CN101568351A - 控制释放的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于包封和控制释放的组合物，所述组合物包含水不溶性基质，所述水不溶性基质包含宿主分子，所述宿主分子被多价阳离子非共价交联、为非聚合的、具有多于一个的羧基官能团、具有至少部分的芳族或杂芳族特征并且具有至少一个蝶呤或者5－取代的蝶呤部分。所述组合物还包含可被包封于所述基质内并且随后释放的客体分子(例如药物)。

Description

控制释放的组合物和方法
优先权声明
本申请要求于2006年12月22日提交的美国临时申请No.60/871,530的优先权，其内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及可用于客体分子(例如药物)的包封和控制释放的组合物和方法。
背景技术
已发现控制释放的组合物和方法具有广泛的用途，且尤其可用于给药领域。已通过多种不同的方法实现了控制释放。
例如，已将聚合物用于包封或形成具有一种物质的混合物以及在存在水的情况下通过该聚合物的溶胀控制该物质的释放。该方法依赖于物质透过溶胀的聚合物基质的扩散机制。其它基于聚合物的方法依赖于聚合物的侵蚀或者降解来控制释放。然而由于大多数聚合物在性质上是高度多分散的，因此在聚合物体系中释放速率可能是难以控制。另外，适于医药应用的聚合物只有有限的几种，并且特定的聚合物可以不同和不可预料的方式与不同的物质相互作用。
另一种常见的方法使用了具有开口的宏观结构或容许释放物质的膜。诸如渗透泵之类的宏观结构通过将水从环境中吸入到包含物质(通过递送孔被挤出室外)的室来控制释放。这需要利用有待递送的物质制备复合物结构以及这种结构的填充物。
在某些药物递送应用中，可能需要保护药物免受不利的环境条件的影响。人的胃肠道就是一个环境实例，它可干扰药物治疗功效。因此非常期望，能够有选择地保护药物免受某些环境条件(例如胃的低pH值)的影响，并且能够在其它环境条件(例如小肠的中性pH值)下有选择地和可控制地递送药物。
另外在某些药物递送应用中，可能需要改变和控制药物释放至生物活性受体的速率(即持续的或控制的药物释放)。持续的或控制的药物释放可能具有降低给药频率、减少副作用以及增加患者顺从性的理想效应。
发明内容
因此我们认识到，需要工业上可用的组合物和方法，以用于有效果且有效率地控制包括药物在内的各种物质(尤其是pH敏感药物)的释放。具体地讲，我们认识到，需要组合物和方法将胰岛素口服递送至糖尿病患者，以降低或消除通过注射递送胰岛素的需要。
简而言之，在一个方面，本发明提供了用于包封和控制释放的包含水不溶性基质的组合物，所述基质包含宿主分子，该宿主分子由多价阳离子非共价交联、为非聚合的、具有多于一个的羧基官能团、具有至少部分芳族或杂芳族特征并且具有至少一个蝶呤或者5-取代的蝶呤部分。组合物还可包含可被封装在基质内并且随后释放的客体分子(例如药物)。
优选的是，宿主分子具有至少一个蝶酰或者5-取代的蝶酰部分。更优选地是，宿主分子为蝶酰谷氨酸(例如叶酸)或者5-取代的蝶酰谷氨酸(例如亚叶酸)。
已发现，具有某些上述结构特性的宿主分子在碱聚后可具有意外的中和行为，该行为呈现自我缓冲的特性。在pH无明显变化的情况下这种特性允许形成液晶态(如发色相)。这使得宿主分子尤其适用于pH敏感药物的包封和递送(例如，蛋白质药物(如胰岛素)的口服递送)。
另外，中和宿主分子可具有较宽的液晶范围(例如，在约1当量至约2当量外加碱的范围内)。这有利于它们在水不溶性基质和/或交联颗粒或微珠中的使用(例如，通过添加多价阳离子)，并且还使得它们适用于强大的工业方法(例如自动化方法)。具体地讲，根据在所需pH范围内记录的不溶性，部分中和的叶酸的液晶特性是令人吃惊的。
在另一方面，本发明提供了包含颗粒的粒状组合物，所述颗粒包含水不溶性基质，该基质包含宿主分子，该宿主分子由多价阳离子非共价交联、为非聚合的、具有多于一个羧基官能团、具有至少部分芳族或杂芳族特征并且具有至少一个蝶呤或者5-取代的蝶呤部分。粒状组合物还可包含可被封装在基质内并且随后释放的客体分子(例如药物)。
在另一方面，本发明还提供了药用悬浮液制剂，所述悬浮液制剂包含本发明的粒状组合物以及至少一种液体(例如，至少一种液态的、药用的载体)。
在其它方面，本发明提供了片剂，所述片剂包含本发明的粒状组合物以及含有本发明的粒状组合物的胶囊(片剂和胶囊均还可任选地包含至少一种药用载体)。
在其它方面，本发明提供了制备本发明的组合物的方法。该方法包括：
(a)混合包含至少一种上述的宿主分子和至少一种碱的分散体(优选水中的分散体或者水和有机溶剂的混合物中的分散体)以形成具有发色相的溶液；以及
(b)将具有发色相的溶液与多价阳离子的溶液相混合以形成水不溶性基质。
在另一个方面，本发明提供了用于药物递送的方法，所述方法包括：
(a)提供本发明的组合物，所述组合物包含水不溶性基质以及至少一种包封在基质内的药物；
(b)将组合物递送至生物体以使得该组合物与包含一价阳离子的组合物接触并且释放包封药物的至少一部分；以及
(c)使释放的药物与生物体的至少一部分保持接触足够长的一段时间，以达到所期望的疗效。
附图说明
参照以下描述、所附的权利要求和附图，将会更好地理解本发明的这些和其它特征、方面和优点，其中：
图1a和1b分别为单个宿主分子或者宿主分子与单个多价阳离子缔合(例如侧向缔合)的实施例的示意图。
图2为水不溶性基质的实施例的示意图。
图3为包含包封的客体分子的水不溶性基质的实施例的示意图。
图4为在一价阳离子存在的情况下水不溶性基质的实例的组分离解以及客体分子释放的示意图。
图5为下文实例部分的“对比滴定”中所述的分散的固体对比发色化合物滴定的滴定曲线(pH相对0.5重量％碱的毫升数的曲线图)。
图6为下文实例部分的“滴定A”中所述的分散的固体叶酸滴定的滴定曲线(pH相对1.0重量％碱的毫升数的曲线图)。
图7为下文实例部分的“滴定B”中所述的分散的固体叶酸滴定的滴定曲线(pH相对0.5重量％碱的毫升数的曲线图)。
具体实施方式
如上述所汇总，本发明提供了用于包封和控制释放的包含水不溶性基质的组合物。水不溶性基质包含宿主分子，该宿主分子由多价阳离子非共价交联、为非聚合的、具有多于一个羧基官能团、具有至少部分芳族或杂芳族特征并且具有至少一个蝶呤或者5-取代的蝶呤部分。
优选的是，宿主分子具有至少一个蝶酰或者5-取代的蝶酰部分。更优选地是，宿主分子为蝶酰谷氨酸(例如叶酸)或者5-取代的蝶酰谷氨酸(例如亚叶酸)。
组合物还可包含可被封装在基质内并且随后释放的客体分子(例如药物)。在组合物的至少一些实施例中，基质可选择地保护药物免受某些环境条件的影响，然后在其它环境条件下可控地递送药物。例如，基质在动物的胃的酸性环境中是稳定的，然后在进入动物的肠的非酸性环境时溶解，从而基质可用于保护药物免受酶的降解。
