CN101594855A

CN101594855A - 治疗冲动控制障碍的毒蕈碱型激动剂

Info

Publication number: CN101594855A
Application number: CNA2007800161548A
Authority: CN
Inventors: N·M·W·J·德布鲁恩; M·L·范德里梅伦; A·H·J·赫里曼斯; M·T·M·图尔普; C·G·克鲁斯
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals GmbH
Current assignee: Abbott Products GmbH; Abbott Healthcare Products BV
Priority date: 2006-05-04
Filing date: 2007-04-23
Publication date: 2009-12-02
Also published as: TW200810760A; AR060722A1; BRPI0710699A2; MX2008014112A

Abstract

本发明涉及化合物及其药学上可接受的盐的新用途，所述化合物及其药学上可接受的盐是毒蕈碱型激动剂，尤其是毒蕈碱－1(M1)激动剂。这些化合物适用于制备用于治疗、改善或预防冲动控制障碍的药剂。这些包括“没有在其它地方分类”的冲动控制障碍例如：间歇性暴发性障碍、纵火狂、偷窃狂、病理性赌博和拔毛狂；以及“没有以其它方式进行说明”的冲动控制障碍，例如：强迫性购买障碍、狂吃和狂饮障碍、冲动性自伤行为例如病理性凿皮肤、咬甲癖和挖鼻癖、抠眼、撞头和自咬；性倒错的性瘾包括露阴癖、恋物癖、摩擦淫、恋童癖、受虐狂、施虐狂、易装癖和窥阴癖；强迫性因特网使用和过度的手机使用。

Description

治疗冲动控制障碍的毒蕈碱型激动剂

背景技术

一个冲动的人易于被突然的冲动驱动。这种行为常常与缺乏自我控制有关。因此，冲动行为对于个人以及社会具有重大影响。冲动控制障碍(ICD’s)的特征是不能抵抗实行对本人或其他人有害的行为的冲动、驱使或诱惑。在大多数情况下，个体在实施所述行为之前感到增加的紧张或觉醒的感觉，然后在实施所述行为的时候经历愉悦、满足或者解脱。在实行所述行为之后，可能存在或可能不存在后悔或内疚。

冲动控制障碍是美国精神病学协会(American PsychiatricAssociation)的“精神障碍的诊断和统计手册”(“Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders”，DSM-IV)中，作为由‘没有在其它地方进行分类的’(NEC)冲动控制障碍和‘没有以其它方式进行说明的’(NOS)冲动控制障碍组成的剩余类别而列出的单独一组精神障碍。第一组由间歇性暴发性障碍、纵火狂、偷窃狂、病理性赌博和拔毛狂组成。在DSM-IV的标题：“冲动控制障碍NOS”下没有提到具体的障碍，但是这一组被定义为“不满足任何特定的冲动控制障碍或具有涉及冲动控制的特征的任何其他精神障碍(如边缘性、厌恶社交的、表演性的和自我陶醉的人格障碍)的标准的冲动控制障碍的类别”。在科学和专利文献中，描述了大量的、也被称为“非典型的冲动控制障碍”的这种冲动控制障碍，例如：强迫性购买障碍、狂吃和狂饮障碍、冲动性自伤行为如病理性凿皮肤、咬甲癖和挖鼻癖、抠眼、撞头和自咬；性倒错的性瘾，人的性冲动缺乏控制包括露阴癖、恋物癖、摩擦淫、恋童癖、受虐狂、施虐狂、易装癖和窥阴癖，以及强迫性因特网使用和过度的手机使用。

遭受冲动控制障碍痛苦的患者已经采用心理疗法、行为矫正、催眠术、松弛疗法和给予各种药物制剂来治疗，后者很少或没有成功。从历史上看，认为冲动控制障碍用已知的药理学或精神治疗性处理是难治的。因此，对通过消除或减少与ICD’s相关的症状来有效治疗它们的药剂，存在持续的需求。在不同的专利和专利申请中，主张多种分子机制在冲动控制障碍中是有治疗学价值的：阿片样物质拮抗剂(US5,780,479)、抗惊厥药(WO 02/43731)；5-羟色胺拮抗剂(US2001023254)；5-HT_1A激动剂(WO 94/13659)、5-羟色胺重摄取抑制剂(WO 92/18005)和大麻素拮抗剂(US 2004/0077650)。

