CN101580503B

CN101580503B - 呋喃衍生物的绿色合成方法

Info

Publication number: CN101580503B
Application number: CN2009101039614A
Authority: CN
Inventors: 何延红; 官智; 汪钢强
Original assignee: Southwest University
Current assignee: Southwest University
Priority date: 2009-05-26
Filing date: 2009-05-26
Publication date: 2011-06-01
Anticipated expiration: 2029-05-26
Also published as: CN101580503A

Abstract

本发明公开了一种呋喃衍生物的绿色合成方法，以酸性离子液体为溶剂和催化剂，由1，4-二羰基化合物在温度为140～160℃的条件下加热反应制得呋喃衍生物；本发明方法以酸性离子液体为溶剂和催化剂，安全无毒，易于回收再利用，不仅降低环境污染，而且降低生产成本；此外，操作简便，反应时间短，产物易于分离纯化、收率高，适合工业化生产，应用前景广阔。

Description

呋喃衍生物的绿色合成方法

技术领域

本发明涉及化合物的合成方法，特别涉及呋喃衍生物的绿色合成方法。

背景技术

呋喃衍生物是一类重要的杂环化合物，许多天然产物中含有呋喃结构单元，具有广泛的生物活性，因此，其合成方法受到广泛关注。Paal-Knorr反应是目前应用较广的呋喃衍生物合成方法，由1，4-二羰基化合物在无水、酸性条件下脱水环化生成呋喃衍生物，但现有方法中多使用毒性有机溶剂和强酸性试剂(如硫酸、五氧化二磷、对甲苯磺酸等)，且反应时间长，不符合现今绿色化学的要求。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种呋喃衍生物的绿色合成方法，使用安全无毒的溶剂和试剂，并易于回收再利用，不仅降低环境污染，而且降低生产成本；此外，操作简便，反应时间短，产物易于分离纯化、收率高，适合工业化生产。

为达到此目的，本发明提供了一种呋喃衍生物的绿色合成方法，以酸性离子液体为溶剂和催化剂，将1，4-二羰基化合物在温度为140～160℃的条件下加热反应制得。

进一步，所述离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐；

进一步，所述1，4-二羰基化合物与酸性离子液体的摩尔比为1∶9～10；

进一步，所述反应温度为150℃；

进一步，将反应完毕的混合物冷却至室温，乙醚萃取，分别收集乙醚层和离子液体层；乙醚层依次用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残余物直接干燥或用快速柱色谱法分离纯化后再干燥，即得呋喃衍生物；离子液体层用乙醚洗涤去除有机杂质后再利用。

本发明的有益效果在于：本发明提供了一种呋喃衍生物的绿色合成方法，以酸性离子液体为溶剂和催化剂，安全无毒，易于回收再利用，不仅降低环境污染，而且降低生产成本；此外，操作简便，反应时间短，产物易于分离纯化、收率高，适合工业化生产，应用前景广阔。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

在优选实施例中，酸性离子液体1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐([bmim]HSO₄)购自兰州物理化学研究所，其它原料和试剂均为市售品且未经进一步纯化；反应中采用薄层色谱法(GF254硅胶板)监测反应进程，所得目标产物采用X-4型显微熔点仪(数显)测定熔点(m.p.)(温度未校正)、Bruker AV-300型核磁共振仪测定核磁共振氢谱(¹H NMR，300MHz)和核磁共振碳谱(¹³C NMR，75MHz)(以TMS为内标，CDCl₃为测定溶剂)、电子电离源(EI)高分辨质谱仪测定高分辨质谱(HRMS)。

呋喃衍生物的合成通法：取1，4-二羰基化合物(1mmol)，加入[bmim]HSO₄(9～10mmol)，温度150℃加热搅拌反应，反应完毕后冷却至室温，乙醚萃取，分别收集乙醚层和[bmim]HSO₄层；乙醚层依次用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残余物直接干燥(单一产物)或用快速柱色谱法(200～300目硅胶)分离纯化后再干燥(两种产物)，即得呋喃衍生物；[bmim]HSO₄层用乙醚洗涤去除有机杂质后再利用。

