CN101530465B - 丹酚总酸和三七总皂苷及其配伍治疗败血症的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中药产品的新用途，特别涉及丹酚总酸和三七总皂苷及其配伍在治疗和/或预防败血症的应用，所述丹酚总酸和三七总皂苷的配伍是丹酚总酸和三七总皂苷以重量比1-9∶1-9的比例混合，根据本发明的实验数据，上述配伍可以治疗败血症引发微循环障碍，该微循环障碍是由脂多糖的过度释放造成的系统性炎症反应。
Description
技术领域：
本发明涉及中药产品的新用途，特别涉及丹酚总酸和三七总皂苷及其配伍在治疗和/或预防败血症的应用。
背景技术：
丹酚总酸为丹参的干燥根提取物，其功能主治为：活血通经、祛淤止痛、清心除烦、凉血消痈等作用，适用于血淤、血热、血淤兼热或血热兼淤所致的各种病证，尤为妇科、内科及外伤科证属血淤兼热者所常用。
三七总皂苷已经列入国家药典，有相应制剂产品上市，如：注射用血塞通。中国专利CN200410058111.4描述了一种三七总皂苷的制备方法：三七用水提取，提取液浓缩，乙醇沉淀，上清液除尽乙醇，水溶解后，行大孔树脂HPD400柱色谱，水洗脱除去杂质后，再用90％乙醇洗脱，至有效成分洗脱完全为止，回收醇洗脱液，干燥即得。具体可以采用以下方法获得：取三七药材粉碎成粗粉，加10倍药材重量的70％乙醇，回流提取2次，每次25小时，滤过，合并二次提取液，70℃左右减压回收溶剂，至比重为1.10-1.12的流浸膏。用水稀释，进行大孔树脂HPD400吸附柱吸附，用水洗脱，继以90％乙醇洗脱，90％乙醇洗脱部分70℃左右减压回收溶剂。向上述三七总皂苷溶液中，加入MgO2:AL2O3脱色，过滤，滤液于80℃减压真空干燥，粉碎，即得淡黄色三七总皂苷成品。
败血症是致病菌或条件致病菌侵入血循环中生长繁殖，产生毒素和其他代谢产物所引起的急性全身性感染，临床上以寒战、高热、皮疹、关节痛及肝脾肿大为特征，部分可有感染性休克和迁徙性病灶。引起败血症的原因有：
一、人体因素：
①当皮肤粘膜有破损或发生化脓性炎症时，细菌则容易侵入体内。
②人体的免疫反应可分为非特异性免疫反应及特异性免疫反应两种，后者又可分为细胞免疫与体液免疫两方面。当机体免疫功能下降时，不能充分发挥其吞噬杀灭细菌的作用，即使入侵的细菌量较少，致病力不强也能引起败血症。
③条件致病菌所引起的医源性感染也逐渐增多。
二、细菌因素：
主要与病原菌的毒力和数量有关。毒力强或数量多的致病菌进入机体，引起败血症的可能性较大。
败血症的主要症状是：
1.原发炎症：各种病原菌所引起的原发炎症与其在人体的分布部位有关。原发炎症的特点是局部的红、肿、热、痛和功能障碍。
2.毒血症症状：起病多急骤。常有寒战、高热、发热多为弛张热及或间歇热，亦可呈稽留热、不规则热及双峰热，后者多系革兰阴性杆菌败血症所致。发热同时伴有不同程度的毒血症症状，如头痛、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、周身不适、肌肉及关节疼痛等。
3.皮疹：见于部分患者，以瘀点最为多见，多分布于躯干、四肢、眼结膜、口腔粘膜等处，为数不多。
4.关节症状：可出现大关节红、肿、热、痛和活动受限，甚至并发关节腔积液、积脓，多见于革兰阳性球菌、脑膜炎球菌、产碱杆菌等败血症的病程中。
5.感染性休克：约见于1/5～1/3败血症患者，表现为烦燥不安，脉搏细速，四肢厥冷，皮肤花斑，尿量减少及血压下降等，且可发生DIC，系严重毒血症所致。
6.肝脾肿大：一般仅轻度肿大。
根据研究，脂多糖(LPS)是革兰氏阳性细菌细胞壁的组成成分之一，造成了革兰氏阳性细菌导致的人败血症和感染性休克的多种表现。败血症时发生的微循环障是由LPS的过度释放造成的系统性炎症反应，由许多激活的因子所介导，这些因子如粘附分子，活性氧成份(ROS)，以及炎症前体介质如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)以及干扰素-γ(INF-γ)。LPS诱导产生的微循环障碍对败血症时发生的器官功能障碍起着关键作用，在这个过程中白细胞沿着内皮旋转并粘附于血管内皮，血管壁产生过氧化氢和肥大细胞脱颗粒都是文献报道的关键步骤。
