CN101495121A - 用于治疗物质滥用和物质依赖的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗和缓解与减轻焦虑感的生理冲动所引起的适应症相关的症状和疾病的方法和组合物。更准确地说，本发明涉及用于治疗和缓解物质滥用和物质戒断相关症状的方法和组合物。本发明涉及用于治疗和缓解抗抑郁药成瘾、阿片制剂成瘾、尼古丁成瘾或大麻成瘾相关症状的方法和组合物。在一种方法中，患者用通过调节GABA_A受体α₄亚基的表达来直接或间接调节GABA_A的组合物进行治疗。

Description

用于治疗物质滥用和物质依赖的方法

相关申请的交叉引用

本发明要求于2005年4月7日申请的美国临时专利申请号60/669,033，发明名称为“Improved Method for the Treatment ofSubstance Abuse(用于治疗物质滥用的改进方法)”，2005年10月21日申请的美国临时专利申请号60/728,979，发明名称为“Methods forthe Treatment of Substance Abuse and Dependence(用于治疗物质滥用和物质依赖的方法)”和2005年10月21日申请的美国临时专利中请号60/729,013，发明名称为“Methods for Treating Anxiety-RelatedDiseases(用于治疗焦虑相关疾病的方法)”的优先权。

发明领域

本发明涉及用于治疗和缓解与减轻焦虑感(sensation of anxiety)的生理冲动(physiological drive)所引起的适应症相关的症状和疾病的方法和组合物。更准确地说，本发明涉及用于治疗和缓解物质滥用和物质戒断相关症状的方法和组合物。本发明涉及用于治疗抗抑郁药成瘾、阿片制剂成瘾、尼古丁成瘾或大麻成瘾的方法和组合物。

本发明还涉及用于诊断人体GABA_A受体状态变化的方法，具体地讲，该方法的目的在于通过定性或定量测定患者的黄体酮水平，或者更优选测定患者脑内的别孕烷醇酮(allopregnanolone)水平，确定患者对本发明治疗方法的相对感受性。

本发明还涉及在第一阶段改善患者对治疗的生理感受性的治疗方法。具体地讲，该方法的目的在于防止内源神经活性类固醇的增量调节或主动减量调节内源神经活性类固醇的产生以避免外源物质和内源物质之间的交叉耐受性作用。

本发明还涉及提供在第二阶段应用用于调节某些GABA_A受体亚基表达的方法和组合物，从而在综合治疗计划中治疗心理与生理成瘾和依赖相关戒断症状的方法和组合物。本发明还涉及任选在综合治疗计划中应用常规治疗计划与本发明的方法和组合物相结合。

更准确地说，本发明涉及使用药物组合物的方法、策略(device)和治疗方案，所述组合物包含通过调节GABA_A受体α₄亚基的表达来直接或间接调节GABA_A的一类化合物。

本发明还涉及一类化合物和鉴定该类化合物的方法，所述化合物调节某些GABA_A受体亚基的表达。更准确地说，精选的化合物为具有以下功能的化合物：a)作为GABA_A的部分激动剂起作用；b)抑制GABA_A受体α₄亚基的增量调节和/或增加GABA_A受体α₁亚基与GABA_A受体α₄亚基的相对比率；和c)一旦组合物不再存在于患者系统内时，不会引起GABA_A受体α₄亚基的增量调节和/或不会引起GABA_A受体α₁亚基与GABA_A受体α₄亚基的相对比率减小。

发明背景

物质成瘾和物质滥用是多因素神经疾病。过往的时间内，重复使用各种内源和外源物质，引起神经传递回路改变和受体后信号传导级联适应。还有这种神经元改变的若干作用。其中之一是降低激活奖赏途径的天然奖赏能力，导致动机和心境受抑制，补偿生理变化的迫切性增强。

虽然对成瘾的普遍认识是“奖赏回路”，但是愉悦可能未必是足够强的驱使人们成瘾的动力。相反，成瘾行为起因于人们控制和/或回避在经历戒断时所引起的焦虑的强烈欲望。

物质依赖(例如苯并二氮杂滥用)的传统治疗，一直以认知行为疗法或药物疗法或其联合疗法为基础。然而，常规治疗方法并不成功，因为它们并不能应对与成瘾和依赖一起发生的生理化学变化。因此，用于控制戒断症状和对成瘾物质渴望的常规治疗的成功案例有限，并且通常具有不良副作用。

因此，所需要的是用于防止对成瘾物质的心理成瘾和生理依赖的改进方法、组合物和治疗方案。

所需要的还有用于控制由物质滥用引起的瘾癖和戒断症状的改进的治疗方法。

所需要的还有用于治疗物质滥用、患者退出率(dropout rate)降低的改进方法和方案。

发明概述

根据本发明的主要方面和主要特征，本发明的目的在于为患者治疗进行准备以及调节某些GABA_A受体亚基表达的方法和组合物。因此，本发明在行为治疗和/或药物治疗的综合治疗方案情况下，治疗对各种外源和内源物质心理成瘾和生理依赖相关的戒断症状。

本发明的多阶段治疗方法应用一种或多种化合物，重新调整适应经历成瘾和/或依赖诱导物质戒断患者的生理化学变化，所述物质包括但不限于类阿片和衍生物、尼古丁、苯并二氮杂

类、咖啡因、大麻或抗抑郁药。

本发明涉及用于治疗和缓解由减轻焦虑感的生理冲动所引起的适应症相关的症状和疾病的方法和组合物。更准确地说，本发明涉及用于治疗和缓解物质滥用和物质戒断相关症状的方法和组合物。在一个实施方案中，患者用通过调节GABA_A受体α₄亚基的表达来直接或间接调节GABA_A的一类化合物所制备的组合物进行治疗。

本发明还提供在第一阶段改善个体对治疗的生理感受性的方法。具体地讲，该方法的目的在于防止内源神经活性类固醇的增量调节或主动减量调节内源神经活性类固醇的产生以避免交叉耐受性。

本发明还提供在第二阶段应用用于调节某些GABA_A受体亚基表达的方法和组合物，从而在综合治疗计划中治疗心理与生理成瘾和依赖相关的戒断症状的方法和组合物。本发明还涉及在综合治疗计划中，任选应用常规治疗计划与本发明的方法和组合物相结合。

本发明还提供通过给予选择性调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物，治疗抗抑郁药成瘾的方法。在一个实施方案中，该方法包括以下步骤：评价患者对治疗的适应性、为患者制订治疗计划和给予患者选择性调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物。

本发明还提供用于治疗阿片制剂成瘾的方法，该方法包括给予选择性调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物的步骤。在一个实施方案中，该方法包括以下步骤：评价患者对治疗的适应性、为患者制订治疗计划和给予患者选择性调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物。

本发明还提供用于治疗尼古丁成瘾的方法，其中该方法包括以下步骤：评价患者对治疗的适应性、为患者制订治疗计划和给予患者选择性调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物。

本发明还提供用于治疗大麻成瘾的方法，其中该方法包括以下步骤：评价患者对治疗的适应性、为患者制订治疗计划和给予患者选择性调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物。

本发明还提供一类化合物和鉴定这类化合物的方法，所述化合物调节某些GABA_A受体亚基的表达。更准确地说，精选的化合物为具有以下功能的化合物：a)作为GABA_A的部分激动剂起作用；b)抑制GABA_A受体α₄亚基的增量调节和/或增加GABA_A受体α₁亚基与GABA_A受体α₄亚基的相对比率；和c)一旦组合物不再存在于患者系统内，不会引起GABA_A受体α₄亚基的增量调节和/或不会引起GABA_A受体α₁亚基与GABA_A受体α₄亚基的相对比率减少。

因此，本发明的一个目的是提供用于抑制神经类固醇形成的方法和组合物。

本发明的另一个目的是提供用于调节氯离子通道例如GABA_A受体的方法和组合物。

本发明的另一个目的是提供用于治疗兴奋剂物质滥用症状的方法和组合物。

本发明的另一个目的是提供用于治疗抗抑郁药成瘾、阿片制剂成瘾、尼古丁成瘾或大麻成瘾的方法和组合物。

本发明的另一个目的是提供GABA_A受体调节剂在制备治疗抗抑郁药成瘾、阿片制剂成瘾、尼古丁成瘾或大麻成瘾的药物中的用途。

本发明的另一个目的是提供神经类固醇产生抑制剂在制备治疗抗抑郁药成瘾、阿片制剂成瘾、尼古丁成瘾或大麻成瘾的药物中的用途。

通过下面对所公开的实施方案和权利要求书及所提供的附图的详细描述，本发明这些和其它目的、特征和优势是显而易见的。

附图简述

应当根据如下对各幅附图的简略说明来理解发明详述：

图1表示通过直接和/或间接的GABA_A变构调节，在抑制与基本或完全减少抑制间的谱图(spectrum)；

图2表示人脑内部思维滤过机制(internal thought filteringmechanism)；

图3a是多个GABA_A受体亚基的第一种示意图；

图3b是多个GABA_A受体亚基的第二种示意图；

图3c是调节的GABA_A受体对苯并二氮杂

类不敏感的图。注意α₁亚基中：含有α1β2γ2的GABA_A受体是脑内最常见的GABA受体。

图4是通过神经类固醇产生抑制剂阻断黄体酮转化成别孕烷醇酮的化学流程图。

发明详述

I.引言

药物成瘾是以强迫性药物摄取、摄取失控和社交和职业功能受损为特征的病症。奖赏功能中的稳态应变变化(allostatic change)导致过量的药物摄取，提供了鉴定参与药物成瘾发生的神经生物机制的框架。神经药理学研究已经为脑奖赏和应激回路中具体的神经化学机制失调提供了证据，这种失调导致负面强化或本质上降低脑奖赏途径的功效，进而导致成瘾。稳态应变模型使通过长期药物摄取伴随基因易损性在脑动机系统产生的分子神经适应、细胞神经适应和回路神经适应(circuitry neuroadaptation)整合在一起。心境的正性变化和负性变化与物质依赖的稳态应变(allostasis)密切相关。另外，已经发现物质滥用导致对促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)和神经肽Y(NPY，已知影响应激反应的肽)的神经生理反应长期改变。

然而，物质滥用可以更为准确地表征为疾病，进一步表征为个体需要回避副作用。在典型的依赖和随后的戒断情况下，重复使用药物引起启动一系列变化的神经功能紊乱，使动机和冲动(通过前扣带回(anterior cingulate))、奖赏(通过伏隔核(nucleus accumbens)和腹侧被盖区(ventral tegmental area))和记忆和学习功能(通过杏仁核和海马)发生改变，导致皮层抑制影响丧失(眶额皮质(orbitofrontal cortex)为控制所在位置)。这种抑制性控制的丧失是造成不论后果获取和使用药物的成瘾行为和非理性行为的原因，尽管事实是在许多情况下，奖赏中心渐渐减少反应。

负责大多数抑制性控制的γ-氨基丁酸能系统(GABAergicsystem)，通常从稳态应变平衡中的GABA_A受体和谷氨酸受体开始。稳态应变平衡是指未经历依赖、耐受或戒断的正常个体中细胞膜上受体的正常补充。摄取特定物质导致接受者的奖赏感和焦虑减轻。“物质”定义为可减轻焦虑的任何物质。然而，长期使用和随后的物质戒断，引起通过GABA_A受体介导的GABA失调，引起谷氨酸和GABA_A受体失去其相对的稳态应变平衡，进一步导致抑制水平改变。

因此，当GABA_A受体发生失调时，这种失调的临床表现最初为焦虑。另外，焦虑常常伴有强迫性行为。某些强迫性行为例如但不限于药物滥用、赌博、强迫性性行为和强迫性计算机游戏对攻(videogame playing)，可导致欣快增强、神经类固醇产生和大脑兴奋(brainstimulation)。随后中止这些行为可导致表现出焦虑加重和GABA_A调节剂失调的戒断综合征。

非依赖的接受者中，脑内最常见的GABA_A受体为α₁β₂γ₂受体，它是苯并二氮杂敏感受体。α₁亚基是苯并二氮杂

的重要结合部位。在个人戒除成瘾物质期间，相对于α₄亚基的量，α₁亚基的量减少。物质戒断常常引起抑郁、焦虑、冲动和烦燥不安的症状，因为GABA摄取降低，是由于相对于GABA_A受体α₄亚基，GABA_A受体α₁亚基的含量减少所致。苯并二氮杂

不与α₄亚基很好地结合，因此，认为α₄β₂γ₂受体是苯并二氮杂

的不敏感受体。具有高含量α₄受体亚基(相对于α₁受体亚基)的人，被视为处于“戒断状态”。因此，本发明的目的在于使个体从“戒断状态”恢复到非戒断状态或“正常的”受体平衡。

本发明的目的还在于用于治疗和缓解由减轻焦虑感的生理冲动所引起的适应症相关的症状和疾病的方法和组合物。本发明的目的还在于用于治疗和缓解物质滥用和物质戒断相关症状的方法和组合物。

本发明的目的另外还在于一类化合物和鉴定这类化合物的方法，所述化合物调节某些GABA_A受体亚基的表达。更准确地说，精选的化合物为具有以下功能的化合物：a)作为GABA_A的部分激动剂起作用；b)抑制GABA_A受体α₄亚基的增量调节和/或增加GABA_A受体α₁亚基与GABA_A受体α₄亚基的相对比率；和c)一旦组合物不再存在于患者系统内，不会引起GABA_A受体α₄亚基的增量调节和/或不会引起GABA_A受体α₁亚基与GABA_A受体α₄亚基的相对比率减小。

本发明的目的还在于用于诊断人的GABA_A受体变化状态的方法。具体地讲，该方法的目的在于通过测定患者的黄体酮水平，或者更优选患者脑内的别孕烷醇酮水平，确定患者对本发明治疗方法的相对感受性。

本发明的目的还在于在第一阶段改善患者对治疗的生理感受性的治疗方法。具体地讲，该方法的目的在于防止内源神经活性类固醇的增量调节或主动减量调节内源神经活性类固醇的产生以避免交叉耐受性。

本发明的目的还在于在第二阶段应用用于调节某些GABA_A受体亚基表达的方法和组合物，结合运用常规治疗计划，从而在综合治疗计划中，治疗与心理与生理成瘾和依赖相关的戒断症状的方法和组合物。

更准确地说，本发明的目的在于使用通过调节GABA_A受体α₄亚基的表达来直接或间接调节GABA_A的一类化合物所制备的药物组合物的方法、策略和治疗方案。

本发明的目的另外还在于用于治疗物质滥用、依赖和耐受的方法、策略和治疗方案。

II.γ-氨基丁酸能系统

a.γ-氨基丁酸(GABA)

GABA是一种在脑和骨髓的抑制性突触上起作用的神经递质。GABA系统存在于在海马(与记忆形成有关的脑区)以及其它部位中。谷氨酸作为兴奋性神经递质和γ-氨基丁酸能神经元中GABA合成的前体，对脑功能十分重要。谷氨酸能激活离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体，下面将详细介绍。GABA信号干涉记忆形成的记忆(registration)和巩固阶段。

b.GABA受体类型

GABA受体是一组用GABA作为其内源配体的受体。已经知道若干种GABA受体，包括离子型受体和代谢型受体，离子型受体本身就是离子通道，代谢型受体则是通过中间体打开离子通道的G蛋白偶联受体。谷氨酸和GABA通过激活其受体而介导其作用。

离子型GABA受体(GABA_A受体)基于由21个亚基(α_1-6、β_1-4、γ_1-4、δ、ε、π、θ、ρ_1-3)组成的8个亚基家族的存在，显示出极特别的结构异质性。GABA_A受体由5个环状排列的同源亚基组成，是重要的药物作用部位。GABA_A受体异构体最常见的是包含2个α亚基，2个β亚基和1个γ亚基。代谢型GABA受体(GABA_B受体)由GABA_B1和GABA_B2两个亚基组成。GABA_B受体活化后的生理反应需要GABA_B1和GABA_B2的共组装。还有天然存在的GABA_C受体。

c.GABA_A受体亚基

GABA_A受体系统涉及数种中枢神经系统疾病，使GABA_A受体配体成为潜在的治疗药物。GABA_A受体与甘氨酸受体、烟碱性胆碱能受体和5-羟色胺5HT₃受体一样属于同一超家族受体的配体门控离子通道。数个GABA_A受体的功能提高，说明了苯并二氮杂