按照上述合成通法，以二、三或四取代(烷基、芳基和/或酯基取代)的1，4-二羰基化合物为原料制得多种呋喃衍生物(见表1)。

表1.呋喃衍生物的合成条件及结果

续表1

注：^a经NMR鉴定纯度＞95％的粗产物；^b快速柱色谱法分离纯化后的产物。

部分呋喃衍生物的鉴定数据如下：

11b：黄色晶体；¹H NMR：δ＝8.47～7.53(m，4H)，7.05(s，1H)，4.34(q，2H，J＝7.1Hz)，2.68(s，3H)，1.38(t，3H，J＝7.1Hz)ppm；¹³C NMR：δ＝163.5，159.8，149.2，148.8，131.6，129.8，129.0，122.0，118.3，115.9，107.9，60.4，14.3，13.9ppm。

11c：黄色晶体；m.p.：71～72℃；¹H NMR：δ＝8.43～7.47(m，4H)，6.69(s，1H)，6.11(s，1H)，2.39(s，3H)ppm；¹³C NMR：δ＝153.5，149.8，148.7，132.6，129.5，128.6，121.0，117.9，108.2，13.7ppm；HRMS(EI)：C₁₁H₉NO₃计算值为203.0582，实测值为203.0583。

13b：黄色晶体；m.p.：174～175℃；¹H NMR：δ＝8.30～7.48(m，9H)，7.32(s，1H)，4.35(q，2H，J＝7.1Hz)，1.37(t，3H，J＝7.1Hz)ppm；¹³C NMR：δ＝162.9，158.2，149.8，146.8，135.3，130.0，129.0，128.5，128.2，124.4，124.1，116.3，111.8，60.9，14.2ppm；HRMS(EI)：C₁₉H₁₅NO₅计算值为337.095，实测值为337.0962。

14b：黄色晶体；m.p.：130～131℃；¹H NMR：δ＝8.52～7.46(m，9H)，7.24(s，1H)，4.34(q，2H，J＝7.1Hz)，1.37(t，3H，J＝7.1Hz)ppm；¹³C NMR：δ＝163.0，157.5，149.6，148.7，131.3，129.9，129.1，128.3，122.3，118.6，116.0，110.2，60.8，14.2ppm；HRMS(EI)：C₁₉H₁₅NO₅计算值为337.095，实测值为337.0953。

14c：黄色晶体；m.p.：134～135℃；¹H NMR：δ＝8.52～7.31(m，9H)，6.88(s，1H)，6.77(s，1H)ppm；¹³C NMR：δ＝154.7，150.7，148.7，132.2，130.1，129.7，129.0，128.8，128.0，123.9，121.5，118.2，109.5，107.4ppm；HRMS(EI)：C₁₆H₁₁NO₃计算值为265.0739，实测值为165.0738。

15b：黄色晶体；m.p.：128～129℃；¹H NMR：δ＝8.32～7.32(m，9H)，7.09(s，1H)，4.35(q，2H，J＝7.1Hz)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz)ppm；¹³C NMR：δ＝162.9，153.7，152.9，147.3，135.2 128.9，128.7，128.4，124.1，123.3，118.6，108.5，61.1，14.2ppm；HRMS(EI)：C₁₉H₁₅NO₅计算值为337.095，实测值为337.0953。

16b：黄色晶体；m.p.：240～241℃；¹H NMR：δ＝8.35～7.90(m，8H)，7.38(s，1H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，1.41(t，3H，J＝7.1Hz)ppm；¹³CNMR：δ＝162.5，155.0，151.4，148.0，147.4，134.7，129.1，124.6，123.6，119.0，112.1，61.4，14.2ppm；HRMS(EI)：C₁₉H₁₄N₂O₇计算值为382.0801，实测值为382.0796。

17b：黄色晶体；m.p.：177～178℃；¹H NMR：δ＝8.55～7.63(m，8H)，7.31(s，1H)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，1.42(t，3H，J＝7.1Hz)ppm；¹³CNMR：δ＝162.5，154.3，151.2，148.8，147.8，134.8，130.6，130.1，129.6，123.5，123.0，118.9，110.7，61.4，14.2ppm；HRMS(EI)：C₁₉H₁₄N₂O₇计算值为382.0801，实测值为382.0802。

17c：黄色晶体；m.p.：158～159℃；¹H NMR：δ＝8.57～7.60(m，8H)，6.98(s，1H)，6.97(s，1H)ppm；¹³C NMR：δ＝152.8，152.2，148.8，146.7，135.6，131.5，130.0，129.5，124.4，124.1，122.5，118.7，111.3，110.0ppm；HRMS(EI)：C₁₆H₁₀N₂O₅计算值为310.0590，实测值为310.0593。