当前败血症的主要临床治疗方法包括容量复苏，儿茶酚胺的运用和抗生素补偿治疗。这些方法可以增加败血症病人的存活率，但是在临床上会导致血糖升高以及血压和血钙的下降，并发生出血。临床研究建议采用抗TNF-α治疗对败血症的治疗有所帮助。然而，最近的研究表明这种方法不能治愈败血症且会增加严重败血症病人的死亡率。因而，在LPS导致的败血症中寻找防止出现严重微循环障的方法仍然是个挑战。
本发明人在对丹酚总酸和三七总皂苷及其配伍进行研究过程中，发现丹酚总酸和三七总皂苷及其配伍能够抑制白细胞粘附于血管壁、肥大细胞脱颗粒和细胞因子的释放，改善LPS诱导的微循环障碍。对败血症有明显的治疗作用。
发明内容：
本发明提供一种丹酚总酸和三七总皂苷及其配伍新的治疗用途。所述新的治疗用途，是用丹酚总酸和三七总皂苷及其配伍治疗因微循环障碍引发的败血症。
为此，本发明提供一种药物新用途，即用丹酚总酸和三七总皂苷及其配伍制备一种治疗和/或预防败血症的药物。
本发明所述丹酚总酸，主要成份是丹酚酸A，B。
三七总皂苷，主要成份是人参皂甙Rb、Rg，三七皂甙R1、R2、R3。
本发明所述丹酚总酸，三七总皂苷可以从市场上买到，也可以根据现有技术制备，符合药用标准即可。
本发明所述制备的药物，是用上述丹酚总酸和三七总皂苷作为药物活性成分制备成的药物组合物。
本发明的药物组合物包括丹酚总酸作为活性成分的药物组合物，三七总皂苷作为活性成分的药物组合物，以及丹酚总酸和三七总皂苷以1-9∶1-9的重量配比组合作为活性成分的药物组合物。优选的是丹酚总酸和三七总皂苷以7∶3的重量配比组合作为活性成分的药物组合物。
本发明的药物组合物，根据需要可以含有药物可接受的载体，其中丹酚总酸和三七总皂苷作为药物活性成分，其在组合物中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物组合物，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋，注射剂的每支等。
本发明的药物组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。
本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的药物组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片，每剂1mg-1000mg。
本发明所述的治疗用途是通过以下实验证明的：
1材料和方法
1.1试药
丹酚总酸和三七总皂苷均由天津天士力制药股份有限公司提供。LPS、甲苯胺蓝、二氢罗达明以及FITC标记的白蛋白均购于Sigma公司。
1.2实验动物
200～250g的SD雄性大鼠由北京大学医学部动物中心提供，动物合格证号：SCXK(京)2002-0001。动物被置于常规饲养环境，动物的处理按照北京大学医学部规定的动物处理和伦理方针进行。
1.3外周血粒细胞LPS体外诱导的粘附分子CD11b、CD18表达的测定
粒细胞粘附分子CD11b和CD18表达的测定在体外进行(n＝6)。SD大鼠禁食给水饲养12小时后，乌拉坦(1.25mg/kg)肌肉麻醉，腹主动脉取血，以肝素抗凝(20unit/ml全血)。将大鼠随机分为五组。正常组、LPS组、LPS+丹酚总酸组(0.5mg/ml)、LPS+三七总皂苷组(0.5mg/ml)和LPS+丹酚总酸1∶三七总皂苷9(0.5mg/ml)，LPS+丹酚总酸2∶三七总皂苷8(0.5mg/ml)，LPS+丹酚总酸3∶三七总皂苷7(0.5mg/ml)，LPS+丹酚总酸4∶三七总皂苷6(0.5mg/ml)，LPS+丹酚总酸5∶三七总皂苷5(0.5mg/ml)，LPS+丹酚总酸6∶三七总皂苷4(0.5mg/ml)，LPS+丹酚总酸7∶三七总皂苷3(0.5mg/ml)，LPS+丹酚总酸8∶三七总皂苷2(0.5mg/ml)，LPS+丹酚总酸9∶三七总皂苷1(0.5mg/ml)，每组200ul抗凝全血。正常组加入8ul胜利盐水，LPS组加入4ul胜利盐水和4ul LPS，使LPS的终浓度为2ug/ml，其他各组加入LPS 4ul和相应的药物4ul，使LPS的终浓度为2ug/ml，相应药物的终浓度为0.5mg/ml。37℃水浴孵育2小时后加入1ug FITC-标记的抗CD18抗体和抗-CD11b的抗体(BDBiosciences Pharmingen，USA)，室温避光孵育20分钟。以溶血素(BD BiosciencesImmunocytometer Systems，USA)破碎红细胞，用PBS洗涤细胞两次。用流式细胞仪(FACS Calibur，B.D.Co，USA)检测平均荧光强度。分选5000个外周血粒细胞细胞，计算各组CD11b和CD18的平均荧光强度。
