CN101538285A - 钌-手性双膦配体络合物及制备方法以及在β-羰基十四烷酸甲酯的催化氢化反应中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种钌－手性双膦配体络合催化剂，以及其制备方法，它是由手性膦配体6，6’－二甲氧基－2，2’－二(二芳基膦基)－1，1’－联苯出发，与(环辛二烯)－二氯化钌络合物及Et3N经一步反应制得。这种催化剂具有良好的催化效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的钌-手性双膦配体络合物及其制备方法，和利用该络合物催化β-羰基十四烷酸甲酯的不对称氢化反应，从而高对映选择性和高收率地制备β-羟基十四烷酸甲酯的方法。
背景技术
对潜手性不饱和底物如烯、酮、亚胺等化合物的不对称催化氢化反应是合成各种手性物质的重要途径之-。在不对称催化氢化反应研究中，手性膦配体的设计与开发一直是其中重要的研究内容。手性膦配体与过渡金属所形成的络合物作为反应的催化剂，对反应活性及其对映选择性都起着决定性的作用。
最早应用于过渡金属催化的不对称催化氢化反应的配体是手性单膦配体，例如实现了经典的抗震颤麻痹药L-多巴(L-DOPA)的氢化可控的工业化生产过程的手性甲基环己基邻甲氧基膦配体(CAMP)即为手性单膦配体(Knowles，W.S.Acc.Chem.Res.1983，16，106)。与手性单膦配体相比，手性双膦配体具有反应过程中配位数和立体构型更易控制，有利于提高中心金属原子的碱性，易于降低配合物分子间或分子内的交换过程等优点。具有阻转异构现象的手性联芳类膦配体是目前已合成的众多手性双膦配体中非常重要的一类。1980年，在Noyori等成功地合成了得到广泛应用的一类新型的具有C2对称性的联萘双膦配体2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联苯(BINAP)之后，人们对BINAP的应用展开了广泛而深入的研究。研究表明，BINAP与Rh(I)，Ru(II)等过渡金属形成的络合物对含不饱和键(C＝C，C＝O)的化合物的催化氢化反应及氢硅烷化反应、烯胺异构化等反应具有高度的反应活性及对映选择性(Noyori，R.；Ohta，M.；Hsiao，Y.，etal.J.Am.Chem.Soc，1986，108，7117)。目前，BINAP已成功地用于一些药品(如萘普生、布洛芬等)及天然产物(如薄荷醇)的工业合成，在大大降低工业生产成本的同时，也极大地推动了不对称催化氢化反应的研究进展(Noyori，R.，et al.Chem.Soc.Res.1989，18，187；Noyori，R.，et al.Acc.Chem.Res.1990，23，345)。
由上图所示的BINAP结构式以及甲氧基联苯类手性双膦配体的结构式可以看出，联苯类双膦配体与联萘类双膦配体结构相似，同样具有优异的不对称催化性能，而且比联萘类双膦配体更易于进行结构修饰，易于引入位阻较大或具有不同电子效应的基团，通过空间位阻效应和电子效应的影响，对某些不对称氢化反应，联苯类双膦配体较联萘类双膦配体具有更好的不对称催化效应。
随着人们物质生活水平的提高和饮食结构的不尽合理，肥胖症的人数呈逐年上升趋势，由于肥胖可能诱发或加重糖尿病、脂肪肝、心脑血管系统疾病等，因此肥胖已成为严重危害人类健康的疾病之一。目前临床上广泛使用的减肥药物主要有西布曲明(Sibutramine)和奥利司他(Orlistat)。其中西布曲明通过抑制机体对5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，达到抑制患者食欲，提高机体产热，降低体重的目的。然而由于该药物作用于中枢神经系统，对于消化系统、心血管系统和神经精神系统都可能产生一些不良反应，导致肥胖患者的生活质量极大降低(Wortley，K.E.，et al.Br.J.Pharmacol.1999，28，6592；Taflinski，T.，et al.Am.J.Psychiatry，2000，157，2057；McMahon，F.G.，et al.J.Human Hypertension，2002，16，5)。新型减肥药物奥利司他(Orlistat)是一种长效和强效的特异性胃脂肪酶和胰脂肪酶抑制剂，可在胃肠道通过与胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸残基共价结合使酶失活，从而抑制食物中约30％的脂肪的水解和吸收，达到减轻患者体重的目的。