CN101578105A - Mage a3-蛋白质d融合抗原在联合外科手术、化疗或放疗的用于治疗癌症的免疫治疗中的用途 - Google Patents
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Abstract
联合治疗，其包括基于肿瘤抗原或其免疫原性衍生物的免疫治疗，以及至少一种其他的癌症治疗如化疗、放疗和/或外科手术。
Description
本发明涉及联合治疗，其包括基于癌症睾丸抗原或其免疫原性衍生物的免疫治疗，以及至少一种其他的癌症治疗例如化疗、放疗和/或外科手术。
已经鉴定了许多基因家族，其编码所谓的癌症/睾丸抗原。存在许多抗原/蛋白质，其通常不在睾丸以外的正常组织/细胞中表达。然而，这些抗原被认为会特异性地表达于某些癌症/肿瘤中例如膀胱癌、乳癌、肺癌特别是非小细胞肺癌(NSCLC)、肝癌、精原细胞瘤、黑色素瘤和/或头颈癌，并且有利地能够被细胞毒性T细胞识别。
目前已经描述了超过50种癌症/睾丸抗原，其中对于它们中的许多，已经鉴定了T淋巴细胞识别的特异性表位。
一个被充分表征的癌症/睾丸抗原家族是MAGE家族，其包括12种紧密相关的基因MAGE 1、MAGE 2、MAGE 3、MAGE 4、MAGE 5、MAGE 6、MAGE 7、MAGE 8、MAGE 9、MAGE 10、MAGE 11、MAGE12，它们定位在X染色体上并且在它们的编码序列中相互共有64-85％的同源性(De Plaen，1994)。它们有时被称作MAGE A1、MAGE A2、MAGE A3、MAGE A4、MAGE A5、MAGE A6、MAGE A7、MAGE A8、MAGE A9、MAGE A 10、MAGE A 11、MAGE A 12(MAGE A家族)。
两组其他的蛋白质也是MAGE家族的一部分，尽管关系较远。它们是MAGE B组与MAGE C组。MAGE B家族包括MAGE B1(也被称作MAGE Xp1和DAM 10)、MAGE B2(也被称作MAGE Xp2和DAM6)、MAGE B3和MAGE B4-Mage C家族目前包括MAGE C1和MAGEC2。
概括地说，MAGE A可以被定义为含有朝蛋白质C末端定位的核心序列识别标志(signature)(例如，关于MAGE A1，一种309个氨基酸的蛋白质，其核心识别标志对应氨基酸195-279)。
因此，核心识别标志的共有特征被描述为如下，其中x代表任意氨基酸，小写残基是保守的(允许保守变体)，大写残基是完全保守的。
核心序列识别标志：
LixvL(2x)I(3x)g(2x)apEExiWexl(2x)m(3-4x)Gxe(3-4x)gxp(2x)llt(3x)VqexYLxYxqVPxsxP(2x)yeFLWGprA(2x)Et(3x)kv
保守取代是公知的，并且通常在序列比对计算机程序中被设定为默认评分矩阵(matrix)。这些程序包括PAM250(Dayhoft M.O.等人.，(1978)，“A model of evolutionary changes in proteins”，在“Atlas of Proteinsequence and structure”5(3)M.O.Dayhoft(ed.)，345-352)，NationalBiomedical Research Foundation，Washington中，以及Blosum 62(StevenHenikoft和Jorja G.Henikoft(1992)，“Amino acid substitution matricesfrom protein blocks”)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89(Biochemistry)：10915-10919。
其他癌症/睾丸抗原包括LAGE 1和LAGE 2。
WO 94/23031描述MAGE 3。WO 95/20974描述MAGE 1。
MAGE 3被认为表达为表达于某些下列患者人群中：黑色素瘤、NSCLC和头颈癌。
MAGE C1和C2被认为表达于膀胱癌和/或乳癌患者人群中。
肺癌在全世界许多地方是主要死亡原因。非小细胞肺癌占肺癌病例的75-80％，这对应每年全世界大约120万新病例[Parkin，2001；Jemal，2005]。对于NSCLC，外科手术仍然是具有治愈潜力的唯一治疗，但不幸的是，所有NSCLC患者中只有少于三分之一在诊断时适于根治外科手术。在根治切除的NSCLC中，在从外科手术时起2年内80％的病例中重新发生了癌症。
目前，腺癌似乎是主要的组织学亚型。其对于癌症扩散到远离起始发生点的位置具有较高的倾向性。转移复发的最常见位点是脑部，接着是骨、肺、肝和肾上腺[Feld，1984；Pairolero 1984，Thomas 1990，Martini 1980]。
正在进行工作开发基于癌症睾丸抗原的癌症治疗，但目前还没有上市的产品投放市场。
在癌症治疗中，辅助治疗是指在外科手术之后的化疗或放疗。长期以来，对于NSCLC患者在切除之后，手术后的胸部放疗已经成为优选的辅助治疗。已经从许多研究和从PORT(手术后放疗)后设分析(meta-analysis)报道了关于其潜在作用的结果[PORT group 1998]。这种后设分析显示手术后胸部放疗对存活者具有整体上有效的效果。亚组分析(subgroup analyses)暗示这种负作用在I期和II期疾病的患者中是最大的，而对于III期疾病患者，没有明确的证据证明是积极还是消极效果。