主要作用的原因，下面将详细介绍。另外，许多化合物对GABA_A受体表现出功能选择性。

GABA_A受体复合体是由7个不同类型的亚基共组装所形成的五聚体受体蛋白结构。5个亚基以环状排列位于中心氯离子通透小孔周围。曾有人提出，烟碱性乙酰胆碱受体上配体诱导的通道开启机制涉及配体结合域亚基的旋转。假定GABA_A受体利用通道开启的相似机制，因为GABA_A受体与烟碱性乙酰胆碱受体一样属于同一超家族，大型取代基可能干扰通道开启(位阻)，导致某些化合物的拮抗作用。另外，GABA受体的活化将影响其它数个系统，最终导致中枢神经系统总体功能普遍剧烈的改变。

亚基的具体组合会产生具有不同药理和生理性质的受体，然而，GABA_A受体组成却不是一成不变的。抗焦虑药苯并二氮杂

的戒断(通过促进GABA_A受体介导的抑制而产生作用)，使得皮层和海马中α₄亚基和β₁亚基mRNA的稳态mRNA水平升高。值得注意的是，δ亚基常常与含有α₄亚基的GABA_A受体亚型缔合。

GABA和GABA_A受体涉及例如癫痫发作、抑郁、焦虑和睡眠障碍等疾病状态。GABA和其它间接或直接发挥GABA_A受体激动剂(GABA模拟物)作用的某些化合物(分别包括别孕烷醇酮和四氢脱氧皮质酮(tetrahydrodeoxycorticosterone))，与位于α亚基和β亚基之间界面的识别部位特异性结合。然而，经典的苯并二氮杂

类，例如地西泮和氟硝西泮，与位于α亚基和γ亚基之间界面的变构部位结合。

更准确地说，GABA与α亚基和β亚基间的缝隙结合，是一种门控开启氯离子通道使得氯离子流入细胞的作用。通常通过使细胞膜电位更负，而使细胞超极化，对神经元活性具有抑制作用，从而增加产生动作电位的去极化阈值。

据信，大多数抑制药和镇静药(例如苯并二氮杂

类安定药、巴比妥类、麻醉药和酒精)对GABA_A受体的独特部位具有调节作用，可提高GABA在累积进入细胞带负电荷的氯离子的作用，诱导镇静或麻醉作用。

GABA分子不同部分的构象限制和氨基酸官能团的生物空间置换(biosteric replacement)形成了广谱的特异性GABA_A激动剂。某些这类分子在了解GABA_A受体家族药理学中起着关键作用。

GABA_A受体中特异α亚基同种型的存在与否赋予某些药物选择性。不同α亚基还介导苯并二氮杂

的独特的药理作用，包括镇静催眠和抗焦虑作用。长期给予苯并二氮杂

导致对这类药物的某些作用发生耐受，因此降低了它们的临床功效。虽然尚不清楚这些依赖的分子基础，但是耐受和依赖似乎与苯并二氮杂

的药效有关。

长期给予苯并二氮杂会改变编码各种GABA_A亚基的基因表达。基因表达的这些变化改变了GABA_A受体对其药理调节剂的敏感性，因此成为对这些药物发生耐受或依赖的基础。GABA_A受体的亚基组成决定了它们对苯并二氮杂

受体配体的亲和性以及这些配体的功效。例如，经典的苯并二氮杂

激动剂(例如地西泮)、咪唑并吡啶、咪唑并喹诺酮和吡唑并嘧啶对含有α₄或α₆亚基的GABA_A受体无亲和性或功效。

天然GABA_A受体的亚基组成在限定它们的生理学功能和药理学功能方面起着重要作用。有可能通过了解调节GABA_A受体亚基组成的机制来表征GABA_A受体生理学、药理学和病理学的作用。因此，特异GABA_A受体亚基基因的表达可受不同的生理调节剂和药理调节剂(包括但不限于药物、内源神经类固醇和食物)影响。

例如，苯并二氮杂

、扎来普隆(zalpelon)、唑吡旦或神经类固醇的长期使用和随后的戒断，导致在特异GABA_A受体mRNA表达中的选择性变化，包括培养细胞GABA_A受体功能中α₄亚基mRNA和多肽亚基增加。地西泮或imidazenil戒断与地西泮增强GABA作用的能力降低以及氟马西尼增强GABA作用的能力降低有关。长期苯并二氮杂治疗和随后戒断导致受体亚基组成变化，这些新合成的受体对苯并二氮杂

的反应性较小。然而，α₄亚基的增量调节可能不可避免地伴有发生苯并二氮杂

依赖的其它亚基的减量调节。

扎来普隆或唑吡旦戒断，同地西泮戒断一样，诱导α₄亚基mRNA的量显著增加。与地西泮耐受药物倾向性降低以及与它们诱导躯体依赖和戒断综合征的能力相比，扎来普隆和唑吡旦对GABA_A受体基因表达的这些作用与减少耐受这些药物的倾向性是一致的。

酒精戒断诱导的α₄亚基mRNA量和α₄亚基蛋白量增加与GABA_A受体对GABA和苯并二氮杂

的敏感性降低有关。酒精的作用类似于提高GABA_A受体功能药物的作用，如上所述，该受体门控介导脑内大多数抑制性神经传递的氯离子流。剂量极高的酒精使天然和重组GABA_A受体的GABA门控电流增强，并慢慢改变GABA_A受体的表达。酒精通过调节由各种受体(尤其是GABA_A受体)介导的神经传递而诱导其主要作用。已经发现，长期给予酒精还影响天然GABA_A受体的亚基组成，继而影响天然GABA_A受体的功能性质。酒精的药理学特征与苯并二氮杂

的相似，也会导致发生交叉耐受性和依赖。

在酒精戒断时使用地西泮对戒断诱导的α₄亚基mRNA丰度的增加起拮抗作用。用地西泮代替酒精也阻碍酒精戒断诱导的细胞代谢的削弱。在酒精戒断时使细胞暴露于GHB，导致α₄亚基mRNA丰度的增加受到抑制。

暴露于酒精的细胞中，氟马西尼的调节作用与未暴露于酒精细胞所测的调节作用相似。然而相比之下，在酒精戒断细胞中，3μM氟马西尼增加GABA引起的氯离子流，这与这些细胞中酒精戒断诱导的α₄亚基的增量调节是一致的。用10μM地西泮或100mM GHB替换酒精对由酒精戒断诱导的3μM氟马西尼的正调节不起作用。

重组GABA_A受体中α₄亚基的存在与对经典的苯并二氮杂

激动剂和对唑吡旦的敏感性降低，以及与氟马西尼调节的独特模式(正调节而不是无变构调节)有关。

一般而言，用在GABA_A受体不同部位发挥作用的激动剂进行长期治疗，导致受体的生化性质和功能性质发生改变，并伴有特异受体亚基mRNA丰度的变化。另外，用通过神经类固醇途径调节GABA_A功能的物质进行长期治疗，导致受体的生化和功能性质发生变化，并伴有特异受体亚基mRNA丰度的变化。培养的小脑颗粒细胞中，酒精戒断诱导的α₄亚基基因的表达增加受地西泮抑制，这个观察结果与苯并二氮杂治疗有效地治疗人的酒精戒断症状的事实相符。因此，快速和显著增加由酒精戒断诱导的α₄亚基丰度，可能是人发生地西泮敏感戒断症状的原因。

III.GABA和神经类固醇

表征GABA_A受体的作用需要了解调节亚基组成的机制。长期给予镇静催眠药、抗焦虑药或抗惊厥药可影响GABA_A受体亚基基因的表达以及这些受体的药物敏感性和功能，这就提示了负责这些变化的机制可能也通过内源化合物例如神经类固醇成为GABA_A受体生理调节的基础。

神经活性类固醇3α-羟基-5α-孕甾烷-20-酮(别孕烷醇酮)和3α，21-二羟基-5α-孕甾烷-20-酮(别四氢脱氧皮质酮(allotetradihydrodeoxycorticosterone)，简称THDOC)诱导类似于苯并二氮杂

类和其它抗焦虑药的抗焦虑、镇静、催眠和抗惊厥作用。在响应促生焦虑药(anxiogenic drug)、抗抑郁药或抗精神病药的治疗，以及在响应影响心境和情绪状态的生理病症或病理病症(例如抑郁、应激、月经周期黄体期和妊娠)时，人脑内这些神经类固醇的浓度增加。其它研究指出内源别孕烷醇酮作为大鼠脑内基础多巴胺释放和应激诱导多巴胺释放的生理调节剂。

类固醇代谢物与GABA受体复合体起反应改变大脑的兴奋性。若干类固醇在局部合成后或者在肾上腺类固醇代谢后在脑内累积。神经类固醇在外周神经系统和中枢神经系统中，由外周来源输入的胆固醇或类固醇前体合成。黄体酮和雌激素都改变中枢神经系统神经元的兴奋性。例如，雌激素减少GABA_A受体的抑制，增加谷氨酸受体的兴奋性，增加兴奋性神经元突触的数量。相比之下，黄体酮提高GABA介导的抑制，增加GABA合成，增加GABA_A受体的数量，尤其是已经证实黄体酮及其代谢物对大脑兴奋性具有重要作用。黄体酮及其代谢物的水平随月经周期各期的变化而变化，在行经前降低。黄体酮在人脑内容易转化成别孕烷醇酮(3α-OH-5α-孕甾烷-20-酮或3α，5α-THP)。别孕烷醇酮诱导的GABA_A受体失调与主要的焦虑相关疾病密切相关，因此，将焦虑与别孕烷醇酮“戒断”联系在一起。

神经类固醇与神经递质门控离子通道相互作用快速改变神经元兴奋性。别孕烷醇酮为GABA_A受体绝对有效的调节剂，促进门控开启氯离子通道使氯离子流入细胞的作用。这通常使细胞超极化，对神经元活性具有抑制作用，因此，别孕烷醇酮作为镇静药或抗焦虑药发挥作用，并减轻焦虑。

如上所述，GABA_A调节性别孕烷醇酮还负责产生促生焦虑药戒断症状。其中所显示的戒断特征类似于已报道的其它GABA_A调节药物例如苯并二氮杂

类、巴比妥类和酒精的戒断特征。因此，神经活性类固醇对脑内传统递质受体的作用引起GABA_A受体亚基组成改变，导致受体内在的通道性质和行为兴奋性变化。变化还与海马内GABA_A受体α₄亚基的mRNA和蛋白质显著增加有关。同样已经证实，长期给予黄体酮抑制GABA_A受体α₄亚基的增量调节和/或抑制受体活性。

因此，内源神经类固醇别孕烷醇酮显示出类似于如上所述的GABA调节剂(例如安定药和酒精)的戒断性质，在长期给予突然中止后增加焦虑易感性。已将神经元兴奋性升高归因于GABA_A α₄亚基的增量调节。因此，α₄β₂γ在激素戒断后优先表达。阻断α₄基因转录物可防止戒断性质。

因此，相对于GABA_A受体α₁亚基，GABA_A受体α₄亚基表达的增加可能归因于许多因素。这些因素包括但不限于：1)内源和外源组合物在戒断时，都使GABA_A受体α₄亚基相对于GABA_A受体α₁亚基增加；和2)外源或内源组合物，都会引起GABA_A受体α₄亚基表达的增加或GABA_A受体α₁亚基表达的减少。

某些内源和外源物质，可以通过内源神经类固醇途径直接或间接引起稳态应变控制的GABA_A改变。以足够的量穿过血脑屏障的大多数物质可以刺激神经保护的神经类固醇反应。一般而言，物质的神经兴奋性越大，所获得的神经类固醇反应越大。随着神经类固醇的增量调节，GABA_A受体活性提高，引起活化的稳定状态，随时间流逝，可引起神经类固醇耐受。因此，一旦神经兴奋性物质不再存在，脑神经类固醇水平将减少到自然水平，引起个体经历神经类固醇“戒断”状态。

在“戒断”期间，可能以引起人脑对更多焦虑感易感的方式，使某些GABA_A受体亚基表达或被抑制。具体地讲，相对于GABA_A受体α₄亚基，脑内的GABA_A受体α₁亚基的量减少。作为神经类固醇“戒断”和随后α₄亚基相对于α₁亚基增量调节的结果，GABA受体不再有效地被GABA调节，因此，导致个人经历更大的焦虑感。

在一个实施方案中，个体对其思维的抑制性控制程度降低是由突触GABA_A受体对个体脑内神经递质GABA感受性的改变引起的。例如，物质滥用减少GABA感受性；因此，外源物质或“药物”调节GABA_A受体。当使用者停止使用外源物质时，由于GABA_A受体组成随戒断变化(也就是说，与GABA_A受体α₁亚基相比，GABA_A受体α₄亚基的相对含量增加)，受体不能有效地被GABA调节，因而引起焦虑。

图1表示通过直接和/或间接的GABA_A变构调节，在抑制和去抑制之间的谱图。谱图100还表示抑制105和去抑制110之间的范围。直接或间接提高GABA或GABA_A受体115功能的外源或内源物质的增加可导致GABA激动作用(agonism)增加，因此增强抑制、抗焦虑(anxiolysis)、遗忘、镇静和甚至昏迷状态。

然而，正如上面提及的更多详情一样，应激、药物使用、甚至行为都激活这些适应性反应并破坏稳态(脑内平衡)。内源和外源物质戒断时，相对于GABA_A受体115的α₁亚基125，α₄亚基120显著增加，如谱图150所示。GABA_A受体115的α₄亚基120增加，引起受体对苯并二氮杂

和其它作用于GABA和GABA_A受体和/或提高GABA和GABA_A受体功能的组合物变得不敏感。因此，当系统涉及稳态应变时不能自我调节(也就是说，当不需要时不能切断，或者当需要时不能激活)，脑经历补偿性冲动以应对这种无活性状态或恒定的活性状态，常常表现为焦虑或成瘾的形式。

IV.焦虑和抑制

焦虑可用许多方式定义，包括怀着某种不可言状的不幸感的预感，经历某种不明确的不愉快情绪；恐惧、忧虑和烦恼等错综复杂的感觉并常常伴有例如心悸、胸痛和/或呼吸急促等躯体感觉；忧虑感、恐惧、神经质或畏惧并伴有不安或紧张；和/或恐惧虚脱状况，这些都干扰了正常生活。采用诊断调查表，对焦虑进行临床评价，例如汉密尔顿焦虑评定量表(Hamilton Anxiety Rating Scale)(Guy，William，“048HAMA Hamilton Anxiety Scale，”ECDEU评价手册，美国卫生及公共服务部——酗酒、药物滥用和精神健康服务管理局(U.S.Department of Health and Human Services，Public Health Service-Alcohol，Drug Abuse，and Mental Health Administration)，综述1976，第194-198页)或者贝克焦虑量表(Beck Anxiety Inventory)(Encephale.1994年1-2月；20(1)：47-55)，这些文献内容都通过引用结合到本文中。

在一个实施方案中，焦虑包括个人抑制性控制自己思维的程度降低的生理状态，如上有关图1中所述。这种抑制性控制的程度降低可能由人脑的内部思维滤过机制关闭、抑制或别的减量调节所引起。参见图2，内部思维滤过机制200包括个人的前额皮质(prefrontalcortex)205内的某些中心，包括眶额皮质(orbitofrontal cortex)210(一般认为它负责施加控制)和前扣带回215(一般认为它负责动机和冲动脉冲)。这些脑中心基本上都受某些生理输入的影响，例如包括脑伏隔核220和脑腹侧被盖区225的奖赏回路。

当正常调节时，眶额皮质210可以对人的思维施加控制，避免使人感觉到被不明确的不愉快情绪和恐惧感、忧虑感和烦恼感“制服”。然而，如果出于某种原因GABA_A受体功能性受损，便会发生GABA失调，并可使眶额皮质210对人的思维施加控制的能力削弱，因此，抑制性控制程度降低。

因此，个体通过确保他获得不论什么样的物质或采取不论什么样的行动，而变得受强制性驱使来“应对”这种焦虑，他的大脑相信为了消除焦虑感(例如恢复抑制性地控制他的思维)就需要它。因此，正是这种应对强调焦虑感的生理冲动，引起个体有意识地采取可以归类为自我毁灭(例如物质滥用)的行为。

在应对焦虑的解决办法不存在时，在心理和生理上，人都处于持续的应激反应状态中，引导人去寻找和获得解决焦虑的办法。许多适应症蕴涵了由应对焦虑感的生理冲动而引致的含义。如下面所讨论的一样，某些适应症是由对各种外源和内源物质的心理成瘾和生理依赖所引起的。