18b：白色晶体；¹H NMR：δ＝7.58～7.29(m，5H)，4.30(q，2H，J＝7.1Hz)，2.60(s，3H)，2.39(s，3H)，1.36(t，3H，J＝7.1Hz)ppm；¹³C NMR：δ＝164.7，158.3，147.6，130.9，128.4，127.1，126.0，116.8，115.2，59.8，14.3，10.8ppm。

20b：¹H NMR：δ＝8.28～7.30(m，9H)，4.12(q，2H，J＝7.1Hz)，2.36(s，3H)，0.98(t，3H，J＝7.1Hz)ppm；¹³C NMR：δ＝164.3，150.4，147.0，135.7，132.2，129.4，128.1，127.4，123.9，123.6，117.8，61.0，13.5，12.1ppm；HRMS(EI)：C₂₀H₁₇NO₅计算值为351.1107，实测值为351.1105。

21c：¹H NMR：δ＝6.21(1H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，2.52(3H，s)，2.36(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)ppm；¹³C NMR：δ＝164.4，157.6，150.0，114.2，106.3，60.0，14.5，13.7，13.2ppm。

由表1可知：(1)当以二、三或四取代(非酯基取代)的1，4-二羰基化合物(1a～8a)为原料时得单一产物，其中1a和3a～8a的产物收率为100％，而2a的产物收率仅为80％，薄层色谱显示无原料残留但有未知副产物生成；(2)当以三取代(单酯基取代)的1，4-二羰基化合物(9a～17a)为原料时得两种产物，分别为未脱羧产物和脱羧产物，其中C-1被甲基或苯基取代时(9a～14a)，未脱羧产物为主产物，而C-1被强吸电子基团对硝基苯基取代时(15a～17a)，脱羧产物为主产物，表明C-1被强吸电子基团取代可以促进C-2的脱羧；(3)当以四取代(单酯基取代)的1，4-二羰基化合物(18a～20a)为原料时，不管C-1是被给电子基团甲基取代还是被吸电子基团苯基或对硝基苯基取代，均得单一的未脱羧产物，收率100％；(4)当以四取代(二酯基取代)的1，4-二羰基化合物(21a～22a)为原料时，根据取代基的不同，得单一产物或两种产物，当取代基为甲基时(21a)，得单脱羧产物，但收率仅为53％，薄层色谱显示无原料残留也无未知副产物生成，其低收率源于产物的挥发性；当取代基为苯基时(22a)，同时得未脱羧产物和单脱羧产物，且未脱羧产物为主产物。从上述实验结果可以看出，取代基对酯基取代的1，4-二羰基化合物的脱羧具有较大影响，而酯基取代的1，4-二羰基化合物的Paal-Knorr反应目前未见其它报道。

本发明的推测反应机理如下：

酸性离子液体作为

酸提供一个质子，1，4-二羰基化合物中的一个羰基氧原子被质子化后转变为烯醇式结构，再对另一个羰基碳原子发起分子内亲核进攻，最后脱水生成呋喃衍生物。

在本发明中，酸性离子液体易于回收再利用，实验研究证实，酸性离子液体[bmim]HSO₄回收再利用3次，其催化效率未见明显降低。

当然，除[bmim]HSO₄外，本发明还可以使用其它酸性离子液体，都可以达到本发明目的。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims

1.呋喃衍生物的绿色合成方法，其特征在于：以酸性离子液体1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐为溶剂和催化剂，由1，4-二羰基化合物在温度为140～160℃的条件下加热反应制得呋喃衍生物，所述1，4-二羰基化合物与酸性离子液体的摩尔比为1∶9～10。

2.根据权利要求1所述的呋喃衍生物的绿色合成方法，其特征在于：所述反应温度为150℃。

3.根据权利要求1或2所述的呋喃衍生物的绿色合成方法，其特征在于：将反应完毕的混合物冷却至室温，乙醚萃取，分别收集乙醚层和离子液体层；乙醚层依次用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残余物直接干燥或用快速柱色谱法分离纯化后再干燥，即得呋喃衍生物；离子液体层用乙醚洗涤去除有机杂质后再利用。