现在已经在高级阶段NSCLC中建立了基于铂的化疗的作用：IV期，不宜手术的III期(结合胸部放疗)和IIIA期疾病(在根治外科手术之前进行)[Spira 2004；Pfister 2004]。最近的试验暗示了在使用化疗作为辅助治疗时，化疗在延长NSCLC患者在完全切除之后存活期中的作用。根据1995出版的后设分析[NSCLC group 1995]，其显示利用2代基于铂的辅助治疗5年存活率中的统计学上非显著的5％提高。已经完成了八项前瞻性试验(prospective trials)解决辅助性2代和3代基于铂的化疗的作用[Keller 2000，Scagliotti 2003，Arriagada 2004，Waller2004，Tada 2004，Winton 2005，Strauss 2004，Douillard 2005]。
这些试验中有三项具有积极结果，其显示利用辅助化疗的死亡率的统计学上显著的降低，而其他五项试验的结果是消极的，其显示辅助化疗没有存活方面的好处。综上所述，大部分数据一致地显示在完全切除II期和IIIA期疾病中利用现代的辅助化疗，肺癌复发率以及死亡率的微小降低(5年绝对存活率的提高为4-15％)。这些数据对于IB期NSCLC是更有争议的，特别是考虑到CALGB9633研究的最近更新[Strauss等人.ASCO，2006]。
环磷酰胺
环磷酰胺(CY)是用于治疗各种类型癌症的化学治疗药物。对于有效的化疗，需要高剂量的这种药物。高剂量的CY可以引起免疫抑制，而低剂量的这种药物可能引起针对各种抗原的增强的免疫应答。
已经暗示CY会降低具有调节T细胞表型的T细胞的数目(组成型表达CD25的Treg：CD4+CD25+)。
调节T细胞(Treg)控制耐受性(tolerance)的关键方面，并在天然抗肿瘤免疫应答的缺失方面发挥作用。事实上，因为肿瘤相关抗原来自自身抗原，因此，Treg是造成疫苗诱导的抗肿瘤免疫应答效率差的部分原因。在动物中，已经显示除去CD4+CD25+Treg会增强抗肿瘤免疫应答。
地塞米松
接受各种化疗方案的癌症患者，通常会在几天前被利用组胺(5HT3受体拮抗剂)或/和类固醇/糖皮质激素例如地塞米松预处理，以降低化疗药物的副作用。地塞米松被作为抗呕吐剂而提供，或者用于降低可能的过敏反应而提供。
糖皮质激素例如地塞米松对免疫应答有重要的抑制作用，其通过对淋巴细胞的影响(诱导它们的凋亡)，以及对树突细胞的影响(抑制它们表达CCR7以及它们迁移到淋巴结的能力)(Vizzardelli等人，Eur.J.Immunol.2006Jun；36(6)：1504-15.)。
不能切除的III期NSCLC的治疗仍然是有挑战性的。标准的治疗包括连同依次胸部放射的化疗或同时进行这两种治疗。最近，已经评估了诱导和巩固方案，其包括在同时化疗/放疗之前(作为诱导)或之后(作为巩固)添加化疗。
然而，这似乎对复发和存活率没有显著的影响。
因此，仍然存在大量癌症患者人群，其尽管经历了严格的具有显著副作用的臂，但没有观察到平均寿命和预后的显著提高，或者不存在有效的治疗。
因此，在该医药领域仍存在对有效的可替换治疗的需要。
附图说明
图1-CD4应答：抗-CD25或环磷酰胺对TC1Mage3治疗模型的影响
图2-CD8应答：抗-CD25或环磷酰胺对TC1Mage3治疗模型的影响
图3-从第0天至第28天，TC1Mage3细胞的体内肿瘤生长(注射105个细胞)
图4-显示地塞米松实验的实验规程的示意图
图5-Exp 20060590：n＝3只小鼠/单独处理的组
图6-Exp 20060803n＝3只小鼠/单独处理的组)
图7-Exp 20070129n＝3只小鼠/单独处理的组
图8-Exp 20060590n＝3只小鼠/单独处理的组
图9-Exp 20060803n＝3只小鼠/单独处理的组
图10-Exp 20070129 n＝3只小鼠/单独处理的组
图11-Exp 20060590：脾中的CD4应答(n＝3只小鼠/单独处理的组)
图12-Exp 20060590：脾中的CD8应答(n＝3只小鼠/单独处理的组)
图13-Exp 20060590：PBL中的CD4应答(1个库(pool)/3只小鼠的组)
图14-Exp 20060590：PBL中的CD8应答(1个库/3只小鼠的组)
图15-Exp 20060803：脾中的CD4应答(n＝3只小鼠/单独处理的组)
图16-Exp 20060803：脾中的CD8应答(n＝3只小鼠/单独处理的组)
图17-Exp 20060803：PBL中的CD4应答(1个库/3只小鼠的组)
图18-Exp 20060803：PBL中的CD4应答(1个库/3只小鼠的组)
图19-Exp 20070129：脾中的CD4应答(n＝3只小鼠/单独处理的组)
图20-Exp 20070129：脾中的CD8应答(n＝3只小鼠/单独处理的组)
图21-Exp 20070129：PBL中的CD4应答(1个库/3只小鼠的组)
图22-Exp 20070129：PBL中的CD8应答(1个库/3只小鼠的组)
图23：第2次ASCI注射后14天和最后地塞米松注射后18天的血清学(exp 20060590)
图24：地塞米松对TC1MAGE3模型/20070129的影响
图25：试验设计总结
发明概述
本发明提供了联合治疗，其包括给药治疗有效量的免疫治疗，所述免疫治疗包括肿瘤抗原或其免疫原性片段或其融合蛋白，免疫刺激剂例如用于刺激体液和/或细胞应答的佐剂，其中所述免疫治疗是在下列的之前、同时和/或之后给药的：
