CN101528724A

CN101528724A - 2-氨基取代的4-氧代-4h-色烯-8-基-三氟-甲磺酸酯类的合成

Info

Publication number: CN101528724A
Application number: CNA2007800339409A
Authority: CN
Inventors: R·J·格里芬; I·R·哈德卡斯尔; M·德萨热-艾穆尔; S·罗德里古兹-阿里斯特古; B·T·戈尔丁
Original assignee: Kudos Pharmaceuticals Ltd; Cancer Research Technology Ltd
Current assignee: Kudos Pharmaceuticals Ltd; Cancer Research Technology Ltd
Priority date: 2006-07-18
Filing date: 2007-07-18
Publication date: 2009-09-09
Also published as: US20090326223A1; EP2046768A1; JP2009543856A; WO2008009934A1

Abstract

本发明涉及由式(III)化合物合成式(I)化合物的方法，其中R^N1和R^N2独立地选自氢、任选取代的C_1－7烷基基团、C_3－20杂环基基团或C_5－20芳基基团，或可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含有4－8个环原子的杂环；所述方法包括以下步骤：(a)用适当的反应条件从式(III)化合物中除去烯丙基基团，得到式(II)化合物；和(b)使式(II)化合物与三氟甲磺酰化试剂反应，得到式(I)化合物。

Description

2-氨基取代的4-氧代-4H-色烯-8-基-三氟-甲磺酸酯类的合成

本发明涉及合成色烯酮三氟甲磺酸酯类和由它们衍生的化合物的改进方法。

已经就抑制DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)而言将下面化合物：

公开在WO 03/024949、Leahy，J.J.J.等人，生物有机和药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，14，6083-6087(2004)和Hardcastle，I.R.等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，48，7829-7846(2005)中。

随后，将也抑制DNA-PK的上述化合物的衍生物公开在WO2006/032869中。

这些化合物通常从式(A)中间体合成：

该化合物根据描述在WO 03/024949中的下面方法合成：

步骤a：将吡啶(0.96ml，11.9mmol)和二甲基氨基吡啶(0.07g，0.58mmol)加入到溶解在二氯甲烷(25ml)中的2，3-二羟基苯甲酸甲酯(1)(4.00g，23.80mmol)样品中。将混合物冷却至0℃，并用注射器滴加加入三氟甲磺酸酐(4.40ml，26.18mmol)。将反应混合物升至室温，并搅拌60小时。将有机层用1M HCl(40ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩至干。将固体从乙酸乙酯中重结晶，得到白色晶体(2)(2.62g，8.73mmol，37％产率)。

步骤b：将二异丙胺(5.1ml，3.0mmol)的THF(30ml)溶液冷却至-70℃，并缓慢地用2.5M正丁基锂的己烷溶液(14.0ml，35mmol)处理，然后升至0℃并搅拌15分钟。将溶液冷却至-10℃并用N-乙酰基吗啉(3)的THF(25ml)溶液缓慢地处理，保持温度低于-10℃。将反应混合物在该温度下搅拌90分钟，然后用2-羟基-3-三氟甲磺酰氧基-苯甲酸甲酯(2)的THF(25ml)溶液处理，随后用另外的THF(5ml)处理。将反应混合物缓慢升至室温并搅拌16小时。将溶液用水(5ml)和2M盐酸(50ml)淬灭，并萃取到DCM(3×80ml)中。合并有机萃取物，用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中蒸发，得到油状残留物。将粗产物在热乙醚中剧烈搅拌，产生白色固体沉淀。在冰中冷却后，通过过滤将其收集并用冷乙醚洗涤，得到所需化合物(4)，为浅棕色固体(1.10g，2.54mmol，36％产率)

步骤c：将三氟-甲磺酸2-羟基-3-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙酰基)-苯基酯(4)的DCM(35ml)溶液用三氟甲磺酸酐(3.8ml，23mmol)处理，并在氮气气氛、室温下搅拌16小时。将混合物在真空中蒸发，然后重新溶解在甲醇(80ml)中。将溶液搅拌4小时，用水(80ml)处理，并再搅拌1小时。将混合物在真空中蒸发以除去甲醇。将含水混合物用饱和碳酸氢钠处理调到pH 8，然后萃取到DCM(3×150ml)中。将萃取物用硫酸钠干燥，并在真空中蒸发，得到固体。将粗产物部分地溶解在DCM中，并上载到硅胶柱上，用DCM、然后用(1％；2％；5％)甲醇的DCM溶液洗脱。合并含有所需产物的所有流分，并在真空中蒸发，得到橙色固体。将粗产物溶解在热甲醇中，用炭处理，通过硅藻土过滤，并从甲醇中重结晶，得到所需化合物三氟-甲磺酸2-吗啉-4-基-4-氧代-4H-色烯-8-基酯(A)，为白色固体(0.25g，0.662mmol，28.79％产率)。

该方法的总产率总共为3.9％。

鉴于该中间体的重要性，本发明人设计了关于该中间体和相关化合物的路线，该路线具有提高的产率。

因此，本发明的第一个方面提供了由式(III)化合物：

合成式(I)化合物的方法：

其中R^N1和R^N2独立地选自氢、任选取代的C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，或可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含有4-8个环原子的杂环；

所述方法包括以下步骤：

(a)用适当的反应条件从式(III)化合物中除去烯丙基基团，得到式(II)化合物：

(b)使式(II)化合物与三氟甲磺酰化试剂反应，得到式(I)化合物。

烯丙基基团可以用任何适当的反应条件除去。此类适当的反应条件列在“有机合成中的保护基团(Protective groups in Organic Synthesis)”Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，第3版，John Wiley & Sons，1999的68-72页，将其在此引入作为参考。具体而言，对于所有保护基团的移除而言，所述条件应当使被脱保护的分子的其余部分不受影响。具体而言，移除优选应用威尔金森(Wilkinson)催化剂(Rh(PPh₃)₃Cl)、在1，4-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷(DABCO)存在下、在乙醇中完成。已发现该催化剂完成该反应，而不需要通常的第二步酸性裂解步骤。

三氟甲磺酰化步骤可以用任何已知的三氟甲磺酰化试剂例如三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(PhNTf₂)进行。在本发明的一些实施方案中，使用在三乙胺中的PhNTf₂。

式(III)化合物可以由式(IV)化合物：

通过环合形成。因此，本发明的第一个方面的优选实施方案还包括使式(IV)化合物环合以产生式(III)化合物。

式(IV)化合物的环合需要用酸酐例如三氟甲磺酸酐在适当的相容的溶剂例如DCM中处理。

式(IV)化合物可以用两种可行路线合成。在一组实施方案中，第一方面的方法还包括由式(V)化合物：

通过选择性除去2-烯丙基基团合成式(IV)化合物。因此，上述实施方案的进一步优选的实施方案包括由式(V)化合物通过选择性除去2-烯丙基基团合成式(IV)化合物。

式(V)化合物的2-烯丙基基团的选择性除去优选采用TiCl₄和Bu₄NI进行。

式(V)化合物可以通过使化合物7：

与式(VI)化合物偶联来合成，

因此，上述实施方案的优选实施方案还包括使化合物7与式(VI)化合物偶联的步骤。

化合物7与式(VI)化合物的偶联可以如下实现：例如通过使用二异丙基氨基金属特别是二异丙基氨基锂(LDA)在适当的相容溶剂例如THF中原位产生式(VI)化合物的金属例如锂烯醇盐。

化合物7可以由化合物1：

通过转化两个酚基团为烯丙基醚基团而制备。因此，上述实施方案的进一步优选的实施方案还包括转化化合物1上的两个酚基团为烯丙基醚基团以得到化合物7的步骤。

生成化合物7的化合物1的酚基团的转化可以用标准条件进行，例如在有机合成中的保护基(Protective groups in Organic Synthesis)，Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，第3版，John Wiley & Sons，1999的67和86页中列出的那些条件，将其引入文中作为参考。在一些实施方案中，烯丙基溴可以例如与碱(例如碳酸钾)一起在适当的相容溶剂例如乙腈中使用。