组合物的各种实施例包括基质，该基质可有效地分离颗粒中的药物分子，以避免组合剂型中不同药物间的不宜交互作用(例如化学反应)、单独药物组分的不宜变化(例如奥斯特瓦尔德熟化或颗粒增长，以及晶形的变化)和/或药物与一种或多种赋形剂间的不宜交互作用。基质可允许将两种在彼此存在时通常为不稳定的药物(或药物和赋形剂)配制在稳定剂型中。
化学结构
如本专利申请中所用的：
“叶酸”是指N-[4-[[(2-氨基-1，4-二氢-4-氧代-6-蝶啶)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，其可由以下结构式表示
Figure A20078004756300121
“亚叶酸”是指N-[4-[[(2-氨基-5-甲酰基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-6-蝶啶)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，其可由以下结构式表示
Figure A20078004756300122
“非共价”(关于交联键合)是指在存在溶剂的情况下可以形成并且可逆地裂解交联键合；
“无干扰”(关于宿主分子上的取代基)是指取代基的粒度和化学性质使其不会抑制至少部分的中和宿主分子在分散于液体介质中时形成液晶相；
“有机基团”是指烃基或者包含至少一个杂原子(例如氧、氮、卤素和/或硫)的烃基；
“蝶呤部分”是指由以下结构式表示的单价部分
Figure A20078004756300131
“5-取代的蝶呤部分”是指由以下结构式表示的单价部分(其中R为无干扰有机基团)
Figure A20078004756300132
“蝶酰部分”是指由以下结构式表示的单价部分
Figure A20078004756300133
“5-取代的蝶酰部分”是指由以下结构式表示的单价部分(其中R为无干扰有机基团)
“蝶酰谷氨酸”是指由以下结构式表示的酸(或者酸的混合物)(其中n是至少为1的整数，优选从1至约7)
Figure A20078004756300142
“5-取代的蝶酰谷氨酸”是指由以下结构式表示的酸(或者酸的混合物)(其中R为无干扰有机基团；n是至少为1的整数，优选从1至约7)
Figure A20078004756300143
宿主分子
适用于本发明的组合物的合适宿主分子包括那些可由多价阳离子非共价交联的、为非聚合的、具有多于一个羧基官能团的、具有至少部分芳族或杂芳族特征的以及包含至少一个蝶呤或5-取代的蝶呤部分(更优选的是，至少一个蝶酰或5-取代的蝶酰部分)的分子。在部分的5号位置的取代基可为无干扰有机基团。优选的取代基包括氢、烷基、甲酰基(HC(＝O)-)、亚胺甲基(HC(＝NH)-)以及多价“跨接”取代基(例如亚烷基(-CHR-)和烷炔基(-CR+-)，其中R为烷基或者氢)，这些取代基可结合至宿主分子的另一个原子(例如在蝶酰部分的数字10的位置取代氢原子)以形成脂肪烃环结构。更优选的取代基包括氢、烷基、甲酰基、亚胺甲基、亚甲基(或甲叉，-CH2-)以及次甲基(-CH+-)(甚至更优选氢、烷基和甲酰基；最优选甲酰基)。取代基优选地具有1至约12个非氢原子(更优选1至约8个；最优选1至约4个)。
如本文所用，术语“非聚合的”是指与典型的高分子量聚合物相比，宿主分子典型地具有相对较低的分子量(优选具有小于2000克/摩尔的分子量，更优选小于1000克/摩尔，并且最优选小于600克/摩尔)。因此，非聚合宿主分子包括具有少量重复单元(例如二聚体、三聚体、四聚体等等、直到至少约7或8个重复单元)的短链低聚物和由一个单元(即不包含重复单元)组成的分子。
可用的宿主分子通常具有多于一个的羧基官能团，其非离子化形式可表示为化学结构-COOH。宿主分子可具有若干羧基官能团(例如，三个羧基官能团)，并且优选地具有两个羧基官能团。羧基可附接至宿主分子上的邻近碳原子(即HOOC-C-C-COOH)，但通常附接至由一个或多个居间原子隔开的碳原子。如本文所用，术语“羧基官能团”旨在涵盖自由离子化形式(例如-COO-)，以及羧基官能团的盐(即羧酸盐)，所述羧基官能团的盐包括(例如)钠盐、钾盐和铵盐。
可用的宿主分子通常具有至少部分芳族或杂芳族特征。这意味着宿主分子的至少一部分的特征在于环型未定域π-电子体系。一般来讲，这些化合物都享有具有未定域π-电子的通用特征，这可通过4n+2π-电子的多个共振结构来表示。术语“芳族”是指仅包含碳的环结构(实例包括苯基和萘基)，且术语“杂芳族”是指包含至少一个除碳之外的原子(例如，氮、硫或氧)的环结构。杂芳族官能团的实例包括吡咯、吡啶、呋喃、噻吩、三嗪和蝶呤。宿主分子优选地具有多于一个的芳族或杂芳族官能团(更优选地具有至少一个芳族官能团和至少一个杂芳族官能团)。
羧基可直接附接至芳族或杂芳族官能团(例如羧基苯基)。例如，当宿主分子具有多于一个芳族或杂芳族官能团时，可以布置羧基以使得每个芳族或杂芳族基团具有不多于一个的羧基直接附接。然而优选的是，羧基不直接附接至芳族或杂芳族官能团(更优选地是，至少一个(优选的是，全部)羧基直接附接至居间脂肪族部分；最优选地是，至少一个(优选的是，全部)羧基直接附接至居间脂肪族部分以使得至少三个共价键将羧基从芳族或杂芳族官能团中分离)。
宿主分子可为中性电荷、可具有至少一个形式正电荷或负电荷、或者可为两性离子(即，携带至少一个形式正电荷和至少一个形式负电荷)。负电荷可(例如)由具有解离氢原子的羧基(-COO-)携带。负电荷可为多个羧基官能团共同拥有，以使得宿主分子的适当表征由两个或多个共振结构组成。作为另外一种选择，负电荷或部分负电荷可由宿主分子内的其它酸基团携带。优选的是，宿主分子具有1至4的净负电荷(更优选的是，1至2)。
可用的宿主分子包括具有至少一个蝶呤或5-取代的蝶呤部分(尤其是蝶呤)的那些。优选的是，宿主分子具有至少一个蝶酰或5-取代的蝶酰部分(尤其是蝶酰)。更优选的是，宿主分子为蝶酰谷氨酸(例如叶酸)或5-取代的蝶酰谷氨酸(例如亚叶酸)。最优选的是，宿主分子为蝶酰谷氨酸，其中叶酸是尤其优选的。
可利用已知的有机化学技术合成这些可用的宿主分子，并且可从各种食物源(例如菠菜)中分离出蝶酰谷氨酸。叶酸属于B-维生素族并且可商购获得。
当可用的宿主分子在加入多价阳离子之前(即交联之前)溶解于水溶液或者碱性水溶液中时，可通常能够形成发色液晶相或者组合。发色相或组合是熟知的(参见，例如，Handbook of Liquid Crystals，Volume 2B，Chapter XVIII，Chromonics，John Lydon，pp.981-1007，Wiley-VCH，New York(1998)(液晶手册，第2B卷，第XVIII章，发色，约翰·莱登，第981-1007页，Wiley-VCH，纽约，1998年))，并且通常由平坦多环芳族或杂芳族分子的堆叠层构成。该分子通常由亲水性基团围绕的疏水性核构成。堆叠层可呈现多种不同的形态，但是通常通过趋于形成由堆叠层产生的柱来表征。形成了有序的分子堆叠层，它们随着浓度的增加而增长，但它们有别于胶束相，不同之处在于它们通常不具有类似表面活性剂的性质并且不表现出临界胶束浓度。通常，发色相会显示出等键特性(也就是说，将分子加入到有序堆叠层中，致使自由能单调降低)。