i)外科手术以除去某些或全部癌症，所述外科手术的特征在于包括淋巴结取样或完全淋巴结切除(淋巴结切除术)，和/或
ii)化疗，和/或
iii)放疗。
在本发明的一个实施方式中，肿瘤抗原是癌症/睾丸抗原。
在一个方面中，本发明提供了在已经通过外科手术除去某些或全部相关癌症之后给药所述免疫治疗组合物。在该方面中，可以与化疗或放疗同时给药所述免疫治疗。或者，可以在辅助化疗或放疗之后给药免疫治疗。通常，所有治疗例如免疫治疗都将在外科手术的8周内开始。
在本发明中，淋巴结取样是指除去所有已经被感染或高度可能已经被感染癌症/肿瘤的淋巴结，例如因为它们接近癌症。
发明人相信如果适当的话，根据经验观察，接受完全彻底淋巴结切除的患者可能具有比相应的没有接受该程序的患者好的预后(存活率和复发率)。
在本申请中，完全淋巴结切除是指所有淋巴结，甚至远离癌症/肿瘤的那些。
在另一个方面中，本发明提供了，例如在癌症不宜手术时，在化疗或放疗之后给药所述免疫治疗组合物。
或者，化疗或放疗可以持续一段时间例如1-8个星期，之后是利用化疗或放疗的臂，以及伴随给药免疫治疗组合物。
在一个方面中，本发明包括化疗，随后是放疗臂，接着随后是包括给药免疫治疗的方案，例如其中免疫臂是维持治疗。
或者，可以在其他形式治疗例如外科手术、化疗和/或放疗之前给药免疫治疗。这可以辅助缩小肿瘤或减少癌症，例如其可以辅助通过外科手术除去肿瘤/癌症。
认为根据本发明的联合治疗将引起对相关患者群的改进的治疗。例如，可以降低所提供化疗或放疗的剂量，进而降低患者所遭受的副作用。而且，猜测相对于未接受该治疗的患者，将提高接受该治疗的患者的长期存活和/或预后。
而且，认为如果将免疫治疗与化疗联合，则化疗可以刺激体内癌症睾丸抗原产量的提高，进而导致联合治疗效率的提高。
本发明有望有益于表达癌症抗原的癌症患者例如NSCLC(例如在上面所定义的一个或者多个阶段)，或者上面所列举其他癌症之一，例如黑色素瘤。特别易于转移的癌症患者可能特别受益。
发明人认为，似乎不是所有表达特异性或癌症睾丸抗原的癌症/肿瘤的患者都对采用相关免疫治疗(根据需要，包括组织特异性或癌症睾丸抗原)的适当单一疗法有临床应答。进一步认为对相关单一疗法应答的患者具有特异性的遗传图谱(genetic profile)，这使得他们倾向于这种应答。然而，相信在开始免疫臂之前通过给药化疗药物和/或放疗，可以有利地诱导患者(可以是以其他方式对免疫治疗的非应答者)成为免疫治疗的应答者。
在本文中的应答者包括癌症/肿瘤被根除、减轻或改善(混合型应答者或部分应答者)或仅仅被稳定，以便疾病不会发展的患者。因此，在癌症稳定的应答者中，与没有接受治疗的患者相比，稳定的时间以便生活质量和/或患者平均寿命被提高(例如稳定疾病6个月以上)。
在本发明的一个实施方式中，提供了在本文中所描述的联合治疗在制备药物中的用途，其中所述药物用于将非应答者的肿瘤遗传图谱改变成对利用本文所述的免疫治疗药物或联合治疗治疗的应答者。
在本文中，一线治疗(First line treatment)是指对患者的癌症启动的首次治疗。
癌症睾丸抗原或其衍生物在本文中是指免疫治疗的主要组分。肿瘤抗原
在一个方面中，癌症睾丸抗原来自MAGE家族，例如MAGE A家族，例如MAGE3。
在一个方面中，肿瘤抗原是选自下列组的抗原，或者是其免疫原性部分或片段：WT-1、WT-1F、BAGE、LAGE 1、LAGE 2(也被称作NY-ESO-1)、SAGE、HAGE、XAGE、PSA、PAP、PSCA、P501S(也被称作prostein)、HASH1、HASH2、Cripto、B726、NY-BR1.1、P510、MUC-1、Prostase、STEAP、酪氨酸酶、端粒酶、存活蛋白、CASB616、P53、和/或Her-2/neu、SSX-2；SSX-4；SSX-5；NA17；MELAN-A；P790；P835；B305D；B854；CASB618(如描述于WO00/53748)；CASB7439(如描述于WO01/62778)；C1491；C1584；和C1585。
肿瘤或癌症睾丸抗原可以作为免疫原性蛋白给药，例如全长完整的蛋白质或其化学或遗传修饰的衍生物。或者，可以采用蛋白质的免疫原性片段例如包含9-20个例如9-100个氨基酸。
肿瘤或癌症睾丸抗原可以作为融合蛋白给药，例如包含来自乙型肝炎(Hepatitis B)的蛋白质D(或其片段)。关于来自蛋白质D的免疫原性融合配偶体(partner)的信息可以从WO 91/18926获得。在一个实施方式中，蛋白质D衍生物包括蛋白质的开始三分之一，特别是开始的N-末端100-120个氨基酸例如开始的109-112个氨基酸，更具体的是开始的109个氨基酸(或其108个氨基酸)。在一个实施方式中，蛋白质D衍生物可以包含蛋白质D的20-127位氨基酸。
蛋白质可以被化学缀合，但优选作为重组融合蛋白表达，并与非融合蛋白相比在表达体系中产生的水平可以得到提高。
融合配偶体可以辅助提供T辅助细胞表位(免疫学融合配偶体)，优选由人类识别的T辅助细胞表位，或者辅助以比原始重组蛋白高的产量表达蛋白质(表达增强子)。优选融合配偶体将是免疫学融合配偶体和表达增强配偶体二者。
在一个方面中，本发明提供了融合蛋白，其中本文所描述的蛋白质D的N-末端与癌症睾丸抗原的N-末端或其免疫原性片段融合。更具体的，实现蛋白质D与癌症睾丸抗原的N-末端的融合，以便癌症睾丸抗原替换蛋白质D已经被剪切的C-末端片段。因此，蛋白质D的N-末端成为融合蛋白的N-末端。