在另一组实施方案中，第一方面的方法还包括由式(VII)化合物：

通过Baker-Venkataraman重排合成式(IV)化合物。因此，本发明的第一方面的进一步优选的实施方案包括由式(VII)化合物通过Baker-Venkataraman重排合成式(IV)化合物。

Baker-Venkataraman重排可以用标准反应条件(即使用碱)进行。在一些实施方案中，可以使用在适当的相容溶剂例如吡啶中的氢氧化钾。

式(VII)化合物可以通过使化合物17：

与式(VIII)化合物偶联来制备；

因此，上述实施方案的进一步优选的实施方案包括使化合物17与式(VIII)化合物偶联以制备式(VII)化合物。

化合物17与式(VIII)化合物的偶联可以采用例如碳酸铯在适当的相容溶剂例如乙腈中进行。

化合物17可以由化合物16：

通过选择性除去2-烯丙基基团合成。因此，上述实施方案的进一步优选的实施方案还包括选择性除去化合物16的2-烯丙基基团以得到化合物17的步骤。

化合物16可以用与上面式(V)化合物相同的方法选择性除去它的2-烯丙基基团。

化合物16可以由化合物15：

通过氧化合成。因此，上述实施方案的进一步优选的实施方案还包括氧化化合物15以得到化合物16的步骤。

化合物15的氧化可以采用氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、MnO₂或戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂进行，其中PCC是优选的。

化合物15可以由化合物14：

通过使用格氏(Grignard)试剂的甲基化合成。因此，上述实施方案的进一步优选的实施方案还包括甲基化化合物14以得到化合物15的步骤。

化合物14的甲基化可以例如用MeMgBr处理实现。

化合物14可以由化合物5：

通过转化两个酚基团为烯丙基醚基团来合成。因此，上述实施方案的进一步优选的实施方案还包括将化合物5的两个酚基团转化为烯丙基醚基团以得到化合物14的步骤。

化合物5的转化可以用与上面对化合物1所述相同的方法实现。

式(I)化合物可以用于合成式(IX)化合物：

其中：

R^N1和R^N2独立地选自氢、任选取代的C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，或可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含有4-8个环原子的杂环；

Q是-NH-C(＝O)-或-O-；

Y是任选取代的C_1-5亚烷基基团；

X选自SR^S1或NR^N3R^N4，其中，

R^S1，或R^N3和R^N4独立地选自氢、任选取代的C_1-7烷基、C_5-20芳基或C_3-20杂环基基团，或者R⁴和R⁵可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含有4-8个环原子的杂环；

当Q是-O-时，X还选自-C(＝O)-NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6独立地选自氢、任选取代的C_1-7烷基、C_5-20芳基或C_3-20杂环基基团，或R^N5和R^N6可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含有4-8个环原子的杂环；且

当Q是-NH-C(＝O)-时，-Y-X还可以选自C_1-7烷基。

这些化合物和它们的由式I化合物的合成描述在WO 2006/032869中，将其引入文中作为参考。通常，式(IX)化合物如下合成：使取代的二苯并噻吩基团的前体：

通过Suzuki-Miyaura偶联连接至式I化合物，或将三氟甲磺酸酯转化为硼酸酯基团，然后与取代的二苯并噻吩基团的前体的三氟甲磺酸酯偶联。

因此，本发明的第二个方面包括由式(I)化合物合成式(IX)化合物，其中式(I)化合物根据本发明的第一个方面合成。

式(I)化合物还可以用于合成式(X)化合物，

其中：

Z²、Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶与它们所键合的碳原子一起形成芳香环；

Z²选自CR²、N、NH、S和O；Z³是CR³；Z⁴选自CR⁴、N、NH、S和O；Z⁵是直接键，或选自O、N、NH、S和CH；Z⁶选自O、N、NH、S和CH；

R²是H；

R³选自卤素或任选取代的C_5-20芳基；

R⁴选自H、OH、NO₂、NH₂和Q-Y-X，其中

Q是-NH-C(＝O)-或-O-；

Y是任选取代的C_1-5亚烷基基团；

X选自SR^S1或NR^N3R^N4，其中，

R^S1，或R^N3和R^N4独立地选自氢、任选取代的C_1-7烷基、C_5-20芳基或C_3-20杂环基基团，或者R^N3和R^N4可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含有4-8个环原子的杂环；

当Q是-O-时，X还可以选自-C(＝O)-NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6独立地选自氢、任选取代的C_1-7烷基、C_5-20芳基或C_3-20杂环基基团，或R^N5和R^N6可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含有4-8个环原子的杂环，且

当Q是-NH-C(＝O)-时，-Y-X还可以选自C_1-7烷基；

Z²、Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶如下选取：使它们形成的基团(包含Z²和Z⁶键合的碳原子)是芳香性的。

这些化合物和它们由式(I)化合物的合成描述在待审的申请PCT/GB2006/001379和US 11/403,763中，将其引入文中作为参考。通常，式(X)化合物如下合成：使取代的苯基基团的前体例如

通过Suzuki-Miyaura偶联连接至式I化合物，或将三氟甲磺酸酯转化为硼酸酯基团，然后与取代的苯基基团的前体的三氟甲磺酸酯偶联。

因此，本发明的第三方面包括由式(I)化合物合成式(X)化合物，其中式(I)化合物根据本发明的第一方面合成。

定义

C_1-7烷基：如文中所用，术语“C_1-7烷基”指从含有1-7个碳原子的C_1-7烃化合物中除去氢原子得到的单价基团，其可以是脂肪族的或脂环族的或它们的组合，并且其可以是饱和的、部分不饱和的或全不饱和的。

饱和的直链C_1-7烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基和正戊基(戊烷基)。

饱和的支链C_1-7烷基基团的示例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和新戊基。

饱和的脂环族C_1-7烷基基团(也称作“C_3-7环烷基”基团)的示例包括但不限于基团例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，以及取代的基团(例如包括此类基团的基团)例如甲基环丙基、二甲基环丙基、甲基环丁基、二甲基环丁基、甲基环戊基、二甲基环戊基、甲基环己基、二甲基环己基、环丙基甲基和环己基甲基。

含有一个或多个碳-碳双键的不饱和的C_1-7烷基基团(也称作“C_2-7链烯基”基团)的示例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH₂)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH₂)、异丙烯基(-C(CH₃)＝CH₂)、丁烯基、戊烯基和己烯基。

含有一个或多个碳-碳叁键的不饱和的C_1-7烷基基团(也称作“C_2-7炔基”基团)的示例包括但不限于乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。

含有一个或多个碳-碳双键的不饱和的脂环族(碳环)C_1-7烷基基团(也称作“C_3-7环烯基”基团)的示例包括但不限于未取代的基团，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基；以及取代的基团(例如包括此类基团的基团)，例如环丙烯基甲基和环己烯基甲基。

C_3-20杂环基：如文中所用，术语“C_3-20杂环基”指从C_3-20杂环化合物的环原子上除去氢原子得到的单价基团，所述化合物具有一个环或者两个或更多个环(例如螺合的(spiro)、稠合的、桥联的)，并含有3-20个环原子，其中1-10个原子为环杂原子，并且其中至少一个所述环为杂环。优选地，每个环含有3-7个环原子，其中1-4个原子为环杂原子。“C_3-20”指环原子，无论是碳原子还是杂原子。

含有一个氮环原子的C_3-20杂环基基团的示例包括但不限于衍生自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷类(四氢吡咯)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯、异氮杂环戊二烯)、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶和氮杂

的那些。

含有一个氧环原子的C_3-20杂环基基团的示例包括但不限于衍生自环氧乙烷、氧杂环丁烷、氧杂环戊烷(四氢呋喃)、氧杂环戊烯(二氢呋喃)、噁烷(四氢吡喃)、二氢吡喃、吡喃(C₆)和氧杂环庚三烯。取代的C_3-20杂环基基团的示例包括环形式的糖类，例如呋喃糖类和吡喃糖类，例如包括核糖、来苏糖、木糖、半乳糖、蔗糖、果糖和阿拉伯糖。