可用的宿主分子包括在与多价阳离子相遇之前(即在它们交联之前)可在水溶液或者碱性水溶液中形成发色M、N相或者各向同性相的那些。发色M相典型的特征在于，在六方点阵中排列的分子的有序堆叠。发色N相的特征是柱的向列排列(即，沿着作为向列相特征的柱具有长程秩序，但在柱之间则很少或没有秩序，使得该相比M相的秩序低)。发色N相通常显示出条纹纹理，其特征在于透明的介质中具有不同折射率的区域。
水不溶性基质
本发明的组合物的水不溶性基质包含通过多价阳离子非共价交联的宿主分子。这种交联形成了不溶于水的三维基质。如本文所用，术语“非共价”是指在存在溶剂的情况下可以形成并且可逆地裂解交联键合。也就是说，这种交联源自阳离子和宿主分子的缔合，该缔合足够强以将分子结合在一起(例如，通过离子键或者配位共价键)。
这些缔合可由宿主分子上的形式负电荷与多价阳离子的形式正电荷交互作用而产生。由于多价阳离子具有至少两个正电荷，所以能够与两个或多个宿主分子形成缔合(例如离子键)(也就是说，在两个或多个宿主分子间形成交联)。这种交联的、水不溶性基质是宿主分子-宿主分子直接交互作用(例如π-π交互作用)和宿主分子-阳离子交互作用的结合的结果。
可使用具有至少为约2的电荷的阳离子，但通常优选二价和/或三价阳离子。可更优选大多数多价阳离子为二价。适宜的阳离子包括任何二价或三价阳离子，尤其优选钙、镁、锌、铝和铁。可根据需要使用不同阳离子的混合物。
如上所述，宿主分子在水溶液中的发色相或组分可包含由单个宿主分子的层叠堆或宿主分子的缔合(例如，诸如Hoogsteen型氢键合叶酸四聚体之类的侧向缔合)层叠产生的柱。多价阳离子可在这些柱之间提供交联。虽然不受任何具体理论的束缚，但是据信，宿主分子也可通过(例如)芳族或杂芳族官能团和羧基官能团的交互作用彼此缔合。作为另外一种选择，多价阳离子可与两个或多个宿主分子缔合。例如，二价阳离子能够形成可变成不溶于水的“二聚体”，并且这种不溶于水的“二聚体”可通过宿主分子官能团彼此相互作用，以形成水不溶性基质。
本文提及基质所用的术语“水不溶性”是指该基质基本不溶于几乎完全纯净的水(例如去离子水或蒸馏水)，在25℃时其溶解度小于约0.01重量％。在一些实施例中，基质可为细小颗粒形式，它可悬浮和/或均匀地分散在水溶液内，但这种分散度不等同于溶解度。
在某些情况下，水溶液可包含游离的宿主分子和/或游离的多价阳离子，当它们以分离的或游离的分子存在时可溶于水溶液。然而这种游离的宿主分子和/或游离的多价阳离子并不是本发明的组合物的水不溶性基质的形式。在某些情况下，水不溶性基质会溶于包含阳离子的水溶液中，通过下文关于客体分子释放的描述这将是显而易见的，但这种在具体包含阳离子的水溶液中的溶解性不能表征水的溶解度。
这种水不溶性基质可能够包封客体分子并且随后可控制地释放客体分子。尽管根据具体的化学性质以及宿主分子和多价阳离子的数量可产生许多形态，但图1-4中示出了这种基质及其组分的实施例的示意图。
图1a和1b示出了分离的宿主分子或宿主分子缔合100以及分离的多价阳离子200。宿主分子或宿主分子缔合100具有芳族或杂芳族官能团110，该官能团在宿主分子或宿主分子缔合100内被示意性地表示为平面或者片状区域。另外宿主分子或宿主分子缔合100具有至少两个羧基官能团120，该官能团间接地附接至(例如，通过直接结合至居间脂肪族部分)芳族或杂芳族官能团110。多价阳离子200被示意性地表示为椭圆。
图2示出了水不溶性基质300的一个实施例。邻近宿主分子或宿主分子缔合100的芳族或杂芳族官能团110相对齐以形成宿主分子或宿主分子缔合的层叠堆。这些层叠堆在它们的羧基120和多价阳离子200之间具有附加的相互作用，而这由于多价阳离子会在层叠堆之间会形成交联。如图2所示，二价阳离子在两个不同宿主分子或宿主分子缔合100上的羧基120之间形成了非共价、跨接键合。尽管未示出，其它化合价的阳离子将允许羧基120之间的其它非共价、跨接键合。
本发明的组合物的水不溶性基质还可包含可包封在基质内并且随后释放的客体分子。客体分子600的包封示意性地示于图3中，其中客体分子600被包封于一对宿主分子或宿主分子缔合100之间。尽管图3示出了客体和宿主分子或宿主分子缔合的单个交错形式，但应当理解，包封可以多种方法进行并且因此需要更加广义地解释。
客体分子可分散于基质内以使其被包封，并且由此，通过基质可使客体分子与外界环境有效地隔离。例如，通过将一般溶于水的客体分子包封在水不溶性基质内则可阻止其溶于水中。相似地，通过基质可有效地分离在酸存在下不稳定的客体分子以使得它们不会被大量地降解。
在图3的实施例中，客体分子600被单独地嵌入基质300中。也就是说，客体分子在基质内作为由宿主分子或宿主分子缔合围绕的隔离分子存在，而不是以客体分子聚集体分散于基质内。当客体和宿主分子具有相似的尺寸时，嵌入可采用宿主和客体分子的交替结构形式。当客体分子显著大于宿主分子时，可使用若干宿主分子(例如，构成宿主分子缔合)或若干宿主分子缔合或者甚至若干宿主分子叠堆围绕单个客体分子。反之，当客体分子显著小于宿主分子时，相邻的宿主分子间可包封不止一个的客体分子。可将不止一种类型的客体分子的混合物包封于单一基质内。
参见图4，如果多价阳离子200在水溶液中被(例如)一价阳离子500所取代，那么非共价、跨接键合可被可逆地裂解。一价阳离子将趋于仅和单个羧基120缔合，并且这可使得宿主分子或宿主分子缔合100彼此分离同时释放客体分子600。客体分子的释放将取决于多个因素，包括客体分子的类型和数量、存在的多价阳离子的类型和数量、宿主分子的类型和数量以及基质所放置的环境。
图1-4和以上描述旨在阐明本发明的组合物的一般性质。因此应当理解，这些描述并非旨在规定精确的键合相互作用或详细的三维结构，并且这些示意图不应被认为限定本发明的范围。相反，下文的具体实施方式为本发明的组合物的组成组分以及它们的结构提供了附加的解释。
客体分子
本发明的组合物可用于包封以及释放客体分子。可用的客体分子的实例包括染料、美容剂、香料、调味剂和生物活性化合物(例如药物、除草剂、杀虫剂、信息素和抗真菌剂等)。如本文所用，生物活性化合物是指可用于疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防，或可用于影响生物活体结构或功能的化合物。旨在对生物体具有治疗功效的药物(即药物活性成分)是尤其可用的客体分子。除草剂和杀虫剂是旨在对生物活体(例如植物或害虫)具有不利功效的生物活性化合物实例。