在本文所描述的融合蛋白质可以包含用于本发明替换或除了蛋白质D以外的其他融合配偶体或其片段，包括例如
●来自流感病毒NS1(红血球凝聚素)的非结构蛋白-通常使用N末端的81个氨基酸，尽管可以使用不同的片段，只要它们包含T辅助细胞表位，
●来自肺炎双球菌(Streptococcus pneumoniae)的LYTA，其合成N-乙酰基-L-丙氨酸酰胺酶，酰胺酶LYTA(由LytA基因编码的{Gene，43(1986)第265-272页}例如在C末端发现的Lyta分子的重复部分，例如从残基178开始，如残基188-305。
已经描述了在其氨基末端含有C-LYTA片段的杂交蛋白的纯化{Biotechnology：10，(1992)第795-798页。
用于本发明的融合蛋白可以包括亲和标签，例如组氨酸尾部，其包含5-9个例如6个组氨酸残基。这些残残基可以例如位于蛋白质D的末端部分(例如蛋白质D的N末端)和/或其可以融合到癌症睾丸抗原的末端部分。
然而，通常组氨酸尾部位于癌症睾丸抗原的末端部分，例如癌症睾丸抗原的C末端。组氨酸尾部有利于辅助纯化。
在本发明的一个实施方式中，肿瘤抗原是蛋白质D-MAGE-3，其中肿瘤抗原包括蛋白质D的大概或者全部最开始的127个氨基酸，具有或不具有序列中的1个或2个氨基酸取代，其中蛋白质D的氨基酸K-2和L-3被替换成无关的氨基酸D-2和P-3。这种编号是针对包括18个氨基酸的信号序列的蛋白质D的氨基酸序列。在一个实施方式中，蛋白质D-MAGE-3抗原不包括蛋白质D的18个氨基酸的信号序列。抗原可以在蛋白质D序列和MAGE-3序列之前包括一个或者两个接头氨基酸。抗原可以还包括任选的His尾部，例如7个氨基酸的His尾部。在该实施方式中，抗原可以在MAGE-3序列和His尾部之间包括一个或2个接头氨基酸。在一个实施方式中，可以使用下列序列(SEQ IDNO：1)：
MDPKTLALSLLAAGVLAGCSSHSSNMANTQMKSDKIIIAH 40
RGASGYLPEHTLESKALAFAQQADYLEQDLAMTKDGRLVV 80
IHDHFLDGLTDVAKKFPHRHRKDGRYYVIDFTLKEIQSLE 120
MTENFETMD
下划线＝包括18个氨基酸序列的蛋白质D的最开始127个氨基酸无下划线＝无关的氨基酸和His尾部
*Asp-Pro蛋白质D序列内被取代的
*Met-Asp在氨基酸128-129处以形成克隆位点))
*Gly-Gly在442-443处)
*7个His的尾部
免疫治疗可以包括一种或多种肿瘤特异性或癌症睾丸抗原和/或一种或多种其肽和/或其多种融合蛋白的混合物。
或者，可以给药包括编码蛋白质或其免疫原性片段的DNA。
可以产生针对携带该编码DNA的载体的免疫应答，因此可以增强整体的免疫应答(即载体自身作为佐剂)。
例如，免疫治疗可以作为初步增强方案而给药。
佐剂
在涉及免疫治疗组分的本文中，当使用术语“佐剂”时，其通常涉及会增强针对免疫治疗主要组分的患者免疫应答的药物。
这些佐剂是本领域中公知的，并且可以以单独的制剂给药，或者可以是包含免疫治疗的主要组分的制剂的组分。
在本发明的一个实施方式中，佐剂是或者包含绿眼例如氢氧化铝凝胶(alum)或磷酸铝，或者还可以是钙、铁或锌的盐，或者可以是酰基化酪氨酸或酰基化糖阳离子或阴离子衍生多糖或聚磷嗪的不溶悬浮物。在本发明的其他实施方式中，佐剂是或包含含CpG的寡核苷酸，例如特征在于CpG二核苷酸未被甲基化的寡核苷酸。这些寡核苷酸是公知的，并被描述在如WO 96/02555中。
在本发明的制剂中，可以期望佐剂组合物诱导免疫应答，优先TH1类型的。在一个实施方式中，用于本发明的佐剂可以包括例如单磷酰脂质A优选3-脱-O-酰化单磷酰脂质A(3D-MPL)连同铝盐的联合。CpG寡核苷酸也可以优先诱导TH1应答。
在一个实施方式中，本发明可以包括佐剂系统，其包括单磷酰脂质A和皂角苷衍生物的联合，例如在WO 94/00153中公开的QS21和3D-MPL的联合，或者WO 96/33739中公开的QS21被胆固醇淬灭的反应原性较低的组合物。
在一个实施方式中，佐剂制剂可以包含例如在WO 95/17210中所公开的水包油乳液中的QS21、3D-MPL&生育酚。
在或者实施方式中，佐剂制剂可以在水包油乳液或脂质体制剂中包含QS21、3D-MPL&CpG或其等同物或CpR。
在一个实施方式中，用于免疫治疗的佐剂可以是或包含TLR 7、8或9激动剂，例如TLR 9激动剂。
化疗药物
用于本发明联合治疗的适当化疗药物包括：
●烷化剂，例如衍生自铂(platins)如顺铂(例如经静脉80mg/m2，例如经过1-2小时)、卡铂或奥沙利铂，
●植物生物碱如长春新碱、长春碱、长春瑞滨(例如30mg/m2)、长春地辛，
●萜类化合物如紫杉醇或多西紫杉醇，
●氟尿嘧啶(fluracil)，
●吉西他滨(例如经静脉1250mg/m2，例如经过30分钟)，
●从异黄酮例如phenoxidiol的治疗，以及
●上述任何的联合，例如顺铂和吉西他滨或长春瑞滨。
因此，在一个方面中，在化疗中所使用的化疗药物选自紫杉醇、顺铂、吉西他滨、长春瑞滨或多信号传导调节剂例如phenoxidiol。
更具体的，吉西他滨可以例如经过大约30分钟经静脉给药1250mg/m2；长春瑞滨可以例如经过大约30分钟经静脉给药30mg/m2；或者顺铂可以例如经过大约1-2小时经静脉给药80mg/m2。