含有一个硫环原子的C_3-20杂环基基团的示例包括但不限于衍生自硫杂环丙烷、硫杂环丁烷、硫杂环戊烷(四氢噻吩)、硫杂环己烷(四氢噻喃)和硫杂环庚烷的那些。

含有两个氧环原子的C_3-20杂环基基团的示例包括但不限于衍生自二氧戊环、二氧六环和二氧杂环庚烷的那些。

含有两个氮环原子的C_3-20杂环基基团的示例包括但不限于衍生自咪唑烷、吡唑烷(二唑烷)、咪唑啉、吡唑啉(二氢吡唑)和哌嗪的那些。

含有一个氮环原子和一个氧环原子的C_3-20杂环基基团的示例包括但不限于衍生自四氢噁唑、二氢噁唑、四氢异噁唑、二氢异噁唑、吗啉、四氢噁嗪、二氢噁嗪和噁嗪的那些。

含有一个氧环原子和一个硫环原子的C_3-20杂环基基团的示例包括但不限于衍生自氧硫杂环戊烷和氧硫杂环己烷(噻噁烷)的那些。

含有一个氮环原子和一个硫环原子的C_3-20杂环基基团的示例包括但不限于衍生自噻唑啉、噻唑烷和硫吗啉的那些。

C_3-20杂环基基团的其它示例包括但不限于噁二嗪和噁噻嗪。

另外带有一个或多个氧代(＝O)基团的杂环基基团的示例包括但不限于衍生自以下化合物的那些：

C₅杂环类，例如呋喃酮、吡喃酮、吡咯烷酮、吡唑啉酮、咪唑烷酮、噻唑啉酮和异噻唑啉酮；

C₆杂环类，例如哌啶酮、哌啶二酮、哌嗪酮、哌嗪二酮、哒嗪酮和嘧啶酮(例如胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶)和巴比土酸；

稠合的杂环类，例如羟吲哚、嘌呤酮(例如鸟嘌呤)、苯并噁唑啉酮、苯并吡喃酮(例如香豆素)；

环状酸酐类(在环中有-C(＝O)-O-C(＝O)-)包括但不限于马来酸酐、琥珀酸酐和戊二酸酐；

环状碳酸酯类(在环中有-O-C(＝O)-O-)，例如亚乙基碳酸酯和1，2-亚丙基碳酸酯；

酰亚胺类(在环中有-C(＝O)-NR-C(＝O)-)，包括但不限于琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺和戊二酰亚胺。

内酯类(环状酯类，在环中有-O-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯(2-哌啶酮)和ε-己内酯；

内酰胺类(环状酰胺类，在环中有-NR-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙内酰胺、γ-丁内酰类(2-吡咯烷酮)、δ-戊内酰胺和ε-己内酰胺；

环状氨基甲酸酯类(在环中有-O-C(＝O)-NR-)，例如2-噁唑烷酮；

环状脲类(在环中有-NR-C(＝O)-NR-)，例如2-咪唑烷酮和嘧啶-2，4-二酮(例如胸腺嘧啶、尿嘧啶)。

C_5-20芳基：如文中所用，术语“C_5-20芳基”指通过从C_5-20芳香族化合物的芳环原子上除去氢原子得到的单价基团，所述化合物含有一个环或者两个或更多个环(例如稠合的)，并且含有5-20个环原子，并且其中至少一个所述环是芳香环。优选地，每个环含有5-7个环原子。

环原子可以全部是碳原子，如在“碳芳基基团”中，在该情况中，所述基团可以方便地称作“C_5-20碳芳基”基团。

不含有环杂原子的C_5-20芳基基团(即C_5-20碳芳基基团)的示例包括但不限于衍生自苯(即苯基)(C₆)、萘(C₁₀)、蒽(C₁₄)、菲(C₁₄)、并四苯(C₁₈)和芘(C₁₆)的那些。

包含稠环(其中一个不是芳香环)的芳基基团的示例包括但不限于衍生自茚和芴的基团。

或者，环原子可以包含一个或多个杂原子，包括但不限于氧、氮和硫，如在“杂芳基基团”中。在该情况中，所述基团可以方便地称作“C_5-20杂芳基”基团，其中“C_5-20”指环原子，无论碳原子还是杂原子。优选地，每个环含有5-7个环原子，其中0-4个环原子是环杂原子。

C_5-20杂芳基基团的示例包括但不限于衍生自呋喃(氧杂环戊二烯)、噻吩(硫杂环戊二烯)、吡咯(氮杂环戊二烯)、咪唑(1，3-二唑)、吡唑(1，2-二唑)、三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑和噁三唑的C₅杂芳基基团；和衍生自异噁嗪、吡啶(吖嗪)、哒嗪(1，2-二嗪)、嘧啶(1，3-二嗪；例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)、三嗪、四唑和噁二唑(呋咱)的C₆杂芳基基团。

包含稠环的C_5-20杂环基团(它们中的一些是C_5-20杂芳基基团)的示例包括但不限于衍生自苯并呋喃、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、苯并噻吩、苯并咪唑的C₉杂环基团；衍生自喹啉、异喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉的C₁₀杂环基团；衍生自咔唑、二苯并噻吩、二苯并呋喃的C₁₃杂环基团；衍生吖啶、呫吨、吩噁噻(phenoxathiin)、吩嗪、吩噁嗪、吩噻嗪的C₁₄杂环基团。

上述C_1-7烷基、C_3-20杂环基和C_5-20芳基基团(无论是单独的还是其它取代基的部分)自身可以任选被一个或多个选自它们自己和下面所列的其它取代基的基团取代。

卤素：-F、-Cl、-Br和-I。

羟基：-OH。

醚：-OR，其中R是醚取代基，例如C_1-7烷基基团(也称作C_1-7烷氧基基团，如下所述)、C_3-20杂环基基团(也称作C_3-20杂环基氧基基团)或C_5-20芳基基团(也称作C_5-20芳基氧基基团)，优选C_1-7烷基基团。

C_1-7烷氧基：-OR，其中R是C_1-7烷基基团。C_1-7烷氧基基团的示例包括但不限于-OCH₃(甲氧基)、-OCH₂CH₃(乙氧基)和-OC(CH₃)₃(叔丁氧基)。

氧代(酮，-酮)：＝O。含有作为取代基的氧代基团(＝O)的环状化合物和/或基团的示例包括但不限于碳环类，例如环戊酮和环己酮；杂环类，例如吡喃酮、吡咯烷酮、吡唑啉酮(pyrazolone)、吡唑啉酮(pyrazolinone)、哌啶酮、哌啶二酮、哌嗪二酮和咪唑烷酮；环状酸酐类，包括但不限于马来酸酐和琥珀酸酐；环状碳酸酯类，例如亚丙基碳酸酯；酰亚胺类，包括但不限于琥珀酰亚胺和马来酰亚胺；内酯类(环状酯类，在环中有-O-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯和ε-己内酯；和内酰胺类(环状酰胺类，在环中有-NH-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙内酰胺、γ-丁内酰类(2-吡咯烷酮)、δ-戊内酰胺和ε-己内酰胺。

亚氨基(亚胺)：＝NR，其中R是亚氨基取代基，例如氢、C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选氢或C_1-7烷基基团。酯基团的示例包括但不限于＝NH、＝NMe、＝NEt和＝NPh。

甲酰基(醛，甲醛)：-C(＝O)H。

酰基(酮)：-C(＝O)R，其中R是酰基取代基，例如C_1-7烷基基团(也称作C_1-7烷基酰基或C_1-7烷酰基)、C_3-20杂环基基团(也称作C_3-20杂环基酰基)或C_5-20芳基基团(也称作C_5-20芳基酰基)，优选C_1-7烷基基团。酰基基团的示例包括但不限于-C(＝O)CH₃(乙酰基)、-C(＝O)CH₂CH₃(丙酰基)、-C(＝O)C(CH₃)₃(丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲酰基，苯酮)。

