CN101551355A - 改善试剂沉积的被分析物测试片 - Google Patents

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CN101551355A CNA2008102127425A CN200810212742A CN101551355A CN 101551355 A CN101551355 A CN 101551355A CN A2008102127425 A CNA2008102127425 A CN A2008102127425A CN 200810212742 A CN200810212742 A CN 200810212742A CN 101551355 A CN101551355 A CN 101551355A
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Abstract

本发明涉及改善试剂沉积的被分析物测试片。描述了被分析物、系统、测试片和方法。在一个实例中，提供了测试片，其包括基底、导电材料和导电材料的隔离部分。所述基底具有通常是平面的表面，所述平面从第一端延伸至第二端。导电材料分布于通常是平面的表面上，以限定互相间隔的多个电极。导电材料的隔离部分位于至少两个电极之间，由此使得隔离部分无法与所述多个电极电连通。

Description

改善试剂沉积的被分析物测试片
技术领域
[0001]本发明描述了被分析物、系统、测试片和方法。具体而言，本发明提供了测试片，其包括基底、导电材料和导电材料的隔离部分。所述基底具有通常是平面的表面，所述平面从第一端延伸至第二端。导电材料分布于通常是平面的表面上，以限定互相间隔的多个电极。导电材料的隔离部分位于至少两个电极之间，由此使得隔离部分无法与所述多个电极电连通。
背景技术
[0002]用于测定流体样本中被分析物浓度的电化学方法和装置广泛应用于疾病(如糖尿病)的治疗和管理之中。糖尿病患者通常每天数次采用此类方法监测其血糖浓度。
[0003]电化学方法一般依赖于电流、电势或累积电荷与被分析物浓度之间的相互关系，通常与试剂共同使用。当试剂与被分析物结合时会产生电荷载体。用于完成测试的电化学生物传感器通常是一次性测试片，其上面已分布了试剂。所述试剂与生物流液(如血液)发生化学反应。测试片与测试仪匹配，以使测试仪能够测量被分析物和试剂之间的反应，从而测定被分析物的浓度。对于基于电化学的测试片而言，电信号通过测试片上的电接触垫和测试仪试片端口连接器内的触点被传输到测试仪。
[0004]制造测试片的已知技术包括使用金属化的聚合物薄膜，并在薄膜上形成导电电极图案。电极图案可通过以下方法形成：采用适当的蚀刻工艺(包括激光烧蚀或化学蚀刻)从薄膜除去导电材料，留下用暴露的基底材料交织的导电电极图案的位置。因此，电极图案由导电材料之间的暴露的薄膜或基底材料间隙所限定。
[0005]申请人已经发现，在某些通过激光烧蚀工艺制备的原型测试片上，试剂在电极图案上的沉积是不均匀的。申请人还发现，在这类原型测试片上，被分析物样本通过毛细管效应均匀填充试剂和电极传感区的能力较差。申请人认为，这些问题将导致产生效能差的测试片。
发明内容
[0006]申请人已通过实施各种技术特征解决了这些问题，从而为本发明提供了现有技术迄今为止仍无法提供的各种实施方案。在一方面，本发明提供了被分析物测试片，所述测试片包括基底、导电材料和所述导电材料的隔离部分。所述基底具有通常是平面(generally planar)的表面，所述表面从第一端延伸至第二端。导电材料分布于该通常是平面的表面上，以限定相互隔开的多个电极。导电材料的隔离部分位于两个(至少两个)电极之间，以使得所述隔离部分无法与所述多个电极电连通。
[0007]在另一方面，本发明提供了测量流体样本中被分析物浓度的被分析物测量系统。该系统包括测试仪(meter)和测试片。所述测试仪包括用于在参比电极和工作电极之间施加测试电压的电路和一个信号处理器。所述测试包括一个具有参比电极和工作电极的基底，参比电极和工作电极被导电材料的隔离部分隔开，以在用流体样本填充测试片时协助毛细管作用。
[0008]在另一方面，本发明还提供了测量流体样本中被分析物浓度的测试片。该测试片包括基底材料。参比电极分布于基底之上，所述基底带紧邻参比电极的第一工作电极。第二工作电极分布于基底之上，其紧邻第一工作电极。导电材料的隔离部分紧邻第一和第二工作电极之一，并远离参比电极。
[0009]在另一方面，本发明还提供了被分析物测试片的制备方法。该方法是通过下列方式实现的：在基底上分布一层导电材料，并除去导电材料层的选择部分，以限定多个电极。至少一个导电材料的隔离岛与所述电极中的任一个以50微米或更小的距离相分离，从而使所述岛与所述电极电隔离。