顺铂可以例如给药大约4小时，其在输注其他化疗药物如吉西他滨或长春瑞滨之一之后。
用于本发明的其他适当的化疗制剂包括氮烯咪胺，其目前被批准用于治疗转移性恶性黑色素瘤和非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma)；美法仑(商品名Alkeran)；替莫唑胺；卡氮芥，其用于治疗脑部肿瘤、非霍奇金氏淋巴瘤黑色素瘤和多发性骨髓瘤；以及它莫西芬。
在本发明的一个实施方式中，化疗药物是环磷酰胺。
皮质类固醇/抗-呕吐药物
在本发明的一个实施方式中，本文所描述的方法或联合可以还包括或包含给药皮质类固醇和/或抗-呕吐药物例如恩丹西酮或地塞米松。根据需要，这些被给药以可以支持化疗。在本发明的一个实施方式中，本文所描述的方法或联合可以还包括或包含给药或加入地塞米松。皮质类固醇或抗-呕吐药物，例如地塞米松可以在本文所描述的化疗药物之前或同时给药，或者与本文所描述的免疫治疗同时给药。
在一个实施方式中，皮质类固醇或抗-呕吐药物，例如地塞米松可以在本文所描述的免疫治疗之前8、7、6、5、4、3、2或1天或同时进行给药。在一个实施方式中，皮质类固醇或抗-呕吐药物例如地塞米松可以在本文所描述的化疗之前8、7、6、5、4、3、2或1天或同时进行给药。
本发明还扩展到癌症睾丸抗原货期免疫原性衍生物在制备免疫治疗药物中的应用，所述药物用于在外科手术除去某些或全部癌症(利用淋巴结取样或完全淋巴结切除)之后进行治疗癌症，并且其中所述免疫治疗包括佐剂，并且任选地伴随化疗或放疗或在其之后进行给药。免疫治疗可以例如在以免疫接种开始的方案中给药：
●在外科手术后大约4星期，或
●在首行治疗如化疗或放疗已经开始或已经完成后小于4星期，
●与化疗同时/伴随化疗
其中之后每3星期进一步进行免疫接种。这可以持续例如10星期或更多，例如15、16、20或更多个星期。
根据需要，维持免疫治疗可以持续例如每6-12个月一次或多次免疫接种。
在进一步的方面中，本发明提供了癌症睾丸抗原或其免疫原性衍生物在制备免疫治疗药物中的用途，其中所述药物用于在化疗和/或放疗之后治疗癌症，其中任选地免疫治疗药物伴随化疗药物和/或放疗进行给药。
在进一步的方面中，本发明提供了癌症睾丸抗原或其免疫原性衍生物在制备免疫治疗药物中的用途，所述药物用于治疗癌症，其在所述癌症的一次或多次后续治疗之后进行使用。
在本文中，“同时或伴随”的意思是同时给药两种治疗，即首次治疗(或其效果)仍在患者体系中(即还未被代谢、排泄等)。因此，“同时/伴随”包括通过不同的路线和/或在不同时间给药两种或更多种治疗。在一个实施方式中，术语“同时/伴随”的意思是“在同一天”或“在1或2小时内”。在一个实施方式中，术语“同时/伴随”的意思是“在30分钟内”。
根据需要，术语“同时/伴随”任选地在本文中可以替换。
本发明还扩展到药盒，其包含本发明联合治疗的不同组分。
本发明还包括免疫治疗在癌症联合治疗中的用途，其中所述免疫治疗包括其基于癌症睾丸抗原的组合物。
实施例
实施例1
评估利用环磷酰胺(CY)的预处理在TC1Mage3治疗模型中对耗尽CD4+CD25+Treg，对MAGE-A3 AS15 ASCI诱导的免疫应答以及对ASCI治疗效果的影响。
实验规程
几组CB6F1雌性小鼠(n＝10/组)在第0天接受皮下(SC)105个TC1-Mage3细胞，随后注射：
组1：PBS，在第3-7-11-15天
组2：MAGE-A3(1μg)/As 15ASCI，在第3-7-11-15天
组3：在第0天环磷酰胺(CY)(2mg IP)+在第3-7-11-15天PBS
组4：CY+MAGE-A3(1μg)/AS15ASCI
读出
环磷酰胺对淋巴细胞核Treg计数的影响
为了分析小鼠中腹腔内注射2mg CY的影响，在注射后3和15天，取血，并通过FACS进行淋巴细胞计数
第3天
总细胞计数(multisizer)
| 组 | ×106个细胞/ml |
| PBS | 2.7 |
| MAGE-3AS15ASCI | 2.5 |
| 环磷酰胺(Cy) | 1 |
| MAGE-3AS15ASCI+Cy | 0.9 |
即使以低剂量如2mg注射CY仍对T细胞的总数也有影响。
Treg计数(FACS染色：-CD25APC(克隆PC61)-CD4PE-FoxP3FITC)
以2mg的浓度，环磷酰胺仅仅稍微降低了Treg的数目，但没有耗尽它们。
第15天
总细胞计数(multisizer)
在注射CY后第15天，大部分恢复了T细胞的总数目。
Treg计数(FACS染色：-CD25APC(克隆PC61)-CD4PE-FoxP3FITC)
在注射环磷酰胺后15天，Treg的百分比在接受ASCI+环磷酰胺的细胞数组中保持较低。
环磷酰胺对MAGE-A3 AS15ASCI诱导的免疫应答的影响。
在最后ASCI注射之后14天，通过通过细胞内CD4和CD8的细胞因子染色分析T细胞应答，其在体外短暂(2小时)重新刺激之后使用流式细胞仪(每组3个库(pool))，其中MAGE-A3库与跨越整个MAGE-A3序列的肽重叠。
图1显示CD4应答。
-NB似乎存在G4库1和G5库1的转化
-环磷酰胺自身并不诱导任何MAGE-A3特异性CD4应答。
-在ASCI注射之前，注射环磷酰胺不会破坏ASCI诱导的CD4应答，甚至当在ASCI之前3天提供环磷酰胺时，还存在有利于更好应答的倾向。
图2显示CD8应答
-NB似乎存在G4库1和G5库1的转化
-环磷酰胺自身并不诱导任何MAGE_A3特异性CD8应答.