研究表明，该药物在长期控制肥胖患者体重的同时，还能降低患者的高血脂、高血压和高血糖等肥胖相关疾病的发病率。奥利司他具有全身吸收少，重复用药无积蓄作用，血药浓度低，无耐受性等优点，其不良反应主要是胃肠道反应(Weibel，E.K.，et al.J.Antibiot.1987，40，1081；Zhi，J.et al.J.Clin.Pharmcol.1995，35，1103；Schwindt，M.A.Org.Pro.Res.Development，2007，11，524)。可见，奥利司他较西布曲明更有利于改善肥胖患者的生活质量。目前，奥利司他通常以天然产物利普司他汀(lipstatin)为原料制备，由于该天然产物不易获得，因而使用该方法制备奥利司他导致生产成本过高，患者难以承受。因此，通过化学全合成方法制备奥利司他，有利于减低肥胖患者的用药成本。
通过对奥利司他的结构进行分析可知，光学纯的β-羟基十四烷酸酯是合成奥利司他的重要原料。因此，开发有效制备光学纯β-羟基十四烷酸酯的方法具有重要的应用前景，即可以由下面的生产路线合成：
通过文献调研可知，目前制备光学纯的β-羟基十四烷酸酯的方法主要有以下三种：
(1)使用NaBH4添加手性试剂还原，但该方法催化剂用量大，产物的ee值较低(＜90％)(Hasdemir，B.，et al.Tetrahedron：Asymmetry，2004，15，65；Miller，M.J.et al.J.Org.Chem.2003，68，35)；
(2)利用生物酶或酵母进行生物催化反应，但该方法对催化底物的选择较为单一(Sakai，T.，et al.Tetrahedron，2006，62，6143)；
(3)利用手性膦配体与金属络合作为催化剂进行不对称催化氢化(Burk，M.J.J.Am.Chem.Soc，1995，117，4423；Noyori，R.，et al.J.Am.Chem.Soc，1995，117，10417；Miller，M.J.et al.J.Org.Chem.2003，68，27)。
与前面两种方法相比，第三种方法具有催化剂使用量较少，对反应底物选择性广，成本易于控制，所生成产物ee值较高等优点。目前常用的手性膦配体金属络合物催化剂是(R/S)-Ru(BINAP)，但催化产物的ee值一般在90-95％左右，不尽理想。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的钌-手性双膦配体络合物，可将其应用于不对称催化氢化反应，从而高对映选择性和高收率地制备β-羟基十四烷酸酯。
本发明的第二个目的还在于提供一种钌-手性双膦配体络合物的制备方法。
第三个目的在于提供这种络合物在β-羰基十四烷酸甲酯的不对称催化氢化反应中的应用。
一种钌-手性双膦配体络合物，具有如下结构：
上述化合物具有R或S构型。
本发明还提供了上述钌-手性双膦配体络合物的制备方法，由手性联苯膦配体(R)-6，6’-二甲氧基-2，2’-二(二芳基膦基)-1，1’-联苯1a出发，与(环辛二烯)-二氯化钌络合物2及Et3N经一步反应，其反应式如下：
本发明还提供了所述的钌-手性双膦配体络合物在β-羰基十四烷酸甲酯的不对称催化氢化反应中的应用。
本发明所述络合物3作为催化剂在一定的压力、温度和强酸的参与下可高效催化β-羰基十四烷酸酯4发生不对称氢化反应制备β-羟基十四烷酸酯5，其反应式如下：
本发明所述压力范围为20bar-100bar，优选压力为60bar；温度范围为10℃-100℃，优选温度为60℃；强酸为无机酸或有机酸，优选酸为盐酸；溶剂为低级脂肪醇，优选溶剂为1至4个碳原子的醇；底物/催化剂比例(S/C)范围为2500-20000，优选底物/催化剂比例为10000；R为1至8个碳原子的直连或支链饱和或者不饱和烷基，优选基团为甲基。
本发明由手性6，6’-二甲氧基联苯双膦配体1a出发，制备出一种新型组分的钌-手性双膦配体络合物，该络合物作为催化剂能高对映选择性和高收率地不对称催化氢化制备β-羟基十四烷酸酯。通过平行实验，将本发明所制得的催化剂[(R)-Ru(MeOBIPHEP)Cl2]2·NEt3与其他两种优秀的钌-手性膦配体催化剂：(R)-Ru(BINAP)(OAc)2和[(R)-Ru(BINAP)Cl2]2·NEt3的催化效率进行比较后可知(表1)，本发明所涉及催化剂的催化效能明显优于上述两种催化剂。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。
实施实例1催化剂[(R)-Ru(MeOBIPHEP)Cl2]2·NEt3的制备