1.4体内微循环观察方法
取SD雄性大鼠，实验前禁食给水12小时。以20％乌拉坦(1.25mg/kg)肌肉麻醉。左侧颈静脉和股静脉插管用于推注药物或LPS。剪去腹部毛发沿腹部正中作2～3cm的切口，暴露小肠。将大鼠仰位在观察板上，轻轻提出小肠(近尾部10～15cm)，并将小肠展开放在有观察孔观察板上，滴上37℃生理盐水保持温度和湿度，用配有37℃恒温装置的倒置生物显微镜(DM-IRB，Leica，Germany)进行观察。选直径在30～50um之间，200um长无分支，无明显弯曲的肠系膜细静脉，通过连接在显微镜上的CCD彩色摄像机(Jk-TU53H TOSHIBA，Japan)在显示屏上(J2118A，TCL，China)观察，用CD录像机(DVR-R25，Malata，China)连续记录微循环的变化。
1.5给药
正常组：在基础观察10分钟后，左股静脉各连续滴注生理盐水(5ml/kg/hr)至观察结束。在20分后，经由左颈静脉连续滴加生理盐水(5ml/kg/hr)至观察结束。
LPS组：在基础观察10分钟后，经由左股静脉，按2mg/kg/hr的给药量连续滴注LPS水溶液至观察结束。在LPS滴入20分后，经由左颈静脉连续滴注生理盐水(5ml/kg/hr)。
LPS组+丹酚总酸组：在基础观察10分钟后，经由左股静脉，按2mg/kg/hr的给药量连续滴注LPS水溶液至观察结束。在LPS滴入20分后，经由左颈静脉，按5mg/kg/hr的给药量连续滴注丹酚总酸水溶液。
LPS组+三七总皂苷组：在基础观察10分钟后，经由左股静脉，按2mg/kg/hr的给药量连续滴注LPS水溶液至观察结束。在LPS滴入20分后，经由左颈静脉，按5mg/kg/hr的给药量连续滴注三七总皂苷水溶液。
LPS组+丹酚总酸7∶三七总皂苷3组：在基础观察10分钟后，经由左股静脉，按2mg/kg/hr的给药量连续滴注LPS水溶液至观察结束。在LPS滴入20分后，经由左颈静脉，按5mg/kg/hr的给药量连续滴注丹酚总酸7∶三七总皂苷3水溶液。
1.6细静脉血管径的测定
在回放的CD录像上，用Image-Pro Plus 5.0软件测定LPS滴注前(0分钟)、和滴注后10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟时细静脉血管经。
1.7细静脉红细胞流速的测定
分别在LPS滴注开始前(0分钟)及滴注10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟时从CCD切换至2000幅/秒的超速摄影机(FASTCAM-ultimaAPX，photron，Japan)，高速摄影10秒钟，用25幅/秒的速度重放，并录象。用Image-Pro Plus 5.0软件在回放的CCD录像上，选细静脉血管中央红细胞测定细静脉红细胞流速。
1.8细静脉剪切力的测定
按照公式SR＝2.12×8×V/D进行计算各时间点的血流剪切力(sheer stress，SR)，公式中V代表红细胞的流速，D代表血管直径，2.12为经验校正常数。
1.9细静脉白细胞黏附的测定
在回放的CD录像上，在开始前(0分钟)及滴注10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟时，计数停留在同一位置超过10秒钟以上的白细胞数(黏附白细胞)，用粘附白细胞数(个)/200μm细静脉表示。
1.10肠系膜细静脉过氧化物产生的测定
在所观察的肠系膜细静脉表面连续滴加DHR(10uM)，用连接于倒置生物显微镜的荧光摄影机观察和记录滴注前(0分钟)及滴注10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟时的图象，用Image-Pro Plus 5.0软件测定细静脉管壁及管外的荧光强度。用各用观察时间点的细静脉壁与细静脉外间质荧光强度的差与基础观察时的细静脉壁与细静脉外间质荧光强度的差的比表示。