虽然基本上任何类型的药物均可与本发明的组合物一起使用，但是尤其合适的药物包括那些配制成固体剂型时较不稳定的，受胃的低pH环境不利影响的，受胃肠道中酶作用不利影响的，以及适于以持续或控制释放方式供给患者的药物。合适的药物实例包括抗炎剂药物、甾族(例如氢化可的松、泼尼松龙以及曲安西龙)和非甾族(例如萘普生和吡罗昔康)；系统抗菌药(例如红霉素、四环素、庆大霉素、磺胺噻唑、硝基呋喃妥英、万古霉素、青霉素(例如青霉素V)、先锋霉素(例如头孢氨苄)以及喹诺酮(例如诺氟沙星、氟甲喹、环丙沙星和依巴沙星))；抗原虫药(例如甲硝唑)；抗真菌剂(例如制霉菌素)；冠状动脉血管扩张药；钙通道阻滞剂(例如硝苯啶、硫氮卓酮)；支气管扩张剂(例如茶碱、吡布特罗、沙美特罗以及异丙去甲肾上腺素)；酶抑制剂(例如胶原酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、赖诺普利))；其它抗高血压药(例如心得安)；白三烯拮抗剂；抗溃疡(例如H2拮抗剂)；甾族激素(例如孕酮、睾丸激素以及雌二醇)；局部麻醉剂(例如利多卡因、苯佐卡因以及异丙酚)；强心剂(例如洋地黄制剂和地高辛)；镇咳药(例如可待因和右美沙芬)；抗组胺剂(例如苯海拉明、扑尔敏以及特非那定)；麻醉止痛药(例如吗啡和芬太尼)；肽激素(例如人或动物生长激素、促黄体激素释放激素(LH-RH))；作用于心脏的药物产品(例如心房肽)；蛋白质的产品(例如胰岛素)；酶(例如抗牙斑酶、溶菌酶以及葡聚糖酶)；止恶心药；抗痉挛药(例如卡马西平)；免疫抑制剂(例如环孢菌素)；精神治疗药(例如安定)；镇静剂(例如镇静安眠剂)；抗凝血剂(例如肝素)；止痛药(例如对乙酰氨基酚)；抗偏头痛剂(例如麦角胺、褪黑激素以及舒马坦)；抗心律失常剂(例如氟卡胺)；止吐剂(例如灭吐灵和恩丹西酮)；抗癌剂(例如甲氨喋呤)；神经剂(例如抗抑郁剂(例如氟西汀))和抗焦虑药物(例如帕络西汀)；止血剂；等等；及它们的可药用的盐和酯。
蛋白质和肽可尤其适用于本发明的组合物。合适的实例包括促红细胞生成素、干扰素、胰岛素、单克隆抗体、血液因子、集落刺激因子、生长激素、白介素、生长因子、治疗性疫苗、以及预防性疫苗。本领域内的技术人员通过充分考虑具体的药物、具体的载体、具体的给药服法以及需要的治疗效果可易于确定构成治疗有效量的药物量。按水不溶性基质的总重量计，药物量通常可在从约0.1重量％至约70重量％之间变化。药物可(例如)嵌入在基质中。
优选的药物为胰岛素。胰岛素为调节碳水化合物代谢的多肽激素。为了调节患糖尿病的人的血糖，多次、每日皮下注射胰岛素经常是必要的。口服胰岛素对于提高病人的顺应性和方便性、以及在无需注射训练和适应的情况下为临界性糖尿病病人提供胰岛素的治疗有益效果将会是极其可取的。然而在不存在一些形式的保护或包封的情况下，口服胰岛素将会通过与其它蛋白质相同的机制在胃中被消化。
除了上述药物之外，客体分子可以为用作疫苗的抗原、或者可以为免疫应答调节剂(IRM)化合物。如果需要，抗原和免疫应答调节剂均可作为单一基质中的客体分子存在，并且免疫应答调节剂化合物可用作(例如)由Toll状受体激活的疫苗辅助剂。免疫应答调节剂化合物的实例包括已知的诱导细胞因子(例如(如)I型干扰素、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IP-10、MIP-1、MIP-3和/或MCP-1)释放并且还抑制某些TH-2细胞因子(例如IL-4和IL-5)产生和分泌的分子。免疫应答调节剂和抗原的结合递送可引起增大的细胞免疫应答(例如细胞毒性T淋巴细胞活化)以及从Th2到Th1免疫应答的转变。
用作客体分子的IRM化合物可为小分子IRM，即为相对较小的有机化合物(例如，具有的分子量小于约1000道尔顿，优选小于约500道尔顿)，或者为较大的生物分子IRMs(例如低聚核苷酸(如胞核嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸(CpG)))。另外可使用这些化合物的组合。合适的小分子IRM包括含有2一胺基吡啶稠合到五元含氮杂环的化合物，例如(如)咪唑并喹啉-4-胺(例如咪喹莫特和瑞喹莫德)、咪唑并萘啶-4-胺(例如美国专利No.6,194,425(Gerster)中所述的化合物)、咪唑并吡啶-4-胺(例如美国专利No.5,446,153(Lindstrom)中所述的化合物)、噻唑并喹啉-4-胺(例如美国专利No.6,110,929(Gerster)中所述的化合物)以及吡唑并喹啉-4-胺(例如国际公开No.2005/079195(Hays)中所述的化合物)。
组合物的制备
在一个方面，本发明提供了制备用于包封和控制释放的组合物的方法。该方法包括混合宿主分子(并且可任选客体分子)的分散体(优选水中或者水和有机溶剂(例如甲醇)的混合物中的分散体)和至少一种碱(例如每摩尔宿主分子至少约1摩尔碱直至每摩尔羧基官能团至少约1摩尔碱)以形成具有发色相的溶液，以及混合具有发色相的溶液和多价离子的溶液以形成用于药物递送的不溶性组合物。
如果需要，可在引入宿主分子之前将客体分子(例如药物)溶于含表面活性剂的水溶液。合适的表面活性剂包括(例如)长链饱和脂肪酸或醇以及单或多不饱和脂肪酸或醇。油酸为合适的表面活性剂的实例。表面活性剂可有助于(例如)分散客体分子以使其可被更好地包封。
如果需要，可在引入宿主分子之前将碱加入到客体分子溶液中。作为另外一种选择，可在加入客体分子之前将碱加入到宿主分子溶液中。合适的碱的实例包括胆胺、氢氧化钠或氢氧化钾、胺(单-、双-、三-以及聚胺)等等、以及它们的混合物。这些碱可有助于(例如)溶解宿主化合物以及形成液晶相。
作为另外一种选择，可将本发明的组合物制备成直接与病人接触的膜、涂层或储库型制剂。例如，可将多价阳离子和宿主分子混合在一起或者连续涂覆至病人的特定部位以在该部位形成涂层或者储库型制剂(依赖于涂覆方法)。这种方法的一个实例是形成局部涂层，具体步骤如下：将多价阳离子和宿主分子独立地涂覆至病人的皮肤并且随后使它们保持接触足够长的时间以形成交联基质。另一个实例为将多价阳离子和宿主分子独立地注射入人体组织或器官(例如癌性肿瘤)，并且使它们保持接触足够长的时间以形成交联基质。然而另一个实例为在外科手术期间将多价阳离子和宿主分子独立地直接涂覆至内部组织，例如，以形成含有抗生素的交联基质，从而降低术后的感染机率。
本发明的组合物可任选包括一种或多种添加剂，例如(如)引发剂、填充剂、增塑剂、交联剂、增粘剂、粘结剂、抗氧化剂、稳定剂、表面活性剂、增溶剂、渗透促进剂、粘合剂、粘度增加剂、着色剂、调味剂等、以及它们的混合物。
粒状组合物和药用悬浮液