外源物质，例如类阿片、苯并二氮杂

类、大麻、咖啡因、尼古丁和其它药物，直接或间接影响GABA_A受体功能性，并且当个体戒除外源物质时，引起GABA_A受体α₄亚基(在下文一般称为α₄亚基)的表达相对于α₁亚基的表达增加。

具体地讲，使用期间，这些物质可通过神经类固醇介导途径，直接或间接刺激GABA_A。当这些物质稍后撤除时，α₄亚基相对于α₁亚基的量增加。这个比率的变化常常是暂时的，易发生逆转。然而，当它变成不可逆转时，也就是当α₄亚基相对于α₁亚基不再减量调节时，便会出现明显的病理生理。如上所述，当这种病理生理得到确立后，GABA_A受体因此对苯并二氮杂

以及神经递质GABA的有效调节变得较不敏感，并且对人的思维和行为不太能够实施抑制性控制。

在一个实施方案中，有可能对几乎所有物质的GABA-活性类固醇分值(“GS分值”)进行计算。对于穿过血脑屏障的每种物质，或者对中枢神经系统有活性的每种物质，都有一个该具体物质有效提高GABA活性类固醇水平所需要的最小阈值水平。因此，GS分值与GABA_A的直接激动作用和通过神经类固醇介导途径间接调节GABA_A(例如但不限于别孕烷醇酮)相关联。例如但不限于这样的实例，可卡因的GS分值比天冬甜素的低，因为可卡因较为有效，只需较低阈值剂量的可卡因来提高GABA-活性类固醇水平。GS分值是测量物质相对成瘾性和赋予物质相对成瘾性质数值的方法。

参阅图3a，显示了苯并二氮杂

敏感的GABA_A受体300a。GABA_A受体包括多个亚基，包括2个β₂亚基305a，1个γ₂亚基310a和2个α₁亚基315a。某些内源和外源物质通过影响受体亚基mRNA的功能性和表达，引起GABA_A受体α₄亚基的表达相对于α₁亚基的表达增加。参阅图3b，修饰后的GABA_A受体300b包括多个亚基，包括2个β₂亚基305b，1个γ₂亚基310b和2个α₄亚基315b。如图3c所示，GABA_A受体因此对苯并二氮杂

和神经递质GABA的有效调节变得较不敏感，并且对人的思维和行为不太能够实施抑制性控制。

内源物质同样具有相似作用。准确地讲，GABA调节性类固醇，例如黄体酮和脱氧皮质酮(DOC)及它们各自的代谢物别孕烷醇酮和四氢脱氧皮质酮影响GABA_A受体功能性，因此，当个体的黄体酮或DOC减少或者“撤除”时，引起GABA_A受体α₄亚基的表达相对于α₁亚基的表达增加。

另外，内源神经类固醇水平的增加与耐受相关。因此，采取增加神经类固醇产生的行为常常是暂时的解决办法，因为如上所述，会出现明显的病理生理，并且它当变成不可逆时，也就是当α₄亚基相对于α₁亚基不再减量调节时。丧失抑制性控制有损对成瘾采取行动的个人能力，因此，是采取不论后果行为的非理性行为的原因。

体内许多系统通过位于脑内的γ-氨基丁酸能神经元进行抑制性控制。在内源系统的情况下，通过GABA进行抑制反馈，因而GABA_A受体失调可导致该具体系统的抑制或去抑制减少。常常注意到因为患者表现出特殊的适应症或疾病状态，更准确地说，存在的内源标记水平较高的疾病状态，因此，可以确定初级系统是否失调并因此去抑制。例如但不限于这样的实例，胆固醇水平异常是初级系统失调的指标。然而，如果初级系统没有失调，则可确定抑制系统是否去抑制或是失调，该抑制系统是否在内源神经类固醇(例如别孕烷醇酮和黄体酮)存在下得以恢复。

例如但不限于这样的实例，促乳素抑制多巴胺，因此当患者表现出多巴胺水平较低时，意味着促乳素未受到抑制反馈，导致促乳素水平升高。促乳素水平升高可能至少部分是由GABA_A受体失调并因此去抑制所致。

V.本发明新治疗方法所使用的组合物

本文所述组合物，以及通过本文所述筛选方法鉴定的化合物在下述治疗方法中用作药物。正如本说明书所使用的一样，所用术语药物是指包括活性成分和任选非活性的缓冲或稳定成分的处方或非处方的药物组合物和/或药物，非活性成分包括药学上可接受的适于所述药物组合物给药形式的载体或赋形剂。应当理解的是，可以通过任何合适的给药途径实现给药目的，例如口服、吸入、肛门、舌下、含服、经皮、鼻、植入或胃肠外，药物将用适于给药形式的赋形剂制备。

本文所附表1提供本文所述各类化合物所产生的示例性药物化合物一览表。然而，应当注意的是，表1是本发明可以使用的所有组合物的非穷尽性一览表，本发明不限制这些化合物的应用。

a.抑制神经类固醇产生的化合物

在一个实施方案中，本发明的目的在于使用抑制神经类固醇产生的一类化合物所产生的化合物的方法(“神经类固醇产生抑制剂”)。在一个实施方案中，化合物为一种抑制黄体酮转化成其代谢物别孕烷醇酮的化合物。在另一个实施方案中，化合物为一种抑制黄体酮代谢物5α-二氢黄体酮转化成别孕烷醇酮的化合物。

如图4所示，黄体酮首先通过称为5α-还原酶的酶转化成5α-二氢黄体酮。5α-二氢黄体酮然后通过3α-羟基类固醇氧化还原酶转化成5α，3α-孕烷醇酮(别孕烷醇酮)。

现在将提及用于本发明的神经类固醇产生抑制剂的具体类型。当本文一般性介绍神经类固醇产生抑制剂的类型时，本领域普通技术人员应当理解的是，本发明可以使用许多抑制黄体酮转化成其代谢物别孕烷醇酮的神经类固醇产生抑制剂，而且列表是非穷尽性的。

在一个实施方案中，给予个体治疗有效量的阻断黄体酮转化成别孕烷醇酮的5α-还原酶抑制剂。一个示例性的5α-还原酶抑制剂为非那雄胺或其类似物或衍生物。优选5α-还原酶抑制剂能够起到I型抑制剂、II型抑制剂或其组合的作用，抑制5α-还原酶将黄体酮转化成5α-二氢黄体酮，从而抑制产生黄体酮代谢物别孕烷醇酮。

对于5α-还原酶抑制剂有现行公认的剂量方案。为了最大程度地减少别孕烷醇酮的产生以及使个体最易接受治疗，本发明预期在现行公认的剂量方案的最大限度内实施。

在一个实施方案中，给予个体治疗有效量的阻断黄体酮代谢物5α-二氢黄体酮转化成别孕烷醇酮的3α-羟基类固醇氧化还原酶抑制剂。一个示例性的3α-羟基类固醇氧化还原酶抑制剂为吲哚美辛或其类似物或衍生物。对于3α-羟基类固醇氧化还原酶抑制剂有现行公认的剂量方案。为了有效减少别孕烷醇酮的产生以及使个体最易接受治疗，本发明预期在现行公认的剂量方案的最大限度内实施。

Bitran等(1995)已经证实，用5α-还原酶抑制剂进行治疗能阻止黄体酮转化成别孕烷醇酮并且消除黄体酮的抗焦虑活性。另外，已经有人提出，通过先给予3α-羟基类固醇氧化还原酶阻断剂(例如吲哚美辛)，可以阻止别孕烷醇酮的促生焦虑药戒断性质。

i.5α-还原酶抑制剂

5α-还原酶抑制剂是一类具有抗雄激素活性的药物，它能有效减少5α-还原酶的量，从而抑制神经类固醇的产生。

1.非那雄胺

非那雄胺是合成的4-氮杂类固醇化合物，是5α-还原酶抑制剂。非那雄胺为(5α，17β)-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-甲酰胺。非那雄胺的实验式为C₂₃H₃₆N₂O₂，其分子量为372.55。

非那雄胺为竞争性和特异性5α-还原酶抑制剂。非那雄胺对雄激素受体没有亲和性，没有雄激素、抗雄激素、雌激素、抗雌激素或孕前作用。

通过5α-还原酶同工酶，之后通过3α-羟基类固醇氧化还原，黄体酮经代谢转化成对GABA_A受体功效提高的神经活性类固醇别孕烷醇酮。非那雄胺用作竞争性5α-还原酶抑制剂，从而阻断由黄体酮产生别孕烷醇酮。

在一个实施方案中，至少口服一次片剂，每日总剂量小于10mg，优选小于5mg，递送非那雄胺。应当清楚的是，在管理当局批准的范围内，非那雄胺还可以凝胶胶囊剂或通过注射或输注递送。分娩期妇女不应使用非那雄胺。非那雄胺的副作用包括乳房增大和触痛、皮疹、嘴唇肿胀、腹痛、背痛、性欲减退、射精量减少、腹泻、头晕、头痛、阳痿和睾丸痛。

2.度他雄胺

度他雄胺是合成的4-氮杂类固醇化合物，它是I型和II型同工型的类固醇5α-还原酶(一种胞内酶)的选择性抑制剂。度他雄胺化学命名为(5α，17β)-N-{2，5-双(三氟甲基)苯基}-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-甲酰胺。度他雄胺的实验式为C₂₇H₃₀F₆N₂O₂，分子量为528.5。

作为竞争性I型和II型5α-还原酶抑制剂，度他雄胺抑制黄体酮转化成别孕烷醇酮。度他雄胺不与人雄激素受体结合。

在一个实施方案中，服用至少1粒胶囊剂、每日总剂量小于10mg，优选小于0.5mg，递送度他雄胺。应当清楚的是，在管理当局批准的范围内，度他雄胺可以片剂或通过注射或输注递送。分娩期妇女不应使用度他雄胺。度他雄胺的副作用包括咳嗽、吞咽困难、头晕、心跳加速、荨麻疹或风团、皮肤瘙痒、睑或眼周围、脸、嘴唇或舌浮肿或肿胀、皮肤发红、呼吸急促、皮疹、脸、手指、脚、小腿肿胀、胸闷、异常疲倦或虚弱、气喘、射精异常、对性交的兴趣下降、性行为或欲望减弱、阳痿、不能勃起或勃起不持久、性能力、性欲望、性冲动或性行为丧失或乳房肿胀或乳房疼痛。

3.其它5α-还原酶抑制剂

本发明还包括使用其它5α还原酶抑制剂，包括a)4-氮杂-4-甲基-5α-孕烷-3，20-二酮(AMPD)，它抑制垂体黄体酮5α还原，b)醋酸环丙孕酮，和c)螺内酯，它是利尿剂，阻断产生雄激素或雄性激素的两个途径，其中一个抑制5α-还原酶。

本发明还包括应用5α还原酶抑制的有机来源，包括锯叶棕(sawpalmetto)等有机来源。锯齿矮棕榈(Serenoa repens)是5α-还原酶抑制剂的天然来源。某些研究提示如果使用6个月，它可能比得上非那雄胺。锯叶棕是有益的，因为它1)基本无副作用，和2)有成本效益。

ii.其它神经类固醇产生抑制剂

本发明还包括使用3α-羟基类固醇氧化还原酶阻断剂。Gallo和Smith(1993)提出黄体酮的血管生成药(angiogenic)戒断性能可能被先给予3α-羟基类固醇氧化还原酶阻断剂阻止。在一个实施方案中，使用吲哚美辛。吲哚美辛为非类固醇抗炎药物(NSAID)，它减轻发热、疼痛和炎症。类似于布洛芬和萘普生。吲哚美辛有效减少前列腺素产生。

应当清楚的是，本发明可以使用任何可以用来抑制神经类固醇产生的组合物，在一个实施方案中，优选筛选化合物以确定它们是否可以用于本发明的治疗方法。

准确地讲，采用合适的细胞模型模拟神经类固醇产生的抑制。通过在给予组合物之前和给予组合物之后测定模型黄体酮和别孕烷醇酮的相对水平，以测定组合物的功效。如果给药以后黄体酮和别孕烷醇酮的相对水平减少，则组合物可适合作为神经类固醇产生抑制剂。

b.调节某些GABA_A受体亚基表达的化合物

分子生物学研究已经揭示GABA_A受体高度的结构异质性。开发亚型选择性或特异性的化合物对了解不同GABA受体亚型的生理学和病理学作用十分重要，可能导致找到有价值的治疗药物。已经表明，对于许多GABA_A激动剂，其功能选择性是可获得的。

表征GABA_A受体的作用需要清楚调节亚基组成的机制。长期给予镇静催眠药、抗焦虑药或抗惊厥药可影响GABA_A受体亚基基因的表达以及这些受体的药物敏感性和功能，这提示负责这些变化的机制也可能通过内源化合物(例如神经类固醇)成为GABA_A受体生理调节的基础。

部分激动剂/拮抗剂的功效水平取决于所述疾病或依赖。因此，通过测定受体部位部分激动剂/拮抗剂的功效或活性水平，有可能确定疾病的状态，并确定GABA_A受体亚基的构象变化。根据这些资料，某些组合物可以依照它们引起GABA_A亚基的变化进行分类。另外，由于GABA_A受体的GABA结合部位位于α亚基和β亚基之间的界面，GABA_A拮抗剂可与独特的无活性构象的受体结合并使之稳定。

因此，本发明的目的在于一类调节某些GABA_A受体亚基表达的化合物。更准确地说，化合物是用作GABA_A受体上的激动剂的化合物，更准确地说，或在α₄亚基上或在α₆亚基上，肯定能够使GABA流的功效提高。

再更准确地说，精选的化合物是具有以下功能的化合物：a)作为GABA_A的部分激动剂；b)抑制α₄亚基的增量调节和/或增加α₁亚基的量(相对于α₄亚基的量)；和c)一旦化合物不再存在于患者系统内，不引起α₄亚基的增量调节和/或不引起α₄亚基的量增加(相对于α₁亚基的量)。

GABA_A受体α₄亚基相对于GABA_A受体α₁亚基的表达变化可归因于许多因素。这些因素包括但不限于：1)内源和外源组合物，使GABA_A受体α₄亚基转化(相对于GABA_A受体α₁亚基)，反之亦然；2)使GABA_A受体α₄亚基的表达减少或使GABA_A受体α₁亚基的表达增加的组合物；和3)不改变现有亚基水平，但却阻止GABA_A受体α₄亚基增量调节的组合物。

因此，精选的化合物为使GABA_A受体α₁亚基的表达相对于α₄亚基的表达增加的化合物。这种α₁亚基表达的增加可通过一种或多种以下方法实现：a)增量调节α₁亚基的表达；b)减量调节α₄亚基的表达；c)掩蔽α₄亚基；或d)抑制α₄亚基的增量调节。

因此，重点集中在使用调节某些GABA_A受体亚基表达的一类化合物所产生的化合物，更准确地说，将α₄亚基与α₁亚基的相对平衡从异常的稳态应变状态变成近乎正常的状态。

i.氟马西尼

在一个实施方案中，本发明涉及治疗有效量的药物、更准确地说是调节GABA_A亚基表达的药物(例如但不限于氟马西尼)在治疗物质滥用的方法中的应用。在一个实施方案中，化合物可包括某些咪唑并苯并二氮杂和衍生物8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并-[1，5-a][1，4]苯并二氮杂

-3-甲酸乙酯，包括各种取代的羧酸酯官能团，例如羧酸、酯、酰氯、酸酐、酰胺、腈、烷基化合物(alkyls)、烷烃、环烷烃、烯烃、醇、醛、酮、苯、苯基化合物(phenyls)及其盐。在另一个实施方案中，化合物包括氟马西尼或其羧酸、酯、酰氯、酸酐、酰胺、腈、烷基化合物(alkyls)、烷烃、环烷烃、烯烃、醇、醛、酮、苯、苯基化合物(phenyls)及盐。

氟马西尼起GABA_A部分激动剂的作用，抑制α₄亚基的增量调节和/或增加α₁亚基的量(相对于α₄亚基的量)，一旦化合物不再存在于患者系统内，不引起α₄亚基的增量调节和/或不引起α₄亚基的量增加(相对于α₁亚基的量)。

ii.次丹参醌

在另一个实施方案中，化合物可包括次丹参醌，参见Mostallino等“Inhibition by miltirone of up-regulation of GABA_A receptor α₄ subunitmRNA by ethanol withdrawal in hippocampal neurons(次丹参醌对海马神经元内因酒精戒断引起的GABA_A受体α₄亚基mRNA的增量调节的抑制)”，European Journal of Pharmacology，494(2004)83-90。

iii.黄酮类

在另一个实施方案中，化合物可包括用作GABA_A部分激动剂的某些黄酮类，抑制α₄亚基的增量调节和/或增加α₁亚基的量(相对于α₄亚基的量)，一旦化合物不再存在于患者系统内，不引起α₄亚基的增量调节和/或不引起α₄亚基的量增加(相对于α₁亚基的量)。