-在ASCI注射之前，注射环磷酰胺不会破坏ASCI诱导的CD8应答，甚至当在ASCI之前3天提供环磷酰胺时，还存在有利于更好应答的倾向。
环磷酰胺的治疗效果：与ASCI联合
在第0天用皮下注射的105个TC1MAGE3细胞激发10只小鼠的组。在第
3、7、11、15天注射MAGE-A3 AS15ASCI+/-在第0天用环磷酰胺预处理。
个体肿瘤持续4个星期，并报道每组10只动物的平均肿瘤生长。
●图3显示从第0天-第28天TC1Mage3细胞的体内肿瘤生长(注射105个细胞)
结论
-100％接受PBS的动物都产生了处于生长的肿瘤。
-注射MAGE-A3AS15ASCI使得肿瘤生长变慢
-在肿瘤激发的那天单次注射2mg环磷酰胺足以在100％的动物中诱导肿瘤排斥(tumor rejection)。
-联合ASCI也产生了100％的肿瘤排斥。
实施例2
评估用地塞米松预处理是否会消极地影响MAGE-A3+AS15ASCI诱导的免疫应答，以及ASCI保护小鼠抵抗肿瘤激发的能力。
在小鼠中进行一系列3种(exp 20060590-20060803-20070129)以评估地塞米松的剂量对下列的影响：
-脾细胞和PBL的总数和表型，
-地塞米松对MAGE-A3+AS15ASCI+/-地塞米松诱导的体液和细胞免疫应答的影响，以及
-ASCI+/-地塞米松保护小鼠抵抗肿瘤激发的能力。
地塞米松的注射日程或多或少地模拟人们被化疗周期的刺激，其可以隔开3星期，并在每次周期之前提供地塞米松。
在注射地塞米松之后的几天中提供ASCI，此时患者将已经接受他们的化疗。
在这些小鼠实验中所使用的地塞米松的剂量(10-50mg/kg)在之前被描述为对小鼠中的免疫系统有影响。
在第二次注射ASCI之后的第1、7或/和14天，对脾细胞和外周血淋巴细胞(PBL)都进行免疫应答的分析。
所进行的读出是：
-淋巴细胞/细胞计数(multisizer)
-表面标记物(CD4，CD8，B，NK细胞)进行表胞外染色并通过流式细胞仪(FACS)进行分析
-通过FACS进行胞外细胞因子染色(ICS)
-血清学(ELISA)
-肿瘤保护
实验规程
根据实验，几组CB6F1细胞接受下列处理之一或其他(参见图4)：
-PBS
-地塞米松20mg/kg
-MAGE-A3(10μg)/AS15(1/10)IM
-MAGE-A3(10μg)/AS15(1/10)IM+地塞米松10mg/kg -50mg/kg IP
地塞米松对脾和PBL中总淋巴细胞计数的影响
在第二次注射ASCI+/-地塞米松后第1、7或/和14天，在不同的组中分析淋巴细胞的总数。
来自3种实验的数据显示，在接受剂量10-50mg/kg的地塞米松的动物的脾中，在ASCI注射后1天检测到总淋巴细胞计数的降低。该影响是暂时的，因为在ASCI之后7和14天，淋巴细胞计数已经恢复。
在PBL中，数据似乎不一致，并且更难以解释，但似乎在第二次ASCI后14天(最后注射地塞米松后18天)，PBL中的淋巴细胞计数的恢复更慢并且不完全。
图5-Exp 20060590：n＝3只小鼠/单独处理的组
图6-Exp 20060803n＝3只小鼠/单独处理的组)
图7-Exp 20070129n＝3只小鼠/单独处理的组
地塞米松对不同细胞亚群脾的影响
无论是最后地塞米松注射后的何种时间点(1、7或14天)，脾或PBL中CD4-CD8T细胞、B细胞或NK细胞的相对百分比都没有变化。尽管淋巴细胞计数总数有降低，但所有细胞亚群也被类似地影响。在PBL中获得了类似的数据(未显示)。
图8-Exp 20060590n＝3只小鼠/单独处理的组
图9-Exp 20060803n＝3只小鼠/单独处理的组
图10-Exp 20070129n＝3只小鼠/单独处理的组
地塞米松对脾和PBL中心MAGE-A3+AS15ASCI诱导的CD4和CD8T细胞应答的影响
从3种独立的实验中获得的数据显示，尽管实验之间存在某些变化，但与预料的相反，地塞米松对ASCI诱导产生细胞因子的T细胞的能力并没有大的负面影响。
-在3种实验中的2种中，在存在地塞米松时，MAGE-A3+AS15ASCI诱导的CD4应答稍稍低于或等于MAGE-A3 AS15 ASCI所诱导的应答，
-相反，在3种实验中的2种中，在存在地塞米松时，MAGE-A3+AS15 ASCI诱导的CD8应答稍稍高于或等于MAGE-A3A S15ASCI所诱导的应答。
图11-Exp 20060590：脾中的CD4应答(n＝3只小鼠/单独处理的组)
图12-Exp 20060590：脾中的CD8应答(n＝3只小鼠/单独处理的组)
图13-Exp 20060590：PBL中的CD4应答(1个库/3只小鼠的组)
图14-Exp 20060590：PBL中的CD8应答(1个库/3只小鼠的组)
图15-Exp 20060803：脾中的CD4应答(n＝3只小鼠/单独处理的组)
图16-Exp 20060803：脾中的CD8应答(n＝3只小鼠/单独处理的组)
图17-Exp 20060803：PBL中的CD4应答(1个库/3只小鼠的组)
图18-Exp 20060803：PBL中的CD4应答(1个库/3只小鼠的组)
图19-Exp 20070129：脾中的CD4应答(n＝3只小鼠/单独处理的组)
图20-Exp 20070129：脾中的CD8应答(n＝3只小鼠/单独处理的组)
图21-Exp 20070129：PBL中的CD4应答(1个库/3只小鼠的组)