在一个方面，本发明提供了包含颗粒的粒状组合物，所述颗粒包含上述的水不溶性基质。客体分子可被包封于该基质内并且随后释放。颗粒的适合粒度和形状的变化可取决于它们的预期应用。例如，当药物包封于基质内时，颗粒的适合粒度和形状的变化将取决于分散在基质内的药物的类型和数量、颗粒递送的预期途径以及所期望的治疗效果。
尽管可制备较大颗粒(例如，直径大约为几毫米)，但本发明的粒状组合物的颗粒的质量中位直径的尺寸可通常小于约100微米、尺寸通常小于约25微米、且在某些情况下尺寸小于约10微米。在某些情况下，可期望具有尺寸小于约1微米的颗粒。颗粒的一般形状通常基本为球形，但是也可采用任何其它合适的形状(例如针形、圆柱形或片状)。
可通过混合宿主分子和多价阳离子进行制备颗粒。通常，这可通过将宿主分子溶于水溶液(优选的是，宿主分子相对水的量为约5重量％至约60重量％)中、加入上述的碱、并且随后加入多价阳离子以造成颗粒的不溶性，或者作为另外一种选择，通过将溶解宿主分子的水溶液加入至多价阳离子的水溶液中来完成。通过在混合两种溶液之前将药物加入到宿主分子水溶液中或多价阳离子溶液中，可将药物(或其它客体分子)分散或嵌入到基质中。作为另外一种选择，在与宿主分子或多价阳离子溶液混合之前，可将药物分散或溶解在另一种赋形剂或媒介物中(例如油或推进剂)。可通过(例如)过滤、喷雾或其它方法收集颗粒，并且随后干燥以除去含水载体。
颗粒可溶于一价阳离子或非离子化合物(例如表面活性剂)的水溶液中。典型的一价阳离子包括钠和钾。需要溶于颗粒中的一价阳离子的浓度将取决于基质内宿主分子的类型和量，但是为了使颗粒完全溶解，一般来讲可至少使一价阳离子的摩尔数等同于基质中羧基的摩尔数。如此，每个羧基可至少有一个一价阳离子缔合。
还可通过调整用于交联的多价阳离子的类型和量来改变颗粒溶解的速率。虽然二价阳离子可足以交联基质，但是更高化合价的阳离子可提供额外的交联并导致更慢的溶解速率。除了化合价以外，溶解速率还可取决于具体的阳离子类型。
例如，与配位二价阳离子(例如如钙或锌)相比，非配位的二价阳离子(诸如镁)通常可使溶解更快。可将不同的阳离子类型混合，以获得非整数的平均阳离子化合价。具体地讲，与其中所有阳离子均为二价的类似基质相比，二价和三价阳离子的混合物可具有更慢的溶解速率。
通常可期望所有的客体分子都随时间被释放，但是在某些应用中可期望仅部分客体分子被释放。例如，可调整宿主分子和/或多价阳离子的类型和/或量，以使得所释放的客体分子总量的变化将取决于它们被放置的环境。在某些实施例中，颗粒可不溶于酸性溶液或者包含一价阳离子的酸性溶液中，从而使酸敏性客体分子免于降解。
当客体分子为药物时，一般释放特性的两种普通类型为立即释放和持续释放。对于立即释放而言，通常可需要大部分药物在小于约4小时、通常小于约1小时、经常小于约30分钟以及在一些情况下小于约10分钟的期间内释放。在一些情况下，甚至可期望药物释放几乎为瞬时的(例如在数秒内进行)。
对于持续(或控制)释放而言，通常可期望大部分药物将在大于或等于约2小时的期间内释放。例如在各种可植入应用中，可能需要一个月或更长的周期。口服持续释放剂型通常在约4小时至约14天、有时约12小时至约7天的期间内，释放大部分药物。然而可期望在约24至约48小时的期间内释放大部分药物。另外还可需要立即释放和持续释放的组合，其中(例如)该剂型可提供初始猝然释放以快速缓解特定病症，随后以持续释放提供病症的延续治疗。
在一些情况下，可期望具有脉动式或多峰式的药物释放，以使得释放速率随时间变化(例如增加和降低以匹配生物体的生理节律)。相似地，可期望提供药物的延迟释放，以使得在便利时(例如在即将睡觉之前)进行剂型给药，却又可阻止药物释放直至稍后其更为有效的时期(例如即将睡醒之前)。一种实现脉动式、多峰式或延时释放特性的方法是：可混合两种或更多种具有不同药物释放特性的颗粒。作为另外一种选择，可形成具有两个或更多个不同相的颗粒，例如具有不同药物释放特性的内核和外壳。
在其它方面，本发明提供了药用悬浮液制剂，该制剂包含本发明的粒状组合物和液体(例如至少一种液态的药用载体)。
药物递送方法
本发明的粒状组合物可尤其适用于口服剂型药物的递送。通常的口服剂型包括固体剂型(例如片剂和胶囊)和其它口服给药的剂型(例如液态悬浮液和糖浆)。当对动物用药时，颗粒的一些实施例在胃部酸性环境中可以是稳定的，并且当随后进入肠道的非酸性环境时溶解。当颗粒在酸性溶液中稳定时，颗粒通常可稳定的时段超过约1小时，有时超过约12小时，并且当存在于pH小于7.0(例如小于约5.0，且在某些情况下小于约3.0)的酸性环境中时，有时超过约24小时。
在本发明的粒状组合物的某些实施例中，包含药物的颗粒的质量中位空气动力学直径可通常小于约10微米并且在一些实施例中小于约5微米，以使得当颗粒通过递送的吸入途径被递送至动物的呼吸道时可被吸入。通过吸入进行颗粒的递送是熟知的并且可利用多种设备完成，包括按压式计量吸入器(例如描述于美国专利No.5,836,299(Kwon等人)中的那些，该专利的具体实施方式以引用的方式并入本文)；干燥粉末吸入器(例如描述于美国专利No.5,301,666(Lerk等人)中的那些，该专利的具体实施方式以引用的方式并入本文)；以及喷雾器(例如描述于美国专利No.6,338,443(Piper等人)中的那些，该专利的具体实施方式以引用的方式并入本文)。可利用已知的方法和工艺将本发明的粒状组合物的可吸入颗粒掺入到吸入剂型中。
可通过除口服或者吸入之外的其它途径递送本发明的粒状组合物的含药颗粒。例如，可通过静脉注射、肌内注射或者腹膜内注射(例如，以水或油的溶液或悬浮液形式)；通过皮下注射；以及通过结合成的透皮、局部以及粘膜剂型(例如霜剂、凝胶、粘合剂贴剂、栓剂以及鼻喷剂)进行颗粒的递送。还可将粒状组合物移植或注射入内部器官或组织(例如癌性肿瘤)或者可直接应用至内部人体腔体(例如在外科手术期间)。
推进剂中的颗粒悬浮液(例如氢氟烃或其它合适的推进剂)可用于按压式计量吸入器(用于吸入或鼻腔药物递送)。水基介质中的颗粒悬浮液可用于喷雾器(用于吸入或鼻腔药物递送)。作为另外一种选择，水性介质中的颗粒悬浮液还可用于静脉内或肌内递送。
因此，在至少一个方面，本发明提供了将药物递送至生物体(例如植物或动物)的方法。一种方法包括：(a)提供含有包封药物的本发明的组合物；(b)将该组合物递送至生物体以使其与包含一价阳离子的组合物相接触并且释放包封药物的至少一部分；以及(c)使释放的药物与生物体的至少一部分保持接触足够长的时间以达到期望的治疗效果。
在该方法的一些实施例中，可将组合物口服递送至动物，并且在某些这种实施例中，直到组合物已进入肠后才会释放包封的药物。包封的药物一旦进入肠后可被立即释放，或者在肠内时可以持续的方式被释放。包封的药物还可进入或者穿过肠膜并且在动物内的其它位置(例如循环系统)释放药物。在其它实施例中，可通过口服或者鼻腔吸入递送组合物。
实例
