CN101549176B - 释氧型多孔无机/有机复合支架材料 - Google Patents
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Abstract
一种释氧型多孔无机/有机复合支架材料，由无机过氧化物、无水磷酸氢盐与可降解聚合物复合而成，含有非离子表面活性剂，其中，过氧化物量为可降解聚合物重量的1％～10％，无水磷酸氢盐与过氧化物的摩尔比为1.0～2.0∶1，非离子表面活性剂为可降解聚合物重量的10％～40％，支架材料孔隙率大于90％。其制备是先制备石蜡微球，制备由非离子表面活性剂、过氧化物、无水磷酸氢盐和可降解聚合物组成的均匀悬浮体，倒入盛有石蜡微粒的模具中，然后冷冻成型，冷冻干燥去除有机溶剂，用有机溶剂除去石蜡微粒致孔剂即得。本支架材料具有持续释氧性、良好的生物相容性、生物降解性、生物活性和亲水性等优点，适用于生物医学领域及组织工程领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种可释氧、可降解聚合物与无机颗粒复合的多孔支架材料及其制备方法。
背景技术
氧是细胞成活和调节细胞代谢的重要因素。无血管供应的软骨为缺氧组织，因此，除软骨细胞可以在低氧环境中存活以外，人体(包括动物)内的其它所有的细胞都依赖于氧。氧进入肺泡后，通过呼吸膜的弥散作用而进入血液，依靠血液中红细胞内的血红蛋白的携带，由血液通过血管网络循环运输到全身的组织中，以供细胞代谢的需要。因此适当的血管化对组织来说是必须的。
组织工程是将具有相关功能的自体原代细胞或干细胞种植到生物相容性好的可降解支架材料上进行复合培养以形成组织替代物的复合物，再将复合物移植到体内以修复人体缺损或功能衰竭的组织。正常细胞培养时，氧的浓度高于体内的浓度，而当将该细胞-支架复合体植入到组织损伤后，由于植入体部位血管化速度非常慢，1.0cm厚的支架需要几个星期才能形成血管，细胞突然承受体内低氧浓度环境而导致死亡。有文献表明一定数量的氧可以促进细胞的存活及血管的形成，过量的氧则起反作用。另一方面，人工骨修复长段骨缺损时常因两端血管不能爬行对接，骨细胞因缺乏氧气和营养物质及代谢产物无法得到交换而不能长入人工骨内部而导致失败。因此，具有释氧功能的支架材料有望解决这些问题。
组织工程支架不仅为特定细胞提供结构支撑作用，而且还起到模板作用，引导组织再生和控制组织结构。因此，支架材料必须具有适当孔径、较高的孔隙率和良好的连通性，以便于细胞的迁移长入、营养物质的传送及代谢产物的交换，而支架的结构取决于多孔支架的制备方法。目前，聚合物多孔支架材料的制备方法主要有：纤维粘结、溶剂浇铸-粒子沥滤、相分离-乳化、气体发泡、快速成型等。其中，溶液浇铸-粒子沥滤法和相分离法对实验设备和实验条件要求较低，工艺参数容易调整和控制，已成为组织工程用多孔支架的常用制备技术。
溶剂浇铸-粒子沥滤法可通过控制致孔剂的形态、大小以及致孔剂与聚合物材料的比例来调节支架的孔径和孔隙率。但这种方法不适合用于制备大体积的支架，孔隙间连通性差；采用热致相分离法获得的多孔支架材料具有良好的孔连通性，但孔径不易控制。采用溶液浇铸-粒子沥滤法和热致相分离相结合的方法制备组织工程用多孔支架材料，结合了两种方法的优点，操作过程简单，有望得到具有合适孔径、孔隙率高和良好孔连通性的聚合物多孔支架材料。