[0010]参考以下更为详细的发明描述，并结合附图(其将在下面先作简要描述)，本发明的上述实施方案以及其他实施方案、特征和优点对本领域技术人员而言将变为显明的。
附图说明
[0011]所述附图被引入本文中，构成本说明书的一部分，它图示了本发明优选的实施方案，并与上述的一般说明和以下的详细说明一起，用于解释本发明(其中同样的数字表示同样的元件)的特征，其中：
[0012]图1A图示了测试片的一个示例性实施方案；
[0013]图1B图示了图1A测试片的一端的自顶向下特写视图(close-uptop down view)；
[0014]图1C是示例性实施方案测试片的展开透视图；
[0015]图1D是图1C所示测试片装配后的俯视图；
[0016]图1E是示例性实施方案的图1A和1B所示测试片的导电层的俯视图；
[0017]图2A是另一示例性实施方案测试片的俯视展开透视图；
[0018]图2B是图2A所示测试片装配后的俯视图；
[0019]图3A是通常按照图1A所设计的原型的彩色显微照片，它图示了试剂在测试片电极上的良好分布；
[0020]图3B是另一个原型的彩色显微照片，它图示了当暴露基底的间隙大于本文所述的间距时试剂的较差分布；
[0021]图4是示例性测试仪的俯视图，该测试仪可与图1A-1E及2A-2B所示测试片一同使用。
具体实施方式
[0022]值得注意的是，应参照附图来阅读以下详细说明参见图，其中同样的元件在不同的附图中的编号相同。附图(不一定要按比例)图示了所选的实施方案，但并不意图限制本发明的范围。该详细说明通过举例(而不是限制)的方式对发明原理进行了举例说明。该说明将使本领域的技术人员能够清楚如何制备和使用本发明，并描述了本发明的几种实施方案、变通、变体、替代方案及其应用，包括目前确信为本发明的最佳实施模式的那些。
[0023]如本文所用的，用于任何数值或范围的术语“约”或“近似”表示适当的尺寸公差，该尺寸公差允许部件或组件集按本文所述的预定用途起作用。此外，如本文所用的，术语“患者”、“宿主”和“受试者”指的是任何人或动物受试者，无意将该系统或方法局限于人类使用(尽管将本发明用于人类患者是优选的实施方案)。
[0024]图1A和1B图示了一个示例性实施方案，其中，提供的测试片90有第一端3和第二端4。第一端或远端3包括图1B所示的生物传感部分。第二端或近端4包括电接触部分。
[0025]在图1B中，生物传感部分有三个电极，分别是10、12和14。这些电极通常能够是相同的导电材料。在电极10和12之间提供了第一电隔离岛52。类似地，电极12和14之间提供了第二电隔离岛54。同样，远离第三电极14、接近紧邻部分4提供了第三电隔离岛56。导电岛52、54、56中的每一个通常能够由与一个或多个电极相同的导电材料制造。此外，“隔离岛”中的每一个意图与在于与测试片90的电极10、12、14电隔离。
[0026]如图1C所示，测试片90通过在基底上层叠多个分离的组件制备。具体来说，这些层可包括导电层50、试剂层22、间隔层60和具有亲水性粘合剂涂层的顶层或覆盖层80。测试片90可在一系列步骤中制造，例如使用美国授权前的出版物US20050096409A1以及已公开的国际专利申请WO2004040948A1、WO2004040290A1、WO2004040287A1、WO2004040285A2、WO2004040005A1、WO2004039897A2和WO2004039600A2所描述的丝网印刷工艺，在基底5上依次沉积导电层50和试剂层22。在一个替代性实施方案中，可采用喷墨工艺使试剂层22在基底5上沉积。美国专利6,179,979描述了喷墨工艺的实例。另一种使试剂层22在导电层50上沉积的替代工艺包括按需即喷工艺。间隔层60和顶层80可从卷料中取出并层压在基底5上。在另一个实施方案中，可采取溅射工艺来施用导电层50，并通过激光烧蚀、激光蚀刻或雕刻等机械手段在导电层50上生成图案，以使少于百分之十(或者更通常情况下，少于6％)的导电层50表面被除去。测试片90包括远端3和近端4，如图1C和1D所示。
[0027]如图1D所示，完全组装的测试片90包括入口82。血液样本可通过入口82吸入到达样本收集室84。切断测试片90的远端部分3可形成入口82。血液样本被施用到入口82以填充样本收集室84，以能够对葡萄糖进行测量。间隔层60的U形开口边缘与试剂层22相邻，各自限定了样本收集室84的壁。样本收集室84的底部或“底层”包括基底5和导电层50的一部分，其顶部或“顶层”包括远端顶层80。
[0028]对测试片90(如图1A、1B、1C和1D所示)而言，导电层50包括参比电极10、第一工作电极12、第二工作电极14、参比接触垫11、第一接触垫13、第二接触垫15和测试片检测接触垫17。参比接触垫11、第一接触垫13、第二接触垫15和测试片检测接触垫17可电连接到测试仪，以收集数据和测量值。
