MX2008014112A - Agonistas muscarinicos para tratar trastornos de control de impulsos. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un nuevo uso de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son agonistas muscarínicos, en particular agonistas muscarínicos-1 (Mi); estos compuestos son útiles para la preparación de medicamentos para tratamiento, mejoramiento o prevención de trastornos de control de impulsos; estos incluyen trastornos de control de impulsos "no clasificados en otra parte" tales como trastorno explosivo intermitente, piromanía, cleptomanía, juego por dinero patológico y tricotilomanía; y trastornos de control de impulsos "no especificados de otro modo" tales como: trastorno de compras compulsivas, trastorno de comer en exceso y beber en exceso, comportamientos impulsivos autodestructivos tales como arrancarse la piel , morderse las uñas y hurgar en la nariz en forma patológica, vaciarse los ojos, golpearse la cabeza y morderse a sí mismo; adicciones sexuales parafílicas, incluyendo exhibicionismo, fetichismo, frotteurismo, pedofilia, masoquismo, sadismo, fetichismo travestista y voyeurismo; uso compulsivo de Internet y uso excesivo de teléfono móvil.

Description

AGONISTAS MUSCARINICOS PARA TRATAR TRASTORNOS DE CONTROL DE IMPULSOS CAMPO TECNICO DE LA INVENCION La invención se refiere a un nuevo uso de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son agonistas muscarínicos, en particular agonistas muscarínicos 1 (M-i ). Estos compuestos son útiles para la preparación de medicamentos para tratamiento, mejoramiento o prevención de trastornos de control de impulsos. Estos incluyen trastornos de control de impulsos "no clasificados en otra parte" tales como trastorno explosivo intermitente, piromanía, cleptomanía, juego por dinero patológico y tricotilomanía; y trastornos de control de impulsos "no especificados de otro modo" tales como: trastorno de compras compulsivas, trastorno de comer en exceso y beber en exceso, comportamientos impulsivos autodestructivos tales como arrancarse la piel , morderse las uñas y hurgar en la nariz en forma patológica, vaciarse los ojos, golpearse la cabeza y morderse a sí mismo; adicciones sexuales parafílicas, incluyendo exhibicionismo, fetichismo, frotteurismo, pedofilia, masoquismo, sadismo, fetichismo travestista y voyeurismo; uso compulsivo de Internet y uso excesivo de teléfono móvil.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Una persona impulsiva tiene la particularidad de ser movida por un impulso repentino. Este comportamiento está asociado muchas veces con una pérdida de autocontrol. La impulsividad, por lo tanto, tiene un impacto substancial sobre individuos y sobre la sociedad. Los trastornos de control de impulsos (ICD's) están caracterizados por una deficiencia de la capacidad a resistir un impulso, motivación o tentación para realizar un acto que es dañino para la persona u otros. En la mayoría de los casos, el individuo siente una sensación creciente de tensión o excitación antes de cometer el acto, y luego experimenta placer, gratificación o liberación en el momento de cometer el acto. Una vez realizado el acto, puede haber o no remordimiento o culpa. Los trastornos de control de impulsos son un grupo separado de trastornos psiquiátricos, listados en el manual "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" (DSM-IV) de la American Psychiatric Association como una categoría residual que consiste de trastornos de control de impulsos "no clasificados en otra parte" (NEC) y trastornos de control de impulsos "no especificados de otro modo" (NOS). El primer grupo consiste de: trastorno explosivo intermitente, piromanía, cleptomanía, juego por dinero patológico y tricotilomanía. Los trastornos no específicos se mencionan en el DSM-IV bajo el encabezamiento: "trastornos de control de impulsos NOS"; pero este grupo se define como "una categoría de trastornos de control de impulsos que no cumple los criterios para cualquier trastorno de control de impulsos específico ni para cualquier otro trastorno mental que tiene características que implican control de impulsos (tales como trastornos de la personalidad borderline, antisocial, histriónica y narcisista)". En la literatura científica y de patentes se describe un número de tales trastornos de control de impulsos, a los cuales también se hace referencia como "trastornos de control de impulsos