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有释氧性能、孔径合适、亲水性好、孔径可控、孔隙率高、孔连通性好的多孔无机/有机复合支架材料，本发明再一个目的是提供一种制备所述支架材料的方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种多孔无机/有机复合支架材料，其特征在于，该支架材料为释氧型，它是通过无机过氧化物、无水磷酸氢盐与可降解聚合物复合形成的多孔支架材料，含有非离子表面活性剂，其中，过氧化物的重量为可降解聚合物重量的1％～10％，无水磷酸氢盐与过氧化物的摩尔比为1.0～2.0∶1，非离子表面活性剂为可降解聚合物重量的10％～40％；
其中，所说的过氧化物为过氧化钙(CaO2)、过氧化镁(MgO2)、过碳酸钠(Na2CO3·1.5H2O2)、过氧化锶(SrO2)、过氧化钡(BaO2)、过氧化钾(K2O2)、过氧化(Na2O2)、碳酸酰胺过氧化氢中的至少一种；
所说的无水磷酸氢盐为磷酸氢钙(CaHPO4)、磷酸氢镁(MgHPO4)、磷酸氢钙(BaHPO4)、磷酸氢钙(SrHPO4)中的至少一种；
所用的可降解聚合物是聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙烯酸(PVA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚己内酯(PCL)、羟基乙酸和乳酸的共聚物(PLGA)、聚羟基丁酸酯(PHB)及其共聚物、聚氨酯(PU)、聚酸酐(PSA)、聚膦腈、聚酰胺(PA)、聚二氧杂环己酮(PDS)、聚碳酸酐、三次甲基碳酸酯、壳聚糖、胶原、或者上述聚合物的混合物或共聚物；包括上述聚合物的不同空间结构的产物等，如右旋聚乳酸(PLLA)、左旋聚乳酸(PDLA)和消旋聚乳酸(PDLLA)；
所说的非离子表面活性剂为Pluronic型(聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯)的三嵌段共聚物Pluronic F127、Pluronic P123、Pluronic F108或Pluronic L64。
本发明的多孔无机/有机复合支架材料含有直径为100～500μm大孔，大孔壁的内部含有直径为0.1～80μm的微孔，支架材料孔隙率大于90％。
本发明的复合多孔支架材料在含水介质及体内环境中的释氧速度、释氧量和释氧持续时间由过氧化物的种类、含量所决定。
本发明的释氧型多孔无机/有机复合支架材料的制备方法，其特征在于，采用溶剂浇铸-粒子沥滤法与热致相分离法相结合的方法制备，其制备步骤是：
(1)将非离子表面活性剂加入到有机溶剂I中，其重量为步骤3)加入可降解聚合物重量的10％～40％，室温(10～30℃，下同)搅拌，完全溶解形成透明混合溶液；
(2)在上述混合溶液中分别加入过氧化物和无水磷酸氢盐颗粒，过氧化物的重量为步骤3)加入可降解聚合物重量的1％～10％，无水磷酸氢盐的加入量与过氧化物的摩尔比为1.0～2.0∶1，于30～50℃水溶液中超声振荡，分散成均匀的悬溶液；
(3)在上述悬浮液中按5～15g/100mL加入可降解聚合物，在60～80℃的油浴中加热磁力搅拌，直至聚合物完全溶解，过氧化物和磷酸氢盐颗粒均匀的分散在溶液中，形成均匀的有机/无机混合悬浮体；
(4)采用悬浮分散法制备粒径为100μm～500μm的石蜡微粒致孔剂；
(5)将步骤3)得到的悬浮体按石蜡微粒与悬浮体的比例为1～3g/mL，在20～50℃的温度下倒入盛有石蜡微粒的模具中，于室温静置0.5～3h，然后置入-20～-70℃低温冰箱中固化成型，发生相分离；
(6)将步骤5)的产物置于真空冷冻干燥机中，-40～-50℃下抽真空，冷冻干燥24～36h，以彻底除去有机溶剂I；