1.11肥大细胞脱颗粒的测定
60分钟观察结束后，将0.1％甲苯胺蓝滴加于所观察的肠系膜表面。1分钟后，用生理盐水冲洗。在20×目镜下，沿所观察的细静脉，计数5个视野内，沿细静脉左右不超过100微米的范围内的肥大细胞，用脱颗粒的肥大细胞/计数的肥大细胞表示肥大细胞脱颗粒率。
1.12血浆血炎性因子的测定
各组大鼠连续微循环观察结束后，腹主动脉取血，肝素抗凝(20unit/ml全血)，全血离心取血浆，炎性因子TNF-α，IL-6和INF-γ用流式细胞仪蛋白分析检测试剂盒(BD Biosciences Pharmingen，USA)进行测定。在50ul血浆样本或标准品中加入50ul捕获微球，室温避光孵育1小时后加入50ul PE标记的检测抗体，室温避光孵育2小时，形成“三明治”夹心复合物。孵育完毕后，每管加1ml洗涤缓冲液(BD Biosciences Pharmingen，USA)进行洗涤。洗涤后上流式细胞仪(FACSCalibur，B.D.Co，USA)检测平均荧光强度，用BD Cytometric Bead Array分析软件进行结果处理。
1.13统计分析
数据均以
表示，N＝6，用SPSS 11.0数理统计软件进行F检验，设定P＜0.05的差异有显著意义。
2.结果
丹酚总酸、三七总皂苷、丹酚总酸7∶三七总皂苷3配伍对LPS诱导的大鼠肠系膜细静脉管径的影响
表1表示正常对照组、LPS组、LPS+丹酚总酸组、LPS+三七总皂苷组、LPS组+丹酚总酸7∶三七总皂苷3组大鼠肠系膜血管经的连续变化。在观察开始和观察的60分钟内，各组大鼠的肠系膜细静脉管径没有显著的变化。
丹酚总酸、三七总皂苷、丹酚总酸7∶三七总皂苷3对LPS引起的细静脉血流速的影响
表2表示正常对照组、LPS组、LPS+丹酚总酸组、LPS+三七总皂苷组、LPS+丹酚总酸7∶三七总皂苷3组大鼠肠系膜血流速的连续变化。正常组在观察的60分钟之内红细胞流速没有显著变化。模型组LPS滴注30分钟后红细胞流速开始显著降低。丹酚总酸、三七总皂苷以及丹酚总酸7∶三七总皂苷3在观察60分钟内细静脉红细胞流速没有显著变化。
丹酚总酸、三七总皂苷、丹酚总酸7∶三七总皂苷3对LPS引起的细静脉剪切力的影响。
表3表示正常对照组、LPS组、LPS+丹酚总酸组、LPS+三七总皂苷组、LPS+丹酚总酸7∶三七总皂苷3配伍组大鼠肠系膜微静脉剪切力的连续变化。正常组大鼠肠系膜微静脉剪切力在本观察期间内切变率没有显著变化。而LPS滴注30分钟后，大鼠肠系膜微静脉切变率开始显著降低(P＜0.05)，并限持续到60分钟。丹酚总酸、三七总皂苷以及丹酚总酸7∶三七总皂苷3在观察60分钟内的剪切力没有显著变化。
表1
表2
*p＜0.05vs Control group
表3
*p＜0.05vs Control group
附图说明：
丹酚总酸、三七总皂苷、丹酚总酸与三七总皂苷各种配伍对LPS体外诱导的粒细胞粘附分子CD11b和CD18表达的影响
图1表示丹酚总酸、三七总皂苷、丹酚总酸和三七总皂苷各种配伍对LPS体外诱导血粒细胞粘附分子CD11b表达的影响。各实验组CD11b的阳性细胞率没有明显的差异(数据未显示)。对照组的CD11b平均荧光强度为94.1±2.8。LPS刺激后，CD11b平均荧光强度较显著升高至190.8±4.9。丹酚总酸(0.5mg/ml)可以显著地抑制LPS诱导的粒细胞粘附分子CD11b的表达，而三七总皂苷在浓度为0.5mg/ml时，对LPS诱导CD11b的表达没有明显的抑制作用。丹酚总酸和三七总皂苷在1；9-6∶4的比例范围内，0.5mg/ml终浓度时，对LPS诱导的粒细胞粘附分子CD11b的表达没有抑制作用，但是，从丹酚总酸和三七总皂苷从7∶3开始到9∶1的范围内，都可以显著地抑制LPS诱导的粒细胞粘附分子CD11b的表达(P＜0.05)。既在0.5mg/ml终浓度时，丹酚总酸7∶三七总皂苷3是抑制LPS诱导的粒细胞粘附分子CD11b的表达的起效比例。