羧基(羧酸)：-COOH。

酯(羧酯，羧酸酯，氧基羰基)：-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选C_1-7烷基基团。酯基团的示例包括但不限于-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃、-C(＝O)OC(CH₃)₃和-C(＝O)OPh。

酰基氧基(反向酯)：-OC(＝O)R，其中R是酰基氧基的取代基，例如C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选C_1-7烷基基团。酰基氧基基团的示例包括但不限于-OC(＝O)CH₃(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH₂CH₃、-OC(＝O)C(CH₃)₃、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH₂Ph。

氨酰基(氨基甲酰基、氨甲酰基、氨基羰基、甲酰胺)：-C(＝O)NR¹R²，其中R¹和R²独立地是如对氨基基团所定义的氨基取代基。氨酰基基团的示例包括但不限于-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHCH₃、-C(＝O)N(CH₃)₂、-C(＝O)NHCH₂CH₃和-C(＝O)N(CH₂CH₃)₂，以及其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成杂环结构的氨酰基基团，例如哌啶子基羰基、吗啉代羰基、硫吗啉代羰基和哌嗪子基羰基。

酰氨基(酰基氨基)：-NR¹C(＝O)R²，其中R¹是酰胺取代基，例如氢、C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选氢或C_1-7烷基基团，且R²是酰基取代基，例如C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选氢或C_1-7烷基基团。酰氨基基团的示例包括但不限于-NHC(＝O)CH₃、-NHC(＝O)CH₂CH₃和-NHC(＝O)Ph。R¹和R²可以一起形成环状结构，如在例如琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基和邻苯二甲酰亚氨基中那样：

琥珀酰亚氨基马来酰亚氨基邻苯二甲酰亚氨基

酰基脲基：-N(R¹)C(O)NR²C(O)R³其中R¹和R²独立地是脲基取代基，例如氢、C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选氢或C_1-7烷基基团。R³是如对酰基基团所定义的酰基基团。酰基脲基基团的示例包括但不限于-NHCONHC(O)H、-NHCONMeC(O)H、-NHCONEtC(O)H、-NHCONMeC(O)Me、-NHCONEtC(O)Et、-NMeCONHC(O)Et、-NMeCONHC(O)Me、-NMeCONHC(O)Et、-NMeCONMeC(O)Me、-NMeCONEtC(O)Et和-NMeCONHC(O)Ph。

氨基甲酸酯：-NR¹-C(O)-OR²其中R¹是如对氨基基团所定义的氨基取代基，且R²是如对酯基团所定义的酯基团。氨基甲酸酯基团的示例包括但不限于-NH-C(O)-O-Me、-NMe-C(O)-O-Me、-NH-C(O)-O-Et、-NMe-C(O)-O-叔丁基和-NH-C(O)-O-Ph。

硫代氨酰基(硫代氨基甲酰基)：-C(＝S)NR¹R²，其中R¹和R²独立地是如对氨基基团所定义的氨基取代基。氨酰基基团的示例包括但不限于-C(＝S)NH₂、-C(＝S)NHCH₃、-C(＝S)N(CH₃)₂和-C(＝S)NHCH₂CH₃。

四唑基：含有四个氮原子和一个碳原子的5元芳环，

氨基：-NR¹R²，其中R¹和R²独立地是氨基取代基，例如氢、C_1-7烷基基团(也称作C_1-7烷基氨基或二-C_1-7烷基氨基)、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选H或C_1-7烷基基团，或在“环状”氨基基团的情况中，R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成含有4-8个环原子的杂环。氨基基团的示例包括但不限于-NH₂、-NHCH₃、-NHC(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂和-NHPh。环状氨基基团的示例包括但不限于氮丙啶子基、氮杂环丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫吗啉代。

亚氨基：＝NR，其中R是亚氨基取代基，例如氢、C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选H或C_1-7烷基基团。

脒：-C(＝NR)NR₂，其中每个R是脒取代基，例如氢、C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选H或C_1-7烷基基团。脒基团的示例是-C(＝NH)NH₂。

肼基甲酰基(肼基羰基)：-C(O)-NN-R¹其中R¹是如对氨基基团所定义的氨基取代基。连氮基基团的示例包括但不限于-C(O)-NN-H、-C(O-)-NN-Me、-C(O)-NN-Et、-C(O)-NN-Ph和-C(O)-NN-CH₂-Ph。

硝基：-NO₂。

亚硝基：-NO。

叠氮基：-N₃。

氰基(腈)：-CN。

异氰基：-NC。

氰氧基：-OCN。

异氰氧基：-NCO。

氰硫基(硫氰酸基)：-SCN。

异氰硫基(异硫氰酸基)：-NCS。

巯基(硫醇、硫氢基)：-SH。

硫醚(硫化物)：-SR，其中R是硫醚取代基，例如C_1-7烷基基团(也称作C_1-7烷硫基基团)、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选C_1-7烷基基团。C_1-7烷硫基基团的示例包括但不限于-SCH₃和-SCH₂CH₃。

二硫化物：-SS-R，其中R是二硫化物取代基，例如C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选C_1-7烷基基团(本文也称作C_1-7烷基二硫化物)。C_1-7烷基二硫化物基团的示例包括但不限于-SSCH₃和-SSCH₂CH₃。

砜(磺酰基)：-S(＝O)₂R，其中R是砜取代基，例如C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选C_1-7烷基基团。砜基团的示例包括但不限于-S(＝O)₂CH₃(甲烷磺酰基，甲磺酰基)、-S(＝O)₂CF₃(三氟甲磺酰基)、-S(＝O)₂CH₂CH₃、-S(＝O)₂C₄F₉(九氟丁磺酰基)、-S(＝O)₂CH₂CF₃(三氟乙磺酰基)、-S(＝O)₂Ph(苯基磺酰基)、4-甲基苯基磺酰基(对甲苯磺酰基)、4-溴苯基磺酰基(对溴苯磺酰基)和4-硝基苯基(对硝基苯磺酰基)。

四价硫化物(sulfine)(亚磺酰基、亚砜)：-S(＝O)R，其中R是四价硫化物取代基，例如C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选C_1-7烷基基团。四价硫化物基团的示例包括但不限于-S(＝O)CH₃和-S(＝O)CH₂CH₃。

磺酰基氧基：-OS(＝O)₂R，其中R是磺酰基氧基取代基，例如C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选C_1-7烷基基团。磺酰基氧基基团的示例包括但不限于-OS(＝O)₂CH₃和-OS(＝O)₂CH₂CH₃。

亚磺酰基氧基：-OS(＝O)R，其中R是亚磺酰基氧基取代基，例如C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选C_1-7烷基基团。亚磺酰基氧基基团的示例包括但不限于-OS(＝O)CH₃和-OS(＝O)CH₂CH₃。

磺氨基：-NR¹S(＝O)₂OH，其中R¹是如对氨基基团所定义的氨基取代基。磺氨基基团的示例包括但不限于-NHS(＝O)₂OH和-N(CH₃)S(＝O)₂OH。

磺酰氨基：-NR¹S(＝O)₂R，其中R¹是如对氨基基团所定义的氨基取代基，且R是磺酰氨基取代基，例如C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选C_1-7烷基基团。磺酰氨基基团的示例包括但不限于-NHS(＝O)₂CH₃和-N(CH₃)S(＝O)₂C₆H₅。

亚磺酰氨基：-NR¹S(＝O)R，其中R¹是如对氨基基团所定义的氨基取代基，且R是亚磺酰氨基取代基，例如C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选C_1-7烷基基团。亚磺酰氨基基团的示例包括但不限于-NHS(＝O)CH₃和-N(CH₃)S(＝O)C₆H₅。