atípicos", por ejemplo: trastorno de compras compulsivas, trastorno de comer en exceso y beber en exceso, comportamientos impulsivos autodestructivos tales como arrancarse la piel, morderse las uñas y hurgar en la nariz en forma patológica, vaciarse los ojos, golpearse la cabeza y morderse a sí mismo; adicciones sexuales parafílicas, falta de control de los impulsos sexuales de una persona, incluyendo exhibicionismo, fetichismo, frotteurismo, pedofilia, masoquismo, sadismo, fetichismo travestista y voyeurismo, uso compulsivo de Internet y uso excesivo de teléfono móvil. Los pacientes que sufren trastornos de control de impulsos han sido tratados mediante psicoterapia, modificación de comportamiento, hipnosis, tratamiento de relajamiento y administración de preparaciones farmaceúticas varias, lo último con poco o ningún éxito. Históricamente, los trastornos de control de impulsos han sido considerados refractarios a tratamientos farmacológicos o psicoterapéuticos conocidos. Por lo tanto, existe una necesidad continua por agentes que serán efectivos para tratar los síntomas asociados con ICDs, ya sea por eliminación o reducción de tales trastornos. En varias patentes y solicitudes de patente se reivindica que una variedad de mecanismos moleculares tengan valor terapéutico para tratar trastornos de control de impulsos: antagonistas opioides (US 5,780,479), anticonvulsivos (WO 02/43731 ); antagonistas de serotonina (US 2001023254); agonistas de 5-HT1A (WO 94/13659), inhibidores de reabsorción de serotonina (WO 92/18005) y antagonistas cannabinoides (US 2004/ 0077650). Los agonistas muscarínicos han sido reivindicados para el tratamiento de deterioro cognitivo, psicosis, trastornos afectivos, manía y trastornos de comportamiento (WO 2006/067494, WO 2006/017614 y EP 0525 879) como así también para el tratamiento de tics, temblores y trastornos relacionados (US 2004/116505). Estos trastornos son completamente distintos de los trastornos de control de impulsos (DSM-IV) DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El objeto de la presente invención es desarrollar fármacos para la terapia de trastornos de control de impulsos, que tienen un mecanismo de acción diferente al de los fármacos actualmente comercializados, y que probablemente mejoran el control sobre la impulsividad, sin efectos negativos sobre atención y concentración. Sorprendentemente, se encontró que agonistas muscarínicos son activos en un modelo animal anticipatorio de comportamiento impulsivo en humanos: la atenuación del aumento inducido por MK801 de respuestas anticipatorias de ratas en la prueba de tiempo de reacción de 5 opciones presentadas en serie (5-Choice-Serial-Reaction-Time task), un efecto asociado con comportamiento impulsivo (Colé, 1987; Ruotsalainen, 2000). Los agonistas muscarínicos son activos con dosis en la gama de 0.1 - 100 mg/kg después de la administración oral, y su perfil farmacológico único indica claramente un potencial terapéutico en trastornos de control de impulsos. En una modalidad preferida, la invención comprende los siguientes agonistas muscarínicos: AF-150, AF-151 , alvamelina, ACP-104, CDD-34, CDD-98, CDD-0097, CDD-0102, CDD-190, CDD-0199-J, CDD-0235-J, CDD-0304, cevimelina, CPR-2006, CS-932, desmetilclozapina, FPL-14995, FPL- 5467, KAD-193R, L-680648, L-687306, L-689660, MCNa-343, milamelina, nebracetam, NGX-267, PD- 51832, sabcomelina, SDZ-2 0-086, SR-46559A, talsaclidina fumarato, tazomelina, xanomelina, YM-796 y Y -954. Lo más preferido es el uso del agonista muscarínico xanomelina. Los compuestos de la invención de fórmula general (1 ), como así también las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tienen actividad agonista para receptores muscarínicos. Son útiles en el tratamiento de trastornos de control de impulsos, incluyendo trastorno explosivo intermitente, piromanía, cleptomanía, juego por dinero patológico, tricotilomanía, trastorno de compras compulsivas, trastorno de comer en exceso y beber en exceso, comportamientos impulsivos autodestructivos tales como arrancarse la piel, morderse las uñas y hurgar en la nariz en forma patológica, vaciarse los ojos, golpearse la cabeza y morderse a sí mismo; adicciones sexuales parafílicas, incluyendo exhibicionismo, fetichismo, frotteurismo, pedofilia, masoquismo, sadismo, fetichismo travestista y voyeurismo; uso compulsivo de Internet y uso excesivo de teléfono móvil.