毒蕈碱型激动剂已经被主张作为用于认知损害、精神病、情感障碍、躁狂症和行为障碍的治疗(WO 2006/067494、WO 2006/017614和EP 0525 879)以及用于抽搐、震颤和相关障碍(US 2004/116505)的治疗。这些障碍完全不同于冲动控制障碍(DSM-IV)。

发明内容

本发明的目的是开发用于治疗冲动控制障碍的药物，其具有不同于当前上市的药物的作用机制，并且其很可能改善冲动性控制而对注意力和集中力没有负面作用。

令人意外的是，已发现毒蕈碱型激动剂在预测人冲动行为的动物模型中是有效的：在5-选择-连续-反应-时间任务(5-Choice-Serial-Reaction-Time task)中减弱MK801诱导的大鼠提前发生的反应的增加，它是一种与冲动行为有关的效应(Cole，1987；Ruotsalainen，2000)。口服给药之后，毒蕈碱型激动剂在0.1-100毫克/千克范围内的剂量下是有效的，并且其独特的药理学特性清楚地显示在冲动控制障碍中的治疗潜力。

在一个优选的实施方案中，本发明包含以下的毒蕈碱型激动剂：AF-150、AF-151、阿伐美林、ACP-104、CDD-34、CDD-98、CDD-0097、CDD-0102、CDD-190、CDD-0199-J、CDD-0235-J、CDD-0304、西维美林、CPR-2006、CS-932、去甲氯氮平、FPL-14995、FPL-15467、KAD-193R、L-680648、L-687306、L-689660、MCNa-343、米拉美林、奈拉西坦、NGX-267、PD-151832、沙可美林、SDZ-210-086、SR-46559A、富马酸他沙利定、他唑美林、呫诺美林、YM-796和YM-954。

最优选的是毒蕈碱型激动剂呫诺美林的用途。

通式(1)的本发明化合物，以及其药学上可接受的盐，具有毒蕈碱性受体激动活性。它们可用于治疗冲动控制障碍，包括间歇性暴发性障碍、纵火狂、偷窃狂、病理性赌博、拔毛狂、强迫性购买障碍、狂吃和狂饮障碍、冲动性自伤行为如病理性凿皮肤、咬甲癖和挖鼻癖、抠眼(gouging)、撞头和自咬；性倒错的性瘾包括露阴癖、恋物癖、摩擦淫、恋童癖、受虐狂、施虐狂、易装癖和窥阴癖；强迫性因特网使用和过度的手机使用。

定义

DSM-IV：没有在其它地方进行分类的(NEC)冲动控制障碍

间歇性暴发性障碍(IED)是一种疾病，特点是存在不能抵抗产生严重攻击行为或财产破坏的攻击性冲动的不连续发作。在发作期间，表现出的攻击性的程度与任何刺激或促进性心理社会应激物显著不成比例。只有在排除了可解释攻击性行为发作的其他精神障碍(例如，厌恶社交的人格障碍、边缘性人格障碍、精神障碍、躁狂性发作、品行障碍或ADHD)之后，才能做出IED诊断。在IED中，攻击性发作不是由物质(例如，滥用的药物或药物治疗)或一般的医学状况(例如，头部创伤)的直接生理学效应引起的。患者可能将攻击性发作描述为“攻击”的“小发作”，其中在爆发性行为之前是紧张或觉醒的感觉，之后立即是解脱的感觉。过后，个体对于攻击性行为可能感觉到不安、悔恨、遗憾或窘迫。

纵火狂，也被称为引火癖、喜火狂(pyrophilia)或病理性纵火，特点是存在故意的和有目的的纵火的多次发作。纵火前，患者经历了紧张或情感的唤醒，并且特征在于对火及其情景场合迷惑、感兴趣、好奇或被其吸引。患有这种障碍的个体在其附近着火时常常是经常的观望者，其可能报假警，并从与火有关的情景、装备和人员中得到乐趣。当纵火、目击其后果或者参与到其火灾后的事情中时，纵火狂者经历紧张释放的愉悦、满足。放火不是为了获得金钱、作为社会政治意识形态的表现、隐藏犯罪活动、表达生气或复仇、改善某人的生活环境或者响应妄想或幻觉而做，并且放火不是由于受损的判断(例如痴呆、智力迟钝或物质滥用)而导致的。