(1)化合物2的制备
反应式为：
化合物6(1.0g，3.8mmol)置于反应瓶中，干燥N2保护下，加入干燥乙醇10mL及环辛二烯7(13mL，9.2mmol)，回流23小时后停止加热，冷却至室温，静置半小时，过滤，滤渣用10mL干燥乙醇洗涤后经真空干燥后得到棕色固体2(1.0g，产率93.4％)。
(2)催化剂[(T)-Ru(MeOBIPHEP)Cl2]2·NEt33的制备
反应式为：
将(环辛二烯)-二氯化钌络合物2(35.7mg，0.12mmol)和(R)-1a(70mg，0.12mmol)置于反应瓶中，N2保护后，加入新鲜干燥的甲苯和三乙胺各4mL，加热至140℃反应4小时。减压蒸干溶剂后，加入适量乙醚，析出固体，抽滤，得催化剂3(70mg，产率76.4％)。31P(161.98MHz，CDCl3)δ53.6，53.39，50.5，50.3。
实施实例2(R)-β-羟基十四烷酸甲酯5的制备
反应式如下：
β-羰基十四烷酸甲酯4(200.0g，0.78mol)及催化剂3(70mg，7.8×10-2mmol)置于反应瓶中，滴加入2N盐酸的甲醇溶液0.8L(1.56mmol)，加压至60bar，加热至60℃，反应24小时后，反应液浓缩蒸干后经正己烷重结晶得白色固体(R)-5(170g，产率85.2％，ee值99.8％)。将重结晶前产物粗品高效液相色谱分析得知，产物ee值为98.7％(色谱条件：OD-H色谱柱；流动相为正己烷∶异丙醇＝98∶2；流速1.0mL/min)。
实施实例3催化剂3与其他两种优秀钌-手性膦配体催化剂的催化效能的比较
本发明对不同底物/催化剂比例(S/C)下催化剂3的催化效能进行了比较，同时在最佳催化条件(S/C＝10000)下比较了催化剂3与其他两种文献所报道的优秀钌-手性膦配体催化剂的催化效能。由表1可见，在最佳催化条件下，本发明涉及的新型络合催化剂[(R)-Ru(MeOBIPHEP)Cl2]2·NEt33的催化效能明显优于其它两种催化剂。
表1不同S/C条件下催化剂3催化效能的比较及不同配体催化剂之间催化效能的比较a
a反应条件：1eq.4，0.2％eq HCl，H2为60bar，60℃，MeOH；b正己烷重结晶产率；c.产品ee值，HPLC条件：OD-H色谱柱；流动相为正己烷∶异丙醇＝98∶2；流速1.0mL/min；d.制备方法参照文献：Taber，D.F.；Silverberg，L.J.Tetrahedron Lett.1991，32，4227；e制备方法参照文献：King，S.A.et al.J.Org.Chem.1992，57，6689。
Claims (10)
1、一种钌-手性双膦配体络合物，为具有如下结构式的络合物：
2、如权利要求1所述的钌-手性双膦配体络合物，其特征在于所述络合物具有R或S构型。
3、一种权利要求1所述的钌-手性双膦配体络合物的制备方法，由手性联苯膦配体(R)-6，6’-二甲氧基-2，2’-二(二芳基膦基)-1，1’-联苯出发，与(环辛二烯)-二氯化钌络合物及Et3N经一步反应按如下反应式制得：
4、一种钌-手性双膦配体络合物在β-羰基十四烷酸甲酯的催化氢化反应中的应用，该反应为不对称催化氢化反应，该钌-手性双膦配体络合物为具有如下结构式的络合物：
其中所述β-羰基十四烷酸甲酯的结构式为：
式中R为1至8个碳原子的直连或支链饱和或者不饱和烷基。
5、如权利要求4所述的钌-手性双膦配体络合物在β-羰基十四烷酸甲酯的催化氢化反应中的应用，其特征在于：是在低温、中压和弱酸性条件下由β-羰基十四烷酸酯制备手性β-羟基十四烷酸酯。
6、如权利要求5所述的钌-手性双膦配体络合物在β-羰基十四烷酸甲酯的催化氢化反应中的应用，其特征在于：所述压力范围为20bar-100bar。
7、如权利要求5所述的钌-手性双膦配体络合物在β-羰基十四烷酸甲酯的催化氢化反应中的应用，其特征在于：所述低温是指温度范围为10℃-100℃。
8、如权利要求5所述的钌-手性双膦配体络合物在β-羰基十四烷酸甲酯的催化氢化反应中的应用，其特征在于：所述强酸为无机酸或有机酸。
9、如权利要求5所述的钌-手性双膦配体络合物在β-羰基十四烷酸甲酯的催化氢化反应中的应用，其特征在于：反应以低级脂肪醇为溶剂。
10、如权利要求5所述的钌-手性双膦配体络合物在β-羰基十四烷酸甲酯的催化氢化反应中的应用，其特征在于：催化底物的用量是催化剂用量(mol/mol)的2500-20000倍。
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