图22-Exp 20070129：PBL中的CD8应答(1个库/3只小鼠的组)
地塞米松对MAGE-A3+AS15 ASCI诱导的抗体应答的影响。
在最后注射ASCI之后14天和在最后注射地塞米松后18天，在一个实验(exp 20060590)中分析抗体应答(参见图23)。
数据显示，在存在地塞米松时，MAGE-A3AS 15ASCI诱导的抗体滴度存在明显的降低。
这与PBL中的观察结果抑制：总淋巴细胞计数似乎不如脾中恢复得快。
n＝3只小鼠/单独处理的组
地塞米松对MAGE-A3+AS15 ASCI保护细胞抵抗肿瘤激发的能力的影响。
为了评估是否利用地塞米松预处理会破坏ASCI的抗肿瘤能力，以3星期的间隔(第7天和第8天)对几个11只小鼠的组进行免疫，并在每次注射ASCI之前的星期多次提供地塞米松。
-组1：PBS
-组2：MAGE-A3+AS15ASCI
-组3：仅地塞米松
-组4：MAGE-A3+AS15ASCI+地塞米松
在最后免疫后2星期，用106个表达MAGE-A3鼠肿瘤细胞(TC1-MAGE3细胞)对小鼠进行激发。
每周两次记录个体的肿瘤生长，并将数据表达为每组11只动物的平均肿瘤生长。
正如图24所示，所有接受PBS或仅地塞米松的小鼠都产生了肿瘤。
-接受ASCI的肿瘤被部分保护抵抗肿瘤激发
-在每次ASCI注射之前用地塞米松预处理对肿瘤保护没有大的影响。这与对所诱导的免疫应答所观察到的影响的缺少一致。
结论：
地塞米松对总淋巴细胞计数和细胞亚群的影响
在经免疫的动物的脾中，地塞米松引起了总淋巴细胞计数的暂时耗尽，特别的，而没有影响一种细胞(T、B、NK)。
地塞米松在对脾和PBL中MAGE-A3+AS15 ASCI诱导的CD4和CD8T细胞应答的影响
与所预料的相反，地塞米松对ASCI诱导产生细胞因子的T细胞的能力并没有大的消极影响。
-在存在地塞米松时，MAGE-A3+AS15ASCI_诱导的CD4应 答稍稍低于或等于MAGE-A3AS15 ASC诱导的应答，而
-相反，CD8应答则少高于或等于MAGE-A3AS15ASC诱导的应答
地塞米松对MAGE-A3+AS15 ASCI诱导的抗体应答的影响。
在2次注射MAGE-A3AS15 ASCI后所达到的抗体滴度在存在地塞米松时降低。
地塞米松对MAGE-A3+AS15 ASCI保护小鼠抵抗肿瘤激发的能力的影响
在使用地塞米松预处理后保持了ASCI所诱导的保护作用。
综合结论：
综上所述，这些数据显示尽管观察到了对抗体应答的消极影响，但在注射ASCI之前提供有效剂量的地塞米松的预处理不应该是有问题的，因为：
-对T细胞应答没有消极影响，观察到了抗肿瘤效果的主要成分。而且，
-在用地塞米松预处理后，保持了ASCI诱导的保护效果。
实施例3
正在进行I/II期研究以检验作为辅助治疗而提供的recMAGE-A3+AS15癌症免疫治疗药物(具有或不具有辅助化疗(放疗))对患有MAGE-A3-阳性非小细胞肺癌的患者的安全性和免疫原性(IB、II或III期)
包括被病理上证明的处于IB、II或III期的MAGE-A3-阳性非小细胞肺癌的成年患者。引入标准是组群(cohort)依赖性的(cohort-dependent)，并且确保每个患者的状态和计划的治疗适于所讨论的组群。
将包括三种不同人群中的患者：
i)被切除IB、II或IIIA期肿瘤的患者，他们进行化疗，分配到组群1和2，
ii)被切除IB、II或IIIA期肿瘤的患者，他们未进行化疗，分配到组群3，
iii)在化疗和/或放疗之后，具有不能切除的III期肿瘤的患者，分配到组群4。
图25中的图表总结了在该研究中的四种臂(arm)。
这是一种开放式的、四方案、平行组研究。所有的患者都接受相同的免疫治疗，但从上面所限定的各种人群他们被分成四个组群：组群1：切除IB、II或IIIA期肿瘤的患者，他们进行化疗。这些患者将平行地接受化疗和免疫治疗。
组群2：切除IB、II或IIIA期肿瘤的患者，他们进行化疗。这些患者将首先接受化疗，接着在完成化疗之后它们接受免疫治疗。
组群3：切除IB、II或IIIA期肿瘤的患者，他们未进行化疗。这些患者将接受免疫治疗。
组群4：在化疗和/或放疗之后，具有不能切除的III期肿瘤的患者。这些患者将接受免疫治疗。
免疫治疗将包括八种剂量的重组抗原recMAGE-A3，其联合免疫佐剂系统AS15。AS15在脂质体制剂中包含3D-MPL、QS21和CpG。以3个星期的间隔给药这些剂量；在组群1中，这可以可以被改造成适应患者的化疗。
根据标准实践，化疗和放疗将如下：
-在组群1中，化疗将包括2-4个周期的顺铂(CDDP，80mg/m2，周期第1天)+长春瑞滨(30mg/m2，周期第1和8天)。
-在组群2中，根据常用的治疗程序在研究位点，之前已经给药顺铂和长春瑞滨。
-在组群3中，在给药MAGE-A3之前或过程中，都没有给药化疗或放疗。
-在组群4中，研究之前，放疗和化疗将遵循位点的常用治疗程序。
在研究过程中(即给药MAGE-A3)，在组群1、2和3中仅对III期患者进行辅助放疗，而在组群4中禁止进行。在该研究中，如上所述，仅在组群1中进行化疗，而在组群2-4中禁止进行。
对于患者，研究的最大总持续时间将是30-35个星期，这依赖组群。
辅助化疗和放疗