Definiciones DSN-IV: trastornos de control de impulsos no clasificados en otra parte (NEC) El trastorno explosivo intermitente (IED) es una enfermedad caracterizada por la ocurrencia de episodios específicos de deficiencia a resistir impulsos agresivos que resultan en serios actos de asalto o destrucción de propiedad. El grado de agresividad expresado durante un episodio está groseramente fuera de proporción de cualquier provocación o factor de estrés sicosocial precipitante. El diagnóstico de IED se hace solamente después de descartar otros trastornos mentales que pueden causar episodios de comportamiento agresivo (por ejemplo, trastorno de personalidad antisocial, trastorno de personalidad borderline, un trastorno psicótico, un episodio maníaco, trastorno de conducta o ADHD). En un IED, los episodios agresivos no son debidos a efectos fisiológicos directos de una sustancia (por ejemplo, por abuso de fármaco o medicación) o a una condición médica general (por ejemplo, trauma de cabeza). Los pacientes pueden describir los episodios agresivos como "rachas" o "ataques" en los cuales el comportamiento explosivo está precedido por una sensación de tensión o excitación, seguido inmediatamente por una sensación de alivio. Luego, el individuo se puede sentir disgustado, arrepentido, pesaroso o avergonzado por el comportamiento agresivo. La piromanía, a la cual también se hace referencia como arsonismo, pirofilia o encendido de fuego patológico, está caracterizada por la presencia de múltiples episodios de encendido de fuego deliberado y a propósito. Los pacientes experimentan tensión o excitación afectiva antes de encender un fuego, y están caracterizados por fascinación en, interés en, curiosidad sobre o atracción por el fuego y sus contextos situacionales. Los individuos con estos trastornos son muchas veces observadores regulares de fuegos en su vecindad, pueden provocar falsas alarmas y derivar placer de instituciones, equipo y personal asociados con fuego. Los piromaniacos experimentan placer, gratificación o un alivio de tensión al prender un fuego, presenciar sus efectos o participar en sus consecuencias. El encendido de fuego no es realizado por ganancia monetaria, como una expresión de ideología sociopoliítica, para encubrir actividad criminal, para expresar enojo o venganza, para mejorar las circunstancias de la vida o en respuesta a un delirio o una alucinación, y el encendido de fuego no resulta de un juicio dañado (por ejemplo, demencia, retardo mental o abuso de drogas). La cleptomanía está caracterizada por una falla repetida en resistir impulsos a robar objetos, aún si no son necesarios para el uso personal o por su valor monetario. El individuo experimenta una sensación subjetiva creciente de tensión antes del robo y siente placer, gratificación o alivio al cometer el robo. El robo no se comete para expresar enojo o venganza, no se realiza en respuesta a un delirio o alucinación, y no se debe a un trastorno de conducta, un episodio maníaco un trastorno de personalidad antisocial. Los objetos se roban a pesar de que típicamente tienen poco valor para el individuo que se podría haber permitido pagar por los mismos, y muchas veces los regala o descarta. Si bien los pacientes generalmente evitarán el robo si es probable un arresto inmediato, usualmente no planifican los robos ni toman en cuenta completamente las probabilidades de detención. El robo se realiza sin asistencia o colaboración de otros. El juego por dinero patológico, también conocido como "trastorno de juego" o "juego problemático", está caracterizado por un comportamiento de juego por dinero persistente y recurrente que destruye propósitos personales, familiares o vocacionales. El individuo puede estar preocupado por su necesidad de jugar. La mayoría de los pacientes dice que buscan "acción", aún más que dinero. Pueden necesitarse crecientemente apuestas más grandes o riesgos más grandes para seguir obteniendo el nivel de excitación deseado. El juego por dinero muchas veces continúa a pesar de esfuerzos repetidos de controlar, reducir o parar este comportamiento. El individuo puede jugar para escapar de problemas o para aliviar un humor disfónico. Puede desarrollar una pauta de "reclamar" sus pérdidas, con una necesidad urgente de seguir jugando para deshacer pérdidas. Los individuos pueden mentir a miembros de su familia, terapeutas u otros para ocultar la extensión de su implicación con el juego. Cuando se restringen sus recursos para pedir prestado, la persona puede recurrir a un comportamiento antisocial (fraude, robo) para obtener dinero. El individuo puede haber arriesgado o perdido una relación social, una oportunidad de trabajo, una posibilidad educacional o una carrera debido al juego. La tricotilomanía, el arranque patológico de cabellos, se define como una "falla recurrente para resistir impulsos de arrancar cabellos, lo que resulta en una pérdida de cabellos observable". Es un trastorno común caracterizado por arrancar cabellos de la cabeza, pestañas, cejas y otras partes del cuerpo. La tricotilomanía muchas veces es un trastorno crónico socialmente debilitante.