应当清楚的是，本发明可以使用能执行如上所述功能的任何组合物。在一个实施方案中，优选筛选化合物以确定它们是否能用于本发明的治疗方法。在一个实施方案中，一旦化合物不再存在于患者系统内，便进行实验以确定化合物是否发挥作为GABA_A部分激动剂的功能，抑制α₄亚基的增量调节和不引起α₄亚基的增量调节。虽然本领域普通技术人员可以设计这类实验，但是Mostallino等提供了这样一种实验的示例性实施方案“Inhibition by miltirone of up-regulation of GABA_A receptor α₄ subunit mRNA by ethanol withdrawal inhippocampal neurons(次丹参醌对海马神经元内因酒精戒断引起的GABA_A受体α₄亚基mRNA的增量调节的抑制)，”European Journal ofPharmacology，494(2004)83-90。

VI.新的治疗方法

本发明的目的在于综合治疗方案，该方案应用用于为患者制订治疗计划和调节某些GABA_A受体亚基表达的方法和组合物。因此，本发明在行为治疗和/或药物治疗的综合治疗计划的范围内，治疗对各种外源和内源物质心理成瘾和生理依赖相关的戒断症状。

本发明的多阶段治疗方法应用一种或多种化合物，重新调整适应经历成瘾和/或依赖诱导物质戒断患者的生理化学变化，所述物质包括但不限于类阿片和衍生物、尼古丁、苯并二氮杂

类、咖啡因、大麻或抗抑郁药。这些适应症的有效治疗需要应对各种外源物质成瘾和生理依赖基础上的不良适应行为，也就是相对于GABA_A受体α₁亚基的表达，GABA_A受体α₄亚基的表达增加。

因此，本发明的治疗方法包括1)确定人是否处于治疗的易接受状态和/或使人对治疗处于易接受状态，和2)在综合治疗方案中使用合适的药物进行治疗，该方案包括给药前评价，包括任选的脱毒、治疗和治疗后护理。本文所用术语“易接受状态”是指戒除内源物质和外源物质的患者的生理状态。

本说明书所用术语“物质滥用”是指各种表明个体对物质使用的控制被削弱、不论不利后果持续使用物质、强迫性物质使用和/或药物成瘾的生理和心理状态。该术语包括心理依赖、躯体依赖、耐受、物质使用的不良适应模式，沉溺于物质使用和/或停止使用后存在戒断症状。尽管上面的术语“成瘾”和“依赖”在本文全文中互换使用。因为传统的理解是成瘾和依赖与违禁物质或致幻物质有关，但是在此应当理解的是，本发明的治疗方案还可用于治疗其它药物成瘾、处方药的戒断反应和其它类型的与食物、性欲或赌博有关的强迫性行为。

本说明书所用术语“物质”是指组合物或组合物产品，所述组合物摄取突然中断时，人表现出戒断症状，所述组合物包括但不限于阿片制剂、尼古丁、苯并二氮杂

类、咖啡因、大麻和抗抑郁药。

本说明书所用术语患者是指任何种族、国籍、年龄、生理结构、基因结构、易染病体质、身高或体重和患有任何疾病状态、症状或疾病的男人或女人。

还应该清楚的是，可以用计算机系统执行本发明的方法和程序，计算机系统具有接收和存储患者数据的数据库，存储包括本发明方法和程序的方案步骤的存储器，评价涉及所述方案步骤的患者数据的处理器，通过网络与其它计算设备通信的网络界面和向使用者传递信息的显示器。在一个实施方案中，具体的方案步骤存储在所述存储器内，针对患者数据(包括行为、心理或生理特征)进行比较，以确定可以采用哪个方案步骤。通过网络和其它计算设备或显示器，将比较结果传给使用者。因此，本发明方法与在任何硬件平台上操作的软件程序一样，是可访问、特制和通信的。

本发明示例性的治疗方法包括预治疗阶段(pre-treatment phase)，联合治疗阶段(co-treatment phase)和后治疗阶段(post-treatmentphase)，还包括各种示例性方法的各种组成。

如本文所述，将提及治疗方法各阶段的具体组成。然而，应该注意的是，包括所述方法各阶段的各个组成——预治疗、联合治疗和后治疗——是可互换的，可以变通的实施，应在每个患者的基础上予以确定。因此，任何提及按特定顺序实施所述方法各阶段的各个组成是示例性的，本领域普通技术人员应当理解，实施方法可根据患者的评定需要而变化。此外，虽然本发明将结合具体实施方案进行描述，但是不限制本发明于一个实施方案中。另外，上述方法组成的许多组合是可能存在的；因此，本发明不限于所提供的这些实例。

首先，将概括地介绍治疗方案，然后将提供治疗方案的具体实施例。

a.预治疗/患者评价阶段

在允许进入本发明治疗程序前，每个患者都要经过预治疗分析。可以采用预治疗分析确定患者是否是本发明治疗方法的人选。另外，可以实施预治疗程序为患者进入本发明的治疗方法作好准备。预治疗阶段通常包括但不限于病史和身体检查、心理和行为评价、确定所需药物和需要时脱毒以使患者处于治疗的易接受状态。

物质滥用的治疗方法具有多个阶段和组成，以联合的方式为物质依赖患者提供综合和全面的神经学、生理学和精神社会的分析。对各组成进行选择以应对长期物质使用的特殊作用和相应的戒断症状，目的在于恢复神经回路的平衡。该方法不应对常常与物质依赖相关的具体躯体损伤。因此，对各患者进行评价，在充分考虑用于躯体损伤治疗的任何药物与用于依赖治疗的药物潜在的相互作用后，实行适当治疗以应对躯体损伤是必不可少的。

虽然本发明方法可适用于任何患者，但是优选患者年满18岁。

i.全面身体检查

开始治疗前，患者经过病史、身体检查和实验室评价，包括但不限于全血细胞计数、生化检测[例如肌酸酐、葡萄糖、尿素、胆固醇(HDL和LDL)、甘油三酯、碱性磷酸酶、LDH(乳酸脱氢酶)和总蛋白]、肝功能测试[GOT、GPT、GGT、胆红素)、心电图和妊娠测试和X光检查(如适宜)。采用排除标准，确保患者不存在其它急性或未经治疗的疾病，确保患者不需要或近期未服用与将使用的GABA_A受体调节化合物发生禁忌的药物。

ii.物质滥用、依赖和耐受的诊断

优选患者符合至少部分公认的特定物质依赖标准，例如DSM-IV标准。DSM-IV标准为本领域普通技术人员所知，可以描述为物质使用的不良适应模式，导致临床上显著的损害或痛苦，表现为以下任一种情形(相同12个月内任一时间里发生)：

·耐受，如以下限定的任一种：

ο需要用量显著增加的物质以达到醉态或所需效果。

ο持续使用相同量的物质的效果显著降低。

·完全戒断(full withdrawal)，表现为以下任一种情形：

ο典型的物质戒断综合征。

ο使用相同(或密切关联)物质以减轻或避免戒断症状。

ο生理检测(详述见下文)。

·常常使用比预期量更大的物质或者期限更长(失控)。

·有减少或控制物质使用的持久意愿或不成功的努力(失控)。

·大量时间花在获取物质、使用物质或从物质作用中恢复必需的活动上(沉溺)。

·因为物质使用而放弃或减少重要的社交、职业或娱乐活动(不论不利后果持续使用)。

·尽管知道持久或周期性的身体和心理问题很可能由物质引起或加剧，但是仍然继续物质使用(不利后果)。

还应该注意的是，某些排除标准应该用来筛选患者。排除标准可以为门诊病人或住院病人定制治疗方案。例如，优选不在物质滥用或依赖的住院病人基础治疗患者，其中如果患者近期出现医学或精神上的问题，按照筛选医师意见需要及时的专业评价和治疗，如果患者近期有医学或精神上的问题，按照筛选医师意见患者不能与该方法或与提供治疗人员成功地配合，如果近期使用苯并二氮杂

和其它镇静-催眠-抗焦虑药(尿液毒理必须为阴性)或摄入抗精神病药。

b.用本发明方案为患者制订治疗计划(“治疗易接受状态”)

然而，应该注意的是，包括方法准备阶段的各个组成是可互换的，可以变通实施，可适于患者。因此，任何提及按特定顺序实施所述方法各阶段的各个组成是示例性的，本领域普通技术人员应当理解，实施方法可根据患者的评定需要而变化。另外，上述方法组成的许多组合是可能存在的；因此，本发明不限于所提供的这些实施例。

i.使患者处于戒断状态

本文所用术语“戒断”是指个体在没有了生物有效量的特定物质或生物有效量的特定物质减少时，开始出现不利的心理和/或生理作用的生理状态。更准确地说，戒断可以归因于相对于GABA_A受体α₁亚基的表达，GABA_A受体α₄亚基的表达增加。

本发明的治疗方法包括使患者处于戒断状态的第一步骤。在一个实施方案中，通过主动抑制内源神经类固醇的增量调节和/或引起内源神经类固醇减量调节，使人处于易接受治疗的状态。神经类固醇的增量调节可能由许多外部因素引起，包括摄取或给予某些物质，例如咖啡因或尼古丁或心理应激。因此本发明包括避免所有可能导致个体神经类固醇水平增量调节的活动的步骤。

在另一个实施方案中，通过给予阻断内源神经类固醇和/或其代谢物产生的神经类固醇产生抑制剂，经主动引起内源神经类固醇(例如别孕烷醇酮)减量调节，使人处于易接受治疗的状态。本发明还包括抑制神经类固醇对GABA_A的调节作用。这样做的话，增加α₄亚基相对于α₁亚基的暴露或增量调节，确保基本数量的α₄亚基暴露出来，可用来提高随后治疗步骤的功效。

在一个实施方案中，为了使患者处于易接受治疗的状态，诱导患者进入患者成瘾或依赖物质的戒断状态。戒断状态可以通过停止物质或通过用相似药理学性质的药物(例如用于海洛因依赖的美沙酮、丁丙诺啡)相继减少激动剂或部分激动剂药物日剂量的方法开始。

例如但不限于这样的实例，在阿片制剂物质滥用或依赖的情况下，向阿片制剂使用者给予阿片制剂激动剂，该激动剂优选具有比患者成瘾药物较长的半寿期和较低的功效。用于滴定测量个体成瘾物质合适的方法将在下面结合示例性治疗方案详细讨论。给予某些组合物用来冲洗使用者的系统，使使用者处于为了减轻成瘾和其它戒断症状的目的，能够有效接受给药的生理状态。

一旦患者不再使用成瘾物质或滴定测量到依赖降至足够低的水平，本发明便进一步包括通过给予阻断内源神经类固醇和/或其代谢物产生的药物，主动引起内源神经类固醇(例如别孕烷醇酮)减量调节的步骤。本发明还包括抑制神经类固醇对GABA_A的调节作用。这样做的话，能加速α₄亚基相对于α₁亚基的暴露或增量调节，确保基本数量的不良性亚基暴露出来，可用于提高药物治疗的功效。

下面将讨论用于调整内源神经类固醇的产生至与方案预治疗部分一致水平的具体方法，但是治疗方案不限于这些方法。对于下列方法，为了最大程度地减少黄体酮的产生以及使个体最易接受治疗，本发明预期在确定为安全和有效的剂量范围内实施。

1.避免诱导应激的活动

在一个实施方案中，本发明包括避免可能导致个体神经类固醇水平增量调节的所有活动的步骤，以及主动引起内源神经类固醇(例如别孕烷醇酮)减量调节的步骤。值得注意的是诱导应激的活动取决于患者和患者一般状况。因此，可由治疗医师提供个性化建议。

2.避免提高类固醇产生的活动

劝告患者不从事或摄取可能增加神经类固醇产生的活动或任何物质。这类活动包括性、产生压力的活动、打架或剧烈争吵。这些物质包括巧克力、违禁药物、处方药或非处方药。

尽管不是优选的，因为这些组合物可用作增加神经类固醇的产生，但是在某些情况下，给予组合物以减轻应激可能是必需的。

在一个实施方案中，减轻应激的组合物为加巴喷丁。加巴喷丁为抗焦虑药和抗惊厥药，通常开给患癫痫的患者(有效降低脑内谷氨酸浓度)，还已经用于治疗焦虑障碍，例如社交焦虑障碍和强迫性障碍。给予患者加巴喷丁前，有必要就相互作用和禁忌症对患者进行评价。加巴喷丁用于癫痫发作(部分)治疗和控制带状疱疹后神经痛的辅助疗法。加巴喷丁几乎不代谢，无变化地被排出体外，排除半寿期为5-7个小时。使用加巴喷丁可能的副作用为头晕、嗜睡、其它CNS抑郁症状/体征、恶心、共济失调、震颤和外周性水肿。患癫痫的人当中，突然停止使用可能增加癫痫发作频率。文献中未见与临床上重要药物相互作用的报道。

在另一个实施方案中，减轻应激的组合物为H1组胺受体激动剂，例如但不限于羟嗪。羟嗪是治疗广泛性焦虑障碍症状和用于控制住院病人治疗最初阶段和出院后护理(必要时)的物质依赖戒断所必需的。它还具有止吐和骨骼肌松驰的好处，可以用作镇静药。这一镇静作用可以用来治疗由失眠所引起的睡眠障碍性呼吸和周期性腿动增加，这种失眠常见于酒精依赖恢复中的患者。这有助于应对发展中的失眠，它对于某些患者明显与随后的酒精复用有关。

羟嗪被快速吸收，在口服给药后15-30分钟内产生作用。另外，羟嗪通过抗焦虑、抗恶心、舒张和各种其它性质有助物质戒断过程。值得注意的是，给予羟嗪可以协同地提高其它镇静药或安定药的效果。这些药物示例性的商品名包括安他乐(Atarax)和Vistaril。

3.避免患者黄体酮水平升高

在一个任选的实施方案中，通过避免加重黄体酮周期的方式定时调整治疗，使内源神经类固醇的产生降到最小是可能的。

女性在月经周期的排卵前期黄体酮水平较低，排卵后上升，黄体期升高。准确地讲，黄体酮水平排卵前＜2ng/ml，排卵后则＞5ng/ml。如果发生妊娠，黄体酮水平便维持在最初的黄体期水平。随着黄体-胎盘开始转变以支持妊娠，黄体酮水平开始进一步上升，届时可达到100-200ng/ml。胎盘娩出后以及在哺乳期，黄体酮水平较低。

例如但不限于这样的实例，由于在月经周期的黄体期黄体酮水平最高，在该时间窗期间，优选不对女性进行治疗。相反地，优选在月经周期的排卵前期对女性进行治疗，这时的黄体酮水平较低。

黄体酮水平在儿童、男性和绝经后女性体内较低。

4.主动调节女性的黄体酮水平

在另一个实施方案中，通过给予使女性保持稳定黄体酮水平的处方激素(例如但不限于黄体酮避孕药)，来主动调节女性黄体酮。所述避孕药包括孕酮植入剂和左炔诺孕酮植入剂。给予这些组合物将有效地使女性黄体酮水平保持稳定。

停止使用避孕组合物时，女性激素水平将降低，因此，使其α₄受体亚基“暴露”，使女性处于最易接受治疗的状态。

本发明最好利用当所给予的黄体酮离开系统与当内源黄体酮恢复产生之间的时间间隙。在一个实施方案中，该最小的黄体酮点窗口优选为当本发明的治疗方案将开始时。

在一个实施方案中，黄体酮可以经口服、舌下、通过阴道栓剂、通过注射、局部、经皮或通过植入递送。黄体酮的吸收速率十分依赖于给药途径。不考虑所使用的类型，黄体酮、孕酮或其它黄体酮样化合物应当所给予足够的量以达到高水平的黄体酮，然后在足够的时间内停止，以便在治疗前使黄体酮水平降低。