偷窃狂的特点是复发性地不能抵抗偷窃物品的冲动，即使它们对于个人使用或它们的货币价值而言是不需要。在偷窃之前，个体经历了增加的主观紧张感觉，而偷窃时感觉到愉悦、满足或解脱。实施偷窃不是为了表达生气或复仇、不是响应妄想或幻觉、不能更好地用品行障碍、躁狂性发作或厌恶社交的人格障碍来解释。尽管对于个体而言物体通常具有很小的价值，个体能够买得起它们，并常常将它们赠送他人或丢弃它们，但仍然偷窃物体。虽然当有可能立即逮捕时患者通常避免偷窃，但他们一般不预先计划偷窃或充分地考虑被捕的可能。偷窃是在没有其他人的协助下，或不与其他人合作进行的。

病理性赌博，也被称为‘赌博障碍’或‘问题赌博’，特点是持久和复发性适应不良的赌博行为，其破坏了个人、家庭或职业追求。个体可能全神贯注于赌博。大多数的患者宣称，他们在追求“行为”，甚至超过金钱。日益增加的更大的赌注，或更大的风险，可能需要持续产生期望水平的兴奋。尽管进行了控制、中止或停止该行为的反复努力，但常常继续赌博。个体可能赌博，作为逃避问题或缓解烦躁不安情绪的一种方式。可能发生“追求”某人损失的模式，急需持续赌博来还原损失。个体可能对家庭成员、治疗者或其他人撒谎，以隐藏涉及赌博的程度。当其借款的资源受到限制时，个人可能借助于反社会的行为(欺诈、偷窃)来获得金钱。个体可能因为赌博而遇险或丧失有意义的关系、工作或者教育或职业机会。

拔毛狂，即病理性的拔毛发，被定义为‘反复性地不能抵抗拔出某人的毛发的冲动，导致显著的毛发损失’。其是一种常见的疾病，特点是拔掉头、睫毛、眉毛和身体其他部位的毛发。拔毛狂是一种常常长期和社交衰弱症。

DSM-IV：没有以其它方式进行说明的(NOS)冲动控制障碍

强迫性购买障碍，也被称为强迫性的购物障碍，不受控制的购买，通常被认为是冲动控制障碍。其与偷窃狂共有很多特征。

狂食障碍(BED)的特点是不连续期间的疯狂进食，其中，在不连续的时间期间内消耗了大量的食物。缺少控制进食的意识。狂食障碍与神经性贪食症的区别在于缺乏有规律地使用不适当的代偿性行为如自己引发的呕吐、滥用轻泻药和其他的药物治疗、禁食和过度的运动，这些是后者的特征。狂饮障碍已作必要的修正与过食障碍相同。

冲动性自伤行为(也被称为反复性自残)，是个体不能控制抓、凿、舔或通过反复机械刺激受伤部位引起自我损伤的冲动。这种行为表现为不同的形式，例如病理性凿皮肤(PSP)，它是一种严重和慢性的精神病学和皮肤学问题，其可以导致重大的痛苦、功能障碍和毁容，例如面部皮肤损伤的形式；病理性咬甲(咬甲癖)；病理性挖鼻(rhinotillexo-躁狂)；抠眼(眼自摘出)：使用手指抠出自己的眼睛，它是一种罕见和严重形式的眼创伤；撞头和自咬。

性倒错的性瘾(色情狂，性欲亢进)，缺乏控制个人的性冲动，特点是复发的、强烈的性欲望、幻想，或涉及不寻常的对象、活动或情境的行为，并在社交、职业或其他重要的活动领域引起临床上显著的不良应激或损害。性欲倒错包括露阴癖(暴露生殖器)、恋物癖(使用无生命的物体)、摩擦淫(触摸和摩擦未同意的人)、恋童癖(集中注意在青春期前的儿童上)、性受虐狂(接受羞辱或痛苦)、性施虐狂(施予羞辱或痛苦)、易装癖(交叉穿衣服)和窥阴癖(观察性活动)。

每天在电脑屏幕前花费许多小时，搜索因特网，可能是高报酬工作的特征，它还可能在社会、职业或其他重要活动领域引起临床上显著的不良应激或损害，特别是当其是与工作无关，并局限于个人的空闲时间时。一些临床医生已经将‘强迫性因特网使用’作为冲动控制障碍列出。