(7)将步骤6)所得产物置入有机溶剂II中，在恒温振荡机中振荡24～48h，去除其中致孔剂颗粒；
(8)将步骤7)产物置于真空冷冻干燥机中，抽真空，-40～-50℃冷冻干燥24～48h，以彻底去除有机溶剂II，得到释氧型多孔无机/有机复合支架材料；
其中，所述的有机溶剂I为1，4-二氧六环、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、1，3-二氧戊环、乙酸、蚁酸、二甲亚砜、甲酸乙酯或苯甲醇，用于溶解可降解聚合物；所说的有机溶剂II为正己烷、正丁烷、正戊烷或正癸烷，用于石蜡微球的溶解沥滤。
本发明中，悬浮法制备石蜡微球采用以下方法：将固体石蜡和浓度为1～15mg/mL的分散剂水溶液同时加热到60～100℃，直至石蜡完全溶化，分散剂溶液温度稳定后，以石蜡/分散剂水溶液比为1～20g/200mL，将分散剂水溶液倒入盛有液体石蜡的烧杯中，高速搅拌，使石蜡分散成石蜡小液滴，然后迅速倒入冰水中，得到石蜡微球；其中，所述的分散剂包括聚乙二醇、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、明胶、十二烷基磺酸钠、油酸三乙醇胺、聚乙烯吡咯烷酮、吐温20、吐温60或吐温80表面活性剂。
采用国标试验筛对石蜡微球进行分级，得到不同粒径大小石蜡微球：100μm以下，100～200μm、200～350μm、350～500μm。
通过石蜡微球的粒径、可降解聚合物溶液的浓度、可降解聚合物溶液与石蜡微球的用量可以调整复合多孔支架的大孔尺寸和孔隙率。
本发明中室温为10～30℃，常温为5～50℃。
本发明通过溶剂浇铸/粒子沥滤法和热致相分离法相结合，得到的孔径可控，孔径分布为大于0～500μm，高孔隙率＞90％和孔高度贯通的多孔无机/有机复合支架材料，操作方便。本发明所制备的复合多孔支架材料最显著的特点是其在细胞复合培养过程中或植入到体内后可以持续释放氧气，可在缺氧部位满足细胞新陈代谢的需要。
本发明所制备的多孔无机/有机复合支架材料的另一个显著特点是，大孔的尺寸由致孔剂石蜡微球的尺寸决定，大孔间(孔壁中)均匀的分布着热致相分离所产生的小孔。非离子表面活性剂的加入调整了相分离的过程，可以调整孔壁间的孔径大小，并使所得的支架材料表面具有良好的亲水性，有利于细胞的粘附和生长。
本发明所制备的多孔无机/有机复合支架材料的另一个显著特点是，过氧化物均匀分散在支架的聚合物中，可改善聚合物的机械性能，而被包裹的过氧化物可随聚合物的降解缓慢释放氧气，释氧后的碱性水化产物可以中和聚合物降解所产生的酸性产物。另一方面，少量无水磷酸氢盐的加入不仅可以中和部分碱性水化产物并调节聚合物的降解速度，还可形成磷灰石，改善材料的生物相容性，提高材料的生物活性，促进细胞的粘附、常增殖、迁移和生长，提高骨结合能力。
附图说明
图1是本发明释氧型多孔无机/有机复合支架材料的制备工艺流程图
图2是利用溶剂浇铸/粒子沥滤法和热致相分离法相结合制备的聚合物为PLLA复合多孔支架材料低倍扫描电镜照片。石蜡微球的粒径为100～450μm，PLLA的浓度为0.1g/mL，石蜡微球用量与PLLA溶液的体积比为1∶1，CaO2的含量为PLLA的3％，无水磷酸氢钙加入量与过氧化钙摩尔比是2∶3。
图3是图2复合多孔支架材料的的高倍扫描电镜照片。
图4是CaO2含量为PLLA的3％时，多孔无机/有机复合支架材料在流动的模拟体液中的氧气释放曲线。
图5是MgO2含量为PLLA的3％时，多孔无机/有机复合支架材料浸泡在模拟体液中的氧气释放曲线。