氨磺酰基：-S(＝O)NR¹R²，其中R¹和R²独立地是如对氨基基团所定义的氨基取代基。氨磺酰基基团的示例包括但不限于-S(＝O)NH₂、-S(＝O)NH(CH₃)、-S(＝O)N(CH₃)₂、-S(＝O)NH(CH₂CH₃)、-S(＝O)N(CH₂CH₃)₂和-S(＝O)NHPh。

磺酰氨基：-NR¹S(＝O)₂R，其中R¹是如对氨基基团所定义的氨基取代基，且R是磺酰氨基取代基，例如C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选C_1-7烷基基团。磺酰氨基基团的示例包括但不限于-NHS(＝O)₂CH₃和-N(CH₃)S(＝O)₂C₆H₅。一种特殊类型的磺酰氨基基团是衍生自磺内酰胺类的那些，在这些基团中，R¹和R之一是C_5-20芳基基团，优选苯基，而R¹和R中的另一个是连接于C_5-20芳基基团的二齿基团，例如衍生自C_1-7烷基基团的二齿基团。此类基团的示例包括但不限于：

2，3-二氢-苯并[d]异噻唑-1，1-二氧化物-2-基

1，3-二氢-苯并[c]异噻唑-2，2-二氧化物-1-基

3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物-2-基

亚磷酰胺(Phosphoramidite)：-OP(OR¹)-NR² ₂，其中R¹和R²是亚磷酰胺取代基，例如-H、(任选取代的)C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选-H、C_1-7烷基基团或C_5-20芳基基团。亚磷酰胺基团的示例包括但不限于-OP(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂、-OP(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂和-OP(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂。

氨基磷酸酯：-OP(＝O)(OR¹)-NR² ₂，其中R¹和R²是氨基磷酸酯取代基，例如-H、(任选取代的)C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选-H、C_1-7烷基基团或C_5-20芳基基团。氨基磷酸酯基团的示例包括但不限于-OP(＝O)(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂、-OP(＝O)(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂和-OP(＝O)(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂。

在许多情况中，取代基本身可以是被取代的。例如，C_1-7烷氧基基团可以被下列基团取代：例如C_1-7烷基(也称作C_1-7烷基-C_1-7烷氧基基团)，例如环己基甲氧基；C_3-20杂环基基团(也称作C_5-20芳基-C_1-7烷氧基基团)，例如邻苯二甲酰亚氨基乙氧基；或C_5-20芳基基团(也称作C_5-20芳基-C_1-7烷氧基基团)，例如苄基氧基。

异构体、盐和溶剂合物

某些化合物可能存在一种或多种特定的几何、光学、对映、非对映、差向异构、立体异构、互变异构、构象或端基异构形式，包括但不限于顺式(cis)-和反式(trans)-形式；E-和Z-形式；c-、t-和r-形式；内-和外-形式；R-、S-和内消旋-形式；D-和L-形式；d-和l-形式；(+)和(-)形式；酮-、烯醇-和烯醇化物-形式；顺(syn)-和反(anti)-形式；顺错-和反错-形式；α-和β-形式；轴向和平伏形式；船-、椅-、扭曲-、信封-和半椅-形式；及其组合，以下统称为“异构体”(或“异构形式”)。

需要注意的是，除了下文关于互变异构形式的讨论外，特别要从本文所用的术语“异构体”中排除的是结构(或构成)异构体(即在原子之间的连接不同而非仅仅是原子的空间位置有差别的异构体)。例如，当提及甲氧基-OCH₃时，其不应当被理解为是指其结构异构体，即羟甲基-CH₂OH。同样，当提及邻-氯苯基时，其不应当被理解为是指其结构异构体，即间-氯苯基。然而，当提及一类结构时，应当也包括属于这种类别的结构异构形式(例如，C_1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-和叔-丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-和对-甲氧基苯基)。

上述排除不涉及互变异构形式，例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如在下列互变异构对中：酮/烯醇(如下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮和硝基/酸式硝基。

酮烯醇烯醇化物

需要注意的是，在术语“异构体”中特别包括具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可以以任何同位素形式包括¹H、²H(D)和³H(T)存在；C可以以任何同位素形式包括¹²C、¹³C和¹⁴C存在；O可以以任何同位素形式包括¹⁶O和¹⁸O等等存在。

除非另外说明，提及特定化合物时应当包括全部此类异构形式，包括其(全部或部分)外消旋的以及其它的混合物。制备(例如不对称合成)和分离(例如分步结晶和色谱手段)此类异构形式的方法在本领域中是已知的，或者通过采用本文所述方法或已知方法用已知方式容易地获得。

除非另外说明，提及特定化合物时应当还包括其离子、盐、和溶剂合物形式，例如如下文所讨论的那些。

制备、纯化和/或处理活性化合物的相应的盐例如药学上可接受的盐可能是方便或需要的。药学上可接受的盐的实例讨论于Berge等，1977，“药学上可接受的盐(Pharmaceutically Acceptable Salts)”，J.Pharm.Sci.，第66卷，1-19页。

例如，如果化合物是阴离子性的或者具有可以是阴离子的官能团(例如，-COOH可以是-COO^-)，则可以与适当的阳离子生成盐。适当的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子如Na⁺和K⁺，碱土金属阳离子如Ca²⁺和Mg²⁺，和其他阳离子如Al³⁺。适当的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH₄ ⁺)和取代的铵离子(例如NH₃R⁺、NH₂R₂ ⁺、NHR₃ ⁺、NR₄ ⁺)。一些适当的取代的铵离子的实例是从下列衍生的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨基丁三醇以及氨基酸如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的实例是N(CH₃)₄ ⁺。

如果化合物是阳离子性的或者具有可以是阳离子的官能团(例如-NH₂可以是-NH₃ ⁺)，则可以与适当的阴离子生成盐。适当的无机阴离子的实例包括但不限于从下列无机酸衍生的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。适当的有机阴离子的实例包括但不限于从下列有机酸衍生的那些：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、棕榈酸、乳酸、苹果酸、扑酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、苯基磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、泛酸、羟乙磺酸、戊酸、乳糖酸和葡糖酸。适当的聚合阴离子的实例包括但不限于从下列聚合酸衍生的那些：鞣酸、羧甲基纤维素。

制备、纯化和/或处理活性化合物的相应的溶剂合物可能是方便或者需要的。术语“溶剂合物”在本文中以常规意义使用，其指溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)与溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂合物可以方便地被称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。

其它优选

所有化合物

在本发明中，R^N1和R^N2优选与它们所连接的氮原子一起形成含有4-8个原子的杂环。该杂环可以构成上面定义的C_4-20杂环基基团(除去具有最少的4个环原子的)的部分，其必须含有至少一个氮环原子。R^N1和R^N2优选与它们所连接的氮原子一起形成含有5、6或7个原子(更优选6个环原子)的杂环。

含有一个氮原子的单环包括氮杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷(四氢吡咯)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯、异氮杂环戊二烯)、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶和氮杂

含有两个氮原子的单环包括咪唑烷、吡唑烷(二唑烷)、咪唑啉、吡唑啉(二氢吡唑)和哌嗪；含有一个氮原子和一个氧原子的单环包括四氢噁唑、二氢噁唑、四氢异噁唑、二氢异噁唑、吗啉、四氢噁嗪、二氢噁嗪和噁嗪；含有一个氮原子和一个硫原子的单环包括噻唑啉、噻唑烷和硫吗啉。

优选的环是除了氮外还含有一个杂原子的那些，并且具体而言，优选的杂原子是氧和硫。因此优选的基团包括吗啉代、硫吗啉代、噻唑啉基。没有其它杂原子的优选基团包括吡咯烷子基。

最优选的基团是吗啉代和硫吗啉代。

如上所述，这些杂环基团本身可以是被取代的；一类优选的取代基是C_1-7烷基基团。当杂环基团是吗啉代时，取代基基团优选是甲基或乙基，并更优选是甲基。单独的甲基取代基最优选在2位上。