在多数成年人的眼中，大多数的青少年过度使用移动电话。大多数的青少年认为这是非常正常的。然而在某些个体中，这种的行为达到了病理学的高度。因此，可以预期的是‘过度的手机使用’将被认为是冲动控制障碍，且可很好地证明不抗拒药理学治疗。

为了提供更简洁的描述，本文给出的某些定量表述不适合用术语“约”。应当理解的是，不论是否明确地使用术语“约”与否，本文给出的每个量意思是指实际给出的值，其还意欲指基于本领域普通的技术将合理推导出的该给出值的近似值，它包括归因于该给出值的试验和/或测量条件的近似值。

在本申请的整个说明书和权利要求中，词语“含有”和该词的变型如“含有”和“含有”不意欲排除其他的添加剂、组分、成分或步骤。

如在本申请中所用的术语“组合物”包括一种含有预定量或比例的特定成分的产品，以及由组合特定量的特定组分而直接或间接得到的任何产品。关于药物组合物，此术语包括一种含有一种或多种活性成分和任选的包含惰性成分的载体的产品，以及由任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集，或由一种或多种成分的解离，或由一种或多种成分的其他类型反应或相互作用而直接或间接得到的任何产品。通常，通过均匀和密切地使活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或者该二者结合，然后，必要时，将产品加工成期望的剂型，来制备药物组合物。药物组合物包括足够的活性目标化合物，以对疾病的进展或状况产生期望的作用。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体制得的任何组合物。“药学上可接受的”指的是载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其他成分兼容，并且对其接受者是无害的。

根据测量的毒蕈碱型激动剂的亲和力，本领域技术人员可以估计理论上的最低有效剂量。在等于测量的K_i值两倍的化合物浓度下，近似100％的毒蕈碱性受体可能将被化合物占有。通过将该浓度转换成每千克患者的毫克化合物，在假定理想的生物利用度时，获得理论上的最低有效剂量。药物动力学、药效(学)的和其他考虑因素可以将实际给药的剂量改变成更高或更低的值。给予的化合物的剂量将取决于有关的适应症、患者的年龄、体重和性别，并且可以由医师确定。剂量将优选在0.01毫克/千克至10毫克/千克的范围内。活性成分的典型日剂量在一个宽范围内变化，并且将取决于多种因素如有关适应症、给药途径、患者的年龄、体重和性别，且可由医师确定。一般地，口服和胃肠外剂量将在每日0.1至1,000毫克的总活性成分的范围内。

如在本申请中所用的术语“治疗有效量”指的是用于治疗或预防通过给予本发明的组合物可治疗的病况的治疗剂的量。所述量是在组织系统、动物或人中足以显示可检测的治疗、预防或改善响应的量。该效应可以包括，例如治疗或预防在本申请中列出的病况。对于受治疗者而言，精确的有效量将取决于受治疗者的大小和健康、要治疗的病况的性质和程度，治疗医师(研究者、兽医、内科医生或其他临床医师)的推荐，以及选择用于给药的疗法或疗法的联合。因此，提前规定确切的有效量是无用的。在本申请中所用的术语“治疗”指的是哺乳动物优选人类的病况或疾病的任何处理，且包括：(1)预防易患所述疾病但还未被诊断患有该疾病的受治疗者中该疾病或病况的发生，(2)抑制所述疾病或病况，即阻止其发展，(3)减轻所述疾病或病况，即使病况发生退化，或(4)停止所述疾病的症状。如在本申请中所用的，术语“医学治疗”意欲包括对人或其他哺乳动物在体内或离体实施的预防、诊断和治疗方案。所在本申请中所用的术语“受治疗者”指的是动物，优选是哺乳动物，最优选是人，其是治疗、观察或实验的对象。

实施例1：动物研究中所用的制剂

对于皮下(s.c.)给药：向玻璃管中期望量(0.05毫克/毫升)的MK801中加入一些玻璃珠，并且通过涡旋将所述物质研磨20秒。加入2ml的溶剂(0.9％的盐水)之后，通过涡旋20秒溶解化合物。剩余的溶剂减去1ml，加入此溶液中，并涡旋20秒。然后测量pH(pH介于5-8)，并涡旋(20秒)。将最后的量加入溶液，涡旋20秒，检查最后的pH，并记录实际的pH。