图6是MgO2含量为PLLA的5％时，多孔无机/有机复合支架材料浸泡在模拟体液中的氧气释放曲线。
具体实施方式
实施例1
采用悬浮法制备石蜡球形微粒。称取熔点为55℃的块状石蜡10g，量取浓度5mg/mL的聚乙烯醇水溶液100mL，将上述两样物品置入温度设置为80℃的烘箱中，保持1h，直至石蜡完全溶化，聚乙烯醇溶液温度稳定后，将聚乙烯醇溶液倒入盛有液体石蜡的烧杯中，高速搅拌，使石蜡分散成无数的石蜡小液滴。然后迅速倒入200mL的冰水。使石蜡小液滴速凝形成石蜡微球颗粒。用蒸馏水冲洗石蜡颗粒4～5遍，除去其中杂质。把所得石蜡颗粒经过国家标准筛分级，得到100～500μm的球形微粒，然后在真空干燥箱中干燥。
称取2g Pluronic F127加入100ml的1，4-二氧六环中，在25℃下搅拌使其完全溶解。在此溶液中含有0.3g CaO2和0.85g CaHPO4颗粒，颗粒粒径＜0.5μm，于30℃水溶液中超声振荡至分散形成均匀的悬浮液，然后加入10gPLLA，在70℃的油浴中加热搅拌，直至聚合物完全溶解，形成均匀的悬浮体。在聚四氟乙烯模具中，按石蜡微球的用量为1.5g/ml悬浮体，将悬浮体倒入盛有石蜡微粒致孔剂的模具中，在室温静置3h，使溶液均匀的渗透到石蜡颗粒中，将模具一起于-70℃下速冻固化成型，并保温12h，使其固化彻底。将固体混合物从模具中取出后，置于冷冻干燥机中，-50℃冷冻干燥24h以彻底脱除1，4-二氧六环。将样品置入盛有正己烷的烧杯中在恒温振荡器中振荡24h，以洗除材料中的石蜡微粒。再次将样品置入冷冻干燥机中，-50℃冷冻干燥36h，去除正己烷，得到多孔无机/有机复合支架材料。支架中既含有因石蜡微粒产生的直径100～500μm的大孔(图2)，孔壁的内部也含有因热致相分离过程而产生的直径为10～80μm的微孔(图3)，支架材料具有良好的贯通性。将该支架在模拟体液中浸泡，检测到其具有良好的持续释氧性(图4)。
实施例2
采用悬浮法制备石蜡球形微粒。称取熔点为55℃的块状石蜡10g，量取浓度5mg/mL的聚乙烯醇水溶液150mL，将上述两样物品置入温度设置为80℃的烘箱中，保持1h，直至石蜡完全溶化，聚乙烯醇溶液温度稳定后，将聚乙烯醇溶液倒入盛有液体石蜡的烧杯中，高速搅拌，使石蜡分散成无数的石蜡小液滴。然后迅速倒入200mL的冰水。使石蜡小液滴速凝形成石蜡微球颗粒。用蒸馏水冲洗石蜡颗粒4～5遍，除去其中杂质。把所得石蜡颗粒经过国家标准筛分级，得到100～500μm的球形微粒，然后在真空干燥箱中干燥。
称取3g Pluronic F127加入100ml的1，4-二氧六环中，在25℃下搅拌使其完全溶解。在此溶液中含有0.3g MgO2和1.0g CaHPO4颗粒，颗粒粒径＜0.5μm，于30℃水溶液中超声振荡至分散形成均匀的悬浮液，然后加入10gPLLA，在70℃的油浴中加热搅拌，直至聚合物完全溶解，形成均匀的悬浮体。在聚四氟乙烯模具中，按石蜡微球的用量为1.5g/mL悬浮体，将悬浮体倒入盛有石蜡微粒致孔剂的模具中，室温静置3h，使溶液均匀的渗透到石蜡颗粒中，将模具一起于-70℃下速冻固化成型，并保温12h，使其固化彻底。将固体混合物从模具中取出后，置于冷冻干燥机中，-50℃冷冻干燥24h以彻底脱除1，4-二氧六环。将样品置入盛有正己烷的烧杯中在恒温振荡器中振荡24h，以洗除材料中的石蜡微粒。再次将样品置入冷冻干燥机中，冷冻干燥36h，去除正己烷，得到释氧型多孔无机/有机复合支架材料。将该支架在模拟体液中浸泡，检测到其具有良好的持续释氧性(图5)。
实施例3