[0029]导电层50还包括第一隔离部分52、第二隔离部分54和任选的第三隔离部分56。第一隔离部分52和第二隔离部分54可通过使其为疏水性的暴露基底5的表面积最小化来促使试剂涂层均匀。第三隔离部分56可以是任意形状(如三角形)，它提供了将流体吸收到样本收集室84中的毛细管力，从而有利于测试片90的填充。参比电极10和第一隔离部分52的距离为约2微米至约50微米，通常为约20微米。在图1B中，间隙A1和A2形成于电极14周边边缘和隔离部分56周边边缘之间；间隙A3和A4形成于隔离部分54的边缘和相应电极12、14的边缘之间；间隙“A5”和“A6”形成于隔离部分52周边边缘和电极12的周边边缘之间，为约2微米至约50微米，通常为约20微米。A1、A2、A3、A4、A5、A6各间隙均为约2微米至约50微米，通常为约20微米。尽管这些间隙在间隙距离上的宽度优选相同，但是只要间隙中的任一个为约2微米至约50微米，则其他实施方案便可以采用不相等的间距距离。
[0030]第一隔离部分52和第二隔离部分54的宽度通常为120微米至200微米。当通过激光烧蚀除去宽度约为20微米的导电材料线以在导电层50上生成电极和隔离部分图案时，自基底5表面除去低于10％的导电层50。尽可能少地除去导电材料以降低基底5和导电层50之间的表面能差，而没有使测试片电极短路。其优点是可以使试剂22更好地粘附于导电层50，从而能够控制试剂涂层图案和干试剂22的耐久性。
[0031]导电层50还包括在测试片90远端3的抗静电条58。在用血液填充测试片90过程中，当测试片90与患者接触时，抗静电条58有助于散去进入到导电层50之中的静电荷。通过使疏水性的暴露基底5的表面积最小化，抗静电条58还有助于试剂涂层的均匀性；通过提供将流体吸至样本收集室84的毛细管力，抗静电条58还有助于测试片90的填充。
[0032]再次参见图1C，参比电极10、第一工作电极12和第二工作电极14通过被称为“迹线”(trace)的电极延伸分别与参比接触垫11、第一接触垫13、第二接触垫15相连接。第一工作电极迹线8提供了第一工作电极12至第一接触垫13的电连续通路。类似地，第二工作电极迹线9提供了第二工作电极14至第二接触垫15的电连续通路，参比电极迹线7提供了参比电极10至参比接触垫11的电连续通路。
[0033]任何导电材料均能够用于导电层，如：金、钯、铱、铂、铑、不锈钢、掺锡氧化物、碳及类似物。在一个实施方案中，用于导电层的材料可以是碳墨，例如描述于美国专利5653918中的那些。在另一个实施方案中，用于导电层的材料可以是溅射的金属，如厚度为约15纳米至约35纳米的金或钯。在使用金做导电层材料的实施方案中，溅射导电层通常用亲水性材料涂覆，以有利于试剂涂覆(如美国专利6716577所述)。示例性亲水性材料包括浓度为约0.05％至约0.2％的2-巯基乙璜酸钠。也可将表面活性剂添加至含有亲水性材料的金的涂料溶液中，以助于均匀涂覆。示例性表面活性剂包括浓度为约0.01％至约0.05％的Pluronic F87和浓度为约0.01％至约0.05％的Pluronic P103。
[0034]如图1C所示，试剂层22可置于基底5表面上导电层50的部分之上。在本发明的一个实施方案中，试剂层22可包括化学品，例如与葡萄糖选择性反应的酶、媒介物和用于维持所需pH值的缓冲剂。适合用于本发明的酶的实例可包括葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶。更具体地说，葡萄糖脱氢酶可具有吡咯喹啉醌辅助因子(简称PQQ，也可称之以通用名称methoxatin)。其他葡萄糖脱氢酶辅助因子可为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(简称NAD)或黄素腺嘌呤二核苷酸(简称FAD)。适合用于本发明的媒介物的实例可包括氰铁酸盐或三氯化六亚甲基四胺钌([RuIII(NH3)6]Cl3，简称六亚甲基四胺钌)。适合用于各种实施方案的缓冲剂的实例可包括磷酸盐或柠康酸盐。适合用于各种实施方案的试剂配制剂或油墨的实例可在美国专利5708247和6046051、公开的国际申请WO01/67099和WO01/73124中找到。
[0035]在一个实施方案中，配制剂可包括pH值约为7的200mM的磷酸盐缓冲液，以及浓度约5％或以更高的六亚甲基四胺钌媒介物(优选是10％或更高，更优选是约15％至约20％)(百分比基于媒介物的重量/缓冲液的体积)。将pH值选择为在7左右是因为使用六次亚甲基四胺钌作为媒介物时，葡萄糖氧化酶在该pH值下活性足够高。六亚甲基四胺钌含量的上限基于其溶解度。当酶油墨被配制为具有大于20％的六亚甲基四胺钌浓度时，测试过程中未溶的六亚甲基四胺钌固体颗粒存在于试剂层22中。未溶解的六亚甲基四胺钌的存在导致测试片对测试片的精确度下降。当酶油墨被配制为具有小于15％的六亚甲基四胺钌浓度时，测试电流值的大小将随着六亚甲基四胺钌的浓度下降。一般而言，测试电流值的大小依赖于六亚甲基四胺钌的浓度是不想要的，因为六亚甲基四胺钌浓度的微小变化也会导致测试电流值的可变性，从而将增加各个批次测试片的可变性。