此外还需要注意的是，表1提供了本文所述各类化合物所产生的药物化合物的示例性一览表。避孕药的若干实例和建议的剂量参数也列在表1中。

5.主动调节男性或女性的黄体酮水平

如上所述，各种神经类固醇抑制剂阻止黄体酮转化成别孕烷醇酮。在内源情况下，别孕烷醇酮负责调节GABA_A受体。通过补偿戒断物质的作用，当内源神经类固醇升高时，“掩蔽”GABA_A受体并防止氟马西尼不能够“重新调节”这些受体。给予这些药物可以有效降低内源神经类固醇的水平。

在一个实施方案中，该化合物为5α-还原酶抑制剂。优选5α-还原酶抑制剂能够用作I型抑制剂、II型抑制剂或其组合并抑制5α-还原酶使黄体酮转化成5α-二氢黄体酮，进而抑制产生黄体酮代谢物别孕烷醇酮。在另一个实施方案中，化合物为3α-羟基类固醇氧化还原酶抑制剂，它防止3α-羟基类固醇氧化还原酶将5α-二氢黄体酮转化成5α，3α-孕烷醇酮(别孕烷醇酮)。

虽然，上面已经介绍了抑制神经类固醇产生的一类化合物，但是表1中仍详细给出了化合物的示例性一览表。然而，应该注意的是，本发明不限于这些化合物，本发明可以使用任何有效抑制内源神经类固醇产生、尤其是黄体酮转化成其代谢物别孕烷醇酮的化合物。

ii.行业标准治疗方法

在一个实施方案中，使患者接受标准治疗方案和/或行业可接受的治疗方案。在以下部分中将介绍数个示例性治疗方案。然而，应该注意的是，本文概述的治疗方案是示例性的，本发明可以使用许多治疗方案，前提条件是它们与化合物的使用没有禁忌，所述化合物为相对于α₄GABA_A亚基，持久增加α₁GABA_A亚基的相对表达的一类化合物。

本文所述的许多常规方案为国立指南库(National GuidelineClearinghouse)所采用。National Guideline Clearinghouse^TM(NGC)是一个循证临床实践指南和相关文献的综合数据库。NGC由美国卫生健康研究与质量机构(Agency for Healthcare Research and Quality(AHRQ)，U.S.Department of Health and Human Services)发起。NGC由AHRQ与美国医学协会(Americal Medical Association)和美国卫生健康计划协会(American Association of Health Plans)(现为美国健康险计划(America′s Health Insurance Plans)[AHIP])合作首创。NGC的任务是为医师、护士和其它保健专业人员、医护服务提供者、保健计划、整合性医疗护理系统(integrated delivery systems)、采购方和其它人员提供可以获得客观详细的有关临床实践指南的信息以及促进其普及、履行和使用的便利机构。

另外，某些临床实践指南改写自美国卫生及公共服务部物质滥用和精神健康服务管理局。更准确地说，方案改写自美国国家酒精和药物信息交换组织(National Clearinghouse for Alcohol and DrugInformation)。

某些临床实践指南还改写自美国临床医师、决策者、管理者、病案管理人员、心理健康教育者、患者代言人及临床和保健服务研究人员正在使用的专家共识指南(Expert Consensus Guidelines)。

任选应用行业可接受的治疗方案。

c.给予调节某些GABA_A受体亚基表达的一类化合物所产生的化合物

不论是独立或部分使用任何其它治疗方法，本发明都需要给予患者如上所述调节某些GABA_A受体亚基表达的一类化合物所产生的化合物。在一个实施方案中，化合物用作GABA_A受体上的激动剂，更准确地说，是在α₄亚基或α₆亚基上的激动剂，肯定能够使GABA流的功效提高。

然而，应该注意的是，本发明不限于这类化合物，本发明可以使用相对于α₄GABA_A亚基，以非短暂方式有效增加α₁GABA_A亚基的表达的任何化合物。

在一个实施方案中，本发明的目的在于在预定时限内以多剂作为部分治疗方法，使用调节某些GABA_A受体亚基表达的化合物(例如氟马西尼)。当按照本发明给药时，患者保持治疗有效量的药物不变，从而显著减少别孕烷醇酮的增量调节。本发明方法还提供给予调节某些GABA_A受体亚基表达的化合物(例如氟马西尼)而无显著副作用。

因此，在一个实施方案中，提供用于治疗物质滥用的方法，该方法包括在预定时限/间隔以多剂，给予需要所述治疗的患者治疗有效量的氟马西尼，直到达到治疗物质滥用的治疗有效量的氟马西尼为止，根据定量和/或定性评价例如患者血压、心率、渴求感和焦虑感来测定。因此，以可变剂量给予氟马西尼以获得所需的治疗反应，降低患者次生效应的风险(为减少所用每剂的给药量的结果)是可行的。

在另一个实施方案中，提供用于治疗物质滥用的方法，该方法包括给予需要所述治疗的患者治疗有效量的氟马西尼，通常氟马西尼介于0.5mg/天和20mg/天之间，介于0.5mg/天和15mg/天之间，准确地讲介于1.0mg/天和3.0mg/天之间，更准确地说介于1.5mg/天和2.5mg/天之间，分成多剂，氟马西尼介于0.1mg和0.3mg之间，在预定时限或间隔内给予，直到达到所述治疗物质滥用的治疗有效量的氟马西尼为止。在一个实施方案中，预定时限范围为1分钟和15分钟，“每剂”氟马西尼的量介于0.1mg和0.3mg之间。

本领域普通技术人员应当清楚的是，可以调整单剂的量，可以调整单剂间的时间间隔，前提条件是所递送的总剂量范围为1.0mg/天和3.0mg/天，单剂按相对稳定的时间间隔递送。因此，时限间隔的范围可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25分钟或其分数。被时间间隔分开，在每一时限的递送量可以介于0.1mg和0.3mg或其分数之间，谨记总递药量优选小于3.0mg/天。因此，本发明提供多次、序贯递药，按基本一致的时间间隔递送。

氟马西尼的常规用法包括单剂或在较短时间内的较大剂量，目的在于使麻醉、清醒性镇静或苯并二氮杂

过量的镇静作用逆转。此外，氟马西尼注射剂(Romazicon，为氟马西尼的商标名，由Roche出售)有清楚的说明，使对酒精、巴比妥类和交叉耐受镇静药戒断综合征的控制变得复杂化，并且显示出对神经系统有副作用，引起兴奋和焦虑增加。对于应对麻醉和清醒性镇静的单剂，按惯例推荐使用氟马西尼注射剂，剂量为0.2mg-1mg，下次给药间隔不少于20分钟。对于重复治疗，1mg剂量可在5分钟内递送，最多15分钟3mg剂量。在苯并二氮杂

过量的情况下，可在较短时间内给予较大的剂量，例如6分钟内给予3mg剂量。本领域普通技术人员应当清楚，氟马西尼的这种常规用途的目的不在于治疗物质滥用。

另外，本发明的给药方法为氟马西尼提供更好的用途，以治疗物质滥用戒断症状和减少所述不必要药物的使用，因此，患者感到更便利，生活质量提高，降低了非常短时间内治疗物质滥用的成本。

本发明提供的用于治疗物质滥用的方法适用于以下情形的任何患者：在治疗将开始时，没有使用调节某些GABA_A受体亚基表达的化合物(例如氟马西尼)进行治疗会产生危险的医学疾病，或者接受与调节某些GABA_A受体亚基表达的化合物发生禁忌的药物治疗。

一般而言，本发明所提供的治疗物质滥用的方法从全面体格检查和心理检查开始，详述如上。在给予氟马西尼之前、之中和之后，对物质滥用戒断症状、心率和血压进行监测。

在一个实施方案中，给予调节某些GABA_A受体亚基表达的化合物(例如氟马西尼)，直到定性和定量参数显示物质滥用降低到可接受的范围为止。

在一个实施方案中，调节某些GABA_A受体亚基表达的化合物，例如氟马西尼，在以下情形之后给予：a)当患者开始感到忧虑时(即当受体被“暴露”，因为黄体酮基本不再转化成别孕烷醇酮)，或b)当在先给予患者药物的基础上，给药是安全的时候。

在一个实施方案中，以任何速率给予调节某些GABA_A受体亚基表达的化合物(例如氟马西尼)，前提条件是所述速率对患者无害，通过患者的症状自述或生理参数例如心率、心律或血压确定。

d.其它治疗选项

在某些情况下，在治疗期间或治疗后，可能必需使用以下治疗方案的任选组成。下列任选组成为示例性的，取决于许多因素，包括但不限于患者对治疗的反应，是否有5α还原酶活性持续增加的迹象。

i.5α还原酶抑制剂

如果有5α还原酶活性持续增加的迹象，可能有必要继续用5α还原酶抑制剂对患者进行治疗。前面已经详细介绍了5α-还原酶抑制剂，此处不再重复。

ii.促乳素

在某些情况下，可能有必要对患者进行治疗以解决促乳素产生增加的问题，促乳素增加是由通过黄体酮反馈下降所引起的雌激素水平升高所致。促乳素水平的持续升高导致多巴胺功能性受损，特征是多巴胺释放的刺激阈值较高。示例性的药物包括多巴胺激动剂，例如溴隐亭和处方药苯丙胺，例如利他林(Ritalin)和Adderal。

e.方案的后治疗阶段

在患者成功完成本发明方法的治疗阶段后，将开给每位患者要遵循的后治疗方案，它包括但不限于给予药物组合物、门诊病人疗法、饮食计划和运动方案。下面，将更详述地介绍本发明方法后治疗阶段的组成。

出院前，将开给一种或多种以下的组合物或药物：加巴喷丁和盐酸氟西汀。优选以口服形式给予组合物或药物，使患者顺应性更高，更方便。应当清楚的是，在权限内无法获得本文所述的任何药物的情况下，可以使用权限内本发明付诸实施的同等的功能性药物。

当使用药物辅助手段时，精神/行为疗法和咨询服务可能对成功治疗物质依赖十分关键。因此，本发明方法还提供维持计划，包括药物和通过持续的护理计划激励患者继续他们的康复过程。由于物质依赖的复杂性，患者大多从药理和行为干预的结合中获益。

作为治疗计划的一部分，患者可任选按医嘱加入门诊病人治疗中心数个月，频率逐渐减少[也就是头3个月每周一次，第二个3个月内每两周一次和第三个3个月内每月一次]。

同样地，任选实施认知行为疗法的半结构式随访。个体和家庭精神治疗集中在大量干预，包括认知重构、工作疗法、防止复发和应激降低，目的在于使患者恢复社交、家庭、工作、私人和休闲生活。

根据最初检查结果，可任选结合所述方法给予通用的或患者个性化的饮食方案。根据最初检查结果，任选结合所述方法给予通用的或患者个性化的运动计划。

下面的实施例将用来进一步说明本发明而同时又不构成任何对本发明的限制。正相反，本领域技术人员阅读本说明书后，应当清楚了解可以借助各种实施方案、其改动和等同实施方案，借助本身就意味着不得偏离本发明的精神。

VII.实施例1：类阿片滥用的治疗方案

“类阿片”是用于具有阿片样和/或吗啡样药理作用的药物类术语。类阿片是与类阿片受体结合的任何物质，主要存在于中枢神经系统和胃肠道内。有许多类型的类阿片，包括机体内产生的内源类阿片(内啡肽、强啡肽、脑啡肽)；阿片植物中存在的阿片生物碱(吗啡、可待因、蒂巴因)；半合成类阿片衍生物(海洛因、羟考酮、氢可酮、双氢可待因、氢吗啡(hydromorphine)、羟吗啡酮、尼可吗啡)；和全合成类阿片衍生物(苯基庚胺、苯基哌啶、二苯基丙胺衍生物、benzomorphan衍生物、奥派文衍生物、吗啡喃衍生物、洛哌丁胺、地芬诺酯)。本文所用术语“阿片制剂”是指任何与类阿片受体结合的化合物，包括天然阿片生物碱、从其衍生的半合成类阿片和具有与天然阿片制剂相似理化性质和一般代谢成为吗啡的合成类阿片。临床上，类阿片用作止痛药，用于缓解慢性和/或严重疼痛和其它疾病症状。然而，某些类阿片，由于当静脉内给予或吸食时的欣快诱导性质，因此被滥用或被违禁使用。

本发明实施例包括上述普通治疗方法的教导。前面已经较详细地介绍了本发明方法预治疗阶段的组成，此处不再重复。

a.预治疗/患者评价阶段

如上所述，在允许进入本发明治疗程序前，每个患者都要经过预治疗分析。预治疗分析可用于确定患者是否是本发明治疗方法的最佳人选。另外，可以实施预治疗程序为患者进入本发明的治疗方法作好准备。

b.用本发明方案为患者制订治疗计划

i.使患者处于戒断状态

可以通过主动抑制内源神经类固醇的增量调节和/或引起内源神经类固醇减量调节，使患者处于戒断状态。如前所述，可以通过以下方法完成该治疗步骤：a)避免诱导应激的活动，b)避免增加神经类固醇产生的活动，c)避免患者的黄体酮水平升高，d)主动调节女性的黄体酮水平，或者e)通过给予神经类固醇抑制剂主动调节男性或女性的黄体酮水平。

ii.额外的预治疗

即使使患者处于戒断状态，患者也可以任选进行成瘾物质的其它预治疗方案。下面介绍一个示例性方案，然而，值得注意的是这类方案的应用是示例性的，本发明不限于这类方案。

1.任选给予阿片制剂激动剂

下面的治疗方案改写自物质滥用治疗中心(Center for SubstanceAbuse Treatment)：Medication-Assisted Treatment for Opioid Addiction inOpioid Treatment Programs.Treatment Improvement Protocol(治疗改进方案，TIP)系列43.DHHS出版编号(SMA)05-4048.Rockville，MD：Substance Abuse and Mental Health Services Administration，2005，该文献的内容通过引用结合到本文中。下面介绍方案的少量详细资料，然而，本领域普通技术人员应当理解的是，应参照上述引用的治疗改进方案的详细资料。治疗改进方案(TIP)是用于治疗物质滥用病症的最优实践指南，作为SAMHSA中心的物质滥用治疗(CSAT)服务而提供。

在任选的第一步骤中，向阿片制剂使用者给予阿片制剂激动剂，该激动剂优选比患者成瘾的药物具有较长的半寿期和较低的功效。优选药物为阿片制剂激动剂，例如但不限于丁丙诺啡或美沙酮，使患者对成瘾较小和自我滴定的物质产生依赖。在一个优选的实施方案中，滴定测量物质至慢慢使患者戒掉其作用。然而，替代至完全戒断非常困难，一些患者出现阿片制剂戒断症状，可导致复发甚至违禁使用阿片制剂。因此，在任选的第一步骤中，使阿片制剂激动剂降到患者可以忍受又无复发的最小剂量。

a.美沙酮

美沙酮[化学名6-(二甲氨基)-4，4-二苯基-3-庚酮]是成瘾可能性低的合成类阿片镇痛药。化学上不同于吗啡或海洛因，但是作用于类阿片受体，并产生许多相同的作用。通常经口服或静脉内给予。美沙酮比吗啡型药物更持久，一般半寿期为24小时以上，在类阿片脱毒和维持治疗程序中，允许一天仅用药一次。患者通常会慢慢戒掉美沙酮。

虽然耐受、依赖和戒断症状会发展，但是美沙酮比吗啡和海洛因的发展要慢很多，极其严重性也低。与美沙酮密切相关的合成化合物左旋α醋美沙朵(LAMM)的作用期为48-72小时，可以较低频率给予。LAAM和美沙酮都是受控物质，只可以在住院病人的基础上使用。

b.丁丙诺啡

丁丙诺啡[化学名(2S)-2-[(-)-(5R，6R，7R，14S)-9a-环丙基甲基-4，5-环氧-3-羟基-6-甲氧基-6，14-桥亚乙基吗啡喃-7-基]-3，3-二甲基丁-2-醇]是GAB神经元μ-类阿片受体的部分类阿片激动剂，也是类阿片拮抗剂。丁丙诺啡是蒂巴因衍生物，其镇痛效果是由μ-类阿片受体激动性所致。它还是κ拮抗剂。纳洛酮可以部分逆转丁丙诺啡的作用。因为从类阿片受体的离解慢，因此它的功效长，约48小时。丁丙诺啡以盐酸盐经肌内或静脉内注射或者作为舌下片剂给予。由于首过代谢高，所以不能口服给药。不像美沙酮，丁丙诺啡可以在门诊病人的基础使用，因为它不是受控物质。