与上面所列的单环基团一样，具有桥或交叉-连接的环也是考虑在内的。基团中含有氮和氧原子的这些类型的环的示例是：

这些分别称为8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基和7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚-3-基。

式(IX)化合物

当Q是-NH-C(＝O)-时，X优选是NR^N3R^N4。更优选地，Y是任选取代的C_1-3亚烷基基团、更优选任选取代的C_1-2亚烷基基团并最优选C_1-2亚烷基基团。

当Q是-O-且X是NR^N3R^N4时，则Y优选是任选取代的C_1-3亚烷基基团、更优选任选取代的C_1-2亚烷基基团并最优选C_1-2亚烷基基团。

在一些实施方案中，R^N3和R^N4优选独立地选自H和任选取代的C_1-7烷基、更优选H和任选取代的C_1-4烷基、并最优选H和任选取代的C_1-2烷基。优选的任选取代基包括但不限于羟基、甲氧基、-NH₂、任选取代的C₆-芳基和任选取代的C_5-6杂环基。

在其它实施方案中，R^N3和R^N4与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含有4-8个环原子的含氮杂环。优选地，所述杂环含有5-7个环原子。优选的基团的示例包括吗啉代、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和四氢吡咯子基。这些基团可以是被取代的，并且特别优选的基团是任选取代的哌嗪基，其中取代基优选在对位-氮原子上。优选的N-取代基包括任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C₆芳基和酰基(含有作为酰基取代基的C_1-4烷基基团)。

本发明的第二方面的一些优选化合物可以由式(IXa)表示：

其中：

R^N1、R^N2和Q如对式(IX)所定义；

n是1-7，优选1-4，并最优选1或2；且

R^N5选自氢、任选取代的C_1-7烷基(优选任选取代的C_1-4烷基)、任选取代的C_5-20芳基(优选任选取代的C₆芳基)和酰基(其中酰基取代基优选是C_1-4烷基)。

R⁶和R⁷的优选含义可以与上面对R⁴和R⁵所表述的相同。

式(X)化合物

Z²、Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶

当Z⁵不是单键时，Z²、Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶与Z²和Z⁶所键合的碳原子形成6元芳环，并且优选地，Z²、Z⁴、Z⁵和Z⁶中的一个或两个为N且其余的为CH。当Z⁵是单键时，Z²、Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶与Z²和Z⁶所键合的碳原子形成5元芳环，并且优选地，Z²、Z⁴和Z⁶中的一个或两个选自S、O和N且其余的为CH。下述可能是优选的：Z²、Z⁴和Z⁶之一选自O和S，并且其它两个都为CH，或一个是N且另一个是CH。

Z²、Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶与它们所键合的碳原子一起优选形成取代的芳基基团，所述取代的芳基基团选自取代的苯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基。它们更优选形成选自取代的苯基、噻唑基、噻吩基或吡啶基的基团。

Z²优选是S或CR²，其中R²优选是H。

Z³优选是CR³。R³优选是任选取代的C_5-20芳基、更优选C_5-6芳基。

一些优选的实施方案含有为C₅杂芳基、吡啶基和苯基的R³，其中苯基是最优选的。R³优选是未取代的。

在其中R³是C_5-20芳基的实施方案中，它可以包含一个或多个稠环。在这些实施方案中，R³可优选选自萘基、吲哚基、喹啉基和异喹啉基。

在其中R³是C₅杂芳基的实施方案中，它优选选自衍生自呋喃、噻吩、2-甲基-噻吩、2-硝基噻吩、噻吩-2-基胺、噻唑、咪唑和1-甲基-1H-咪唑的基团。

在其中R³是取代的芳基的实施方案中，任选的取代基优选选自卤素(最优选氟)、C_5-20芳基、R、OR、SO₂R和COR，其中R是C_1-7烷基。

Z⁴优选是N或CR⁴，其中R⁴是H或Q-Y-X

Z⁵优选是直接键或CH。

Z⁶优选是N、S或CH。

R⁴

当Z²、Z³、Z⁵和Z⁶全都代表CH，且Z⁴代表CR⁴时，则R⁴优选是Q-Y-X。如果至少一个Z²、Z³、Z⁵和Z⁶是O、N或S，则R⁴优选是H。

NR^N3R^N4和NR^N5R^N6的优选含义与式(IX)中的相同。

实施例

通用实验

商业可得的起始原料购自Sigma-Aldrich(Gillingham，Dorset，UK)和Lancaster(Morecambe，Lancashire，UK)。无水DMF、甲醇、乙醇、DCM、乙腈和吡啶以在SureSeaI^TM瓶中的形式获自Aldrich。通过采用氢化钙蒸馏干燥三乙胺，并将其在氮气气氛下与氢氧化钾一起保存。在惰性气氛、二苯甲酮羰自由基钠存在的情况下，通过蒸馏干燥四氢呋喃(THF)。除非另外说明，所有反应在氮气或氩气惰性气氛下进行。

熔点在Stuart Scientific熔点仪上测得，并且未进行校正。

用配有Waters 996光电二极管阵列检测器、Waters 600控制器和Waters 2700样品管理器的Micromass Platform LC记录LCMS谱。分离在Waters Symmetry C₁₈柱(4.6×20nm)或Waters Atlanis C₁₈柱(4.6×50nm)上完成，用各自含有0.05％甲酸的H₂O(A)和MeOH(B)等度洗脱。所用的梯度是在5分钟内A∶B 95∶5至5∶95。

NMR谱在Bruker Spectrospin AC 300E波谱仪(¹H在300MHz，¹³C在75MHz)或JEOL JNM-LA500波谱仪(¹H在500MHz，¹³C在125MHz)中记录，用CDCl₃、d₄-MeOH或d₆-DMSO作为溶剂。化学位移(δ)用从四甲基硅烷(TMS)的低场的百万分之一(ppm)报道。多重性如下表示：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)；或其组合。偶合常数(J)以赫兹(Hz)测得。

IR谱以纯净样品在Bio-Rad FTS 3000MX diamond ATR上进行记录。

柱色谱用Davisil(40-63u A)硅胶进行。薄层色谱(TLC)采用以铝为背衬的预铺的硅胶60 F₂₅₄板进行，并用紫外(UV)光使其可视化。

HRMS由EPSRC国家质谱服务中心(EPSRC National MassSpectrometry Service Centre)，化学系，威尔士大学(University of Wales)，SA2 8PP Swansea采用MAT95仪器的MAT900获得。

实施例1

(a)2，3-二羟基-苯甲酸甲酯(1)

该方法公开在Coleman，R.S. & Grant，E.B.；J.Am.Chem.Soc.，117(44)，10889(1995)中，将其引入文中作为参考。将2，3-二羟基-苯甲酸(15g，97.3mmol)溶解在甲醇(150mL)中，并在搅拌下冷却至0℃。将浓硫酸(9mL)滴加至该溶液中。将反应混合物加热回流12小时，其变为棕色。蒸发溶剂，得到灰棕色油状物。加入乙酸乙酯和饱和NaHCO₃溶液，直到不再冒泡。将水相用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，并将有机层用Na₂SO₄干燥。将得到的溶液减压浓缩，得到灰棕色固体(16.47g，99％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ3.97(3H，s)，5.70(1H，s)，6.82(1H，t，J＝8.0Hz)，7.10(1H，d，J＝7.9Hz)，7.32(1H，d，J＝8.0Hz)，10.9(1H，s).¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)：δ52.9，112.8，119.6，120.3，121.0，145.4，149.2，171.2.m.p.：83-85℃.I.R.：3455，2363，2222，2163，1987，1668，1607，1458，1340cm^-1.HRMS：[M+NH₄]⁺计算值186.0761，测量值186.0762.