[0036]在一个实施方案中，配制剂可具有约1500单位/毫升至约50000单位/毫升(通常是约18000单位/毫升)的酶活性。可以选择酶活性的范围，从而使只要酶活性处于该范围内葡萄糖电流就不依赖于配制剂中酶活性的水平。酶的活性应足够大，以确保产生的葡萄糖电流不依赖于酶活性的微小变化。举例来说，如果酶活性小于1500单位/毫升，葡萄糖电流则依赖于配制剂中酶活性的量。另一方面，就大于50000单位/毫升的酶活性水平而言，如果葡萄糖氧化酶不能充分溶解于配制剂中，就产生溶解度问题。此外，配制剂中过多的酶会导致高的测试片成本。葡萄糖氧化酶可从美国加州圣地亚哥的Biozyme Laboratories International Limited商购。如果酶活性单位是基于pH值和25℃的邻联茴香胺试验，则葡萄糖氧化酶可具有约250单位/毫克的酶活性。
[0037]试剂层22可任选包括基质材料。该基质材料不仅能在存在流体样本的情况下帮助试剂层22留存于导电层表面50上，并同时具有疏水和亲水区。有用的基质材料包括亲水性粘土、高岭土、滑石、硅酸盐、硅藻土或二氧化硅，如Cab-o-
Figure A20081021274200111
TS-610或Cab-o-
Figure A20081021274200112
TS-530(美国波士顿Cabot Corporation)。尽管不希望被任何特定理论所约束，但确信在存在样本的情况下二氧化硅会形成凝胶网络，这可有效保持电极表面的涂层。其他有用的基质材料包括聚合物材料，如藻酸钠、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚合的乳胶材料、聚醚砜、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物以及衍生于淀粉、纤维素和其他天然多糖、聚酰胺或胶原蛋白的聚合物。美国专利5708247在实施例1中披露了一种有用的涂层组合物的实例。试剂层22也可任选包括至少一种稳定剂(如清蛋白、蔗糖、海藻糖、甘露醇或乳糖)、调整粘度的制剂(如羟乙基纤维素)、防泡沫剂(如DC1500)，以及至少一种润湿剂(如聚乙烯基吡咯烷酮或聚醋酸乙烯酯)。
[0038]在示例性实施方案中，试剂层22被施涂为电极暴露表面的均匀层。在接触流体样本之前，试剂层22的厚度不应超过50微米(通常不超过20微米)。为了给电极表面提供有效涂层，涂层厚度不应小于约5微米(通常不得小于7微米)。
[0039]参见图1C，间隔层60通常由聚酯制成，并通过热密封粘合剂或压敏胶与导电层50相粘合。
[0040]顶层80位于测试片90的远端3，由此样本收集室84的一个远端部分(即第二工作电极14的下游部分)暴露在空气之中，在测试片90中生成开口。在一个实施方案中，顶层80是聚酯材料，通过亲水性粘合剂(如Adhesives Research公司制造的ARflow 90128)与间隔层60相粘合。顶层80由透明聚酯制成，使用者可用视觉确认样本收集室84被充分填充。
[0041]现在参见图2A，测试片100另一个示例性实施方案图示于展开的透视图中。测试片100包括布置在基底105上的多个层。这些层可包括导电层150、试剂层122、间隔层160和具有亲水性粘合剂涂层的顶层180。测试片100可在一系列步骤中制备，其中可使用美国授权前出版物US20050096409A1以及公开的国际申请WO2004040948A1、WO2004040290A1、WO2004040287A1、WO2004040285A2、WO2004040005A1、WO2004039897A2、WO2004039600A2中描述的丝网印刷工艺，使导电层150和试剂层122相继在基底105上沉积。在替代性的实施方案中，可采用喷墨工艺使试剂层122在基底105上沉积。美国专利6,179,979描述了喷墨工艺的实例。另一替代性的将试剂层22沉积在导电层50上的工艺包括按需即喷印刷工艺。间隔层160和顶层180可从卷料中取出并层压在基底105上。在另一个替代性实施方案中，采取溅射工艺来施用导电层150，并通过激光烧蚀、激光蚀刻或雕刻等机械手段在导电层150上生成图案，由此只有少于10％(或者更通常情况下，少于6％)的导电层150被除去。测试片100包括远端103和近端104，如图1A和1B所示。
[0042]如图2B所示，完全组装的测试片100包括入口182。血液样本可通过入口182吸入到达样本收集室184之中。切断测试片100的远端部分103可形成入口182。血液样本被施用到入口182以填充样本收集室184，以能够对葡萄糖进行测量。间隔层160的U形开口边缘与试剂层122相邻，各自限定了样本收集室184的壁。样本收集室184的底部或“底层”包括基底105和导电150的一部分，顶部或“顶层”包括远端顶层180。