通过以下的实例进一步说明本发明的目的和优点，但在这些实例中所引述的具体材料及其量以及其它的条件和细节不应被理解为是对本发明的不当限制。这些实例仅仅是用于示例性目的，并且无意于限制所附权利要求的范围。
除非另外指明，否则实例以及说明书其余部分中的所有份数、百分数、比率等均按重量计。除非另外指明，所使用的溶剂及其它试剂均得自密苏里州圣路易斯的西格玛-奥尔德里奇化学公司(Sigma-Aldrich Chemical Company，St.Louis，MO)或者马萨诸塞州瓦德希尔的阿法埃莎公司(Alfa Aesar，Ward Hill，MA)。任氏液，一种每100毫升中含有600毫克NaCl(USP等级)、310毫克乳酸钠、30毫克KCl(USP等级)和20毫克CaCl2(USP等级)的pH值为6.5(6.0-7.5)的平衡水溶液(可用于生理实验)，以“Lactated Ringer’s Injection USP”购自Baxter公司(Deerfield，ILL)。
胰岛素浓度的测定
通过使用反向梯度洗脱技术的高效液相色谱(HPLC)测定胰岛素浓度。在1.0毫升/分的速率以及25℃的温度下，利用水和乙腈(含有0.1体积％三氟乙酸)的85/15体积/体积(v/v)的混合物平衡150×4.6毫米的Zorbax Stablebond C8(SB-C，Agilent Technologies，Wilmington，DE(特拉华州维明顿安捷伦科技公司))硅石柱。在注射15微升样品溶液后，利用10分钟线性梯度将胰岛素洗脱至水和乙腈(含有0.1体积％三氟乙酸)的30/70体积/体积(v/v)的混合物。利用在210纳米的紫外线吸光度检测器检测胰岛素的洗脱。在相同条件下，将在该实验中测得的峰值区域与牛胰岛素的标准溶液的响应进行比较以测定样品溶液中的胰岛素浓度。
3-{4，6-二[(4-羧基苯基)胺基-1，3，5-三嗪-2-基}-1-甲基-1H- 咪唑-3-鎓两性离子水合物的制备(下文中称为“对比化合物ZH”)的 制备
将3-{4，6-二[(4-羧基苯基)胺基-1，3，5-三嗪-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓氯化物(下文中称为“对比化合物”，与下面左边的结构相对应)(大致可通过美国专利No.6,488,866(Sahouani等人)中的实例1中所述的方法进行制备，不同的是使用了1-甲基咪唑代替4-N，N-二甲基氨基吡啶；78.68克；通过碱滴定测定的65重量％纯度)加入到去离子水(450毫升)同时搅拌，然后将所得的混合物在加入碱之前混合30分钟。在15分钟的期间内将氢氧化钠(5.27毫升，50重量％的水溶液)逐滴加入到混合物中。然后将所得的固态-液态混合物进行混合附加的90分钟。另外存储2-3小时后，可形成产品(与下面的中间结构相对应)，并且过滤和空气干燥该产品。
Figure A20078004756300301
滴定
对比物滴定
利用多于3当量的碱滴定0.5重量％的对比化合物
利用剪切搅拌器/乳化器(Silverson型号L4R，Silverson Machines公司，Waterside，Chesham，Bucks，England)将对比化合物(1.0克)分散于去离子水(199毫升)中大约5分钟。加入甲酚红指示剂(0.04重量％的水溶液；4滴)有助于端点检测。在1-3小时的间期内(利用50毫升的滴定管和0.1毫升的量筒)滴定样品同时快速搅拌以维持分散固体在液体介质(得自Mallinckrodt Baker，Phillipsburg，NJ的0.1N的分析标准等级氢氧化钠)中的悬浮。当加入2当量的碱后分散体变得清澈，这表明对比化合物转化为与上面右边的结构相对应的化合物。如图5的所得滴定曲线所示，在pH为约3.2处观察第一pKa，并且在pH为约5.8处观察第二pKa。在pH为约4.7处观察第一端点，并且在pH为约8.8处观察第二端点。在较高浓度处，液晶相(可能适用于客体分子的包封)在约7的pH值和约8的pH值之间形成。该相在滴定曲线的陡峭端点处形成，在该处即使加入少量的碱就可引起pH的显著变化(这表明在使用(例如)pH敏感的客体分子的包封中的对比化合物时需要仔细地监测和控制加入碱的量)。
滴定A
利用多于3当量的碱滴定0.5重量％的叶酸
利用Silverson L4R剪切搅拌器/乳化器将叶酸(1.0克)分散于去离子水(199毫升)中大约5分钟。加入甲酚红指示剂(0.04重量％的水溶液；4滴)有助于端点检测。在碱(得自Mallinckrodt Baker，Phillipsburg，NJ的0.1N的分析标准等级氢氧化钠)的加入期间(利用50毫升的滴定管和0.1毫升的量筒)滴定样品同时快速搅拌以维持分散固体在液体介质中的悬浮。当加入2当量的碱后分散体变得清澈。如图6的所得滴定曲线所示，在pH为约5.8处观察第一和第二pKa。在pH为约6.9处观察合并的端点，并且在pH为约10.0处观察第三端点。在pH为约5.5和pH为约6.5之间观察滴定曲线的“缓冲区域”，在该区域加入碱不会引起pH的明显变化，并且在较高浓度时无需仔细地监测和控制加入碱的量就可得到液晶相(甚至可用于(例如)pH敏感的客体分子的包封中)。
滴定B
利用多于3当量的碱滴定1重量％的叶酸
利用Silverson L4R剪切搅拌器/乳化器将叶酸(2.0克)分散于去离子水(198毫升)中大约5分钟。加入甲酚红指示剂(0.04重量％的水溶液；4滴)有助于端点检测。在碱(得自Mallinckrodt Baker，Phillipsburg，NJ的0.2N的分析标准等级氢氧化钠)的加入期间(利用50毫升的滴定管和0.1毫升的量筒)滴定样品同时快速搅拌以维持分散固体在液体介质中的悬浮。当加入2当量的碱后分散体变得清澈。如图7的所得滴定曲线所示，在pH为约6.1处观察第一和第二pKa。在pH为约7.1处观察合并的端点，并且在pH为约10.0处观察第三端点。在pH为约5.5和pH为约6.5之间观察滴定曲线的“缓冲区域”，在该区域加入碱不会引起pH的明显变化，并且在较高浓度时无需仔细地监测和控制加入碱的量就可得到液晶相(甚至可用于(例如)pH敏感的客体分子的包封中)。
比较例1
利用对比化合物ZH进行粒状组合物的尝试制备
将对比化合物ZH(1.5克)分散于水(8.5毫升；15重量％的溶液)中。然后将分散体以滴状方式加入到含有氯化钙、氯化锌或者氯化钙和氯化锌(1∶1)混合物的去离子水溶液(25毫升，10重量％的溶液)的一系列的样品瓶中。当分散体滴剂与每种盐溶液的表面接触时，滴剂中的固体分散以形成白色粉末状沉淀和一些凝聚物块。
