CN101565425A

CN101565425A - 具有抗炎、抗真菌活性的6H-硫色烯并[3,4-e][1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物

Info

Publication number: CN101565425A
Application number: CNA2008100939635A
Authority: CN
Inventors: 杨更亮; 马正月
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-04-24
Filing date: 2008-04-24
Publication date: 2009-10-28

Abstract

本发明公开了新的具有抗炎、抗真菌活性的含氮硫的并四环杂环化合物：6H－硫色烯并[3，4－e][1，2，4]三氮唑并[1，5－a]嘧啶类化合物。针对现有技术中抗真菌药物少，毒性大的研发现状，本发明进行了新的6H－硫色烯并[3，4－e][1，2，4]三氮唑并[1，5－a]嘧啶类化合物的设计合成，并进行了抗真菌实验，实验结果表明这一类化合物具有好的抗真菌活性。本发明化合物合成方法简单，原料易得，合成方法详见说明书。本发明产品可用于抗炎、抗真菌、抗植物病原体真菌药物。

Description

具有抗炎、抗真菌活性的6H-硫色烯并[3，4-e][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶类化合物

技术领域

本发明专利涉及含氮硫的杂环化合物，特别是涉及一种6H-硫色烯并[3，4-e][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶系列抗炎、抗真菌合成药物。

背景技术

真菌是一种与宿主细胞有相似结构和生理代谢过程的真核细胞生物，按照真菌引起的感染部位不同，分为浅部菌感染和深部菌感染。浅部真菌感染主要是由各种癣菌引起，如手足癣、头癣、体癣等，目前常以灰霉菌素、制霉菌素、酮康唑等作为治疗药物。深部真菌感染危害大，甚至危机生命，它主要由致病真菌引起，它包括白色念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌、毛霉菌等，这些真菌属于正常机体内菌群成员，正常情况下不引起疾病，但是，长期大量使用广谱抗生素、激素和免疫抑制剂等可以导致发病。近年来，深部真菌感染的发病率有逐年上升的趋势。

由于真菌的生物特性，一般抗真菌药物往往在破坏真菌细胞同时，又会损伤宿主细胞，再加上耐药菌株的不断出现，使得真菌感染疾病的治疗陷于两难之境。截至目前，可应用于临床的疗效好、毒副作用小、安全系数(safety Index，LD₅/ED₉₅)高的药物寥寥无几。两性霉素B和三唑类氟康唑类药物也因其毒副作用大而在应用方面受限。因此，开发和探求一种高效低毒、具有治疗预防双重功效的广谱和窄谱抗真菌活性的新化合物，成为当前一项具有重要意义的研究工作。

发明内容

本发明的目的在于弥补上述现有技术中的不足之处，而提供合成方法简单、效果好的6H-硫色烯并[3，4-e][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶系列抗真菌合成药物。

本发明目标物可以通过如下措施来达到：抗炎、抗真菌6H-硫色烯并[3，4-e][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶类化合物，其特征在于用通式(I)表示化合物：

其中：

当R₁、R₂、R₃中有一个或两个为H时，另外两个或一个分别为：

R₁＝X(卤素取代基)、-OH、-OMe、-OEt、-Me、-Et、-NMe₂、-NEt₂、C₃-C₁₀烃基或取代烃基

R₂＝X(卤素取代基)、-OH、Me、-Et、-OMe、-OEt、-CF₃、-NMe₂、-NEt₂、C₃-C₁₀烃基或取代烃基

R₃＝X(卤素取代基)、-OMe、-OEt、-Me、Et、-NMe₂、-NEt₂、C₃-C₁₀烃基或取代烃基

R₄＝H、C₁-C₁₀的链烃或环烃、取代的C₁-C₁₀的链烃或环烃、苯基或取代苯基、杂芳环或取代杂芳环

卤素取代基是指：氟、氯、溴、碘。

6H-硫色烯并[3，4-e][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶类药物的合成方法如下：在室温下向甲酸乙酯和乙醇钠的混合溶液中滴加取代硫色满酮，加完后保持温度反应2小时。然后向反应液中加入冷水，分出水层，水层酸化过滤，得到固体取代4-氧代硫色满-3-甲醛。3-氨基-1，2，4-三氮唑与取代4-氧代硫色满-3-甲醛在乙醇中加热回流4h。减压蒸馏除去大部分乙醇，析出固体过滤，收集固体用95％乙醇重结晶，得到固体化合物I。