[0043]制造测试片90或100时要提供基底5，在基底5上将一层通常均匀的导电材料层沉积于整个基底的表面，优选通过溅射沉积。之后，利用激光烧蚀形成导电图案150。在一种技术中，控制激光束运动以形成包括导电层中的烧蚀间隙“A1”、“A2”、“A3”、“A4”、“A4”、“A5”、“A6”等的电极图案，以使得这些间隙优选是50微米或以下，最优选约20微米。在另一个实施方案中，用以限定电极图案的带孔掩模被置于烧蚀激光和基底及导电层之间，从而在合适的时间范围内，如不超过100纳秒，用足够大的能量和密度烧蚀导电层。激光烧蚀可采用多种技术，例如《Fabrication Techniques and Their Applications to Produce NovelMicromachined Structures and Devices Using Excimer Laser Projection》(1997年，SPIE3223卷；作者：Erol C.Harvey等；地址：Exitech Ltd.，Hanborough Park，Long Hanborough，Oxford，UK，Hanborough Park，LongHanborough，Oxford，UK；以引用方式引入本文)中描述的技术。无论使用何种技术，导电层150包括参比电极110、第一工作电极112、第二工作电极114、参比接触垫111、第一接触垫113、第二接触垫115，且测试片检测接触垫117可形成于导电层或金层之中，正如图A.2A和2B所示。参比接触垫111、第一接触垫113、第二接触垫115和测试片检测接触垫117提供连接到测试仪的电连接，以便收集数据和测量值。
[0044]导电层150还包括第一隔离部分152，第二隔离部分154和任选的第三隔离部分156。第一隔离部分152和第二隔离部分154可通过使其为疏水性的暴露基底105的表面积最小化，来促使试剂涂层均匀。第三隔离部分156可以是任意形状(如三角形)，它提供了将流体吸收到样本收集室184中的毛细管力，从而有利于测试片100的填充。第三隔离部分156还包括开孔159，由此穿过导电层150和基底105。开孔159作为测试片100的排放口。开孔159可通过激光或机械打孔形成。开孔159能够在层压测试片所有组件后形成，从而减少装配成本和错误。开孔159优选为约40微米至约400微米的圆形。
[0045]参比电极110和第一隔离部分152的距离为约2微米至约50微米，通常为约20微米。第一隔离部分152和第一工作电极112的距离为约2微米至约50微米，通常为约20微米。同样，第一工作电极112和第二隔离部分154之间的距离以及第二隔离部分154与第二工作电极114之间的距离均为约2微米至约50微米，通常为20微米。同样，第二工作电极114和第三隔离部分156之间的距离为约2微米至约50微米，通常为20微米。第一隔离部分152和第二隔离部分154的宽度通常为约120微米至约200微米。当通过激光烧蚀除去宽度约为20微米的导电材料线以在导电层150上生成电极和隔离部分图案时，自基底105表面上除去低于10％的导电层150。尽可能少地除去导电材料以减少基底105和导电层的150之间的表面能差，而没有使测试片电极短路。其优点是可以使干试剂更好地粘附于导电层150，从而能够控制试剂涂层图案和干试剂垫的耐久性。
[0046]导电层50或150还包括在测试片100远端103的抗静电条158。在用血液填充测试片的过程中，当测试片100与患者接触时，抗静电条158有助于散去进入到导电层150之中的的静电荷。通过使疏水性的暴露基底105的表面积最小化，抗静电条158还有助于试剂涂层的均匀性；通过提供将液体吸收至样本收集室184之中的毛细管力，抗静电条158还有助于测试片100的填充。
[0047]再次参见图2A，参比电极110、第一工作电极112和第二工作电极114通过被称为“迹线”的电极延伸分别与参比接触垫111、第一接触垫113、第二接触垫115相连接。第一工作电极迹线108提供了第一工作电极112至第一接触垫113的电连续通路，。类似地，第二工作电极迹线109提供第二工作电极114至第二接触垫115的电连续通路，参比电极迹线107提供了参比电极110至参比接触垫111的电连续通路。
[0048]适合用于导电层的材料有：金、钯、铱、铂、铑、不锈钢、掺锡氧化物、碳及类似物。在一个实施方案中，用于导电层的材料可以是碳墨，例如描述于美国专利5653918号所描述的那些。在另一个实施方案中，用于导电层的材料可以是溅射金属，如厚度为约15纳米至约35纳米的金或钯。在使用金做导电层的实施方案中，溅射金层通常涂以亲水性材料，以有利于试剂涂覆。示例性的亲水性材料包括浓度为约0.05％至约0.2％的2-巯基乙璜酸钠。也可将表面活性剂添加至含有亲水性材料的金的涂料溶液中，以助于均匀涂覆。示例性表面活性剂包括浓度为约0.01％至约0.05％的Pluronic F87和浓度为约0.01％至约0.05％的PluronicP 103。