采用悬浮法制备石蜡球形微粒。称取熔点为55℃的块状石蜡10g，量取浓度5mg/mL的聚乙烯醇水溶液200mL，将上述两样物品置入温度设置为80℃的烘箱中，保持1.5h，直至石蜡完全溶化，聚乙烯醇溶液温度稳定后，将聚乙烯醇溶液倒入盛有液体石蜡的烧杯中，高速搅拌，使石蜡分散成无数的石蜡小液滴。然后迅速倒入250mL的冰水。使石蜡小液滴速凝形成石蜡微球颗粒。用蒸馏水冲洗石蜡颗粒4～5遍，除去其中杂质。把所得石蜡颗粒经过国家标准筛分级，得到100～500μm的球形微粒，然后在真空干燥箱中干燥。
称取4g Pluronic F127加入100ml的1，4-二氧六环中，在25℃下搅拌使其完全溶解。在此溶液中含有0.5g MgO2和1.8g CaHPO4颗粒，颗粒粒径＜0.5μm，于30℃水溶液中超声振荡至分散形成均匀的悬浮液，然后加入10gPLLA，在70℃的油浴中加热搅拌，直至聚合物完全溶解，形成均匀的悬浮体。在聚四氟乙烯模具中，按石蜡微球的用量为1.5g/mL悬浮体，将悬浮体倒入盛有石蜡微粒致孔剂的模具中，室温静置3h，使溶液均匀的渗透到石蜡颗粒中，将模具一起于-70℃下速冻固化成型，并保温12h，使其固化彻底。将固体混合物从模具中取出后，置于冷冻干燥机中，-50℃冷冻干燥24h以彻底脱除1，4-二氧六环。将样品置入盛有正己烷的烧杯中在恒温振荡器中振荡24h，以洗除材料中的石蜡微粒。再次将样品置入冷冻干燥机中，-50℃冷冻干燥36h，去除正己烷，得到释氧型多孔无机/有机复合支架材料。将该支架在模拟体液中浸泡，检测到其具有良好的持续释氧性(图6)。
实施例4
采用悬浮法制备石蜡球形微粒。称取熔点为55℃的块状石蜡10g，量取浓度15mg/mL的明胶水溶液100mL，将上述两样物品置入温度设置为70℃的烘箱中，保持2h，直至石蜡完全溶化，明胶溶液温度稳定后，将明胶溶液倒入盛有液体石蜡的烧杯中，高速搅拌，使石蜡分散成无数的石蜡小液滴。然后迅速倒入150mL的冰水。使石蜡小液滴速凝形成石蜡微球颗粒。用蒸馏水冲洗石蜡颗粒4～5遍，除去其中杂质。把所得石蜡颗粒经过国家标准筛分级，得到100～500μm的球形微粒，然后在真空干燥箱中干燥。
称取1g Pluronic F127加入100ml的四氢呋喃中，在20℃下搅拌使其完全溶解。在此溶液中含有0.2g CaO2、0.3g MgO2和1.6g CaHPO4颗粒，颗粒粒径＜0.5μm，于30℃水溶液中超声振荡至分散形成均匀的悬浮液，然后加入10gPGA，在70℃的油浴中加热搅拌，直至聚合物完全溶解，形成均匀的悬浮体。在聚四氟乙烯模具中，按石蜡微球的用量为2.0g/mL悬浮体，将悬浮体倒入盛有石蜡微粒致孔剂的模具中，室温静置2h，使溶液均匀的渗透到石蜡颗粒中，将模具一起于-70℃下速冻固化成型，并保温24h，使其固化彻底。将固体混合物从模具中取出后，置于冷冻干燥机中，-50℃冷冻干燥24h以彻底脱除四氢呋喃。将样品置入盛有正丁烷的烧杯中在恒温振荡器中振荡36h，以洗除材料中的石蜡微粒。再次将样品置入冷冻干燥机中，-50℃冷冻干燥36h，去除正丁烷，得到释氧型多孔无机/有机复合支架材料。
实施例5
采用悬浮法制备石蜡球形微粒。称取熔点为55℃的块状石蜡10g，量取浓度10mg/mL的聚乙二醇水溶液150mL，将上述两样物品置入温度设置为70℃的烘箱中，保持1h，直至石蜡完全溶化，聚乙二醇溶液温度稳定后，将聚乙二醇溶液倒入盛有液体石蜡的烧杯中，高速搅拌，使石蜡分散成无数的石蜡小液滴。然后迅速倒入200mL的冰水。使石蜡小液滴速凝形成石蜡微球颗粒。用蒸馏水冲洗石蜡颗粒4～5遍，除去其中杂质。把所得石蜡颗粒经过国家标准筛分级，得到100～500μm的球形微粒，然后在真空干燥箱中干燥。