2.任选给予阿片制剂拮抗剂

一旦患者稳定在尽可能低但又不至于低到触发成瘾和戒断的剂量水平，就任选给予类阿片拮抗剂，例如纳洛酮、纳曲酮或纳美芬。给予阿片制剂拮抗剂，用来冲洗使用者系统的类阿片，使使用者所处的生理状态能够有效接受给予调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物，以达到减轻成瘾和其它戒断症状的目的。

a.纳洛酮

纳洛酮[化学名17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮]是抵消类阿片(例如海洛因和吗啡)过量的作用所使用的药物。它是蒂巴因衍生物，对μ-类阿片受体具有相当高的亲和性。纳洛酮是μ-类阿片受体竞争性激动剂，它快速阻断这些受体，常常导致戒断症状快速发作。作为竞争性激动剂，纳洛酮置换结合受体的类阿片分子的重要部分，因此导致类阿片过量作用的逆转。纳洛酮还具有拮抗剂作用，尽管对κ-类阿片受体和δ-类阿片受体的亲和性较低。纳洛酮通常经静脉内注射以快速起效，显示30秒内呼吸抑制(respiratorydepression)逆转和昏迷逆转的体征。它是持续时间短的药物，半寿期约60-100分钟。其作用持续约45分钟。

b.纳曲酮

纳曲酮[化学名17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮]结构上类似于纳洛酮，但对κ-类阿片受体的亲和性比纳洛酮的略有增加，可经口服给药，具有较长的作用期。另外，纳曲酮可以通过注射以缓释形式给予。它是用于控制酒精依赖和类阿片依赖的类阿片受体拮抗剂。纳曲酮及其活性代谢物6-β-纳曲醇(6-β-naltrexol)是μ-类阿片受体和κ-类阿片受体的竞争性拮抗剂，对δ-类阿片受体的程度较低。因为纳曲酮可逆转地阻断或削弱类阿片的作用，因此用于控制类阿片依赖。纳曲酮通常用于快速脱毒方法。它比纳洛酮的持续时间长，单次口服剂量能够在48小时内阻断注射海洛因的作用。

c.纳美芬

纳美芬[化学名17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3，14-二醇，盐酸盐]，为类阿片拮抗剂，是纳曲酮的6-亚甲基类似物。用来阻止或逆转类阿片的作用，不具有类阿片激动剂活性。

c.给予调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物

一旦遵守并完成预治疗方案，便给予患者调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物，例如氟马西尼，如上面的普通治疗方法中所述。

d.额外的治疗选项

一旦已实施治疗方案，便可以实施如上面的普通治疗方法中所述额外的治疗选项。

e.方案的后治疗阶段

一旦已实施治疗方案，便可实施如上面的普通治疗方法中所述的后治疗方案。

f.假定性治疗实施例1

男性，45岁，已使用海洛因8年，用DSM IV标准经过预治疗评价后，确诊为对海洛因成瘾。

患者准备：预定治疗前4周，开始按时给予患者非那雄胺，每天5mg。预定治疗前3天，停止给予非那雄胺，患者按医嘱不从事任何诱导应激的活动或摄取任何可能增加神经类固醇产生的物质。

第一天的治疗：通过输注给予男性患者氟马西尼，用量小于15mg/天。监测患者的心率和血压，连同患者本人对自己健康的定性评价，包括但不限于焦虑的主观感觉。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第二天的治疗：通过输注给予男性患者氟马西尼，速率为至少2.5mg/天。

第三天的治疗：对男性患者作出评价，确定第三天的治疗是否必要。如果他继续主诉焦虑感或渴望感，便再次通过输注给予氟马西尼，速率为至少2.5mg/天。

后治疗：治疗阶段完成后，给患者开出要遵守的后治疗方案，它包括但不限于给予药物组合物、门诊病人疗法、饮食计划和运动方案。男性患者按医嘱加入门诊病人治疗中心数个月，频率逐渐减少[也就是头3个月每周一次，第二个3个月内每两周一次和第三个3个月内每月一次]。如果焦虑感复发，患者按预定计划重复至少一天和最多三天的氟马西尼治疗。

g.假定性治疗实施例2

男性，45岁，已使用海洛因8年，用DSM IV标准经过预治疗评价后，确诊为对海洛因成瘾。

患者准备：预定治疗前一周，男性患者接受治疗阿片制剂成瘾的常规方案(例如上述方案)。在一个实施方案中，给予男性患者治疗有效量的阿片制剂激动剂丁丙诺啡，以开始滴定测定患者的物质降低。没有给予患者丁丙诺啡的预定时限。当患者经滴定测量至足够低的水平时，即开始本发明的治疗方案。在一个实施方案中，足够低的丁丙诺啡水平为3mg。

第一天的治疗：男性患者的丁丙诺啡剂量减少0.25mg，因此给予男性患者2.75mg丁丙诺啡。另外，按至少1.0mg/天治疗有效量的氟马西尼，通过输注给予男性患者氟马西尼。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第二天的治疗：男性患者的丁丙诺啡剂量再次减少0.25mg，因此给予男性患者2.50mg丁丙诺啡。通过输注给予男性患者氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第三天的治疗：男性患者的丁丙诺啡剂量再次减少0.25mg，因此给予男性患者2.25mg丁丙诺啡。通过输注再次给予男性患者氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。

维持阶段直到下一次治疗：如果需要，建议男性患者摄入丁丙诺啡的量不超过2.25mg/天，直到下一次治疗。

第二十一天的治疗：使男性患者的丁丙诺啡剂量减半，因而给予男性患者1.125mg丁丙诺啡。另外，按至少1.0mg/天治疗有效量的氟马西尼，通过输注给予男性患者氟马西尼。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第二十二天的治疗：再次使男性患者的丁丙诺啡剂量减半，因此给予男性患者0.50mg丁丙诺啡。另外，按至少1.0mg/天治疗有效量的氟马西尼，通过输注给予男性患者氟马西尼。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第二十三天的治疗：男性患者按医嘱停用所有药物，包括丁丙诺啡。

后治疗：治疗阶段完成后，给患者开出要遵守的后治疗方案，它包括但不限于给予药物组合物、门诊病人疗法、饮食计划和运动方案。男性患者按医嘱加入门诊病人治疗中心数个月，频率逐渐减少[也就是头3个月每周一次，第二个3个月内每两周一次和第三个3个月内每月一次]。如果焦虑感复发，患者按预定计划重复至少一天和最多三天的氟马西尼治疗。

h.假定性治疗实施例3

男性，45岁，已使用海洛因8年，用DSM IV标准经过预治疗评价后，确诊为对海洛因成瘾。

患者准备：预定治疗前一周，男性患者接受治疗阿片制剂成瘾的常规方案(例如上述方案)。在一个实施方案中，给予男性患者治疗有效量的阿片制剂激动剂丁丙诺啡，开始滴定测定患者的物质降低。没有给予患者丁丙诺啡的预定时限。当患者经滴定测量至足够低的水平时，便开始本发明的治疗方案。在一个实施方案中，足够低的丁丙诺啡水平为4mg。

第一天的治疗：男性患者的丁丙诺啡剂量减少1mg，因此给予男性患者3mg丁丙诺啡。另外，按至少1.0mg/天治疗有效量的氟马西尼，通过输注给予男性患者氟马西尼。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第二天的治疗：男性患者的丁丙诺啡剂量再次减少1mg，因此给予男性患者2mg丁丙诺啡。通过输注给予男性患者氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第三天的治疗：男性患者的丁丙诺啡剂量再次减少1mg，因此给予男性患者1mg丁丙诺啡。通过输注再次给予男性患者氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。

第四天治疗：男性患者按医嘱停用所有药物，包括丁丙诺啡。

后治疗：治疗阶段完成后，给患者开出要遵守的后治疗方案，它包括但不限于给予药物组合物、门诊病人疗法、饮食计划和运动方案。男性患者按医嘱加入门诊病人治疗中心数个月，频率逐渐减少[也就是头3个月每周一次，第二个3个月内每两周一次和第三个3个月内每月一次]。如果焦虑感复发，患者按预定计划重复至少一天和最多三天的氟马西尼治疗。

i.假定性治疗实施例4

男性，45岁，已使用海洛因8年，用DSM IV标准经过预治疗评价后，确诊为对海洛因成瘾。

患者准备：按患者可以忍受的最低剂量，基本上戒断症状最轻或基本无戒断症状，给予男性患者丁丙诺啡，因此引起患者对成瘾和自我滴定都较小的物质产生依赖。例如但不限于这样的实例，男性患者对相当于15mg丁丙诺啡的海洛因含量“成瘾”。

第一天的治疗：在治疗的第一天，给予患者14mg丁丙诺啡。另外，按至少1.0mg/天治疗有效量的氟马西尼，通过输注给予男性患者氟马西尼。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第二天的治疗：男性患者的丁丙诺啡剂量减少1mg，因此给予男性患者13mg丁丙诺啡。通过输注给予男性患者氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第三天至第十四天的治疗：使男性患者的丁丙诺啡剂量减少1mg/天。另外，每天通过输注再次给予男性患者氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。

第十五天的治疗：男性患者按医嘱停用所有药物，包括丁丙诺啡。

后治疗：治疗阶段完成后，给患者开出要遵守的后治疗方案，包括但不限于给予药物组合物、门诊病人疗法、饮食计划和运动方案。男性患者按医嘱加入门诊病人治疗中心数个月，频率逐渐减少[也就是头3个月每周一次，第二个3个月内每两周一次和第三个3个月内每月一次]。如果焦虑感复发，患者按预定计划重复至少一天和最多三天的氟马西尼治疗。

VIII.实施例2：苯并二氮杂

滥用的治疗方案

苯并二氮杂

常常用于短期缓解使人丧失劳动力的严重焦虑或失眠。由于发生耐受和依赖，长期使用可成为问题。如上详述，它们作用于GABA受体GABA_A，它的活化使较高的神经元活性衰减。苯并二氮杂使用可导致许多副作用，包括但不限于瞌睡、共济失调、意识模糊、眩晕和判断力削弱。另外，苯并二氮杂

诱导躯体依赖，成瘾性强。突然中止物质使用可导致抽搐、意识模糊、精神病或者类似于震颤性谵妄的作用。戒断综合征的发作可被推迟，特征是失眠、焦虑、震颤、出汗、食欲减退和错觉。苯并二氮杂

滥用通常的治疗一直基于认知行为疗法，使患者戒掉药物，在某些情况下，给予苯并二氮杂拮抗剂以抵消药物的作用。然而，这些方法并不成功，因为它们并不能应对与成瘾和依赖一起发生的生理化学变化。

a.预治疗/患者评价阶段

如上所述，在允许进入本发明治疗程序前，每个患者都要经过预治疗分析。预治疗分析可以用于确定患者是否是本发明治疗方法的最佳人选。另外，可以实施预治疗程序为患者进入本发明的治疗方法作好准备。

b.用本发明方案为患者制订治疗计划

i.使患者处于戒断状态

可通过主动抑制内源神经类固醇的增量调节和/或引起内源神经类固醇减量调节，使患者处于戒断状态。如前所述，可以通过以下方法完成该治疗步骤：a)避免诱导应激的活动，b)避免增加神经类固醇产生的活动，c)避免患者的黄体酮水平升高，d)主动调节女性的黄体酮水平，或者e)通过给予神经类固醇抑制剂主动调节男性或女性的黄体酮水平。

ii.额外的预治疗

在一个预治疗方法中，患者通过逐步减少剂量而逐渐戒除。在一个实施方案中，开始给予患者地西泮(Valium)，15-25mg，每天四次。给予足够的地西泮以抑制戒断体征增加(例如脉搏加快、血压升高或出汗增多)。一旦地西泮的剂量达到抑制戒断体征的量，给药可再持续2天，然后可每天减少10％。当地西泮的剂量接近最初剂量的10％时，使剩余剂量在3-4天内慢慢减少，然后停止。该方法中，在给予选择性调节GABA_A表达的一类化合物所产生的化合物前约14天，完成苯并二氮杂

脱毒。然而应当理解的是，可能需要较长的脱毒时间。

c.给予调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物

一旦遵守并完成预治疗方案，便给予患者调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物，例如氟马西尼，如上面的普通治疗方法中所述。

d.额外的治疗选项

一旦已实施治疗方案，便可以实施如上面的普通治疗方法中所述的额外治疗选项。

e.后治疗阶段的方案

一旦已实施治疗方案，便可实施如上面的普通治疗方法中所述的后治疗方案。

f.假定性治疗实施例1

男性，25岁，已经使用阿普唑仑5年，用DSM IV标准经过预治疗评价后，确诊为对阿普唑仑成瘾。

患者准备：预定治疗前4周，开始按时给予患者非那雄胺，每天5mg。预定治疗前3天，停止给予非那雄胺，患者按医嘱不从事任何诱导应激的活动或摄取任何可能增加神经类固醇产生的物质。

第一天的治疗：按至少1.0mg/天治疗有效量的氟马西尼，通过输注给予男性患者氟马西尼。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第二天的治疗：通过输注给予男性患者氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第三天的治疗：对男性患者作出评价，确定第三天的治疗是否必要。如果他继续主诉焦虑感或渴望感，便再次通过输注给予氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。

后治疗：治疗阶段完成后，给患者开出要遵守的后治疗方案，它包括但不限于给予药物组合物、门诊病人疗法、饮食计划和运动方案。男性患者按医嘱加入门诊病人治疗中心数个月，频率逐渐减少[也就是头3个月每周一次，第二个3个月内每两周一次和第三个3个月内每月一次]。如果焦虑感复发，患者按预定计划重复至少一天和最多三天的氟马西尼治疗。

g.假定性治疗实施例2

男性，35岁，已经使用阿普唑仑5年，用DSM-IV标准经过预治疗评价后，确诊为对阿普唑仑成瘾。

患者准备：预定治疗前4周，开始按时给予患者非那雄胺，每天5mg。预定治疗前3天，停止给予非那雄胺，患者按医嘱不从事任何诱导应激的活动或摄取任何可能增加神经类固醇产生的物质。

治疗前至少两周，患者然后经过治疗诱导的苯并二氮杂戒断过程。在优选方法中，为了防止癫痫发作和其它问题，通过逐步减少剂量完成苯并二氮杂戒断。使用地西泮15-25mg，每天四次使患者戒除。给予患者额外足够的地西泮以抑制戒断体征增加(例如脉搏加快、血压升高或出汗增多)。一旦地西泮剂的量达到抑制戒断体征的量，持续给予地西泮2天，然后每天减少10％。当地西泮剂量接近10％时，在3-4天内慢慢减少剂量，然后停止。

第一天的治疗：按至少1.0mg/天治疗有效量的氟马西尼，通过输注给予男性患者氟马西尼。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第二天的治疗：通过输注给予男性患者氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第三天的治疗：对男性患者作出评价，确定第三天的治疗是否必要。如果他继续主诉焦虑感或渴望感，便再次通过输注给予氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。

后治疗：治疗阶段完成后，给患者开出要遵守的后治疗方案，它包括但不限于给予药物组合物、门诊病人疗法、饮食计划和运动方案。男性患者按医嘱加入门诊病人治疗中心数个月，频率逐渐减少[也就是头3个月每周一次，第二个3个月内每两周一次和第三个3个月内每月一次]。如果焦虑感复发，患者按预定计划重复至少一天和最多三天的氟马西尼治疗。

IX.实施例3：尼古丁滥用的治疗方案

尼古丁是天然存在的液体生物碱，有强烈的刺激作用。尼古丁易通过皮肤、肺或黏膜扩散并传递至血管、脑和人体其它部位。如果吸入，10-15秒内，人就得到尼古丁的刺激作用。尼古丁的半寿期约60分钟。尼古丁改变脑功能和身体功能，最初导致肾上腺素快速释放，从而引起心跳加快、血压升高和呼吸急促短浅。

尼古丁是既诱导抗焦虑又诱导促生焦虑作用的药物，类似于压力性反应触发的作用，有助于情绪和奖赏。通过与脑内主要位于突触前末梢的烟碱性乙酰胆碱受体相互作用，尼古丁调节许多神经递质包括5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素和GABA的释放。尼古丁可以直接或间接作用于GABA受体GABA_A，其活化使较高的神经元活性衰减。尼古丁激活中脑边缘多巴胺系统(mesolimbic dopaminesystem)，这对加强药物的性质十分重要。有人认为尼古丁象海洛因、可卡因和酒精一样，既诱导人的舒适感和躯体依赖又减少应激相关焦虑。