[0049]如图2A所示，试剂层122可置于基底105表面上导电层150的部分之上。在本发明的一个实施方案中，试剂层122可包括化学品(例如与葡萄糖选择性反应的酶)、媒介物和为保持所需pH值的缓冲剂。适合用于本发明的酶的实例可包括葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶。更具体地说，葡萄糖脱氢酶可具有吡咯喹啉醌辅助因子(简称PQQ，也可称之以通用名称methoxatin)。其他葡萄糖脱氢酶辅助因子可为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(简称NAD)或黄素腺嘌呤二核苷酸(简称FAD)。适合用于本发明的媒介物的实例可包括氰铁酸盐或三氯化六亚甲基四氨钌([RuIII(NH3)6]Cl3，简称六亚甲基四氨钌)。适合用于各种实施方案的缓冲剂的实例可包括磷酸盐或柠康酸盐。适用于不同实施方案的试剂配制剂或油墨的实例可在美国专利5,708,247和6,046,051，以及公开的国际申请WO01/67099和WO01/73124中找到。
[0050]在一个实施方案中，配制剂可包括pH值约为7的200mM磷酸盐缓冲液，以及浓度约5％或更高的亚甲基六氨钌媒介物(优选是约10％或以上，仍然更优选是约15％至约20％)(百分比基于媒介物的重量/缓冲液的体积)。pH值选择在7左右是因为使用钌六亚甲基四胺作为媒介物时，葡萄糖氧化酶在该pH值下活性足够高。六亚甲基四胺钌的含量上限基于其溶解度。当酶油墨被配制为具有大于20％的六亚甲基四胺钌浓度时，测试过程中未溶解的六亚甲基四胺钌固体颗粒存在于试剂层22中。未溶解的钌六亚甲基四胺的存在导致测试片对测试片的精确度下降。当酶油墨被配制为具有小于15％的六亚甲基四胺钌浓度时，测试电流值的大小将随着六亚甲基四胺钌的浓度下降。一般而言，测试电流值的大小依赖于六亚甲基四胺钌的浓度是不想要的，因为六亚甲基四胺钌浓度的微小变化导致测试电流值的可变性，从而将增加各个批次测试片的可变性。
[0051]在一个实施方案中，配制剂可具有约1500单位/毫升至约50000单位/毫升(通常是约18000单位/毫升)的酶活性。可以选择酶活性范围从而使只要酶活性处于该范围内葡萄糖电流就不依赖于配制剂中酶的活性水平。酶的活性应足够大，以确保产生的葡萄糖电流不依赖酶活性的微小变化。举例来说，如果酶活性小于1500单位/毫升，葡萄糖电流则依赖于配制剂中酶活性的量。另一方面，就酶活性水平大于50000单位/毫升而言，如果葡萄糖氧化酶不能充分溶解于配制剂中，就产生溶解度问题。此外，配制剂中过多的酶会导致高的测试片成本。葡萄糖氧化酶可从美国加州圣地亚哥的Biozyme Laboratories International Limited商购。如果酶活性单位是基于pH值7、25℃的邻联茴香胺测试，则葡萄糖氧化酶可具有约250单位/毫克的酶活性。
[0052]试剂层122可任选包括基质材料。该基质材料不仅能在存在流体样本的情况下帮助试剂层122留存于导电层表面150上，并同时有疏水和亲水区。有用的基质材料包括亲水性粘土、高岭土、滑石、硅酸盐、硅藻土或二氧化硅，如Cab-o
Figure A20081021274200161
TS-610或Cab-o-
Figure A20081021274200162
TS-530(美国波士顿Cabot Corporation制造)。尽管不希望被任何特定理论所约束，但确信在存在样本的情况下二氧化硅会形成凝胶网络，这可有效保持电极表面的涂层。其他有用的基质材料包括聚合物材料，如藻酸钠、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚合物乳胶材料、聚醚砜、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物；衍生于淀粉、纤维素和其他天然多糖、聚酰胺或胶原蛋白的聚合物。美国专利5708247在实施例1中披露了的有用的涂层组合物的实例。试剂层122也可任选包含至少一种稳定剂，如清蛋白、蔗糖、海藻糖、甘露醇或乳糖，调整粘度的制剂，如羟乙基纤维素，防泡沫剂，如DC1500，以及至少一种润湿剂，如聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯醇。
[0053]在示例性实施方案中，试剂层122被施涂于电极暴露表面的均匀层。在接触流体样本之前，试剂层122的厚度不应超过50微米，通常不超过20微米。为了给电极表面提供有效涂层，层厚度不应小于约5微米，通常不得小于约7微米。