图2表示丹酚总酸、三七总皂苷、丹酚总酸和三七总皂苷各种配伍对LPS体外诱导血粒细胞粘附分子CD18表达的影响。各实验组CD18的阳性细胞率没有明显的差异(数据没显示)。正常对照组CD18平均荧光强度为91.5±5.0。LPS刺激后，CD18平均荧光强度显著地升高至160.6±3.4。丹酚总酸的0.5mg/ml浓度时可以显著地抑制LPS诱导的粒细胞粘附分子CD18的表达，而三七总皂苷对LPS诱导CD18的表达没有明显的抑制作用。丹酚总酸和三七总皂苷在1；9-6∶4的比例范围内，0.5mg/ml终浓度时，对LPS诱导的粒细胞粘附分子CD18的表达没有抑制作用，但是，从丹酚总酸和三七总皂苷从7∶3开始到9∶1的范围内，都可以显著地抑制LPS诱导的粒细胞粘附分子CD18的表达(P＜0.05)。既在0.5mg/ml终浓度时，丹酚总酸7∶三七总皂苷3是抑制LPS诱导的粒细胞粘附分子CD18的表达的起效比例。
丹酚总酸、三七总皂苷、丹酚总酸7∶三七总皂苷3对LPS引起的白细胞与血管壁粘附的影响
图3表示正常对照组、LPS组、LPS+丹酚总酸组、LPS+三七总皂苷组、LPS+丹酚总酸7∶三七总皂苷3配伍组大鼠白细胞与血管壁粘附的连续变化。正常组在观察60分钟时白细胞粘附数仅有轻微的上升。LPS组在观察20分钟时白细胞粘附数显著升高至5.0±0.8/200μm，60分钟时达到12.7±1.4/200μm。丹酚总酸组，三七总皂苷组、丹酚总酸7∶三七总皂苷3在LPS组滴注20分时的白细胞黏附数量与LPS组相比没有显著地差异，但是，在LPS滴注20分时开始给予丹酚总酸20分(既LPS连续滴加40分)时，开始显著地抑制白细胞与血管壁的粘附。三七总皂苷在LPS滴注20分时开始滴入的40分(既LPS连续滴加60分)时，开始显著地抑制白细胞与血管壁的粘附，而丹酚总酸7∶三七总皂苷3配伍在在LPS滴注20分时开始给予丹酚总酸20分(既LPS连续滴加40分时)开始显著地抑制白细胞与血管壁的粘附。
丹酚总酸，三七总皂苷、丹酚总酸7∶三七总皂苷3配伍对LPS诱导大鼠细静脉管壁DHR荧光强度的影响
图4表示正常对照组、LPS组、LPS+丹酚总酸组、LPS+三七总皂苷组、LPS+丹酚总酸7∶三七总皂苷3配伍组大鼠细静脉管壁DHR荧光强度的动态变化的图象。正常对照组在本观察期间内大鼠细静脉管壁DHR荧光强度没有显著的变化。LPS连续递滴注20分和60分时，可以观察大鼠细静脉管壁DHR荧光强度增加。LPS滴注20分时开始滴入丹酚总酸组大鼠，在60分时，大鼠肠系膜细静脉血管壁DHR的荧光强度明显减弱。LPS滴注20分时开始滴入三七总皂苷组大鼠，在60分时，细静脉血管壁DHR的荧光强度没有减弱。LPS滴注20分时开始滴入丹酚总酸7∶三七总皂苷3配伍，在60分时，细静脉血管壁DHR的荧光强度明显减弱。
图5表示正常对照组、LPS组、LPS+丹酚总酸组、LPS+三七总皂苷组、LPS+丹酚总酸7∶三七总皂苷3配伍组大鼠细静脉管壁DHR荧光强度的动态变化。LPS连续递滴注20分开始滴入丹酚总酸或丹酚总酸7∶三七总皂苷3配伍40分(既LPS连续滴加60分)时，显著地抑制了细静脉血管壁DHR的荧光强度。而，在LPS滴注20分时开始滴入三七总皂苷40分(既LPS连续滴加60分时)后，仍没显著地细静脉血管壁DHR的荧光强度。
丹酚总酸，三七总皂苷及丹酚总酸7∶三七总皂苷3配伍对LPS诱导肥大细胞脱颗粒的影响
图6表示正常对照组、LPS组、LPS+丹酚总酸组、LPS+三七总皂苷组、LPS+丹酚总酸7∶三七总皂苷3配伍组大鼠细静脉周围肥大细胞脱颗粒的变化。在60分钟观察结束时，正常对照组的肥大细胞脱颗粒率仅为23.91％，LPS组显著增加到52.05％。丹酚总酸对肥大细胞脱颗粒没有显著的抑制作用。三七总皂苷和丹酚总酸7∶三七总皂苷3配伍均能明显地抑制LPS引发的肥大细胞脱颗粒。丹酚总酸，三七总皂苷及丹酚总酸7∶三七总皂苷3配伍对LPS诱导的血清炎性因子表达的影响
图7，8，9表示正常对照组、LPS组、LPS+丹酚总酸组、LPS+三七总皂苷组、LPS+丹酚总酸7∶三七总皂苷3配伍组大鼠血清炎性因子TNF-α、IL-6和INF-γ的变化。正常对照组大鼠血浆TNF-α，IL-6和INF-γ的浓度分别为17.68±2.64，22.01±4.60和1.91±0.10(ng/L)。LPS刺激60分钟后，TNF-α，IL-6和INF-γ的浓度分别显著增加上升至254.22±64.1，647.83±182.80和2.63±0.11(ng/L)。丹酚总酸、三七总皂苷、丹酚总酸7∶三七总皂苷3配伍在LPS刺激20分后给药可以显著地抑制IL-6和INF-γ的升高，而对LPS诱导的TNF-α的释放没有显著的抑制作用。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