DSM-IV: trastornos de control de impulsos no especificados de otro modo (NOS) El trastorno de comprar compulsivamente, al cual también se hace referencia como trastorno de shopping compulsivo, compra descontrolada, es reconocido generalmente como un trastorno de control de impulsos. Comparte muchas características con la cleptomanía. El trastorno de comer en exceso (BED) está caracterizado por períodos específicos de comer en exceso durante los cuales se consumen grandes cantidades de alimento en un período especifico de tiempo. Un sentido de control sobre la comida está ausente. El trastorno de comer en exceso se diferencia de la Buiimia Nervosa por la ausencia del uso regular de comportamientos compensatorios inapropiados tales como vómito autoinducido, mal uso de laxantes y otros medicamentos, ayuno y ejercicio excesivo que son característicos de la Buiimia Nervosa. El trastorno de beber en exceso es - mutatis mutandis - igual al trastorno de comer en exceso. El comportamiento autodestructivo impulsivo (al cual también se hace referencia como automutilación repetitiva), es la incapacidad de un individuo para controlar el impulso de arañar, tirar, lamer, o causar una lesión a sí mismo mediante la irritación mecánica repetida de un área lesionado. Este comportamiento se manifiesta de formas diferentes, por ejemplo por el arranque patológico de la piel (PSP).un problema psiquiátrico y dermatológico severo y crónico que puede llevar a sufrimiento, disfunción y desfiguración significativos, por ejemplo, en la forma de lesiones de la piel facial; mordedura patológicas de uñas (onicofagia); hurgado patológico en la nariz (rhinotilexomania); vaciado de los ojos (autoenucleación): El uso de los dedos para sacarse los propios ojos, una forma rara y severa de trauma orbital; golpearse la cabeza y morderse a sí mismo. Las adicciones sexuales parafílicas (erotomanía, hipersexualidad), la falta de control de los impulsos sexuales de una persona, están caracterizadas por necesidades sexuales intensas, fantasías o comportamientos recurrentes que implican objetos, actividades o situaciones no usuales y causan trastornos clínicamente significativos y trastornos en el área social, ocupacional u otros áreas funcionales importantes. Las parafilias incluyen exhibicionismo (exposición de los genitales), fetichismo (uso de objetos no vivientes), frotteurismo (tocar y frotarse contra una persona que no dio el consentimiento), pedofilia (prestar atención a niños prepúberes), masoquismo sexual (recibir humillación o sufrimiento), sadismo sexual (infligir humillación o sufrimiento), fetichismo travestista (cross dressing) y voyeurismo (observar actividad sexual). Gastar muchas horas por día detrás de la pantalla de una computadora, buscar en Internet, puede ser la característica de una trabajo bien pagado, pero también puede significar alteración o deterioro significativo en las áreas social, ocupacional u otras áreas funcionales importantes, particularmente si esta actividad no está relacionada con un trabajo y restringida al tiempo libre de una persona. Algunos médicos clínicos ya consideran el "uso de Internet compulsivo" como un trastorno de control impulsivo. En la opinión de muchos adultos, la mayoría de los adolescentes usan los teléfonos móviles en forma excesiva. La mayoría de los adolescentes perciben esto como totalmente normal. En ciertos individuos, sin embargo, este comportamiento alcanza niveles patológicos. Puede anticiparse, por lo tanto, que el "uso excesivo de teléfonos móviles" será reconocido como un trastorno de control de impulsos que muy bien puede no ser refractario a tratamiento farmacológico. Para proveer una memoria descriptiva más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en ésta no están calificadas con el término "aproximadamente". Queda sobrentendido que el término "aproximadamente", sea usado explícitamente o no, significa que cualquier cantidad indicada en ésta se refiere al valor real dado y también a una aproximación de tal valor que podría ser inferida razonablemente por el entendido en la técnica, incluyendo aproximaciones debidas a condiciones experimentales o de medición de tal valor dado. En toda la descripción y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, la palabra "comprender" y las variaciones de la misma tales como "comprendiendo" y "comprende" no tienen la intención de excluir otros componentes, números o etapas adicionales. El término "composición", según lo usado en ésta, comprende un producto que contiene ingredientes específicos en cantidades o proporciones predeterminadas, como así también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de ingredientes específicos en cantidades especificadas. En relación a composiciones farmacéuticas, este término comprende un producto que contiene uno o más ingredientes activos y un soporte opcional que comprende ingredientes inertes, como así también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación, formación de un complejo o agregación de cualquiera de dos o más ingredientes, o de la disociación de uno o más ingredientes, o de otros tipos de reacción o interacción de uno o más ingredientes. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan poniendo en contacto uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con un excipiente líquido o un excipiente sólido finamente dividido o ambos, y luego, si fuera necesario, conformar el producto en la formulación deseada. La composición farmacéutica incluye una cantidad suficiente del compuesto activo objeto de esta invención para producir el efecto deseado sobre el progreso o la condición de enfermedades. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquier composición preparada mediante la mezcla de un compuesto de la presente invención con un soporte farmacéuticamente aceptable. "Farmacéuticamente aceptable" significa que el soporte, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no debe ser dañino al destinatario del mismo. A partir de la afinidad de ligadura medida para un agonista muscarínico, puede estimarse una dosis teórica efectiva mínima. A una concentración del compuesto igual a dos veces el valor K¡ medido, casi 00% de los receptores muscarinicos serán ocupados probablemente por el compuesto. Convirtiendo esta concentración a mg de compuesto por kg de paciente proporciona una dosis efectiva mínima teórica, asumiendo una biodisponibílidad ideal. Consideraciones farmacocinéticas, farmacodinámicas y otras pueden modificar la dosis efectivamente administrada a un valor mayor o menor. La dosis del compuesto a ser administrada dependerá de la indicación relevante, la edad, el peso y el sexo del paciente y puede ser determinada por un médico. La dosis se encontrará preferentemente en la gama de desde 0.01 mg/kg a 10 mg/kg. La dosis diaria típica de los ingredientes activos varía dentro de una gama amplia y dependerá de varios factores tales como la indicación relevante, la ruta de administración, la edad, el peso y el sexo del paciente y puede ser determinada por un médico. Generalmente, las dosificaciones orales y parenterales del total de ingredientes activos estarán en la gama de 0.1 a 1 ,000 mg por día.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva", según lo usado en ésta, se refiere a una cantidad de un agente terapéutico para tratar o prevenir una condición tratable mediante la administración de una composición de la invención. Esta cantidad es la cantidad suficiente para exhibir una respuesta terapéutica, preventiva o de mejora detectable en un sistema de tejidos, animal o humano. El efecto puede incluir, por ejemplo, tratar o prevenir las condiciones enumeradas en ésta. La cantidad efectiva exacta para un sujeto dependerá del tamaño y salud del sujeto, la naturaleza y la gravedad de la condición a ser tratada, las recomendaciones del médico de cabecera (investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico), y los productos terapéuticos o la combinación de productos terapéuticos seleccionados para la administración. Por lo tanto, no es útil especificar por adelantado una cantidad efectiva exacta. El término "tratamiento", según lo usado en ésta, se refiere a cualquier tratamiento de una condición o enfermedad de un mamífero, preferentemente humano, e incluye: (1 ) prevenir que la enfermedad o condición ocurra en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad, pero ésta no ha sido diagnosticada todavía, (2) inhibir la enfermedad o condición, es decir, detener su desarrollo, (3) aliviar la enfermedad o condición, es decir, causar una regresión de la condición, o (4) detener los síntomas de la enfermedad. Según lo usado en ésta, el término "terapia médica" intenta incluir regímenes profilácticos, diagnósticos y terapéuticos llevados a cabo in vivo o ex vivo con humanos u otros mamíferos. El término "sujeto", según lo usado en ésta se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento.