称取2g Pluronic P123加入100ml的1，3-二氧戊环中，在20℃下搅拌使其完全溶解。在此溶液中含有0.2g CaO2、0.2g SrO2和0.9g CaHPO4颗粒，颗粒粒径＜0.5μm，于30℃水溶液中超声振荡至分散形成均匀的悬浮液，然后加入10gPLGA，在80℃的油浴中加热搅拌，直至聚合物完全溶解，形成均匀的悬浮体。在聚四氟乙烯模具中，按石蜡微球的用量为1.0g/mL悬浮体，将悬浮体倒入盛有石蜡微粒致孔剂的模具中，室温静置2h，使溶液均匀的渗透到石蜡颗粒中，将模具一起于-70℃下速冻固化成型，并保温24h，使其固化彻底。将固体混合物从模具中取出后，置于冷冻干燥机中，-50℃冷冻干燥36h以彻底脱除1，3-二氧戊环。将样品置入盛有正癸烷的烧杯中在恒温振荡器中振荡36h，以洗除材料中的石蜡微粒。再次将样品置入冷冻干燥机中，-50℃冷冻干燥24h，去除正癸烷，得到释氧型多孔无机/有机复合支架材料。
实施例6
采用悬浮法制备石蜡球形微粒。称取熔点为55℃的块状石蜡10g，量取浓度10mg/mL的羧甲基纤维素水溶液150mL，将上述两样物品置入温度设置为80℃的烘箱中，保持1.5h，直至石蜡完全溶化，羧甲基纤维素溶液温度稳定后，将羧甲基纤维素溶液倒入盛有液体石蜡的烧杯中，高速搅拌，使石蜡分散成无数的石蜡小液滴。然后迅速倒入100mL冰水。使石蜡小液滴速凝形成石蜡微球颗粒。用蒸馏水冲洗石蜡颗粒4～5遍，除去其中杂质。把所得石蜡颗粒经过国家标准筛分级，得到100～500μm的球形微粒，然后在真空干燥箱中干燥。
称取1g Pluronic F108加入100ml的二氯甲烷中，在25℃下搅拌使其完全溶解。在此溶液中含有0.1gCaO2和0.3g MgHPO4颗粒，颗粒粒径＜0.5μm，于30℃水溶液中超声振荡至分散形成均匀的悬浮液，然后加入10gPDLA，在80℃的油浴中加热搅拌，直至聚合物完全溶解，形成一的悬浮体。在聚四氟乙烯模具中，按石蜡微球的用量为2.5g/mL悬浮体，将悬浮体倒入盛有石蜡微粒致孔剂的模具中，室温静置2h，使溶液均匀的渗透到石蜡颗粒中，将模具一起于-70℃下速冻固化成型，并保温24h，使其固化彻底。将固体混合物从模具中取出后，置于冷冻干燥机中，-50℃冷冻干燥24h以彻底脱除有二氯甲烷。将样品置入盛有正戊烷的烧杯中在恒温振荡器中振荡48h，以洗除材料中的石蜡微粒。再次将样品置入冷冻干燥机中，-50℃冷冻干燥36h，去除正戊烷，得到释氧型多孔无机/有机复合支架材料。
实施例7
采用悬浮法制备石蜡球形微粒。称取熔点为55℃的块状石蜡10g，量取浓度15mg/mL的吐温20水溶液150mL，将上述两样物品置入温度设置为70℃的烘箱中，保持1h，直至石蜡完全溶化，吐温20溶液温度稳定后，将吐温20溶液倒入盛有液体石蜡的烧杯中，高速搅拌，使石蜡分散成无数的石蜡小液滴。然后迅速倒入100mL的冰水。使石蜡小液滴速凝形成石蜡微球颗粒。用蒸馏水冲洗石蜡颗粒4～5遍，除去其中杂质。把所得石蜡颗粒经过国家标准筛分级，得到100～500μm的球形微粒，然后在真空干燥箱中干燥。
称取3g PluronicL64加入100ml的乙酸中，在22℃下搅拌使其完全溶解。在此溶液中含0.6g MgO2和2.2g CaHPO4颗粒，颗粒粒径＜0.5μm，于30℃水溶液中超声振荡至分散形成均匀的悬浮液，然后加入10g壳聚糖，在80℃的油浴中加热搅拌，直至聚合物完全溶解，形成均匀的悬浮体。在聚四氟乙烯模具中，按石蜡微球的用量为3.0g/mL悬浮体，将悬浮体倒入盛有石蜡微粒致孔剂的模具中，室温静置2h，使溶液均匀的渗透到石蜡颗粒中，将模具一起于-70℃下速冻固化成型，并保温24h，使其固化彻底。将固体混合物从模具中取出后，置于冷冻干燥机中，-50℃冷冻干燥36h以彻底脱除乙酸。将样品置入盛有正戊烷的烧杯中在恒温振荡器中振荡48h，以洗除材料中的石蜡微粒。再次将样品置入冷冻干燥机中，-50℃冷冻干燥36h，去除正戊烷，得到释氧型多孔无机/有机复合支架材料。
