CN101564385A - 乙醚在制备抗艾滋病药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及了乙醚在制备抗艾滋病药物中的应用。根据灭活剂在体内灭活病毒辅助免疫的设想而设计的新的治疗方案，提出了一种新的治疗途径和手段。三名健康受试者试验证明，通过适当的制剂形式，乙醚制剂具有较高的安全性。一名艾滋病患者受试结果表明，乙醚制剂具有很好的治疗效果，能够很好的改善艾滋病患者的症状。

Description

乙醚在制备抗艾滋病药物中的应用

技术领域

本发明涉及了乙醚制剂在抗艾滋病感染和机会性感染中的应用

背景技术

艾滋病在1981年发现以来，在全球范围内迅速蔓延，成为人类的灾难。目前世界上虽有抗HIV药物20种，其中包括11种逆转录酶抑制剂、8中蛋白酶抑制剂和一种融合抑制剂，应用高效抗逆转录联合疗法，对艾滋病病人可成功的降低血浆病毒载量，升高CD4细胞，重建免疫功能，延长寿命，但是不能治疗病人，控制流行。由于病毒产生耐药性和毒副作用，一些药物对艾滋病人逐渐失效。联合治疗中增加免疫药物如白介素2和干扰素等，可以增加疗效，但毒性也则增加，影响了效果。有些传统中药具有免疫调节作用，在临床试用可提高艾滋病人的免疫功能，改善症状。但中药多为复方或者单味中药制剂，成分复杂，至今尚未批准上市。

一般来说，减毒活疫苗和灭活疫苗能产生较好的免疫保护性反应，但安全性较差，不适用于作为艾滋病疫苗。随着人类对艾滋病认识的不断提高，九十年代初人们逐渐意识到CTL(细胞免疫应答)的重要性，越来越多的证据显示阳性CD8介导的CTL在抗艾滋病感染中起举足轻重的作用。因此人们开始研究用重组载体疫苗来诱导CTL，然后用细胞蛋白亚单位疫苗增强免疫来诱导中和抗体，力图从体液免疫和细胞免疫两方面来诱导人体对艾滋病的保护反应。但由于免疫强度有限，而用重组载体疫苗又难以进行多次增强免疫，所以在动物模型和人体实验结果都显示了较低的HIV的免疫保护反应。到目前还没有成功的艾滋病疫苗上市。

HIV对外界抵抗力较弱。56℃30min可灭活，次氯酸钠(0.2％)、漂白粉(0.1％)、戊二醛(0.2％)、过氧化氢(0.3％)、乙醇(50％)和乙醚等能完全灭活病毒，但对紫外线有较强抵抗力。20-22℃室温可存活数天。

微粒抗原可以不受影响的穿过胃部，口服直径小于10um的颗粒物，可以使其特异性的被胃肠道(GIT)免疫诱导部位(派氏结)的M细胞选择性的摄入。这些细胞能转运被吞噬的颗粒，使其穿过上皮并呈递给位于派氏结生发中心的专职抗原呈递细胞(APC)。因此特异性抗原包裹入微米级大小的微粒中，可以促使它们进入派氏结，从而起有效的免疫应答。

人体的免疫系统具有记忆学习的功能，利用疫苗进行预防免疫便是据此设计的。B细胞通过特异性的抗体分子直接结合病毒或细菌的表面抗原识别外源性的病原体，T细胞只能识别APC表面与主要组织相容性复合物的抗原肽。通过受体介导的胞吞作用或吞噬和胞饮等非特异性作用，外源性微生物或抗原被巨噬细胞、树突状细胞(DC)、B细胞或其他的APC摄取后，加工为小片段或多肽，与MHC分子结合。APC采用不同的机制加工和呈递抗原给CD4和CD8细胞。一般来说，CD4 T细胞识别与MHC II类分子结合的外源性抗原，被吸收的抗原在细胞内体中加工成短片段或多肽，与MHC分子结合后表达于APC表面。这种MHC/多肽复合物被T细胞表位特异性的CD4 T细胞受体识别与结合。相对而言，CD8 T细胞识别与MHC I类分子结合的内源性抗原。因此，在免疫死疫苗或可溶性抗原后，CD4 T细胞很容易被激活，而诱导CD8 T细胞通常需要如被病毒感染的细胞中病毒抗原等在APC中合成的抗原。但是，已经证实活菌、死菌或可溶性抗原混合于微粒，乳化剂或脂质体佐剂中，能够使外源性抗原以内源性加工途径呈递给I类限制的T细胞。佐剂(免疫增强剂)在疫苗中的作用是通过提升对体液免疫反应的刺激来增强抗原的免疫原性，某些佐剂的优点是只需小量的抗原即可刺激产生较强的免疫反应。新的合成疫苗也需要佐剂的存在以实现其免疫反应的发生。

乙醚蒸气由呼吸道吸人后，经肺泡很快进入血液中，并随血液流经全身。然后80％以上又以原形从呼吸道排出。还有1～2％以原形从尿排出。体内积聚的在脑组织中的为最多，一部分在肝脏与微粒体酶接触后转化为乙醇、乙醛、乙酸和二氧化碳。二氧化碳经呼吸排出，其它的最终都经尿排出体外。乙醚是低毒物质，主要是引起全身麻醉作用，此外，对皮肤及呼吸道粘膜有轻微的刺激作用。

对人的麻醉浓度为109.08～196.95g/m3(3.6-6.5％)，当浓度为212.1～303g/m3(7～10％)时可致呼吸停止，当浓度超过10％时通常可以致命。人一口服LD：25～30m1最高容许浓度：400ppm(1-200mg/m3)