另外，还证实尼古丁增加大脑皮质别孕烷醇酮及其前体的浓度。已知别孕烷醇酮提高GABA_A受体功能，在焦虑和心境障碍调节中起着重要作用，由尼古丁触发的脑内这一内源神经类固醇浓度的瞬时增加，可能表示减少或抵消由尼古丁诱导的神经元兴奋性和促生焦虑样作用的体内平衡机制。

已知别孕烷醇酮是GABA_A受体调节剂中最有效的正调节剂，它有助于中脑皮层(mesocortical)和中脑边缘多巴胺能神经元的抑制性调节，尼古丁诱导的脑内这些激素含量的增加可能促进抑制由GABA诱导的这些多巴胺能途径。

由于发生耐受和依赖，长期使用会成为问题。突然中止物质使用可能导致抽搐、意识模糊、精神病或类似于震颤性谵妄的作用。戒断综合征的发作可能被延迟，特征是失眠、焦虑、震颤、出汗和食欲减退。尼古丁滥用的常用治疗一直基于认知行为疗法，使患者戒掉药物。然而，这些方法并不成功，因为它们并不能应对与成瘾和依赖一起发生的生理化学变化。

a.预治疗/患者评价阶段

如上所述，在允许进入本发明治疗程序前，每个患者都要经过预治疗分析。预治疗分析可以用于确定患者是否是本发明治疗方法的最佳人选。另外，可以实施预治疗程序为患者进入本发明的治疗方法作好准备。

b.用本发明方案为患者制订治疗计划

i.使患者处于戒断状态

可通过主动抑制内源神经类固醇的增量调节和/或引起内源神经类固醇减量调节，使患者处于戒断状态。如前所述，可以通过以下方法完成该治疗步骤：a)避免诱导应激的活动，b)避免增加神经类固醇产生的活动，c)避免患者的黄体酮水平升高，d)主动调节女性的黄体酮水平，或者e)通过给予神经类固醇抑制剂主动调节男性或女性的黄体酮水平。

ii.其它预治疗方法

下面的临床指南改写自美国卫生及公共服务部出版的指南，更准确地说是Treating Tobacco Use and Dependence(治疗烟草使用和依赖)，物质滥用和精神健康服务管理局(以下简称SAMHSA)，该文献的内容通过引用予以结合。参见Fiore MC，Bailey WC，Cohen SJ，等，Treating Tobacco Use and Dependence.Clinical Practice Guideline.Rockville，MD：美国卫生及公共服务部公共卫生局(U.S.Department ofHealth and Human Services.Public Health Service)，2000年6月。

在一个实施方案中，患者参加咨询服务和行为疗法，包括但不限于实务措施咨询服务(问题解决/技能培训)；作为部分治疗的社会支持措施(治疗内社会支持)；和治疗以外安全的社会支持辅助(治疗外社会支持)。在另一个实施方案中，开给患者已知提高长期戒烟操守率(smoking abstinence rates)的药物疗法：安非他酮SR、尼古丁香口胶、尼古丁吸入剂、尼古丁鼻用喷雾剂、尼古丁贴剂、可乐定和/或去甲替林。

应当清楚的是，不论所采用的具体预治疗疗法，患者都应该在给予调节GABA_A表达的一类化合物所产生的化合物前至少一周停止该药物疗法。

c.给予调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物

一旦遵守并完成预治疗方案，便给予患者调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物，例如氟马西尼，如上面的普通治疗方法中所述。

d.额外的治疗选项

一旦已实施治疗方案，便可以实施如上面的普通治疗方法中所述的额外治疗选项。

e.方案的后治疗阶段

一旦已实施治疗方案，便可实施如上面的普通治疗方法中所述的后治疗方案。

f.假定性治疗实施例1

女性，30岁，已经使用尼古丁11年，无可否认对尼古丁成瘾。她已口服避孕药至少5年。

患者准备：治疗预定在不给予黄体酮的时间内进行(例如21天口服避孕药套装(pill pack)，治疗预定在第一天用安慰剂进行)。如不需要，女性患者便可按医嘱在预定治疗前一周停止使用避孕药。预定治疗前3天，患者按医嘱不从事任何诱导应激的活动或摄取任何可能增加神经类固醇产生的物质(包括口服避孕药)。

第一天的治疗：按至少1.0mg/天治疗有效量的氟马西尼，通过输注给予女性患者氟马西尼。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第二天的治疗：对女性患者作出评价，确定第二天的治疗是否必要。如果她继续主诉焦虑感或渴望感，便再次通过输注给予氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。

第三天的治疗：对女性患者作出评价，确定第三天的治疗是否必要。如果她继续主诉焦虑感或渴望感，便再次通过输注给予氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。

后治疗：治疗阶段完成后，给患者开出要遵守的后治疗方案，它包括但不限于给予药物组合物、门诊病人疗法、饮食计划和运动方案。女性患者按医嘱加入门诊病人治疗中心数个月，频率逐渐减少[也就是头3个月每周一次，第二个3个月内每两周一次和第三个3个月内每月一次]。如果焦虑感复发，她要按预定计划重复至少一天和最多三天的氟马西尼治疗。

g.假定性治疗实施例2

女性，30岁，已经使用尼古丁11年，无可否认对尼古丁成瘾。

患者准备：预定治疗前六周，女性患者口服给予避孕药。预定治疗前一周，停止给予口服避孕药。治疗前两周，女性患者停止使用任何尼古丁，开给尼古丁贴剂用于戒断症状。给予苯并二氮杂

最多四天，剂量为5mg，一日服三次。预定治疗前3天，患者按医嘱不从事任何诱导应激的活动或摄取任何可能增加神经类固醇产生的物质(包括口服避孕药)。

第一天的治疗：按至少1.0mg/天治疗有效量的氟马西尼，通过输注给予女性患者氟马西尼。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第二天的治疗：对女性患者作出评价，确定第二天的治疗是否必要。如果她继续主诉焦虑感或渴望感，便再次通过输注给予氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。

第三天的治疗：对女性患者作出评价，确定第三天的治疗是否必要。如果她继续主诉焦虑感或渴望感，便再次通过输注给予氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。

后治疗：治疗阶段完成后，给患者开出要遵守的后治疗方案，它包括但不限于给予药物组合物、门诊病人疗法、饮食计划和运动方案。女性患者按医嘱加入门诊病人治疗中心数个月，频率逐渐减少[也就是头3个月每周一次，第二个3个月内每两周一次和第三个3个月内每月一次]。如果焦虑感复发，她要按预定计划重复至少一天和最多三天的氟马西尼治疗。

X.实施例4：大麻(THC)滥用的治疗方案

大麻是含有THC(δ-9-四氢大麻酚)的植物，THC是一种精神活性化学药品。吸食时，THC容易扩散到个体肺内，进而进入他的血流。THC改变脑功能和身体功能，最初导致朦胧感和头晕及对短期记忆、协调、学习和问题解决有害的作用。

由于产生耐受和依赖，长期使用会成为问题。THC可直接或间接作用于GABA受体GABA_A，其活化使较高的神经元活性衰减。THC使用可导致许多副作用，包括但不限于学习和记忆问题、感知扭曲(distorted perception)、焦虑、偏执和惊恐发作。另外，THC诱导躯体依赖并成瘾。尽管在医学上无危险性，但戒断症状包括焦虑、易怒、出汗、睡眠障碍、喜怒无常和食欲缺乏。较不常见的戒断症状包括震颤、恶心和呕吐，偶尔腹泻和多涎。

THC滥用的常用治疗一直基于认知行为疗法使患者戒除药物。然而，这些方法并不成功，因为它们并不能应对与成瘾和依赖一起发生的生理化学变化。

a.预治疗/患者评价阶段

如上所述，在允许进入本发明治疗程序前，每个患者都要经过预治疗分析。预治疗分析可以用于确定患者是否是本发明治疗方法的最佳人选。另外，可以实施预治疗程序为患者进入本发明的治疗方法作好准备。

b.用本发明方案为患者制订治疗计划

i.使患者处于戒断状态

可通过主动抑制内源神经类固醇的增量调节和/或引起内源神经类固醇减量调节，使患者处于戒断状态。如前所述，可以通过以下方法完成该治疗步骤：a)避免诱导应激的活动，b)避免增加神经类固醇产生的活动，c)避免患者的黄体酮水平升高，d)主动调节女性的黄体酮水平，或者e)通过给予神经类固醇抑制剂主动调节男性或女性的黄体酮水平。

ii.其它预治疗方法

下面的方案改写自“Cannabis Dependence and Treatment”，GPDrug&Alcohol增刊第10号(1998年6月)。在一个实施方案中，患者被诊断为大麻依赖，因为在一个月或更长时间，下列至少一项为真：a)常常摄入大麻，比该人预期的用量大，时间长，b)有持久的意愿或一次或多次减少或控制大麻使用的不成功努力，c)花大量时间在必需得到大麻的活动中，例如偷窃、吸食或从其作用中恢复知觉，d)当期望他完成在工作、学校或家庭的主要责任义务时，或者当大麻对躯体有危险时，会发生频繁中毒或戒断症状，e)因为使用大麻放弃或减少重要的社会职业或娱乐活动，f)尽管清楚大麻使用引起或加剧持久的或周期性的社交心理或躯体问题，但仍继续使用大麻，和g)有明显的耐受。

在一个实施方案中，根据以下情况，为患者开出预治疗疗法：a)患者需要；b)患者大麻相关问题的严重性；c)患者安全，也就是说，自杀风险或精神病症状或抑郁症状对他人的伤害；和d)患者是否准备好戒除。在一个实施方案中，预治疗疗法包括开给应对兴奋、睡眠障碍、不安和易怒等症状的药物。在一个实施方案中，所开药物为苯并二氮杂

(例如地西泮)，可给予最多4天，剂量5mg，一日服三次。4天后这些患者不应再继续用苯并二氮杂

应当清楚的是，不论所采用的独特的药物处方，在给予调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物前至少一周，患者应该停止所有这些药物疗法。

c.给予调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物

一旦遵守并完成预治疗方案，便给予患者调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物，例如氟马西尼，如上面的普通治疗方法中所述。

d.额外的治疗选项

一旦已实施治疗方案，便可以实施如上面的普通治疗方法中所述的额外治疗选项。

e.后治疗阶段的方案

一旦已实施治疗方案，便可实施如上面的普通治疗方法中所述的后治疗方案。

f.假定性治疗实施例1

女性，30岁，已使用大麻9年，用DSM-III-R标准确诊为对大麻成瘾。她已口服避孕药至少5年。

患者准备：预定治疗前一周，女性患者停止口服避孕药。预定治疗前3天，患者按医嘱不从事任何诱导应激的活动或摄取任何可能增加神经类固醇产生的物质(包括口服避孕药)。

第一天的治疗：按至少1.0mg/天治疗有效量的氟马西尼，通过输注给予女性患者氟马西尼。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第二天的治疗：对女性患者作出评价，确定第二天的治疗是否必要。如果她继续主诉焦虑感或渴望感，便再次通过输注给予氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。

第三天的治疗：对女性患者作出评价，确定第三天的治疗是否必要。如果她继续主诉焦虑感或渴望感，便再次通过输注给予氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。

后治疗：治疗阶段完成后，给患者开出要遵守的后治疗方案，它包括但不限于给予药物组合物、门诊病人疗法、饮食计划和运动方案。女性患者按医嘱加入门诊病人治疗中心数个月，频率逐渐减少[也就是头3个月每周一次，第二个3个月内每两周一次和第三个3个月内每月一次]。如果焦虑感复发，她要按预定计划重复至少一天和最多三天的氟马西尼治疗。

g.假定性治疗实施例2

女性，30岁，已使用大麻9年，用DSM-III-R标准确诊为对大麻成瘾。

患者准备：预定治疗前六周，给予女性患者口服避孕药。预定治疗前一周，停止给予口服避孕药。治疗前两周，女性患者停止使用任何大麻，开给用于大麻戒断症状的苯并二氮杂

。给予苯并二氮杂

最多四天，剂量为5mg，一日服三次。预定治疗前3天，患者按医嘱不从事任何诱导应激的活动或摄取任何可能增加神经类固醇产生的物质(包括口服避孕药)。

第一天的治疗：按至少1.0mg/天治疗有效量的氟马西尼，通过输注给予女性患者氟马西尼。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第二天的治疗：对女性患者作出评价，确定第二天的治疗是否必要。如果她继续主诉焦虑感或渴望感，便再次通过输注给予氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。

第三天的治疗：对女性患者作出评价，确定第三天的治疗是否必要。如果她继续主诉焦虑感或渴望感，便再次通过输注给予氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。

后治疗：治疗阶段完成后，给患者开出要遵守的后治疗方案，它包括但不限于给予药物组合物、门诊病人疗法、饮食计划和运动方案。女性患者按医嘱加入门诊病人治疗中心数个月，频率逐渐减少[也就是头3个月每周一次，第二个3个月内每两周一次和第三个3个月内每月一次]。如果焦虑感复发，她要按预定计划重复至少一天和最多三天的氟马西尼治疗。

XI.实施例5：咖啡因滥用的治疗方案

咖啡因，亦称三甲基黄嘌呤，是天然存在的强心剂和轻度利尿剂。咖啡因在正常个体中诱导神经质和失眠，它提高患者倾向于焦虑和惊恐发作的焦虑水平。作为促生焦虑药，咖啡因改变脑功能和身体功能，导致肾上腺素快速释放，从而引起心跳加速，血压升高和呼吸急促短浅。

咖啡因可直接或间接作用于GABA受体GABA_A，其活化使较高的神经元活性衰减，另外，有人提出神经活性类固醇调节咖啡因的兴奋作用和促生焦虑作用。更准确地说，Concas等人证实，腹膜内给予咖啡因所导致的剂量依赖增加血浆和脑内的别孕烷醇酮浓度以及其前体孕烯醇酮和黄体酮的浓度。因此，咖啡因对神经活性类固醇的血浆和脑浓度的作用显示出类似于促生焦虑药的作用，包括对诱导人体实验性焦虑的GABA_A受体复合体的直接和间接抑制剂的作用。还证实这些作用被系统给予抗焦虑药而抵消，进一步证明了诱导焦虑样或冲突行为的药物治疗以及实验条件也诱导神经活性类固醇血浆浓度和脑浓度的增加。

另外，有人提出，因为咖啡因既诱导神经递质释放，又诱导焦虑样行为相关神经活性类固醇的血浆浓度和脑浓度增加，因此HPA轴可能介导咖啡因的这类作用。由咖啡因触发的别孕烷醇酮脑浓度的瞬时增加，可能反映出降低神经内分泌和与唤醒状态相关的神经化学途径的活化以及用于限制神经元兴奋程度的生理机制；与神经活性类固醇发挥抵消CNS过度兴奋作用的事实相符。

咖啡因可以诱导躯体依赖并成瘾，因此，由于产生耐受和依赖，长期使用会成为问题。突然中止物质使用可能导致焦虑和意识模糊。咖啡因依赖和滥用的常用治疗一直基于认知行为疗法，使患者戒除药物。然而，这些方法并不成功，因为它们并不能应对与成瘾和依赖一起发生的生理化学变化。

为进一步支持咖啡因的作用，Jain等人证实，在之前用GABA_A受体拮抗剂比枯枯灵碱或各种神经类固醇生物合成酶抑制剂即曲洛司坦、非那雄胺或者吲哚美辛治疗的动物中，咖啡因产生较大的焦虑。

a.预治疗/患者评价阶段

如上所述，在允许进入本发明治疗程序前，每个患者都要经过预治疗分析。预治疗分析可以用于确定患者是否是本发明治疗方法的最佳人选。另外，可以实施预治疗程序为患者进入本发明的治疗方法作好准备。

b.用本发明方案为患者制订治疗计划

i.使患者处于戒断状态

可通过主动抑制内源神经类固醇的增量调节和/或引起内源神经类固醇减量调节，使患者处于戒断状态。如前所述，可以通过以下方法完成该治疗步骤：a)避免诱导应激的活动，b)避免增加神经类固醇产生的活动，c)避免患者的黄体酮水平升高，d)主动调节女性的黄体酮水平，或者e)通过给予神经类固醇抑制剂主动调节男性或女性的黄体酮水平。

ii.其它预治疗方法

咖啡因滥用和成瘾应该遵循治疗物质依赖的基本原则。这些原则包括：剔除令人不愉快的物质；按需要脱毒；对相关病症和并发症作出医学评价和精神病学评价；有关成瘾、自我护理和康复的教育；缓解应激和养成健康的生活方式；精神社会的治疗和支持。