(b)2，3-双-烯丙基氧基-苯甲酸甲酯(7)

将2，3-二羟基-苯甲酸甲酯(1)(18.4g，109.5mmol)和碳酸钾(37.8g，273.8mmol)溶解在乙腈(180mL)中。历经20分钟滴加加入烯丙基溴(20.6mL，241.0mmol)，得到浅黄色不透明溶液。将其加热回流9小时。将形成的不透明黄色液体用乙酸乙酯(150mL)稀释，并用水(2×200mL)和盐水(1×150mL)洗涤。将得到的橙色溶液用Na₂SO₄干燥，并减压浓缩得到棕色油状物(22.32g，82％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ3.85(3H，s)，4.55(4H，d，J＝5.4Hz)，5.10-5.45(4H，m)，5.85-6.10(2H，m)，7.08(2H，d，J＝4.8Hz)，7.17(1H，t，J＝4.8Hz).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ52.2，69.8，74.8，117.7，118.4，122.6，123.7，125.1，132.5，133.2，133.4，147.6，152.8，166.8.I.R.：3082，2952，2871，1726，1581，1470，1422，1357，1308cm^-1.HRMS：[M+NH₄]⁺计算值249.1121，测量值249.1124.

(c)1-(2，3-双-烯丙基氧基-苯基)-3-吗啉-4-基-丙烷-1，3-二酮(9)

历经30分钟，将1.8M二异丙氨基锂(LDA)的THF溶液(2.48mL，4.46mmol)滴加至冷却至-78℃的N-乙酰基吗啉(8)(0.5mL，4.46mmol)的THF(20mL)混合物中，保持温度低于-70℃。将反应混合物升至温至-10℃，并搅拌1小时。将2，3-双-烯丙基氧基-苯甲酸甲酯(7)(0.554g，2.23mmol)的THF(5mL)溶液滴加加入到冷却至-78℃的反应混合物中，并保持温度低于-70℃。将反应混合物升到室温，搅拌2小时，并用HCl水溶液(2M)酸化至pH 1。将反应混合物萃取至DCM(3×30mL)中，将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并浓缩。将反应粗品通过硅胶色谱法纯化，用MeOH∶DCM(1∶99-5∶95)作洗脱剂，得到为浅黄色油状物的标题化合物(0.655g，85％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ3.20-3.75(8H，m)，4.15(2H，s)，4.454.65(4H，m)，5.2-5.4(4H，m)，5.90-6.10(2H，m)，7.05-7.25(3H，m).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ40.5，47.8，49.6，67.0，67.1，70.0，74.4，75.0，89.5，117.4，117.9，118.3，119.9，121.8，124.5，129.9，133.0，133.4，133.9，134.4，147.0，147.6，152.1，152.5，166.5，169.3，171.7，196.3.I.R.：2968，2916，2860，2040，1671，1615，14581361，1268cm^-1.HRMS：[M+H]⁺计算值345.1649，测量值346.1652.

(d)1-(3-烯丙基氧基-2-羟基-苯基)-3-吗啉-4-基-丙烷-1，3-二酮(10)

将碘化四丁基铵(1.62g，4.38mmol)的DCM(15mL)溶液冷却至-78℃。在-78℃下历经30分钟将氯化钛(IV)(4.40mL，1M的DCM溶液，4.38mmol)滴加加入。10分钟后，滴加加入1-(2，3-双-烯丙基氧基-苯基)-3-吗啉-4-基-丙烷-1，3-二酮(9)(0.72g，2.08mmol)的DCM(15mL)溶液，得到黑棕色溶液。将反应物在-78℃搅拌1小时，然后历经1小时升温至0℃。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，将水相用DCM(3×100mL)萃取。将橙色有机层用氯化铵溶液洗涤，并用Na₂SO₄干燥。将其在减压下浓缩，得到棕色油状物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH∶DCM(2∶98)作洗脱剂，得到油状的产物(0.63g，99％产率)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ3.30-3.50(8H，m)，4.05(2H，s)，4.65(2H，d，J＝5.4Hz)，5.17-5.23(2H，dd，J_顺＝10.1Hz，J_反＝16.4Hz)，5.95-6.05(1H，m)，6.81(1H，t，J＝8.1Hz)，7.08(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35(1H，d，J＝8.2Hz).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ，42.6，47.0，59.3，66.9，70.0，74.3，119.1，119.7，120.2，121.1，122.6，132.9，147.9，153.6，165.4，201.6.I.R.：3227，2966，2922，2860，2247，1622，1587，1444，1364cm^-1.HRMS：[M+H]⁺计算值306.1336，测量值306.1341.

(e)8-烯丙基氧基-2-吗啉-4-基-色烯-4-酮(11)

将1-(3-烯丙基氧基-2-羟基-苯基)-3-吗啉-4-基-丙烷-1，3-二酮(10)(0.38g，1.25mmol)溶解在DCM(20mL)中，并冷却至0℃。在0℃搅拌下加入三氟甲磺酸酐(Tf₂O)(0.80mL，4.50mmol)。将反应物升至室温，并搅拌15小时。将溶剂减压蒸发，得到棕色残留物。将其再溶解在MeOH(40mL)中，并搅拌1小时。将溶剂蒸发，然后将残留物用半饱和的碳酸氢钠稀释，将水相用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到黄色固体。将其从乙酸乙酯和汽油中重结晶，得到灰白色乳膏状固体(0.33g，92％产率)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ3.45-3.55(4H，m)，3.75-3.85(4H，m)，4.75(2H，d，J＝5.1Hz)，5.25-5.50(2H，dd，J_反＝18.8Hz，J_顺＝11.9Hz)，5.51(1H，s)，6.10-6.20(1H，m)，7.12(1H，d J＝8.0Hz)，7.25(1H，t，J＝7.9Hz)，7.75(1H，d，J＝7.9Hz).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ45.0，52.7，59.2，67.1，70.2，87.6，115.7，117.2，118.3，124.1，124.8，133.0，144.3，147.1，162.8，177.5.m.p.：134-136℃.I.R.：2868，1641，1570，`406，1348，1269，1242，1180，1112，1030，866cm^-1.HRMS：[M+H]⁺计算值288.1230，测量值288.1232.

(f)8-羟基-2-吗啉-4基-色烯-4-酮(12)

向8-烯丙基氧基-2-吗啉-4-基-色烯-4-酮(11)(0.05g，0.174mmol)在脱气乙醇(4mL)中的混合物中，加入三苯基膦氯化钌(I)(11.27mg，0.012mmol)和Dabco(1.95mg，0.0174mmol)。将该棕色混合物加热回流3小时。然后将反应混合物通过硅藻土垫层过滤，并减压浓缩，得到棕色油状物。将其通过硅胶柱色谱法(MeOH∶DCM；10∶90)纯化，得到浅黄色固体(0.04g，93％产率)。

¹H NMR(300MHz，MeOD)：δ3.75(4H，m)，3.87(4H，m)，5.48(1H，s)，7.12(2H，m)，7.38(1H，d，J＝7.7Hz).¹³C NMR(75MHz，MeOD)：δ46.5，55.2，67.5，87.4，116.0，120.5，126.7，131.8，132.1，135.5，135.7，144.7，164.7.m.p.：240-247℃.I.R.：2966，2920，2362，1718，1617，1562，1480，1360cm^-1.HRMS：[M+H]⁺计算值248.0917，测量值248.0916.

(g)三氟-甲磺酸2-吗啉-4-基-4-氧代-4H-色烯-8-基酯(A)

将三乙胺(0.017mL，0.11mmol)加入到8-羟基-2-吗啉-4基-色烯-4-酮(12)(0.007g，0.03mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(0.04g，0.11mmol)的THF(4mL)混合物中。将反应混合物在70℃搅拌4小时，并在室温搅拌12小时。将水(10mL)加入到反应混合物中，并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层用MgSO₄干燥，并减压浓缩。将粗反应混合物通过柱色谱法纯化，采用MeOH∶DCM(2∶98至5∶95)作洗脱剂，得到所需化合物，为灰白色乳膏状固体(0.006g，53％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ3.45-3.60(4H，m)，3.70-3.80(4H，m)，5.68(1H，s)，7.50(1H，t J＝8.1Hz)，7.80(1H，d J＝7.9Hz)，8.10(1H，d，J＝7.9Hz)¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)：δ45.1，65.5，87.0，124.9，125.4，125.5，125.6，136.4，145.1，161.8，173.5.m.p.：136-138℃.I.R.：2866，1607，1559，1483，1418，1362cm^-1.HRMS：[M+H]⁺计算值280.0410，测量值280.0411.