[0054]参见图2A，间隔层160通常由聚酯制成，并通过热密封粘合剂或压敏胶与导电层150相粘合。
[0055]顶层或表面180将间隔层160全部覆盖。在一个实施方案中，顶层180是聚酯材料，通过亲水性粘合剂，如Adhesives Research公司制造的ARflow 90128，与间隔层160相粘合。顶层由透明聚酯制成，使用者可用视觉确认样本收集室184被充分填充。
[0056]申请人已发现，试剂在基于图1A的类似设计原型(图3A)上的分布趋向于比备选设计方案(图3B)中的更均匀，备选设计方案(图3B)使基底5更多地暴露在试剂22中，这两种原型此处示于图3A和3B。图3A和3B中的各自原型都使用了相同的基底和导电材料。特别是，厚度约0.18毫米(或约7密耳)的黄金溅射聚酯薄膜卷可从CP Films公司购得。导电层(此外为金)的厚度为约15毫微米。薄膜被剪成约195mm×27.5mm的卡片。使用激光切割或优选大范围的激光烧蚀，即：使用介于激光和基底之间掩模式构件的激光烧蚀，在导电层上形成图案，以形成电极图案层50。在试剂沉积之前，使用喷枪技术对这两种原型的表面分别用MESA和表面活化剂进行处理。具体来说，就这两种测试片而言，导电层50或是未处理的，或是涂以1、2或4层浓度为0.1％的2-巯基乙璜酸钠溶液(溶液浓度百分比基于单位体积溶剂中化学品的重量计)和0.025％的Pluronic F87(或MESA/F87)，从而使表面具有亲水性。试剂混合物中含有约1％的羟乙基纤维素、约10％的三氯化六亚甲基四胺钌、约7.2％的葡萄糖氧化酶、约0.033％的Pluronic P103、约0.017％的PluronicF87、约0.2M pH值6.9的磷酸盐缓冲液，该混合物通过合适的非接触式按需即喷系统在电极层上沉积，如BioDot。随后，可将红外加热器调成60摄氏度，使卡干燥约3分钟。干燥后，该卡可用间隔片和亲水顶带层压，以形成葡萄糖传感器阵列。
[0057]在图3A的第一个原型中，电极10、12、14的边缘与近端隔离岛52、54、56的边缘之间的间隙“A”为20微米左右。相反，备选原型(图3B)中的间隙“B”为约200微米，其允许更多基底表面5暴露在外。一旦两个原型中的试剂在电极图案上沉积，据信是间隙宽度A(约20微米)与间隙宽度B(约200微米)之间的大小差距产生令人惊讶的结果。比较图3A和3B，能够看出这一出人意料的结果。从图3A中可以看出，图中试剂22比在图3B中更均匀。申请人确信，相比图3B，原型图3A中去除的导电材料数量越少，表面均匀性就越大，下面基底暴露的部分也越少。另外还发现，均匀的试剂沉积将提高被分析物流体分布的均匀性。因此相信原型图3A中试剂的均匀分布使被分析物测量过程更精确。
[0058]实施例：精确性研究
[0059]为了验证这个假设，我们进行了一次精确性研究，将图1A-1C中具有电隔离岛(“CI”)52和54的测试片(或“CI测试片”)原型和不包括电隔离岛52和54的测试片(或“非CI测试片”)原型进行了比较。CI测试片上导电岛52和54的宽度为140微米，参比电极或工作电极10或12与导电岛之间相距30微米。非CI测试片中，电极之间的距离为200微米。
[0060]为了只测试测试片的本底电流，CI测试片和非CI测试片都是用试剂层22之外的物质组装的。测试方法包括：开路2秒钟，然后用400毫伏的电压给测试片通电3秒钟。2秒钟时，在每张测试片上添加151mM铁氰化钾/19mM亚铁氰化钾溶液；5秒钟时，测量平均电流。精确性结果(或电流CV％)示于表1。
表1：精确性结果
  实例  5秒时的平均电流   电流CV％   重复次数
  CI未处理的黄金   19.85   3.66   24
  CI1x MESA/F87   19.576   3.04   20
  CI2x MESA/F87   19.83   2.21   20
  Cl4x MESA/F87   20.22   2.70   19
  非CI未处理的黄金   19.185   6.04   19
  非CI1x MESA/F87   20.39   3.81   16
  非CI2x MESA/F87   20.66   5.47   21
  非CI4x MESA/F87   20.61   4.44   18
[0061]表1数据表明，与非CI测试片相比，CI测试片的电流CV％显著提高。
[0062]现在参见图4，图1A-1C(或图2A-2B)所示测试片90(或测试片100)典型地通过电连接器202与测试仪200或其他电气设备相连接，电连接器202被设置为与测试片90末端在接触垫11、13、15和17连接接触。测试仪200通常包括稳压器或其他组件，从而为测试片90的电极提供电势和/或电流。测试仪通常还包括处理器(如微处理器或硬件)，可以从测试片信号测定被分析物浓度。测试仪还包括显示器204，可显示由测试片信号测定的结果，如被分析物浓度、被分析物浓度的变化率和/或超出阈值的被分析物浓度(举例来说，表明了低/高血糖)。