片剂
【处方】三七总皂苷100g 硫酸钙150g 微晶纤维素50g微粉硅胶3g 硬脂酸镁1.5g
【制法】取原、辅料分别过100目筛；取三七总皂苷、硫酸钙、微晶纤维素，混匀，用60％乙醇适量作为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，60℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀，压片，制成1000片，即得。
实施例2
【处方】丹酚总酸75g 硫酸钙112g 微晶纤维素37g微粉硅胶2.3g 硬脂酸镁1.1g
【制法】取原、辅料分别过100目筛；取丹酚总酸、硫酸钙、微晶纤维素，混匀，用60％乙醇适量作为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，60℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入适量微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀，压片，制成1000片，即得。
实施例3
【处方】丹酚总酸70g 三七总皂苷30g 硫酸钙200g 微晶纤维素66g微粉硅胶4g 硬脂酸镁2g
【制法】取原、辅料分别过100目筛；取丹酚总酸，三七总皂苷、硫酸钙、微晶纤维素，混匀，用60％乙醇适量作为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，60℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入适量微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀，压片，制成1000片，即得。
实施例4
胶囊
取丹酚总酸80g 三七总皂苷20g，加入适量淀粉，硬脂酸镁等辅料，制粒，整粒，装入1号胶囊，即得。
实施例5
口服液
取丹酚总酸90g 三七总皂苷10g，加入适量蔗糖，防腐剂，加水到1000ml，分装成10ml一支，即得口服液。
实施例6
颗粒剂
取丹酚总酸50g，加入适量糊精、甜菊素，干式制粒，整粒，分装，即得。
实施例7
注射剂
丹酚总酸50g加水溶解，另氯化钠、对羟基苯甲酸乙酯加热水溶解，混匀，调pH值。注射用水稀释至1000ml，用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，即得。
Claims (7)
1.丹酚总酸单独使用或丹酚总酸与三七总皂苷配伍使用在制备一种治疗败血症的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述丹酚总酸和三七总皂苷的配伍是丹酚总酸和三七总皂苷以重量比6∶4～9∶1的比例混合。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述丹酚总酸和三七总皂苷的配伍是丹酚总酸和三七总皂苷以重量比7∶3的比例混合。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述败血症是致病菌或条件致病菌侵入血循环中生长繁殖所引起的脓毒血症。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于所述脓毒血症是由细菌内毒素入血引发的脓毒血症。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述丹酚总酸和三七总皂苷及其配伍制备的药物是药物组合物。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物组合物，以丹酚总酸和三七总皂苷及其配伍作为药物活性成分，同时含有药物可按受的栽体，其中丹酚总酸和三七总皂苷及其配伍在组合物中所占重量百分比是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。
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