6H-硫色烯并[3，4-e][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶类化合物的合成方法

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅定义同上。

本发明相比现有技术具有如下优点：6H-硫色烯并[3，4-e][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶类系列化合物是含有氮硫原子的杂环化合物，具有广泛生物活性。它不但对常见浅表真菌感染具有较好的抑制活性，而且对深部真菌具有良好的杀菌活性。本发明原料常见易得、合成方法简单、收率较高，有很好的研究价值和应用前景。

具体实施方式

下面列举制备例，结合附表1对本发明加以进一步说明。

制备例1

附表1中化合物1[6-氟-4-氧代硫色满-3-甲醛]的制备在搅拌下向38mmol甲酸乙酯和38mmol乙醇钠的40ml甲苯溶液中滴加19mmol 6-氟-硫色满酮的30ml甲苯溶液，温度控制在10～30℃，加完后继续搅拌3h。将反应液倒入冰水中，分去有机层，水层用盐酸调节PH＝1～5，析出大量固体，抽滤得固体化合物1。产率85-94％。

制备例2

附表1中化合物2的制备10mmol 6-氟4-氧代硫色满-3-甲醛和10mmol 3-氨基-1，2，4-三氮唑在35mL乙醇中加热回流4h，然后减压蒸馏，蒸出大部分乙醇后，冷却析出固体，抽滤得到淡黄色固体2。

化合物3，4的制备方法与化合物2的制备方法相同。

部分合成化合物的理化常数表如下：

附表1部分合成化合物的理化常数

抑菌试验

本发明6H-硫色烯并[3，4-e][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶系列药物通过对10属、18种18株真菌，采用二倍浓度稀释法进行体外抑菌实验，结果见体外抑菌实验结果表。

供试菌株：白色念珠菌(C.albicas)、热带念珠菌(C.tropicalis)、啤酒酵母菌(C.cecerisiae)、新生隐球菌(C.neoformans)、絮状表皮癣菌(E.floccosum)、石膏样毛癣菌(T.gypsoum)、红色毛癣菌(T.vubrum)、断发毛癣菌(T.tonsurans)、石膏样小孢子菌(M.gypseum)、木霉菌(trichoderum)、黑曲霉菌(A.niger)、灰绿曲菌(A.glaucus)、普通青霉菌(P.commune)、裴氏瓶霉菌(P.pedrosoi)、卡氏枝孢霉菌(C.carionii)、紧密瓶霉菌(P.comaitum)、疣状瓶霉菌(P.verrcosa)和申克孢子丝菌(S.schenekn)。

菌液配制：将充分发育的供试菌种移至5mL无菌生理盐水内，捣碎后超声充分震荡，去除块状不溶物质，混匀，作为原菌液，测试时调整其浓度为10⁶个细胞/mL后使用。

供试化合物为附表1中的化合物2～4。

实验方法：供试化合物用适量二甲亚砜溶解，再用无菌蒸馏水稀释，加入灭过菌的1％(热)的葡萄糖蛋白陈琼脂培养基中，样品浓度为200，100，50，25，12.5，6.25，3.12，1.60mg/mL。接种供试菌以后，置恒温烘箱培养5-7日以无真菌生长的最高稀释浓度为最小抑菌浓度MIC。

从实验结果可以看出，6H-硫色烯并[3，4-e][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶对真菌都有不同程度的抑制活性，其中一些化合物的抗真菌活性与对照品克霉哇相当；有些甚至优于克霉哇的抗真菌活性。

总之，本发明涉及到的药物，都是以苯磺酰氯(或取代苯磺酰氯)作为原料合成出来的，合成反应过程中用到的各种化学试剂都是常见和简单易得的，反应的收率也比较理想。通过药理毒理学实验，表明系列化合物对真菌都有不同程度的抑制活性。

本发明化合物广泛应用于抗真菌和植物病原体真菌领域，有广阔的研究价值和应用前景。

体外抑菌实验结果表

MIC(mg/L)

Claims

1.具有抗炎、抗真菌活性的6H-硫色烯并[3，4-e][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶类化合物；

2.根据权利要求1，6H-硫色烯并[3，4-e][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶类化合物，其特征在于用通式I表示化合物：

其中：

R₄＝H、C₁-C₁₀的链烃或环烃、有取代基的C₁-C₁₀的链烃或环烃、苯基或取代苯基、杂芳环或取代杂芳环

卤素取代基是指：氟、氯、溴、碘。

3.根据权利要求1，6H-硫色烯并[3，4-e][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶类化合物的特征在于具有抗炎、抗真菌、抗植物病原体真菌活性。

4.根据权利要求1，6H-硫色烯并[3，4-e][1，2，4]三氮唑并[1，5-a]嘧啶类化合物可用于抗炎、抗真菌、抗植物病原体真菌药物。