实施例8
采用悬浮法制备石蜡球形微粒。称取熔点为55℃的块状石蜡10g，量取浓度8mg/mL的油酸三乙醇胺水溶液150mL，将上述两样物品置入温度设置为80℃的烘箱中，保持1.5h，直至石蜡完全溶化，油酸三乙醇胺溶液温度稳定后，将羧甲基纤维素溶液倒入盛有液体石蜡的烧杯中，高速搅拌，使石蜡分散成无数的石蜡小液滴。然后迅速倒入150mL冰水。使石蜡小液滴速凝形成石蜡微球颗粒。用蒸馏水冲洗石蜡颗粒4～5遍，除去其中杂质。把所得石蜡颗粒经过国家标准筛分级，得到100～500μm的球形微粒，然后在真空干燥箱中干燥。
称取2g Pluronic F108加入100ml的苯甲醇中，在25℃下搅拌使其完全溶解。在此溶液中含有0.3g MgO2、0.1gNa2CO3·1.5H2O2和1.0g CaHPO4颗粒，颗粒粒径＜0.5μm，于30℃水溶液中超声振荡至分散形成均匀的悬浮液，然后加入10g PHB，在80℃的油浴中加热搅拌，直至聚合物完全溶解，形成一的悬浮体。在聚四氟乙烯模具中，按石蜡微球的用量为2.0g/mL悬浮体，将悬浮体倒入盛有石蜡微粒致孔剂的模具中，室温静置2h，使溶液均匀的渗透到石蜡颗粒中，将模具一起于-70℃下速冻固化成型，并保温24h，使其固化彻底。将固体混合物从模具中取出后，置于冷冻干燥机中，-50℃冷冻干燥24h以彻底脱除有苯甲醇。将样品置入盛有正己烷的烧杯中在恒温振荡器中振荡36h，以洗除材料中的石蜡微粒。再次将样品置入冷冻干燥机中，-50℃冷冻干燥24h，去除正己烷，得到释氧型多孔无机/有机复合支架材料。
实施例9
采用实施例1相同方法制备石蜡球形微粒，得到100～500μm的球形微粒。
称取2g Pluronic F108加入100ml的苯甲醇中，在25℃下搅拌使其完全溶解。在此溶液中含有0.45g MgO2、0.45g CaO2、0.1g BaO2、1.4g CaHPO4、1.2g MgHPO4和0.6g BaHPO4颗粒，颗粒粒径＜0.5μm，于30℃水溶液中超声振荡至分散形成均匀的悬浮液，然后加入10g胶原，在80℃的油浴中加热搅拌，直至聚合物完全溶解，形成一的悬浮体。在聚四氟乙烯模具中，按石蜡微球的用量为2.0g/mL悬浮体，将悬浮体倒入盛有石蜡微粒致孔剂的模具中，室温静置2h，使溶液均匀的渗透到石蜡颗粒中，将模具一起于-70℃下速冻固化成型，并保温24h，使其固化彻底。将固体混合物从模具中取出后，置于冷冻干燥机中，-50℃冷冻干燥24h以彻底脱除有苯甲醇。将样品置入盛有正己烷的烧杯中在恒温振荡器中振荡36h，以洗除材料中的石蜡微粒。再次将样品置入冷冻干燥机中，-50℃冷冻干燥24h，去除正己烷，得到释氧型多孔无机/有机复合支架材料。
Claims (4)