[0063]虽然对本发明的具体变量和说明性特征方面做了描述，但本领域的普通技术人员将认识到本发明并不仅限于所描述的变量或特征。此外，尽管上述方法和步骤表明某些情况下是按特定顺序发生的，但本领域的普通技术人员将认识到某些步骤的顺序可能会被修改，且此类修改是根据本发明变化作出的。另外，只要可能，某些步骤可能在平行的进程中同时实施，也可能如上所述顺序实施。因此，对于本发明存在的变化而言，且这些变化符合公开的精神或与权利要求中记载的发明相等同，则本专利也将涵盖这些变化。最后，本说明书中引用的所有出版物和专利申请以引用的方式全文引入本文，就如同在本说明书中具体和分别陈述了各单独出版物或专利申请一样。

Claims (25)

1.被分析物测试片，其中包括：
具有通常是平面的表面的基底，所述表面从第一端延伸至第二端；
分布于该通常是平面的表面之上的导电材料，以限定互相间隔的多个电极；及
分布于至少两个电极之间的导电材料的隔离部分，
以使得所述隔离部分无法与所述多个电极电连通。
2.权利要求1所述的测试片，其中隔离部分的宽度为约120微米至约200微米。
3.权利要求1所述的测试片，其中一电极与隔离部分之间的距离以及隔离部分与另一电极之间的距离为约2微米至约50微米。
4.权利要求1所述的测试片，其中少于10％的导电材料被从该多个电极除去。
5.权利要求1所述的测试片，还包括导电材料的另一隔离部分，其远离第一端和任一电极，由此使得当用沉积在测试片上的流体样本填充测试片时毛细管作用被协助。
6.权利要求1所述的测试片，其中电极和导电材料的隔离部分用亲水性材料涂覆。
7.测量流体样本中被分析物浓度的被分析物测量系统，其中包括：
测试仪，所述测试仪包括：
用于在参比电极和工作电极之间施加测试电压的电路；
信号处理器；及
测试片，所述测试片包括具有参比电极和工作电极的基底，
该参比电极和工作电极被导电材料的隔离部分分隔，
由此使得当用流体样本填充测试片时毛细管作用被协助。
8.权利要求7所述的系统，其中隔离部分的宽度为约120微米至约200微米，并且其中参比电极和隔离部分的距离以及隔离部分与工作电极之间的距离为约2微米至约50微米。
9.权利要求7所述的系统，其中少于10％的导电材料被从参比电极和工作电极除去。
10.用于测试流体样本中被分析物浓度的测试片，所述测试片包括：
基底材料：
分布于基底上的参比电极；
分布于紧邻参比电极的基底上的第一工作电极；
分布于紧邻第一工作电极的基底上的第二工作电极；以及
导电材料的隔离部分其紧邻第一和第二工作电极中的之一，并远离参比电极。
11.权利要求10所述的测试片，还包括位于参比电极和工作电极之间的第一隔离部分，位于第一工作电极和第二工作电极之间的第二隔离部分，且其中的参比电极、第一工作电极、第二工作电极以及导电材料的隔离部分均涂覆有亲水性材料。
12.权利要求11所述的测试片，其中亲水性材料包括2-巯基乙璜酸钠。
13.权利要求10所述的测试片，其中隔离部分包括基本上是三角形的部分。
14.权利要求10所述的测试片，还包括穿过导电材料的隔离部分和穿过基底的开口。
15.权利要求10所述的测试片，其中少于10％的导电材料从参比电极和工作电极上除去。
16.权利要求10所述的测试片，其中隔离部分的宽度为约120微米至约200微米。
17.权利要求10所述的测试片，其中参比电极与第一隔离部分之间的距离以及第一隔离部分与工作电极之间的距离为约2微米至约50微米。
18.制造被分析物测试片的方法，所述方法包括：
在基底上分布一层导电材料；及
移除导电材料层的选择部分以限定多个电极，其中至少一个导电材料的电隔离岛与电极中的任一个以50微米或更小的距离相分离，以使所述岛与电极电隔离。
19.权利要求18所述的方法，其中所述除去包括在低于100纳秒时间内，宽场(broad field)激光烧蚀导电材料层。
20.权利要求18所述的方法，还包括用一层材料涂覆电极和至少一个电隔离岛，以使这种表面具亲水性。
21.权利要求18所述的方法，还包括在至少两个电极和至少一个岛之上分布试剂层。
22.权利要求21所述的方法，还包括使覆盖层与导电层相连接。
23.权利要求22所述的方法，还包括形成一个室，其由试剂层表面、覆盖层壁以及室之上的顶盖限定。
24.权利要求23所述的方法，其中所述除去包括烧蚀导电层以形成第一和第二电极，其中，第一岛位于第一电极和第二电极之间，第二岛位于第三电极和第二电极之间，第三岛与第三电极紧邻。
25.权利要求24所述的方法，还包括在基底和导电层中穿孔。
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