CN101596151A - 抗微生物清新口气口腔洗剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种基本上由紫罗兰酮萜烯、无毒锌化合物和氯化十六烷基吡啶鎓组成的口腔洗剂，是一种非常有效的口腔洗剂。它具有抗菌作用，可以去除口腔中产生异味的细菌。

Description

抗微生物清新口气口腔洗剂

本申请是分案申请，其母案是申请日2003年2月27日、申请号为03810105.X和发明名称为“抗微生物清新口气口腔洗剂”的申请。

发明领域

本发明涉及一种抗微生物清新口气口腔洗剂，其中含有氯化十六烷基吡啶鎓(简称CPC)和锌离子。更具体的说，本发明涉及含有CPC、锌离子和紫罗兰酮萜烯的口腔洗剂。

发明背景

众所周知，含有锌离子和α或β紫罗兰酮的口腔洗剂能够有效减少人类口腔异味。这一点在美国专利NO.4,689,214中已有论述。锌离子由无毒的有机锌或无机锌化合物提供。这些组合物能够有效抑制口气。并且，已经发现含有CPC和锌离子，尤其是含有醋酸锌的口腔洗剂对清新口气有改进的作用。该组合物还可含有α或β紫罗兰酮用于进一步抵制口气。而CPC和锌离子抗微生物的协同作用在清新口气方面是最有效的。

发明概述

含有十六烷基吡啶鎓和锌盐(CPC/Zn)的新的口腔清洗液与对照洗液相比在临床研究中显著减少了由挥发硫化合物引起的口腔异味。它也可含有紫罗兰酮萜烯。这个研究在实验室和临床研究中测试了洗剂的抗菌作用。实验室测试中应用了口腔细菌和一种能快速检测细菌活力的氧化还原染料alamar blue。与对照相比，用CPC/Zn处理A.viscosus，S.sanguis和S.mutans使细菌活力分别下降了25％、35％和16％。在一项研究中进行了对志愿受试者随机双盲临床研究确证了实验室的结果。在清洗阶段后，受试者不再进行口腔清洗并且提供唾液样品以在富含营养和指示剂的平板上检测产生口腔异味源的细菌和细菌总数。口腔洗剂使用一次且受试者在处理后90和180分钟时取样检测口腔异味源细菌及细菌总数。与对照洗剂相比，在使用CPC/Zn洗剂后90和180分钟细菌总数分别下降了59.9％和32.1％。与对照洗剂相比，在使用CPC/Zn后90和180分钟异味源性细菌分别下降了61.7％和72.5％。在使用后的所有时间点，CPC/Zn洗剂比对照洗剂显著提高了细菌的减少量。

发明详述

口腔中含有多种菌株。其中很多可导致产生引起口腔异味的挥发性硫化合物。包括下列细菌：

                      放线杆菌

                   伴放线放线杆菌

            弯曲杆菌(Campylobacter recta)

       二氧化碳嗜纤维菌属(Capnocytophaga sp.)

                      啮蚀艾肯菌

                      具核梭杆菌

            牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas)

               中间普雷沃菌(Prevotella)

                    奈斯伦放线菌

                      粘放线菌

           突变放线菌(Actinomyces mutans)

                     突变链球菌

                      血链球菌

作为一种口腔清洁剂，CPC约占口腔清洗剂组合物的约0.0005～约3％重量，优选地约占0.01～1％重量，此类口腔洗剂主要成分通常是水。

根据一个优选实施方案，本发明涉及一种口腔组合物，这种口腔组合物主要包括无毒的锌化合物，通常是盐，其量为在1ml水中至少释放出0.01mg的锌离子，锌离子与CPC的重量比为约1000∶1～2∶1，优选地重量比为约100∶1～2∶1，更优选地重量比为约50∶1～约4∶1。

提供锌离子并与CPC联合使用的锌化合物，可以是任何生理上可接受的锌化合物，包括水溶性(包括水略溶)的有机和无机锌化合物。水溶性锌化合物(至少1％可溶解的)为优选的。可以使用的适合的锌化合物实例包括：