应当清楚的是，不论所采用的治疗方法，患者都应该在给予调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物前至少一周停止所有的药物疗法。

c.给予调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物

一旦遵守并完成预治疗方案，便给予患者调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物，例如氟马西尼，如上面的普通治疗方法中所述。

d.额外的治疗选项

一旦已实施治疗方案，便可以实施如上面的普通治疗方法中所述的额外治疗选项。

e.后治疗阶段的方案

一旦实施治疗方案，便可实施如上面的普通治疗方法中所述的后治疗方案。

f.假定性治疗实施例1

男性，40岁，已经使用咖啡因15年，用DSM-IV标准确诊为对咖啡因成瘾。他也表示咖啡因戒断时有剧烈头痛。

患者准备：预定治疗前4周，开始按时给予患者非那雄胺，每天5mg。预定治疗前3天，停止给予非那雄胺，患者按医嘱不从事任何诱导应激的活动或摄取任何可能增加神经类固醇产生的物质。

第一天的治疗：按至少1.0mg/天治疗有效量的氟马西尼，通过输注给予男性患者氟马西尼。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第二天的治疗：对男性患者作出评价，确定第二天的治疗是否必要。如果他继续主诉焦虑感或渴望感，便再次通过输注给予氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。

第三天的治疗：对男性患者作出评价，确定第三天的治疗是否必要。如果他继续主诉焦虑感或渴望感，便再次通过输注给予氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。

后治疗：治疗阶段完成后，给患者开出要遵守的后治疗方案，它包括但不限于给予药物组合物、门诊病人疗法、饮食计划和运动方案。男性患者按医嘱加入门诊病人治疗中心数个月，频率逐渐减少[也就是头3个月每周一次，第二个3个月内每两周一次和第三个3个月内每月一次]。如果焦虑感复发，患者按预定计划重复至少一天和最多三天的氟马西尼治疗。

XII.实施例6：对非苯并二氮杂

类抗焦虑药、镇静药、催眠药和安定药/巴比妥类(“CNS抑制药”)成瘾的治疗方案

非苯并二氮杂

催眠药用于失眠(或难以入睡或难以熟睡)的短期治疗。某些药物如氯美噻唑，可有助于激越和不安，有助于酒精戒断症状。

巴比妥类是用作中枢神经系统(CNS)抑制药的药物，产生从轻度镇静到麻醉的大范围作用。现今，巴比妥类很少用作抗惊厥药和用于诱导麻醉。有时将两种以上巴比妥类混合在单个片剂或胶囊剂中。

巴比妥类提高GABA的功能性，是神经和肌肉组织的常用抑制药。轻度至中度的巴比妥酸盐毒性模拟酒精中毒。严重急性巴比妥酸盐毒性导致CNS问题，包括昏睡和昏迷。

适量的巴比妥类产生类似于酒精作用的喝醉状态。根据使用的剂量、频率和期限，可以快速发展成对巴比妥类耐受、躯体依赖和心理依赖。因为使用者对巴比妥酸盐产生耐受，因此有效剂量几近致死剂量。为了获得相同的醉态水平，从而得到满足，有耐受性的滥用者会提高他的剂量至接近致死水平或致死水平。

非苯并二氮杂类镇静药，例如中效或短效巴比妥类或格鲁米特比苯并二氮杂

更可能产生致死的过量用药，因为滥用它们的人发展成对其镇静和欣快作用耐受，但却不对其呼吸抑制药作用耐受。因此，因为这些人为了达到高度兴奋而增加剂量，因此他们可突然过量服药至呼吸抑制。类阿片成瘾和滥用非苯并二氮杂类镇静药的人，在开始MAT之前通常需要住院脱毒，或者做更多长期的居住地计划(residential program)(例如治疗社区(therapeutic community))的治疗安排。非苯并二氮杂

类镇静药诱导细胞色素P4503A，该细胞色素是一种参与美沙酮、左旋α醋美沙朵(levo-alpha acetyl methadol)(LAAM)和丁丙诺啡代谢的酶，以致难于稳定。

a.预治疗/患者评价阶段

如上所述，在允许进入本发明治疗程序前，每个患者都要经过预治疗分析。预治疗分析可以用于确定患者是否是本发明治疗方法的最佳人选。另外，可以实施预治疗程序为患者进入本发明的治疗方法作好准备。

b.用本发明方案为患者制订治疗计划

i.使患者处于戒断状态

可通过主动抑制内源神经类固醇的增量调节和/或引起内源神经类固醇减量调节，使患者处于戒断状态。如前所述，可以通过以下方法完成该治疗步骤：a)避免诱导应激的活动，b)避免增加神经类固醇产生的活动，c)避免患者的黄体酮水平升高，d)主动调节女性的黄体酮水平，或者e)通过给予神经类固醇抑制剂主动调节男性或女性的黄体酮水平。

ii.其它预治疗方法

在一个实施方案中，在用选择性调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物治疗前至少两周，防止患者摄入任何CNS抑制药，开给苯并二氮杂

(例如地西泮)，剂量为15-25mg，每天四次。给予额外足量的地西泮以抑制戒断体征增加(例如脉搏加快、血压升高或出汗增多)。一旦地西泮剂的量达到抑制戒断体征的量，便继续多给药2天，然后每天减少10％。

应当清楚的是，不论所采用的治疗方法，患者都应该在给予调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物前至少一周停止所有药物疗法。

c.给予调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物

一旦遵守并完成预治疗方案，便给予患者调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物，例如氟马西尼，如上面的普通治疗方法中所述。

d.额外的治疗选项

一旦已实施治疗方案，便可以实施如上面的普通治疗方法中所述的额外治疗选项。

e.后治疗阶段的方案

一旦已实施治疗方案，便可实施如上面的普通治疗方法中所述的后治疗方案。

f.假定性治疗实施例1

男性，32岁，已经使用扎来普隆5年，用DSM IV标准确诊为对扎来普隆成瘾。

患者准备：预定治疗前4周，开始按时给予患者非那雄胺，每天5mg。预定治疗前3天，停止给予非那雄胺，患者按医嘱不从事任何诱导应激的活动或摄取任何可能增加神经类固醇产生的物质。

第一天的治疗：按至少1.0mg/天治疗有效量的氟马西尼，通过输注给予男性患者氟马西尼。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第二天的治疗：按至少1.0mg/天治疗有效量的氟马西尼，通过输注给予男性患者氟马西尼。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第三天的治疗：对男性患者作出评价，确定第三天的治疗是否必要。如果他继续主诉焦虑感或渴望感，便再次通过输注给予氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。

后治疗：治疗阶段完成后，给患者开出要遵守的后治疗方案，它包括但不限于给予药物组合物、门诊病人疗法、饮食计划和运动方案。男性患者按医嘱加入门诊病人治疗中心数个月，频率逐渐减少[也就是头3个月每周一次，第二个3个月内每两周一次和第三个3个月内每月一次]。如果焦虑感复发，患者按预定计划重复至少一天和最多三天的氟马西尼治疗。

g.假定性治疗实施例2

男性，32岁，已经使用扎来普隆5年，用DSM IV标准确诊为对扎来普隆成瘾。

患者准备：预定治疗前4周，开始按时给予患者非那雄胺，每天5mg。预定治疗前两周，防止他摄入任何CNS抑制药，开给地西泮，剂量为15-25mg，每天四次。一旦达到抑制戒断体征的地西泮剂量，便继续多给药2天，然后每天减少10％。预定治疗前3天，停止给予非那雄胺，患者按医嘱不从事任何诱导应激的活动或摄取任何可能增加神经类固醇产生的物质。

第一天的治疗：按至少1.0mg/天治疗有效量的氟马西尼，通过输注给予男性患者氟马西尼。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第二天的治疗：按至少1.0mg/天治疗有效量的氟马西尼，通过输注给予男性患者氟马西尼。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第三天的治疗：对男性患者作出评价，确定第三天的治疗是否必要。如果他继续主诉焦虑感或渴望感，便再次通过输注给予氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。

后治疗：治疗阶段完成后，给患者开出要遵守的后治疗方案，它包括但不限于给予药物组合物、门诊病人疗法、饮食计划和运动方案。男性患者按医嘱加入门诊病人治疗中心数个月，频率逐渐减少[也就是头3个月每周一次，第二个3个月内每两周一次和第三个3个月内每月一次]。如果焦虑感复发，患者按预定计划重复至少一天和最多三天的氟马西尼治疗。

XIII.实施例7：抗抑郁药戒断的治疗方案

临床抑郁症是精神和躯体的组成部分达到临床医师一般公认标准的一种健康状态(更多详述见下文)。抑郁症的生理学症状可能是由于脑内传递信息的称为神经递质的化学物质变化或失衡所致。许多现代的抗抑郁药试图提高某些神经递质(如5-羟色胺)的水平。此外，有资料显示，黄体酮及其对GABA的作用牵涉抑郁和抗抑郁药依赖。停止CNS药物，例如选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、三环类抗抑郁药和单胺氧化酶(monoamine oxides)抑制剂，可引起戒断，即总GABA_A受体α₄亚基相对于GABA_A受体α₁亚基增加，进而引起焦虑。

Khemraj等人证实，别孕烷醇酮在氟西汀的抗惊厥作用中起作用，因此支持神经类固醇代谢物对GABA_A受体的调节介导氟西汀的抗惊厥作用的假设。另外，Pinna等人提出氟西汀和氟伏沙明的药理学特征与这些药物增加脑和脑脊液中别孕烷醇酮含量的能力有关，别孕烷醇酮为作用于GABA_A受体的极有效的GABA调节剂。这还支持选择性5-羟色胺重摄取抑制剂可通过双重途径发挥作用，既调节游离5-羟色胺的水平又提高内源神经类固醇的水平，引起SSRI的“成瘾”性质。

通过消除SSRI对别孕烷醇酮的作用，患者用较高剂量的药物调节5-羟色胺水平进行治疗是可行的，因为已经证实，在低剂量5-羟色胺调节下，别孕烷醇酮发生增量调节。

a.预治疗/患者评价阶段

如上所述，在允许进入本发明治疗程序前，每个患者都要经过预治疗分析。预治疗分析可以用于确定患者是否是本发明治疗方法的最佳人选。另外，可以实施预治疗程序为患者进入本发明的治疗方法作好准备。

b.用本发明方案为患者制订治疗计划

i.使患者处于戒断状态

可通过主动抑制内源神经类固醇的增量调节和/或引起内源神经类固醇减量调节，使患者处于戒断状态。如前所述，可以通过以下方法完成该治疗步骤：a)避免诱导应激的活动，b)避免增加神经类固醇产生的活动，c)避免患者的黄体酮水平升高，d)主动调节女性的黄体酮水平，或者e)通过给予神经类固醇抑制剂主动调节男性或女性的黄体酮水平。

c.给予调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物

一旦遵守并完成预治疗方案，便给予患者调节GABA_A受体表达的一类化合物所产生的化合物，例如氟马西尼，如上面的普通治疗方法中所述。

d.额外的治疗选项

一旦已实施治疗方案，便可以实施如上面的普通治疗方法中所述的额外治疗选项。

e.后治疗阶段的方案

一旦已实施治疗方案，便可实施如上面的普通治疗方法中所述的后治疗方案。

f.假定性治疗实施例1

男性，32岁，已经使用盐酸氟西汀5年，经历戒断的促生焦虑症状，类似于DMS-IV标准中成瘾的症状。

患者准备：预定治疗前4周，开始按时给予男性患者非那雄胺，每天5mg。预定治疗前3天，停止给予非那雄胺，患者按医嘱不从事任何诱导应激的活动或摄取任何可能增加神经类固醇产生的物质，包括盐酸氟西汀。

第一天的治疗：按至少1.0mg/天治疗有效量的氟马西尼，通过输注给予男性患者氟马西尼。由责任医师根据对患者心率、血压和主诉的评价，调整总剂量和速率。

第二天的治疗：对男性患者作出评价，确定第二天的治疗是否必要。如果他继续主诉焦虑感或渴望感，便再次通过输注给予氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。

第三天的治疗：对男性患者作出评价，确定第三天的治疗是否必要。如果他继续主诉焦虑感或渴望感，便再次通过输注给予氟马西尼，速率为至少1.0mg/天。

后治疗：治疗阶段完成后，给患者开出要遵守的后治疗方案，它包括但不限于给予药物组合物、门诊病人疗法、饮食计划和运动方案。男性患者按医嘱加入门诊病人治疗中心数个月，频率逐渐减少[也就是头3个月每周一次，第二个3个月内每两周一次和第三个3个月内每月一次]。如果焦虑感复发，患者按预定计划重复至少一天和最多三天的氟马西尼治疗。

以上实施例仅说明本发明系统的应用。尽管本发明仅描述了少数实施方案，但应该理解的是，本发明可以体现在许多其它的具体形式中而不偏离本发明的精神或范围。因此，本发明实施例和实施方案可视作示例性和非限制性的，本发明不限于本文所给出的详细资料，但是可以在所附权利要求书的范围内进行修改。所有引用的专利、出版物和文摘都通过引用全部结合到本文中。

Claims (26)

1.一种GABA_A受体表达调节剂在制备治疗抗抑郁药成瘾、阿片制剂成瘾、尼古丁成瘾或大麻成瘾的药物中的用途。

2.权利要求1的用途，其中所述GABA_A受体调节剂为氟马西尼。

3.权利要求2的用途，其中所给予的氟马西尼介于0.5mg/天和10mg/天之间。

4.权利要求2的用途，其中所给予的氟马西尼介于1.5mg/天和2.5mg/天之间。

5.一种神经类固醇产生抑制剂在制备治疗抗抑郁药成瘾、阿片制剂成瘾、尼古丁成瘾或大麻成瘾的药物中的用途。

6.权利要5求的用途，其中所述神经类固醇产生抑制剂为5α-还原酶抑制剂。

7.权利要求6的用途，其中所述5α-还原酶抑制剂为非那雄胺。

8.权利要求7的用途，其中所给予的非那雄胺约为5mg/天。

9.一种治疗抗抑郁药成瘾、阿片制剂成瘾、尼古丁成瘾或大麻成瘾的方法，该方法包括给予选择性调节GABA_A受体表达的化合物的步骤。

10.权利要求9的方法，其中所述化合物为氟马西尼。

11.权利要求10的方法，其中氟马西尼按治疗有效量给予。

12.权利要求11的方法，其中氟马西尼的治疗有效量介于0.5mg/天和10mg/天之间。

13.权利要求10的方法，其中对于介于0.5mg/天和10mg/天之间的总给药量，在预定时间间隔内给予氟马西尼的速率介于0.1mg和0.3mg之间。

14.权利要求13的方法，其中所述预定时间间隔的范围为1分钟和15分钟之间。

15.权利要求10的方法，其中对于介于1.0mg/天和3.0mg/天之间的总给药量，在预定时间间隔内给予氟马西尼的速率介于0.1mg和0.3mg之间。

16.权利要求10的方法，其中对于介于1.5mg/天和2.5mg/天之间的总给药量，在预定时间间隔内给予氟马西尼的速率介于0.1mg和0.3mg之间。

17.权利要求9的方法，该方法还包括在给予选择性调节GABA_A受体表达的化合物的步骤之前，给予神经类固醇产生抑制剂的步骤。

18.权利要求17的方法，其中所述神经类固醇产生抑制剂为5α-还原酶抑制剂。

19.权利要求18的方法，其中所述5α-还原酶抑制剂为非那雄胺。

20.权利要求19的方法，其中非那雄胺按治疗有效量给予。

21.权利要求20的方法，其中非那雄胺的治疗有效量为5mg/天。

22.一种治疗抗抑郁药成瘾、阿片制剂成瘾、尼古丁成瘾或大麻成瘾的方法，该方法包括下述步骤：

评价患者对治疗的适应性；

为患者制订治疗计划；和

给予患者选择性调节GABA_A受体表达的化合物。

23.权利要求22的方法，其中所述为患者制订治疗计划的步骤包括撤消患者的现行治疗。

24.权利要求22的方法，其中所述为患者制订治疗计划的步骤包括使患者处于戒断状态。

25.权利要求24的方法，其中所述患者为女性患者，可用避孕药主动地调节所述女性患者的黄体酮水平使其处于戒断状态。

26.权利要求24的方法，其中通过给予患者神经类固醇产生抑制剂使其处于戒断状态。

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