对于腹膜内(i.p.)给药：向玻璃管中期望量(5毫克/毫升)的去甲氯氮平中，加入一些玻璃珠，并且通过涡旋将物质研磨20秒。在加入2ml的含1％甲基纤维素和5％甘露醇的水之后，通过涡旋20秒混悬化合物。剩余的溶剂减去1ml，加入混悬液并涡旋20秒。然后测量pH，加入1滴的1.0M NaOH(pH介于5-8)并涡旋(20秒)。把最后的量加入混悬液，涡旋20秒，检查最终的pH，记录实际的pH。

对于腹膜内(i.p.)给药：向玻璃管中期望量(5毫克/毫升)的呫诺美林中，加入一些玻璃珠，并且通过涡旋将物质研磨20秒。在加入2ml的含1％甲基纤维素和5％甘露醇的水之后，通过涡旋20秒混悬化合物，并且将试管置于超声浴中15分钟。在加入剩余量的溶剂之前，混悬液涡旋20秒。剩余的溶剂减去1ml，加入混悬液并涡旋20秒。测量pH，加入5滴的1.0M NaOH(pH介于5-8)并涡旋(20秒)。把最后的量加入混悬液，涡旋20秒，检测最终的pH，记录实际的pH。

实施例2：5-选择连续反应时间任务方案

动物

体重330-450克的雄性Wistar大鼠(Harlan，荷兰)被成对饲养在12-小时光亮/黑暗循环下(上午7点关灯)，并且每日获得受限量的食物，以保持它们的体重在自由喂食的体重的85％上下。水可随意得到。所有操作符合1986年11月24日的欧洲共同体理事会指令(European Communities Council Directive)(86/609 EEC)。

装置

使用购自美国MED associates Inc.Georgia，Vermont的标准5-CSRT箱子。腔室的弯曲壁上有五个1.6cm²的洞，2.2cm深，高于底板水平2cm。每个洞具有一个红外光电管光束，其穿过入口，照明用于头部进入检测的光电管。在每个洞，可以有一个黄色的刺激性灯。食物发放器位于对面的壁上。箱子是用28伏特100mA的房灯照明。5-CSRT箱子放置于声音衰减的小室中。通过在Dell Optiplex GX1 PC上运行的MED-PC实验装置程序系统(Tatham，1989)，完成装置的在线控制和数据采集。

训练

首先训练大鼠从食物投放器中搜集强化的小丸，并且搜集放置于5个洞中的强化物，以便使动物习惯5-CSRT任务装置。接着，开始5-CSRT任务的训练。这些训练时间通过所述洞之一中灯的光照启动30秒(刺激持续时间)。记录大鼠进入照明的洞的反应或在用投递食物小丸奖赏照明(有限维持60秒)之后停留短时间的特定洞中的反应、试验的终止和正确的反应。在一段训练时间内，每个洞出现光刺激20次(共计出现100次)，出现的顺序是随机的。在任何其他洞中的反应(错误反应)或在刺激出现的时间内根本未能反应，以及有限的维持(遗漏)导致5秒的黑暗期间(不计在内的时间)且试验终止。试验终止之后，开始可变的试验间间隔(1、3、5、7或9秒)，然后开始下一个试验。一旦达到75％正确行为表现水平，减少光刺激的光照的持续时间，直至0.5秒的出现(从30到20、10、5、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5)，并且达到有限地保持5秒(在从30至20、10和5秒的三个步骤中)(Robbins，1993)。

测量以下参数(Muir，1996)：

准确度：正确反应除以产生的总反应的百分比。

遗漏的错误：错过刺激呈现的次数。

正确反应：正确反应的次数。

错误反应：在错误洞中反应的次数。

预先反应：在光刺激呈现之前，产生过早反应的次数。

坚持性反应：错误反应或正确反应之后发出的反应。

实施例3：在5-选择连续反应时间任务中的活性

以拉丁六方设计(latin hexagon design)测试了MK801，即每只大鼠以随机顺序接受所有测试剂量(0、0.01、0.025和0.05毫克/千克s.c.)。两个不同系列实验的结果在表1中给出：