醋酸锌                      氟化锌

硫酸铵锌                    甲酸锌

溴化锌                      碘化锌

氯化锌                      硝酸锌

铬酸锌                      苯酚磺酸锌

柠檬酸锌                    水杨酸锌

连二硫酸锌                  硫酸锌

氟硅酸锌                    葡(萄)糖酸锌

酒石酸锌                    琥珀酸锌

甘油磷酸锌

在美国专利No.4138477中公开的溶解度为每ml水中至少约0.01mg锌离子的其它锌化合物在此引入作为参考。

口腔用组合物中的锌化合物以能提供约0.01～5％重量的锌离子的量存在，优选提供0.02～2％重量、更优选约为0.02～1％重量的锌离子。这种口腔清洗液组合物优选也包含α-或β-紫罗兰酮萜烯。紫罗兰酮是一个酮萜烯衍生物，包含一个酮羰基。紫罗兰酮基本的分子式是(CH₃)₃(C₆H₆)₂(CHCOCH₃)₃。可提供的有α-紫罗兰酮(b.p.120℃)和β-紫罗兰酮(b.p.135℃)，两者均是无色液体，微溶于水。在口服组合物中的用量为锌离子与紫罗兰酮的重量比是约1000∶1～10∶1，其他种类的紫罗兰酮类如γ-紫罗兰酮、二氢紫罗兰酮和α-甲基紫罗兰酮也可使用。这些种类中包括紫罗兰酮类的异构体，如鸢尾酮。口腔组合物中紫罗兰酮用量合适地为约0.0005～1％重量，优选为约0.001～1％重量。α-紫罗兰酮是口腔洗液优选的紫罗兰酮类。

紫罗兰酮萜烯是调味油的成分，并占所述调味油的约0.5～1％重量。任何适合的调味或增甜的物质，均可在口腔洗剂或其他组合物中使用。调味油的存在可以改善含锌产品的味道。合适的辅助调味油的例子包括留兰香油、胡椒薄荷油(占所述口腔组合物的约0.005～2％重量)、鹿蹄草油、檫木油、丁香油，圣树油(marjoram)、肉桂油、柠檬和桔子的油，还有甲基水杨酸，薄荷油如胡椒薄荷油为最优选的。适合的甜味剂包括：蔗糖、乳糖、麦芽糖、山梨糖、环己氨基磺酸钠、糖精、acctosulfam、N-1α-天冬氨酰-1-phenvlaniline甲酯(“aspartame”)、木糖醇、查耳酮等物质适当地调味剂和甜味剂一起占本发明组合物总重量的约0.01～5％重量或更多，各自的含量一般为约0.005～2.5％。

组合物中也可加入含氟化合物，其有益于口腔的护理及卫生，例如减少牙釉在酸中的溶解，保护牙齿防止蛀牙。此类化合物包括氟化钠、氟化钾、氟化钾锡(SnF₂-KF)、六氟锡化钠，氯氟化锡、氟锆酸钠和单氟磷酸钠等。这些能在水中解离并释放出含氟离子的物质应以有效且无毒的量存在，通常其中含有0.01～1％重量的水溶性氟。

当口腔制剂是液体如口腔洗液、口腔喷雾剂，通常含有20～99％重量的包含无毒较低脂肪族的水性赋形剂，所述水性赋形剂是含水醇组合物，它优选地含有约1～30％重量的醇，如乙醇、正丙醇或异丙醇，其余为水。一般也含有调味剂和/或甜味剂和表面活性剂。口腔喷雾剂还含有适量的口腔可接受的推进剂物质，如炭氟化合物，例如氟里昂或异丁烷来推动从压力容器中喷雾。CPC/Zn/紫罗兰酮也可由牙膏、口香糖、止咳糖、呼吸管等来传递到口腔中，或者用任何其他的合适的技术来传递入口。

口腔制剂应有实际可行的PH值。PH值的范围大约为4～9，优选约5～7.5被认为是最实际可行的。

协同对抗挥发性硫化合物所致口腔异味的非医疗方法，所述方法包括将本发明的口腔组合物分散在口腔中。

下面这些例子进一步说明本发明的优选实施方案。

实施例1

配制了两种口腔洗剂，洗剂A包含CPC，洗剂B不包含CPC。两者都含有醋酸锌和α-紫罗兰酮，配方如表1所示：

表1

                      口腔洗剂组合物(％)

成分

                           口腔洗剂A                口腔洗剂B

                      (CPC/醋酸锌/α-紫罗兰    (醋酸锌/α-紫罗兰

                               酮)                     酮)