EJEMPLO 1 Formulaciones usadas en estudios con animales Para administración subcutánea (s.c): A la cantidad deseada (0.05 mg/ml) de MK801 en un tubo de vidrio, se agregaron algunas perlas de vidrio y la sustancia se desmenuzó mediante agitación con formación de vórtice durante 20 seg. Después del agregado de 2 mi de solvente (solución de sal al 0.9%), el compuesto se disolvió mediante agitación con formación de vórtice durante 20 seg. A la solución se agregó el resto del solvente menos 1 mi y se agitó con formación de vórtice durante 20 seg. Luego se midió el pH (pH entre 5-8) y se agitó con formación de vórtice (20 seg.). El volumen restante se agregó a la solución, se agitó con formación de vórtice durante 20 seg y se realizó un control final del pH, anotando el pH real. Para administración intraperitoneal (i.p.): A la cantidad deseada (5 mg/ml) de desmetilclozapina en un tubo de vidrio, se agregaron algunas perlas de vidrio y la sustancia se desmenuzó mediante agitación con formación de vórtice durante 20 seg. Después del agregado de 2 mi de 1 % de metilcelulosa y 5% de manitol en agua, el compuesto se suspendió mediante agitación con formación de vórtice durante 20 seg. A la suspensión se agregó el resto del solvente menos 1 mi y se agitó con formación de vórtice durante 20 seg. Luego se midió el pH y se ajustó con una gota de NaOH 1 .0 M (pH entre 5-8) y se agitó con formación de vórtice (20 seg). El volumen restante se agregó a la suspensión, se agitó con formación de vórtice durante 20 seg. y se realizó un control final del pH, anotando el pH real. Para administración intraperitoneal (i.p.): A la cantidad deseada (5 mg/ml) de xanomelina en un tubo de vidrio, se agregaron algunas perlas de vidrio y la sustancia se desmenuzó mediante agitación con formación de vórtice durante 20 seg. Después del agregado de 2 mi de 1 % de metilcelulosa y 5% de manitol en agua, el compuesto se suspendió mediante agitación con formación de vórtice durante 20 seg. y el tubo se colocó en un baño ultrasónico durante 15 min. Antes de agregar el resto del solvente, la suspensión se agitó con formación de vórtice durante 20 seg. A la suspensión se agregó el resto del solvente menos 1 mi y se agitó con formación de vórtice durante 20 seg. Luego se midió el pH y se ajustó con 5 gotas de NaOH 1.0 M (pH entre 5-8) y se agitó con formación de vórtice (20 seg). El volumen restante se agregó a la suspensión, se agitó con formación de vórtice durante 20 seg y se realizó un control final del pH, anotando el pH real.