MK-801(地佐环平)，非竞争性的NMDA受体拮抗剂

根据表1中的数据，很明显MK801剂量不影响正确反应和错误反应的次数。对预先反应、坚持性反应、错过反应的次数以及反应的总数有显著作用：那些反应被提高，除了错过的反应以外，其是减少的，一种在0.025毫克/千克和0.05毫克/千克是明显的，并且非常显著(^*＝p＜0.05)的作用。这表明了动物显示了冲动行为。

呫诺美林，一种混合的毒蕈碱-M₁和毒蕈碱-M₄的激动剂，以及去甲氯氮平，一种毒蕈碱的-M₁激动剂和毒蕈碱的-M₄拮抗剂，各自是以拉丁六方设计进行测试的，即每只大鼠以随机的顺序接受所有的测试剂量(0、1、3和10毫克/千克i.p.)。结果在表2中给出：

呫诺美林去甲氯氮平

表2中给出的数据显示，10毫克/千克的呫诺美林和去甲氯氮平减少了预先反应的次数：与冲动行为有关的效应(Cole，1987；Ruotsalainen，2000)。

相互作用研究

相对于0.05毫克/千克(s.c.)(显示引发明确的冲动行为(参见表1)的剂量)MK801，在相同的剂量范围内呫诺美林和去甲氯氮平二者各自进行了测试，结果在表3中给出：

表3中给出的数据清楚地显示，呫诺美林和去甲氯氮平拮抗MK801诱导的预先反应和坚持性反应的增加。

参考文献、引用的专利和专利申请

Cole，B.J.和Robbins T.W.，Psychopharmacology，91，458-466，1987

Muir J.L.等人，Cerebral Cortex(6)470-481，1996.

Robbins，T.W.，Muir，J.L.，Killcross，A.S.和Pretsell，D.：“Methods for assessing attention and stimulus control in therat”.In Behavioural Neuroscience：A Practical Approach，Shagal，A.，Oxfort University press，New York，Vol.1，pp.13-46，1993.0

Ruotsalainen等人，Psychopharmacology，148，111-123，2000.

Tatham，T.A.和Zurn，K.R.“The MED-PC experimentalapparatus programming system”，Behavioural Research Methodes.Instrumental Computers.21，294-302，1989

EP 0525 879

US 5,780,479；US 2001/023254；US 2004/0077650和US2004/0116505

WO 92/018005；WO 94/013659；WO 02/043731；WO 2006/017614和WO 2006/067494

Claims

1、毒蕈碱型激动剂在制备用于治疗、改善或预防冲动控制障碍的药物组合物中的用途。

2、权利要求1的用途，其中所述毒蕈碱型激动剂具有毒蕈碱-1(M₁)激动活性。

3、权利要求2的用途，其中所述毒蕈碱型激动剂选自由下列物质组成的组：AF-150、AF-151、阿伐美林、ACP-104、CDD-34、CDD-98、CDD-0097、CDD-0102、CDD-190、CDD-0199-J、CDD-0235-J、CDD-0304、西维美林、CPR-2006、CS-932、去甲氯氮平、FPL-14995、FPL-15467、KAD-193R、L-680648、L-687306、L-689660、MCNa-343、米拉美林、奈拉西坦、NGX-267、PD-151832、沙可美林、SDZ-210-086、SR-46559A、富马酸他沙利定、他唑美林、呫诺美林、YM-796和YM-954。

4、权利要求3的用途，其中所述毒蕈碱型激动剂是呫诺美林。

5、权利要求1-4任一项的用途，其中所述冲动控制障碍是没有在其它地方进行分类的冲动控制障碍。

6、权利要求5的用途，其中所述的没有在其它地方进行分类的冲动控制障碍是：间歇性暴发性障碍、纵火狂、偷窃狂、病理性赌博和拔毛狂。

7、权利要求1-4任一项的用途，其中所述冲动控制障碍是没有以其它方式进行说明的冲动控制障碍。

8、权利要求7的用途，其特征在于所述的没有以其它方式进行说明的冲动控制障碍是：强迫性购买障碍、狂吃和狂饮障碍、冲动性自伤行为包括病理性凿皮肤、咬甲癖和挖鼻癖、抠眼、撞头和自咬；性倒错的性瘾包括露阴癖、恋物癖、摩擦淫、恋童癖、受虐狂、施虐狂、易装癖和窥阴癖；强迫性因特网使用和过度的手机使用。