重复上述的工序，同时在每1当量的对比化合物ZH中加入0.5当量的碱。将对比化合物ZH(1.5克)在水(8.2毫升)中的分散体加入氢氧化钠(0.3毫升，5N)(15重量％的溶液)中，并且搅拌所得的混合物以获得均匀的混合物。然后将该混合物以滴状方式加入到含有氯化钙、氯化锌或者氯化钙和氯化锌(1∶1)混合物的去离子水溶液(25毫升，10重量％的溶液)的样品瓶中。当分散体滴剂与每种盐溶液的表面接触时，滴剂中的固体分散以形成微珠，但微珠不会保持它们的完整性并且约3至4天后观察到微珠上的一些小薄片。从溶液中取出未中和的粉末形式的对比化合物ZH。当停止搅拌后，所得的混合物看起来包括珠光溶液(约总体积的一半)和粉末。
实例1
利用叶酸制备粒状组合物
制备具有下表1中所述浓度的叶酸溶液的工序如下：利用磁力搅拌器将二水合叶酸(以表1中所示的量)分散于去离子水中，并且随后加入1或2当量的表1中所列的碱(可得自Mallinckrodt Baker，Phillipsburg，NJ的氢氧化钾或氢氧化钠，1.0N溶液，分析标准等级；浓缩的(28-30重量％)氢氧化铵))进行中和并且同时进行搅拌。所得的液晶溶液具有不同的颜色和纹理。
然后将氢氧化钠中和的液晶溶液(10重量％的叶酸)以滴状方式加入到含有二水合氯化钙、乙酸钙或者硝酸钙的一系列溶液中，每种在水中具有10重量％的浓度。当液晶溶液的滴剂与每种盐溶液的表面接触时，滴剂保持它们的形状并且硬化以形成微珠(还可参见下文的实例2-4)。与实例1相比，当停止搅拌后液晶叶酸溶液与加入的1当量碱不会分开。
表1
  碱   碱的当量   叶酸浓度(重量百分比)   叶酸的量(克)   水的量(毫升)   碱溶液的量(毫升)
  KOH   1   10   0.500   3.46   1.04
  KOH   2   10   0.500   3.46   2.08
  NH4OH   1   10   0.500   4.43   0.07
  NH4OH   2   10   0.500   4.35   0.141
  NaOH   1   10   0.500   3.46   1.04
  NaOH   2   10   0.500   3.46   2.08
  KOH   1   15   0.751   2.68   1.57
  KOH   2   15   0.751   1.11   3.14
  NH4OH   1   15   0.750   4.14   0.106
  NH4OH   2   15   0.750   4.03   0.212
  KOH   1   20   1.00   1.91   2.09
  KOH   2   20   1.00   0.00   4.18
实例2
利用1当量的碱制备包含叶酸和包封的伊文氏蓝色染料的粒状组 合物
将无水叶酸(FA，3.0克)分散于去离子水(15.1毫升)中。在5分钟内将该分散体以滴状方式加入到氢氧化钠(1.36毫升，5N)中同时搅拌以提供具有15重量％固体的珠光、橙色溶液。将溶于水(1.02毫升)中的伊文氏蓝色染料((6，6’-[二甲基[1，1’-联苯]-4，4’-亚丙基)二(偶氮)]二[4-胺基-5-羟基-1，3-萘二磺酸]四钠盐，EB，0.015克)加入到叶酸溶液中并且搅拌约10分钟以提供绿色珠光溶液，该溶液包含0.5重量％的EB(基于FA重量)。然后将该溶液以滴状方式加入到含有氯化钙、氯化锌或者氯化钙和氯化锌(1∶1)混合物的去离子水溶液(25毫升，10重量％的溶液)的一系列瓶中。当包含EB的FA溶液的滴剂与每种盐溶液的表面接触时，滴剂保持它们的形状并且硬化，从而形成交联的FA微珠，该微珠标称为圆的并且不会解体以形成粉末。如在上述微珠的每种溶液中未出现蓝色着色所指明的那样，EB一直保持在交联的FA微珠内。三天后，将每种溶液中的一些微珠放入去离子水中，并且如在上述微珠的水溶液中未出现蓝色着色所指明的那样，微珠保留了EB。
实例3
利用1.5当量的碱制备包含叶酸和包封的伊文氏蓝色染料的粒状 组合物
将无水叶酸(FA，1.5克)分散于去离子水(7.5毫升)中。在5分钟内将该分散体以滴状方式加入到氢氧化钠(1.02毫升，5N)中同时搅拌以提供具有15重量％固体的珠光、橙色溶液。将溶于水(0.51毫升)中的伊文氏蓝色染料(EB，0.0075克)加入到叶酸溶液中并且搅拌约10分钟以提供浑浊的橙色溶液，该溶液包含0.5重量％的EB(基于FA的重量)。然后将该溶液以滴状方式加入到含有氯化钙、氯化锌或者氯化钙和氯化锌(1∶1)混合物的去离子水溶液(25毫升，10重量％)的一系列瓶中。当包含EB的FA溶液的滴剂与每种盐溶液的表面接触时，滴剂保持它们的形状并且硬化，从而形成交联的FA微珠，该微珠标称为圆的并且不会解体以形成粉末。如在上述微珠的每种溶液中未出现蓝色着色所指明的那样，EB一直保持在微珠内。三天后，将每种溶液中的一些微珠放入去离子水中，并且如在上述微珠的水溶液中未出现蓝色着色所指明的那样，微珠保留了EB。
实例4
利用2当量的碱制备包含叶酸和包封的伊文氏蓝色染料的粒状组 合物
将无水叶酸(FA，1.5克)分散于去离子水(7.15毫升)中。在5分钟内将该分散体以滴状方式加入到氢氧化钠(1.3毫升，5N)中同时搅拌以提供具有15重量％固体的珠光、橙色溶液。将溶于水(0.51毫升)中的伊文氏蓝色染料(EB，0.0075克)加入到叶酸溶液中并且搅拌约10分钟以提供越橘红色溶液，该溶液包含0.5重量％的EB(基于FA的重量)。然后将该溶液以滴状方式加入到含有氯化钙、氯化锌或者氯化钙和氯化锌(1∶1)混合物的去离子水溶液(25毫升，10重量％)的一系列瓶中。当包含EB的FA溶液的滴剂与每种盐溶液的表面接触时，滴剂保持它们的形状并且硬化，从而形成交联的FA微珠，该微珠标称为圆的并且不会解体以形成粉末。如在上述微珠的每种溶液中未出现蓝色着色所指明的那样，EB一直保持在微珠内。三天后，将每种溶液中的一些微珠放入去离子水中，并且如在上述微珠的水溶液中未出现蓝色着色所指明的那样，微珠保留了EB。
实例5
包含叶酸和包封的胰岛素的粒状组合物的制备