EJEMPLO 2 El protocolo de la prueba de tiempo de reacción de 5 opciones presentadas en serie (5-choice serial reaction time task) Animales Ratas macho Wistar de 300-450 g de peso ((Harían, Holanda) se alojan de a pares bajo un ciclo luz/oscuridad de 12 horas (las luces se apagan a las 7:00 a.m.) y tienen un acceso diario a una cantidad limitada de alimento que mantiene el peso corporal a aproximadamente 85% del peso obtenido con acceso libre a alimento. Agua está disponible ad libitum. Todos los procedimientos están de conformidad con la Directiva "European Communities Council Directive" de Noviembre 24, 986 (86/609 EEC).

Aparatos Se usan cajas standard para la prueba 5-CSRT de MED Associates Inc. Georgia, Vermont US. La pared curvada de la cámara contiene a 2 cm arriba del nivel del piso cinco agujeros de 1 .6 cm2 de diámetro, 2.2 cm de profundidad. Cada agujero tiene un haz de fotocélula infrarrojo que cruza la entrada e ilumina una célula fotoeléctrica para detectar la entrada de una cabeza. En cada agujero puede estar presente una luz de estímulo amarilla. En la pared opuesta está localizado un dispensador de alimentos. La caja está iluminada por una lámpara eléctrica de 28 Voltios, 100 mA. Las cajas 5-CSRT se colocan en cubículos que atenúan el sonido. El control en línea del aparato y la recolección de datos son realizados por un sistema de programación experimental para PC MED (Tatham, 1989), que funciona con una PC Dell Optiplex GX1 .

Entrenamiento Para habituar los animales al aparato para la prueba 5-CSRT, en primer lugar las ratas se entrenan para recolectar del dispensador de alimentos pellas de un fortificante y recolectar fortificantes colocados en 5 agujeros. Luego se inicia el entrenamiento para la prueba 5-CSRT. Estas sesiones se inician encendiendo la luz en uno de los agujeros durante 30 segundos (duración del estímulo). Una respuesta de la rata en el agujero iluminado o una respuesta en este agujero particular durante un breve período de tiempo después de la iluminación (se mantiene en límite de 60 seg.) se recompensa con la entrega de una pella de alimento, se termina el ensayo y se anota una respuesta correcta. Durante una sesión (un total de 100 presentaciones), se presenta el estímulo luminoso en cada uno de los agujeros 20 veces, y el orden de las presentaciones es aleatorio. Una respuesta en cualquier otro agujero (respuesta equivocada) o la ausencia de una respuesta durante la presentación del estímulo y el tiempo posterior limitado (omisión) resulta en un período de oscuridad de 5 seg. (tiempo de apagado) y la terminación del ensayo. Después de la terminación del ensayo se inicia un intervalo variable entre ensayos (1 , 3, 5, 7 o 9 seg.) después de lo cual se inicia el próximo ensayo. Después de alcanzar un rendimiento correcto del 75%, se reduce la duración del estímulo luminoso hasta alcanzar una presentación de 0.5 seg. (desde 30 a 20, 10, 5, 2, 1 , 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5) y una duración limitada de 5 seg. (en tres etapas de 30 a 20, 10 y 5 seg.) (Robbins, 1993). Se miden los parámetros siguientes (Muir, 1996): Precisión: El porcentaje de respuestas correctas dividido por el total de respuestas efectuadas. Errores de omisión: El número de presentaciones con estímulo perdido. Respuestas correctas: el número de respuestas correctas. Respuestas equivocadas: el número de respuestas en el agujero equivocado. Respuestas anticipadas: el número de respuestas prematuras efectuadas antes de la presentación del estimulo luminoso. Respuestas perseverantes: respuestas emitidas después de una respuesta incorrecta o correcta.