对于组群1，将在化疗的每个周期的第8天进行给药recMAGE-A3+AS15ASCI。选择该日期是为了避免伴随给药通常在每个周期(CDDP+长春瑞滨)的第一天给药皮质类固醇(作为抗呕吐治疗)，或者避免患者需要额外到医院回访(即每个周期14天)。
Claims (28)
1.治疗方法，所述方法包括在下列之前、同时和/或之后为癌症/肿瘤患者给药治疗有效量的免疫治疗组合物，所述免疫治疗组合物包含肿瘤抗原或癌症/睾丸抗原或其免疫原性片段或其融合蛋白以及佐剂：
i)外科手术以除去某些或全部癌症，所述外科手术的特征在于
包括淋巴结取样或完全淋巴结切除(淋巴结切除术)，和/或
ii)化疗，和/或
iii)放疗。
2.根据权利要求1的方法，其中所述癌症/睾丸抗原是MAGE，例如MAGE A1、A2、A3、A4、A5、A6和/或MAGE C1和/或C2。
3.根据权利要求2的方法，其中所述癌症睾丸抗原是MAGE-A3。
4.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述融合蛋白还包括来自流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)B的蛋白质D或其包含蛋白质D的氨基酸1-109或蛋白质D的氨基酸20-127或蛋白质D的氨基酸1-127的片段。
5.根据权利要求4的方法，其中所述融合蛋白包括MAGE-A3或其包括MAGE-A3的氨基酸3-314的免疫原性片段。
6.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述外科手术是完全切除癌症。
7.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述癌症是黑色素瘤、乳癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、肺癌例如非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈癌、精原细胞瘤和/或肝癌。
8.根据权利要求7的方法，其中所述癌症是黑色素瘤、NSCLC、膀胱癌或头颈癌。
9.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述佐剂包括含CpG的寡核苷酸。
10.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述佐剂是在脂质体制剂中。
11.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述佐剂包括3D-MPL和/或QS21。
12.根据前述权利要求任一项的方法，其中在给药免疫治疗组合物之前、同时和/或之后提供地塞米松。
13.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述患者已经切除了IB、II或IIA期肿瘤。
14.根据权利要求1-12任一项的方法，其中所述患者具有不能切除的III期肿瘤。
15.免疫治疗组合物在制备药物中的用途，其中所述免疫治疗组合物包含肿瘤抗原或癌症/睾丸抗原或其免疫原性片段或其融合蛋白以及佐剂，所述药物用于治疗癌症/肿瘤患者，其中在下列之前、同时和/或之后给予所述药物：
i)外科手术以除去某些或全部癌症，所述外科手术的特征在于包括淋巴结取样或完全淋巴结切除(淋巴结切除术)，和/或
ii)化疗，和/或
iii)放疗。
16.根据权利要求15的用途，其中所述癌症/睾丸抗原是MAGE，例如MAGE A1、A2、A3、A4、A5、A6和/或MAGE C1和/或C2。
17.根据权利要求16的用途，其中所述癌症睾丸抗原是MAGE-A3。
18.根据权利要求15-17任一项的用途，其中所述融合蛋白还包括来自流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)B的蛋白质D或其包含蛋白质D的氨基酸1-109或蛋白质D的氨基酸20-127的片段。
19.根据权利要求18的用途，其中所述融合蛋白包括MAGE-A3或其包括MAGE-A3的氨基酸3-314的免疫原性片段。
20.根据权利要求15-19任一项的用途，其中所述外科手术是完全切除癌症。
21.根据权利要求15-20任一项的用途，其中所述癌症是黑色素瘤、乳癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、肺癌例如非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈癌、精原细胞瘤和/或肝癌。
22.根据权利要求21的用途，其中所述癌症是黑色素瘤、NSCLC、膀胱癌或头颈癌。
23.根据权利要求15-22任一项的用途，其中所述佐剂包括含CpG的寡核苷酸。
24.根据权利要求15-23任一项的用途，其中所述佐剂是在脂质体制剂中。
25.根据权利要求15-24任一项的用途，其中所述佐剂包括3D-MPL和/或QS21。
26.根据权利要求15-25任一项的用途，其中在给药免疫治疗组合物之前、同时和/或之后提供地塞米松。
27.根据权利要求15-26任一项的用途，其中所述患者已经切除了IB、II或IIA期肿瘤。
28.根据权利要求15-27任一项的用途，其中所述患者具有不能切除的III期肿瘤。
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