长期接触低浓度乙醚蒸气的人员可出现头痛、头晕、易激动或淡漠、嗜睡、忧郁、体重减轻、食欲减退、恶心、呕吐、便秘等症状。吸入较高浓度乙醚蒸气时可出现头晕、癔病样发作、精神错乱、嗜睡、面色苍白、恶心、呕吐、脉缓、体温下降、呼吸不规则等。短时间大量接触后发生的中毒症状，一经脱离现场，稍待休息，经对症处理后就可恢复。3-4倍于常用量时，对循环功能的抑制才达到危险的地步，故较安全。由于乙醚的优点少而缺点严重，又能引起燃烧爆炸，使用的范围逐年减少，世界上各大医院早已不用。

发明内容

本发明的目的在于提供乙醚在制备抗艾滋病药物中的应用，治疗和预防艾滋病病毒感染和艾滋病病毒所致的机会性感染。它是通过将乙醚制成小粒径制剂(如微囊、微球、乳剂、脂质体、纳米粒)而实现的。

本发明基于以下假设和推论而得。获得性免疫一般是通过以下两种途径获得：一是通过使用制备的疫苗(包括减毒活疫苗、灭活疫苗以及重组疫苗和亚单位疫苗)。另一种途径是通过感染病原体，患者痊愈后自然获得免疫(如天花患者痊愈后不会再次发病)。一般来说，第二种的免疫水平要强于第一种，这种现象让我们推断，第二种途径是产生了更完善的免疫，如果模拟第二种途径则可获得更强大完善的免疫效果。但是自然免疫只是在一部分人群中完成，另外一部分人无法完成则因病死亡。追寻这种差别的原因，机体感染后，免疫系统在某个时间终于产生了成功免疫的现象，而此现象会被免疫系统的学习功能迅速放大，并使感染者康复。而无法产生这种现象或身体机能无法支撑到这一时刻的人则被自然淘汰了。在第二种途径中，如果能够加快或帮助这种现象的出现，则能够很快获得强大的免疫效果。基于此设想得出以下思路，用药物在感染者体内完成灭活病毒的过程，通过第一种途径和第二种途径的结合，把产生第一种现象的过程由体外转移至体内，可使免疫系统获得更完善的学习过程，自动找出最佳的解决方式，获得更好的免疫水平。

按照此原则设计了以下技术方案，找到在体外能够有效灭活病原体的物质，通过合适的技术方法将其转运至体内能够接触病毒的部位，在体内完成灭活过程，使免疫系统的学习功能得到充分发挥。

乙醚是一种能有效灭活艾滋病毒的溶剂且作为一种曾经使用过的麻醉剂，其有着相当高的安全性，因此被从诸多能有效灭活艾滋病毒的物质中筛选出。而小粒径制剂技术则提供了有效的转运手段，两者的结合旧提供了实施体内灭活免疫的可能。

本发明是基于本人推断并验证的灭活剂体内辅助诱导免疫的设想而设计的。以乙醚为灭活剂，将其制备成小粒径型制剂，口服给药，载药微粒在胃肠道内被摄入，并呈递APC，使其在免疫系统集中并与病毒接触，发生灭活过程。人体的免疫系统可以充分的学习，得到成功灭活的经验，随后发挥免疫治疗的作用。

具体实施方式

在具体实施中，先进行了由3名健康受试者参与的安全性考察(包括发明人)，每人每天服用含2ml乙醚的口服制剂，其中两人连续服用15大，本人服用1个月，均无明显不良反应。初步确认了其使用剂量范围内的安全性。

治疗效果考察：本次试验由河南省信阳市平桥区平昌关镇陈店村艾滋病防治医生负责施行。受试者选择标准如下：确诊感染HIV；已经有艾滋病症状发生且已到需要进行联合抗病毒阶段；患者对联合抗病毒疗法明显缺乏依从性，即对联合抗病毒疗法不良反应难以耐受，以至于无法执行。符合以上全部条件者方能入选。受条件所限，仅选出1名受试患者。受试者CD4细胞水平已降至200，对联合抗病毒疗法不良反应严重，无法坚持。当时艾滋病症状已出现，持续低热，缺乏食欲，无力，体重下降明显。于2005年9月开始服药，受试者每天服用含2ml乙醚的制剂，连续使用一个月。一周后低热症状消失，无力不适感消失，饮食恢复至正常，一月内体重增加5公斤。受试者无明显不良反应，后没有继续用药，也未用联合抗病毒治疗，其CD4水平在2个月后的检查中，达到了300。

到目前为止，医生对该受试者进行了三年的随访，受试者病情未见恶化，也未再进行抗病毒治疗，且2007年，受试者遭遇一次交通事故，颅骨受伤，在154医院抢救后，很快恢复。

以上试验结果，由于受试者仅有1例，缺乏数学上的统计意义，且据文献报道：有统计表明，有约10％的HIV携带者可保持长期的不发病状态。但在本试验中，试验开始时，受试者已经出现了艾滋病症状，这方面可以排除，且与同村的进行联合抗病毒疗法的艾滋病患者比较，受试者治疗后的身体状况明显偏好。受条件所限，无法进行更多的仪器检查方面的考察，只能从身体状况精神状况等症状方面的结果进行比较。结论是，该治疗方案有明显的治疗效果。

Claims (3)

1、乙醚在制备抗艾滋病病毒感染药物中的应用。

2、乙醚在制备抗艾滋病病毒所致机会性感染药物中的应用。

3、根据权利要求1和2所述，其特征在于：制成具有微小粒径的制剂，包括微囊、微球、乳剂、脂质体、纳米粒。