EJEMPLO 3 Actividad en la prueba de tiempo de reacción de 5 opciones presentadas en serie MK801 se ensayó en un diseño de hexágono latino, lo que significa que cada rata recibió todas las dosificaciones de ensayo (0, 0.01 , 0.025 y 0.05 mg/kg s.c.) en un orden aleatorio. Los resultados de dos series diferentes de experimentos se dan en el cuadro 1 : MK-801 (dizocilpina), un antagonista no competitivo del receptor NMDA CUADRO 1 Respuestas en la prueba de tiempo de reacción de 5 opciones presentadas en serie Primeras series: número (%) de respuestas (+ S.E.M.) a diferentes dosificaciones de MK801 dosis de MK-801 (mg/kg, s.c) 0 0.01 0.025 0.05 porcentaje de respuestas correctas 72.8 + 3.6 72.6 + 2.8 70.0 + 3.7 68.0 + 3 número de respuestas correctas 49.8 + 3.2 52.6 + 3.3 53.8 + 3.9 55.3 + 3.2 número de respuestas equivocadas 18.8 + 2.6 19.8 + 2.2 22.6 + 2.7 26.0 + 2.7 número de respuestas perdidas 31.3 + 3.1 27.7 + 3.3 23.6 + 2.9 18.7 + 3.1 * número de respuestas anticipadas 42.5 + 6.8 51.3 + 5.4 73.2 + 8.7 148.6 + 38.6 * * respuestas perseverantes 5.2 + 0.9 7.9 + 1 17.7 + 4.1 28.2 + 4.7 * * número total de respuestas 68.7 + 3.1 72.3 + 3.3 76.4 + 2.9 81.3 + 3.1 * Segunda serie: número (%) de respuestas (+ S.E.M.) a diferentes dosificaciones de MK801 dosis de MK-801 (mg/kg, s.c) 0 0.01 0.025 0.05 porcentaje de respuestas correctas 73.4 + 2.2 73.8 + 2.3 74.0 + 2.5 72.7 + 2.6 número de respuestas correctas 56.0 +_3.3 60.8 + 2.1 62.7 + 2.9 62.3 + 2.9 número de respuestas equivocadas 19.8 + 1.4 21.8 + 2.1 21.8 + 1.9 23.3 + 2.3 número de respuestas perdidas 24.3 + 2.8 17.5 + 2.1 15.6 + 1.9 * 14.5 + 1.8 * número de respuestas anticipadas 67.5 + 13.1 78.1 + 97.3 + 16.2 148.3+29.8 14.8 * respuestas perseverantes 6.9 + 2.0 11.1 + 3.1 10.7 + 1.7 18.8 + 4.2 * número total de respuestas 75.8 + 2.7 82.5 + 2.1 84.4 + 1.9 * 85.5 + 1.8 * A partir de los datos del cuadro 1 es evidente que MK801 no tiene influencia sobre el número de respuestas correctas y respuestas equivocadas. Los efectos significativos son sobre el número de respuestas anticipadas, respuestas perseverantes, respuestas perdidas y el número total de respuestas: estas aumentan con excepción de las respuestas perdidas que disminuyen, un efecto evidente a 0.025 mg/kg y 0.05 mg/kg y son altamente significativas (* = p<0.05). Esto indica que los animales muestran un comportamiento impulsivo. Xanomelina, un agonista mezcla de muscarina-Mi y muscarina-M4, y desmetilclozapina, un agonista muscarínico-?? y antagonista muscarínico-M4, se ensayaron cada uno en un diseño de hexágono latino, lo que significa que cada rata recibió todas las dosificaciones de ensayo (0, 1 , 3 y 10 mg/kg i.p.) en orden aleatorio. Los resultados se dan en el cuadro 2: xanomelina desmetilclozapina CUADRO 2 Respuestas en la prueba de tiempo de reacción de 5 opcionales presentadas en serie Número (%) de respuestas (+ S.E.M.) a diferentes dosificaciones de Xanomelina dosis de xanomelina 0 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg porcentaje de respuestas correctas 70.8 ± 2.3 70.0 ±2.1 70.2 ±2.5 72.1 ±2.3 número de respuestas correctas 54.2 + 2.5 53.0 ± 2.4 51.2 ±2.5 37.2 + 2.6 * número de respuestas equivocadas 22.2 ± 1.8 22.7 ± 1.6 21.7 ± 1.8 15.0 ± 1.8 * número de respuestas perdidas 23.6 ± 2.1 24.3 + 2.4 27.2 ± 2.2 46.8 ± 3.7 * número de respuestas anticipadas 60.7 ±7.9 58.0 ±7.9 60.8 ±4.9 21.5 ±6.4* respuestas perseverantes 7.8 ± 1.3 6.3 ±1.1 6.7 ± 1.4 4.9 ± 0.9 número total de respuestas 76.4 ± 2.1 75.7 ±2.4 72.8 ± 2.2 53.2 ±3.7* Número (%) de respuestas (+ S.E.M.) a diferentes dosificaciones de Desmetilclozapina dosis de desmetilclozapina 0 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg porcentaje de respuestas correctas 72.6 + 2.7 72.9 ±3.1 71.9 ±3.2 72.6 ±3.6 número de respuestas correctas 51.8 ±2.7 52.2 ± 3.2 51.9 ± 3.1 48.5 ±3.9 número de respuestas equivocadas 19.4 ±2.1 19.4 ±2.2 20.1 ±2.2 17.5 ±2.0 número de respuestas perdidas 28.8 ±2.4 28.4 ±3.2 28.0 ±2.2 34.0 ± 2.9 número de respuestas anticipadas 40.3 ±4.2 50.2 ±4.9 51.3 ±7.5 34.5 ±3.9* respuestas perseverantes 7.6 ±2.1 7.8 ± 1.4 8.8 ± 1.2 5.5 ± 0.9 número total de respuestas 71.2 ±2.4 71.6 ± 3.2 72.0 ± 2.2 66.0 ± 2.9 Los datos dados en el cuadro 2 muestran que a una dosis de 10 mg/kg, xanomelina y desmetilclozapina reducen el número de respuestas anticipatorias: Un efecto asociado con comportamiento impulsivo (Colé, 1987; Ruotsalainen, 2000).