1.一种多孔无机/有机复合支架材料，其特征在于，该支架材料为释氧型，它是通过无机过氧化物、无水磷酸氢盐与可降解聚合物复合形成的多孔支架材料，含有非离子表面活性剂，其中，过氧化物的重量为可降解聚合物重量的1％～10％，无水磷酸氢盐与过氧化物的摩尔比为1.0～2.0∶1，非离子表面活性剂为可降解聚合物重量的10％～40％，所述的过氧化物为CaO2、MgO2、Na2CO3·1.5H2O2、SrO2、BaO2、K2O2、Na2O2中的至少一种；所述的无水磷酸氢盐为CaHPO4、MgHPO4、BaHPO4、SrHPO4中的至少一种；所述的可降解聚合物为聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、羟基乙酸和乳酸的共聚物、聚羟基丁酸酯及其共聚物、聚二氧杂环己酮、聚碳酸酐、壳聚糖、胶原及上述聚合物的混合物；所述的非离子表面活性剂为Pluronic型的三嵌段共聚物Pluronic F127、Pluronic P123、Pluronic F108或PluronicL64。
2.如权利要求1所述的多孔无机/有机复合支架材料，其特征在于，该支架材料含有直径为100～500μm大孔，大孔壁的内部含有直径为0.1～80μm的微孔，支架材料孔隙率大于90％。
3.权利要求1所述的多孔无机/有机复合支架材料的制备方法，其特征在于，采用溶剂浇铸-粒子沥滤法与热致相分离法相结合的方法制备，其制备步骤是：
(1)将非离子表面活性剂加入到有机溶剂I中，其重量为步骤3)加入可降解聚合物重量的10％～40％，于10～30℃下搅拌，完全溶解形成透明混合溶液；
(2)在上述混合溶液中加入过氧化物，加入无水磷酸氢盐颗粒，过氧化物的重量为步骤3)加入可降解聚合物重量的1％～10％，无水磷酸氢盐的加入量与过氧化物的摩尔比为1.0～2.0∶1，于30～50℃水溶液中超声振荡，分散成均匀的悬浮液；
(3)在上述悬浮液中按5～15g/100mL加入可降解聚合物，在60～80℃的油浴中加热磁力搅拌，直至聚合物完全溶解，过氧化物和磷酸氢盐颗粒均匀的分散在溶液中，形成均匀的有机/无机混合悬浮体；
(4)采用悬浮分散法制备粒径为100μm～500μm的石蜡微粒致孔剂；
(5)将步骤3)得到的悬浮体按石蜡微粒与悬浮体的比例为1～3g/mL，在20～50℃的温度下倒入盛有石蜡微粒的模具中，室温静置0.5～3h，然后置入-20～-70℃低温冰箱中固化成型，发生相分离；
(6)将步骤5)的产物置于真空冷冻干燥机中，于-40～-50℃下抽真空，冷冻干燥24～36h，以彻底除去有机溶剂I；
(7)将步骤6)所得产物置入有机溶剂II中，在恒温振荡机中振荡24～48h，去除其中致孔剂颗粒；
(8)将步骤7)产物置于真空冷冻干燥机中，抽真空，-40～-50℃冷冻干燥24～48h，以彻底去除有机溶剂II，得到释氧型多孔无机/有机复合支架材料；
其中，所述的有机溶剂I为1，4-二氧六环、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、1，3-二氧戊环、乙酸、蚁酸、二甲亚砜、甲酸乙酯或苯甲醇；有机溶剂II为正己烷、正丁烷、正戊烷或正癸烷。
4.根据权利要求3所述的多孔无机/有机复合支架材料的制备方法，其特征在于，所述的悬浮法制备石蜡微球是：将固体石蜡和浓度为1～15mg/mL的分散剂水溶液同时加热到60～100℃，直至石蜡完全熔化，分散剂水溶液温度稳定后，以石蜡与分散剂水溶液比为1～20g/200mL，将分散剂水溶液倒入盛有液体石蜡的烧杯中，高速搅拌，使石蜡分散成石蜡小液滴，然后迅速倒入冰水中，得到石蜡微球；
其中，所述的分散剂包括聚乙二醇、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、明胶、十二烷基磺酸钠、油酸三乙醇胺、聚乙烯吡咯烷酮、吐温20、吐温60或吐温80。
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