化合物A的总产率为35％。

实施例2

(a)2，3-二-烯丙基氧基苯甲醛(14)

该路线描述在Annunziata，R.，等人，Eur.J.Org.Chem.，3067(1999)中，将其引入文中作为参考。在室温、N₂气氛下，向2，3-二羟基苯甲醛(13)(6.22g，5mmol)的乙腈(40mL)溶液与碳酸钾(15g，110mmol)的混合物中，历时20分钟滴加加入烯丙基溴(7.77mL，90mmol)。将反应混合物加热回流(80-85℃)4小时。将混合物用EtOAc(150mL)稀释，并用水(2×200mL)、盐水(200mL)洗涤，用MgSO₄干燥。将油状产物通过高真空干燥(8.80g，89％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ4.50(4H，d，J＝5.5Hz)，5.25(4H，m)，6.00(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.25(1H，m)，10.30(1H，s).¹³C-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ70.23，75.54，118.2，119.3，119.8，120.1，124.5，130.7，133.0，133.5，151.9，152.3，190.8.IR：υ3078，2865，1682，1582，1465，1389，1244，923cm^-1.HRMS：[M+H]⁺计算值219.1016，测量值219.1015.

(b)1-(2，3-二烯丙基氧基-苯基)-乙醇(15)

在0℃、N₂气氛下，历时15分钟向2，3-双-烯丙基氧基苯甲醛(14)(1g，4.5mmol)的THF(10ml)溶液中，滴加加入甲基溴化镁(1.5mL，4.5mmol)的DCM(1.5mL)溶液。将混合物搅拌4小时，并在室温搅拌1小时。将反应用10％乙酸溶液(25mL)和冰淬灭，萃取在EtOAc(3×50mL)中，用偏亚硫酸氢钠水溶液(2×50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，并减压浓缩。将残留物用硅胶色谱法纯化，采用EtOAc/汽油(15∶85)作洗脱剂，得到为无色油状物的产物(0.88g，82％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.40(3H，d，J＝6.5Hz)，4.5-4.4(4H，m)，5.10(1H，q，J＝6.5Hz)，5.3-5.4(4H，m)，5.9-6.0(2H，m)，6.6-6.8(1H，m)，7.00(2H，m).¹³C-NMR(75MHz.CDCl₃)：δ24.1，66.3，69.9，74.3，117.8，118.1，118.6，124.5，130.0，133.5，134.5，139.7，145.5，151.7.I.R.：2992，2922，1584，1471，1265，1197，985，921，786cm^-1.HRMS：[M+NH₄]⁺计算值252.1594，测量值252.1598.

(c)1-(2，3-二烯丙基氧基苯基)乙酮(16)

向1-(2，3-双烯丙基氧基-苯基)-乙醇(15)(5.7g，24mmol)的干燥DCM(50mL)溶液中，加入硅藻土(10g)和PCC(16g，73.6mmol)。将反应混合物搅拌5小时，然后通过硅藻土过滤。将滤液用HCl水溶液(2M)、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，并减压浓缩。将残留物用硅胶色谱法采用EtOAc/汽油(5∶95)作洗脱剂纯化，得到为无色油状物的标题化合物(4.86g，85％)。

¹H-NMR：(300MHz，CDCl₃)；δ2.55(3H，s)，4.6-4.5(4H，m)，5.1-5.3(4H，m)，5.9-6.1(2H，m)，7.0-7.2(3H，m).¹³C-NMR：(75MHz.CDCl₃)；δ31.9，70.2，75.0，117.8，118.1，118.7，121.5，124.3，133.2，133.9，134.0，147.0，152.0，200.0.I.R.：υ3080，2867，1677，1577，1463，1419，1356，1307，1257，1211cm^-1.HRMS：[M+H]⁺计算值233.1172，测量值233.1172.

(d)1-(3-烯丙基氧基-2-羟基-苯基)乙酮(17)

在-78℃，历时30分钟向nBu₄NI(17g，46mmol)的DCM(15mL)溶液中滴加加入TiCl₄(46mL，1M的DCM溶液，46mmol)。10分钟后，加入1-(2，3-二烯丙基氧基-苯基)-乙酮(16)(4.86g，21mmol)的DCM(20mL)溶液。将反应物在-78℃搅拌4小时。将混合物倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，并萃取进己烷(3×120mL)中。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并过滤。蒸发溶剂，得到黄色固体，其可以通过从EtOAc中重结晶纯化，得到为黄色针晶的产物(3.22g，80％)。

¹H-NMR：(300Mz，CDCl₃)，δ2.55(3H，s)，4.5-4.6(2H，d J＝5.4Hz)，5.2-5.4(2H，m)，5.9-6.1(1H，m)，6.75(1H，t，J＝8Hz)，7.00(1H，s)，7.30(1H，d，J＝8Hz)，12.50(1H，s).¹³C-NMR：(75MHz.CDCl₃)；δ25.9，69.0，117.0，117.07，118.3，118.8，121.3，131.8，146.6，152.2，203.7.m.p.：51-52℃.IR：υ2860，1639，1448，1582，1365，1321，1292，1238，1031，935，cm^-1.HRMS：[M+H]⁺计算值193.0859，测量值193.0858

(e)吗啉-4-甲酸2-乙酰基-6-(烯丙基氧基)苯基酯(19)

在室温、氮气气氛下，向含有碳酸铯(0.110g，0.34mmol)的1-(3-烯丙基氧基-2-羟基-苯基)乙酮(17)(0.05g，0.26mmol)的乙腈(8mL)混合物中，滴加加入4-吗啉羰基氯(18)(0,05mL，0.4mmol)。将反应混合物加热回流(80-85℃)12小时。将混合物用EtOAc(30ml)稀释，并用水(2×250ml)、盐水(30ml)洗涤，并用MgSO₄干燥。将油状产物通过柱色谱纯化，采用EtOAc/汽油(30∶70)作洗脱剂，得到为浅黄色油状物的标题化合物(0.7g，86％)。

¹H-NMR：(300MHz，CDCl₃)；2.47(3H，s)，3.35(2H，m)，3.60(6H，m)，4.50(2H，d，J＝5.4Hz)，5.20-5.30(2H，dd；J_顺＝10.1Hz，J_反＝16.4Hz)，5.95-6.05(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.13(1H，t，J＝8.1Hz)，7.35(1H，d，J＝8.2Hz).¹³C-NMR：(75MHz，CDCl₃)；δ30.14，44.6，45.2，53.3，66.5，69.6，117.2，117.6，121.2，125.7.1，132.5，132.7，139.7，151.0，152.7，197.7.I.R.：υ2.860，1718，1679，1579，1415，1314，1270，1197，1110，1046，1012，853，787cm^-1..HRMS：[M+H]⁺计算值306.1336，测量值306.1337.

(f)1-(3-烯丙基氧基-2-羟基-苯基)-3-吗啉-4-基-丙烷-1，3-二酮(10)

向吗啉-4-甲酸2-乙酰基-6-(烯丙基氧基)苯基酯(19)(0.08g，0.27mmol)和吡啶(5mL)的混合物中，加入为微细粉末的KOH(0.08g，1.3mmol)。18小时后，将混合物用10％乙酸溶液(10mL)稀释，萃取进DCM(3×15ml)中，用MgSO₄干燥。将黄色固体用硅胶色谱法采用EtOAc/汽油(80∶20)作洗脱剂纯化，得到棕黄色油状物，经鉴定为所需产物(0.05g，62％)。

然后如实施例1中那样由化合物(10)合成化合物，总产率19％。