Estudios de interacción Tanto la xanomelina como la desmetilclozapina se ensayaron cada una en la misma gama de dosis contra 0.05 mg/kg (s.c.) de MK801 , una dosis que muestra provocar un comportamiento impulsivo inequívoco (vea cuadro 1 ). Los resultados se dan en el cuadro 3: CUADRO 3 Respuestas en la prueba de tiempo de reacción de 5 opciones presentadas en serie Los datos dados en el cuadro 3 indican claramente que tanto la xanomelina como así también la desmetilclozapina antagonizan el aumento de respuestas anticipadas y perseverantes inducido por MK801 .

Referencias, patentes y solicitudes de patente citadas Colé, B.J. y Robbins T.W., Psychopharmacology, 91 , 458-466, 1987 Muir J.L. et al., Cerebral Cortex (6) 470-481 , 1996.

Robbins, T.W., Muir, J.L., Killcross, A.S. and Pretsell, D.: "Methods for assessing attention and stimulus control in the raf. En Behavioural Neuroscience: A Practical Approach, Shagal, A., Oxfort University press, New York, Vol. 1 , pp. 13-46, 1993.0 Ruotsalainen et al., Psychopharmacology, 148, 1 1 1 -123, 2000. Tatham, T.A. y Zurn, K.R. "The MED-PC experimental apparatus programming system", Behavioural Research Methodes. Instrumental Computers. 21, 294-302, 1989 EP 0525 879 US 5,780,479; US 2001/023254; US 2004/0077650 y US 2004/01 16505 WO 92/018005; WO 94/013659; WO 02/043731 ; WO 2006/017614 y WO 2006/067494

Claims (7)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Uso de una agonista muscarínico-1 (M^ para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento, mejoramiento o prevención de trastornos de control de impulsos.

2. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho agonista muscannico se selecciona del grupo formado por: AF-150, AF-151 , alvamelina, ACP-104, CDD-34, CDD-98, CDD-0097, CDD-0102, CDD-190, CDD-0199-J, CDD-0235-J, CDD-0304, cevimelina, CPR-2006, CS-932, desmetilclozapina, FPL-14995, FPL-15467, KAD-193R, L-680648, L-687306, L-689660, MCNa-343, milamelina, nebracetam, NGX-267, PD-151832, sabcomelina, SDZ-210-086, SR-46559A, talsaclidina fumarato, tazomelina, xanomelina, YM-796 y YM-954.

3. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde dicho agonista muscarínico -1 (M-i) es xanomelina.

4. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde dichos trastornos de control de impulsos son trastornos de control de impulsos no clasificados en otra parte.

5. - El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde dichos trastornos de control de impulsos no clasificados en otra parte son: trastorno explosivo intermitente, piromanía, cleptomanía, juego por dinero patológico y tricotilomanía.

6.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde dichos trastornos de control de impulsos son trastornos de control de impulsos no especificados de otro modo.

7.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde dichos trastornos de control de impulsos no especificados de otro modo son: trastorno de compras compulsivas, trastorno de comer en exceso y beber en exceso, comportamiento impulsivo autodestructivo, incluyendo arrancarse la piel, morderse las uñas y hurgar en la nariz en forma patológica, vaciarse los ojos, golpearse la cabeza y morderse a si mismo; adicciones sexuales parafílicas, incluyendo exhibicionismo, fetichismo, frotteurismo, pedofilia, masoquismo, sadismo, fetichismo travestista y voyeurismo; uso compulsivo de Internet y uso excesivo de teléfono móvil.