将二水合叶酸(6.67克，12重量％的利用氢氧化钠中和至pH值为6.2的贮备液；约1当量的碱)以及牛胰岛素(1.33克的75毫克/毫升的水的贮备液；可以目录号15500得自Sigma-Aldrich公司)的混合物放置于含有搅拌棒的广口瓶中并且搅拌30分钟。在1小时内利用配备有推进机的混合机制备这种叶酸/胰岛素混合物(7.8克)羟丙基纤维素(155克的17重量％的水溶液，分子量为100,000)中的乳状液。将这种乳状液的一部分(38.2克)加入到交联溶液(200毫升)中并且允许保持静止1小时，所述交联溶液由氯化钙和氯化锌(在水中1∶1混合的10重量％的贮备液)制成。然后将所得的混合物放置在摇动器(“Reciprocating Shaker”，目录号6010，Eberback公司，Ann Arbor，Michigan)上30分钟。然后将附加的水(200毫升)加入到这种混合物中。温和混合后，将该混合物在3000转/分钟(rpm)的速度下进行离心30分钟(且如果所得的上层清液是浑浊的则需要附加30分钟)。清除上层清液(其一部分被存储用于分析)后，将附加的水(50毫升)加入到所得的浓缩固体(在下文称为“粒料”)，并且对所得的样品进行超声探测(30％振幅，带有0.64厘米(1/4英寸)的探头的VibracellVCX 130超声波探测器，得自Sonics&Materials公司，Newton，Connecticut)30秒或者直至粒料分散。加入水(200毫升)并且温和混合后，将该样品在3000rpm的速度下进行离心30分钟。清除上层清液(其一部分被存储用于分析)后，加入乙醇(50毫升)，并且对所得的样品进行超声探测(30％振幅)30秒或者直至粒料分散。添加额外的乙醇(200毫升)并且温和混合后，将该样品在3000rpm的速度下进行离心30分钟。清除上层清液，并且将样品放置于冻干罐同时利用液氮进行闪冻。然后将粒料放置于真空(压力小于700mTorr)下的冰冻干燥器中直至它们变成粉末。
将一部分所得的包含胰岛素的叶酸颗粒(5毫克)以及5毫升任氏液加入到单独的容器中。然后将所得的混合物放置于摇动器(“Reciprocating Shaker”，目录号6010，Eberback公司，Ann Arbor，Michigan)上，并且在5、15、30、45、60以及90分钟后移除样品(0.5毫升部分)用于分析。通过HPLC分析该样品可得到胰岛素的含量，并且所得的结果如下：在5分钟时释放4.8重量％，在15分钟时释放5.9重量％，在30分钟时释放6.6重量％，在45分钟时释放7.5重量％，并且在60分钟时释放8.6重量％。
本文所引用的专利、专利文献和专利公开中包含的引用描述以引用方式全文并入本文，如同每个均单独引入一样。在不脱离本发明的范围和精神下，对本发明的多种不可预见的修改和更改将对本领域技术人员来说是显而易见的。应该理解，本发明不旨在不当地受限于本文所述的示例性实施例和实例，并且上述实例和实施例仅以举例的方式提出，本发明的范围仅旨在受限于如下所述的权利要求。

Claims (41)

1.一种包含水不溶性基质的组合物，所述水不溶性基质包含宿主分子，所述宿主分子由多价阳离子非共价交联、为非聚合的、具有多于一个羧基官能团、具有至少部分芳族或杂芳族特征并且包含至少一个蝶呤或者5-取代的蝶呤部分。
2.权利要求1的组合物，其中在所述部分的5号位置的取代基选自氢、烷基、甲酰基、亚胺甲基、亚烷基和烷炔基。
3.权利要求1的组合物，其中所述宿主分子包含至少一个蝶酰或者5-取代的蝶酰部分。
4.权利要求3的组合物，其中在所述部分的5号位置的取代基选自氢、烷基、甲酰基、亚胺甲基、亚烷基和烷炔基。
5.权利要求3的组合物，其中所述宿主分子为蝶酰谷氨酸或者5-取代的蝶酰谷氨酸。
6.权利要求5的组合物，其中在所述酸的5号位置的取代基选自氢、烷基、甲酰基、亚胺甲基、亚烷基和烷炔基。
7.权利要求5的组合物，其中所述宿主分子为叶酸或者亚叶酸。
8.权利要求5的组合物，其中所述宿主分子为蝶酰谷氨酸。
9.权利要求8的组合物，其中所述宿主分子为叶酸。
10.权利要求1的组合物，其中所述宿主分子具有两个所述的羧基官能团。
11.权利要求1的组合物，其中所述羧基官能团直接与脂肪族部分连接。
12.权利要求1的组合物，其中所述宿主分子具有至少部分芳族特征。
13.权利要求1的组合物，其中所述组合物还包含至少一个客体分子。
14.权利要求13的组合物，其中所述客体分子选自染料、美容剂、香料、调味剂和生物活性化合物。
15.权利要求14的组合物，其中所述生物活性化合物选自药物、除草剂、杀虫剂、信息素和抗真菌剂。
16.权利要求15的组合物，其中所述客体分子为药物。
17.权利要求16的组合物，其中所述药物选自蛋白质和肽。
18.权利要求17的组合物，其中所述药物为胰岛素。
19.权利要求1的组合物，其中所述宿主分子在不存在所述多价阳离子的情况下能够在水溶液中形成发色M、N相或者各向同性相。
20.权利要求1的组合物，其中大多数的所述多价阳离子是二价的。
21.权利要求1的组合物，其中所述多价阳离子选自二价和三价阳离子。
22.权利要求1的组合物，其中所述多价阳离子选自钙、镁、锌、铝、铁及其混合物。
23.一种包含水不溶性基质的组合物，所述水不溶性基质包含叶酸，所述叶酸由多价阳离子非共价交联。
24.权利要求23的组合物，其中所述组合物还包含至少一个客体分子。
25.权利要求24的组合物，其中所述客体分子为药物。
26.权利要求25的组合物，其中所述药物选自蛋白质和肽。
27.权利要求26的组合物，其中所述药物为胰岛素。
28.一种包含颗粒的粒状组合物，所述颗粒包含水不溶性基质，所述水不溶性基质包含宿主分子，所述宿主分子由多价阳离子非共价交联、为非聚合的、具有多于一个羧基官能团、具有至少部分芳族或杂芳族特征并且包含至少一个蝶呤或者5-取代的蝶呤部分。
29.权利要求28的粒状组合物，其中所述颗粒可溶于含有一价阳离子的水溶液。
30.权利要求28的粒状组合物，其中所述颗粒基本上不溶于pH小于7.0的溶液。
31.权利要求28的粒状组合物，其中所述颗粒的质量中位直径小于100微米。
32.一种药用悬浮液制剂，包含权利要求28的粒状组合物和至少一种液体。
33.一种用于制备权利要求1的组合物的方法，包括：
(a)混合
(1)包含至少一种宿主分子的分散体，所述宿主分子为非聚合的、具有多于一个羧基官能团、具有至少部分芳族或杂芳族特征并且含有至少一个蝶呤或者5-取代的蝶呤部分，以及
(2)至少一种碱，
以形成具有发色相的溶液；以及
(b)混合所述具有发色相的溶液和多价阳离子溶液，以形成水不溶性基质。
34.一种药物递送方法，包括：
(a)提供包含水不溶性基质的组合物，所述水不溶性基质包含
(1)宿主分子，其由多价阳离子非共价交联、为非聚合的、具有多于一个羧基官能团、具有至少部分芳族或杂芳族特征并且含有至少一个蝶呤或者5-取代的蝶呤部分，以及
(2)至少一种包封在所述基质内的药物；
(b)将所述组合物递送至生物体，使得所述组合物与包含一价阳离子的组合物接触，并且释放所述包封药物的至少一部分；以及
(c)使所述释放的药物与所述生物体的至少一部分保持接触足以达到期望的治疗效果的时段。
35.权利要求34的方法，其中所述组合物被口服递送至动物。
36.权利要求35的方法，其中所述包封药物在释放之前被递送至肠。
37.权利要求35的方法，其中所述包封药物在释放之前被递送至体循环。
38.权利要求34的方法，其中所述组合物通过吸入被递送至动物。
39.权利要求34的方法，其中所述组合物静脉内或者肌内递送至动物。
40.一种片剂，包含权利要求1的组合物。
41.一种胶囊，包含权利要求28的粒状组合物。
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