乙醇                           10.00                   10.00

氯化十六烷基吡啶鎓             0.05                    0.00

二水醋酸锌                     0.40                    0.40

α-紫罗兰酮                    0.022                   0.022

调味剂                         0.198                   0.198

甘油                           7.50                    7.50

山梨醇                         7.50                    7.50

糖精钠                         0.030                   0.030

苯甲酸                         0.05                    0.05

PEG40山梨醇聚糖diisosterate    1.00                    2.00

盐酸                           0.08                    0.08

水(去离子/纯化)                73.1695                 72.2195

FD&C Blue No.1                 0.0005                  0.0005

洗剂A、B对口腔细菌的抗菌效力通过测量洗液抑制细菌生长的最大抑制稀释度(MID)来评价。结果见表2，结果表明口腔洗剂A在抑制可能产生口臭，齿、牙龈炎的代表性口腔细菌方面有比口腔洗剂B更高的MID值。结果清楚的显示，与醋酸锌和α-紫罗兰酮相比，醋酸锌中加入CPC增加了抗菌效力。

表2表明与醋酸锌和α-紫罗兰酮相比，在醋酸锌和α-紫罗兰酮中加入CPC，增强了组合物的抗菌效力CPC与锌的结合增加了破坏口腔细菌的效力。由MID值可见，洗剂A能有效杀死异味源性细菌的浓度更低。

表2

                            最大抑制稀释度(MID)

菌株

                                  洗剂A                 洗剂B

                            CPC/醋酸锌/α-紫罗兰   醋酸锌/α-紫罗兰

                                    酮                    酮

放线杆菌

伴放线放线杆菌                      107                   64

弯曲杆菌(Campylobacter recta)       128                   24

二氧化碳嗜纤维菌属                  43                    13

(Capnocytophaga sp.)

啮蚀艾肯菌                          128                   16

具核梭杆菌                          128                   96

牙龈卟啉单胞菌                      256                   128

中间普雷沃菌                        427                   235

奈斯伦放线菌                        96                    8

粘放线菌                            91                    8

突变链球菌                          192                   6

血链球菌                            64                    24

实施例2

在临床志愿受试者中试验了表1中的洗剂。人体上的两个临床研究评估了洗剂减少口腔异味的效力。对受试者的口腔异味根据人的评价打分，首先记录受试者基准情况，之后早上进行口腔清洗，然后在四小时和八小时时再进行评价。夜间入睡前再次清洗并于第二天早上再进行过夜打分并评价。

受试者异味分数从0到5.0分为无味，1分为基本无味，2分为轻微有味，3分为较大味，4分为很强味，5分为非常强味。临床研究结果列于表3。含有醋酸锌和α-紫罗兰酮的洗剂B在4小时、8小时及一夜后与初值相比异味均有减少。然而在每个时间点口腔异味的水平都在较大味之上并接近于强味。含有CPC、醋酸锌和α-紫罗兰酮的洗剂A在4小时、8小时及一夜后与初值相比异味也均有明显减少。然而，洗剂A在每个时间点的口腔异味水平均低于洗剂B，范围在较轻味到较大味之间。洗剂A和B对口腔异味的效果也可用从初值的百分减少量表示，并示于表1中每个时间点之后。结果清楚表明洗剂A在每个时间点减少细菌百分率均高于洗剂B。

表3

                                    异味分数

洗剂号              受试者号    异味初值    4小时       8小时       一夜后      相关性

B醋酸锌/紫罗兰酮    44          4.19        3.11(26％)  3.27(22％)  3.64(13％)  P＜0.01

ACPC/醋酸锌/紫罗兰  47          3.96        2.51(37％)  2.89(27％)  3.06(22％)  P＜0.01

酮

实施例3

用安慰剂洗剂和含有活性成分0.05％CPC、0.4％醋酸锌和0.022％的α-紫罗兰酮的洗剂分别对17名志愿受试者进行随机2因素双盲临床研究。研究涉及挥发性硫化合物的减少(VCS)。

受试者在试验之前和使用两种洗剂之间分别有5天的口腔冲洗期。测出最初的基本值。之后每个志愿者用15ml配给的洗剂清洗口腔30秒。三小时后返回作处理后评估。当晚各受试者在入睡前使用同样量的配给洗剂清洗口腔相同时间。第二天早上对每个受试者进行评估。评估项目包括受试者闭嘴仅用鼻呼吸十分钟。将一根特氟隆管通过嘴唇插入口中，通过泵即可从口中取出两份呼吸样品。呼吸的样品用气相色谱分析其中的挥发性硫化合物硫化氢、甲基硫醇和二甲基硫，这些都是呼吸异味的成分。

根据挥发性硫化合物的量三个小时后的口气清新结果列于表3，一夜后的结果列于表4。

表3

处理洗剂    N    初始平均值(ng/ml)  最终平均值(ng/ml)  减少量(％)

CPC/Zn/紫罗兰酮	17	15.31(±3.92)	5.69(±2.62)	62.8％(p＜0.05)
					安慰剂(T)	17	14.42(±3.15)	10.32(±4.81)	28.4％(p＜0.05)

表4

处理洗剂    N    初始平均值(ng/ml)    最终平均值(ng/ml)    减少量(％)

CPC/Zn/紫罗兰酮	17	15.31(±3.92)	7.38(±2.71)	51.8％(p＜0.05)
					安慰剂(T)	17	14.42(±3.15)	13.17(±4.02)	8.67％(p＞0.05)

在3小时和一夜后的结果表明，在锌离子存在的情况下，CPC/醋酸锌/α-紫罗兰酮洗剂明显减少了挥发性硫化合物的产生，挥发性硫化合物是口腔异味的主要成分，锌离子对减少口腔异味有协同作用。

实施例4

对临床志愿受试者进行了测试，测试使用含有锌离子、CPC和α-紫罗兰酮的洗剂使口腔细菌的减少。使用浓度与实施例3相同。志愿者在用含氟的高露洁牙膏进行7天的清洗期以后接受测试。受试志愿者用15ml口腔洗剂含漱30秒。然后每一位志愿者分别在90分钟和180分钟检测三种细菌A.viscosus，S.sanguis和S.mutans的存在。每一位志愿者在3小时受试期内禁食禁水。从受试者口中取出唾液样品平铺于培养基上(计数总唾液细菌)，并在指示板上计数产生异味源硫化氢的细菌。用Alamar blue荧光法进行了上述细菌的分析。细菌减少百分量的结果见表5。

表5

参数            90分钟      180分钟

唾液细菌        59.9        32.1

异味源性细菌    61.7        72.5

由于180分钟时某些细菌的再生，90分钟时的减少更明显。

Claims (14)

1.控制口腔异味的口腔协同、醇口腔洗剂或口腔喷雾剂组合物，其有效降低导致挥发性硫化合物形成的细菌的量，所述组合物基本上由紫罗兰酮萜烯、无毒锌化合物和氯化十六烷基吡啶鎓组成，锌离子与氯化十六烷基吡啶鎓的重量比为约1000∶1～2∶1，所述锌化合物的存在量为约0.01～5％重量，所述氯化十六烷基吡啶鎓的存在量为约0.0005～3％重量，所述紫罗兰酮萜烯的存在量为约0.0005～2％重量。

2.权利要求1的口腔组合物，其中所述锌化合物的存在量为约0.02～2％重量，所述氯化十六烷基吡啶鎓的存在量为约0.001～1％重量。

3.权利要求2的口腔组合物，其中所述锌化合物选自氯化锌和醋酸锌。

4.权利要求1的口腔组合物，其中所述锌化合物的存在量为约0.02～2％重量，所述氯化十六烷基吡啶鎓的存在量为约0.001～1％重量，所述紫罗兰酮萜烯的存在量为约0.001～1％重量。

5.权利要求1的口腔组合物，其中所述紫罗兰酮萜烯选自α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮、γ-紫罗兰酮、二氢紫罗兰酮、α-甲基紫罗兰酮和紫罗兰酮。

6.权利要求5的口腔组合物，其中所述紫罗兰酮萜烯是α-紫罗兰酮。

7.权利要求1的口腔组合物，其中所述锌化合物选自氯化锌和醋酸锌。

8.权利要求7的口腔组合物，其中所述锌化合物是氯化锌。

9.权利要求1的口腔组合物，其中所述紫罗兰酮萜烯是调味油的成分，并占所述调味油的约0.5～1％重量。

10.权利要求9的口腔组合物，其中所述调味油是胡椒薄荷油，该胡椒薄荷油占所述口腔组合物的约0.005～2％重量。

11.权利要求1的口腔组合物，其中所述组合物是含水醇组合物，其中所述醇是无毒低级脂肪醇。

12.协同对抗挥发性硫化合物所致口腔异味的非治疗方法，所述方法包括将上述任一项权利要求所述的口腔组合物分散在口腔中。

13.权利要求12的方法，其中所述紫罗兰酮萜烯是α-紫罗兰酮，所述锌化合物是氯化锌。

14.权利要求1-11任一项的口腔组合物在减少口腔中选自放线杆菌、伴放线放线杆菌、弯曲杆菌、二氧化碳嗜纤维菌属、啮蚀艾肯菌、具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌、中间普雷沃菌、奈斯伦放线菌、粘放线菌、突变放线菌、突变链球菌和血链球菌的细菌的数量中的非治疗用途。