CN101522261A - 用于控制和调节间质性光动力疗法的参数的系统和方法 - Google Patents

Abstract

公开了一种用于控制和调节受试者中的间质性光动力疗法(IPDT)中的光的方法和系统。更特别地，描述了使用用于在PDT治疗期间确定组织状态的计算方法来控制间质瘤光动力疗法中的光的方法。所述状态用在反馈回路中以控制继续的PDT治疗。公开的方法组成用于整个前列腺腺体组织上的IPDT的预治疗和实时剂量测定模块。所述方法包括在治疗程序期间重建目标几何结构、最优化该几何结构内的源光纤位置、监测光衰减并且更新单个光纤照射时间以考虑组织光传输中的任何变化。控制装置被配置为至少临时地基于光动力治疗参数的一者的至少一个属性而限制治疗性光治疗的输送。与没有治疗反馈的治疗相比，避免了患者的显著的治疗不足以及健康的危及器官的损害。

Description

用于控制和调节间质性光动力疗法的参数的系统和方法

技术领域

本发明一般地涉及光动力疗法(PDT)的领域以及相关系统、装置、计算机程序产品和方法。更特别地，本发明涉及控制和调节这种PDT系统中的光。更为特别地，本发明涉及用于控制间质瘤PDT系统中的光的系统和方法。

背景技术

光动力疗法(PDT)是一种癌症治疗形式，该形式在选择性和功效方面显示出了满意效果，见例如Dougherty TJ等人发表在期刊National CancerInstitute 1998；90：889-905中的Photodynamic therapy。

PDT依赖于在氧存在的情况下由光激活的光敏剂的使用，导致了有毒的单线态氧自由基的产生。因这些有毒的单线态氧自由基引起的细胞凋亡、坏死和血管损伤导致的组织损害见例如Noodt BB等人发表在英国期刊Cancer1996；74：22-29中的Apoptosis and necrosis induced with light and5-aminolaevulinic acid-derived protoporphyrin IX。

激活光在组织中的有限穿透是PDT的普遍问题。只有厚度小于约5mm的肿瘤可以通过表面放射治疗。为了治疗更厚和/或更深的横卧肿瘤，可以使用间质性(interstitial)PDT。在间质性PDT中，使用例如注射器针头来将光导光纤引入肿瘤，其中光纤被放置在肿瘤的内腔中，这例如在与本申请具有同一申请人的专利申请PCT/SE2006/050120中被描述。

为了获得有效的治疗，使用几个光纤以确定全部肿瘤细胞都得到足够的放射线剂量从而获得有毒的单线态状态。在瑞典专利SE 503408中，描述了间质性PDT系统，其中使用六个光纤来治疗和测量从其它光纤穿透组织而到达给定光纤的光通量。根据SE 503408中的公开内容，便用分光器系统将来自单个激光器的光分成六个不同的部分，所述分光器系统包括大量机械组件和光学组件。光之后被聚焦到六个独立的治疗光纤中的每一个。一个光纤被用作发射机，而其它光纤被用作穿透组织的放射线的接收机。SE 503408中公开的间质性PDT系统允许来自光散射的反馈，但该文件未公开关于用于控制和调节光疗法或为此需要的重要参数的任何信息或给出指导。

为了最优化间质性PDT中的生物效应，需要一种精确的剂量测定方法。例如，可以使用固定的光剂量，并且在所使用的治疗性光的治疗性波长的辐射可以在PDT治疗中保持恒定。此外，照射时间可以通过传送预定入射光剂量的请求而被确定，该光剂量用J/cm²来表示。这种简化的剂量度量忽略了在PDT治疗期间治疗条件的改变。例如，这种改变可能包括治疗引起的组织光传输的变化、感光剂浓度的变化以及通过PDT治疗的目标组织中的变化的组织氧化状态。其中，这些变化可以解释观察到的高度变化的PDT效应。例如，即便是相等的光剂量，循环速度也显示出很大的变化，如Calzavara-Pinton PG发表在期刊Photochemistry and Photobiology B：Biology1995；29：53-57中的Repetitive photodynamic therapy with topicalα-aminolaevulinic acid as an appropriate approach to the routine treatment ofsuperficial non-melanoma skin tumors所示。此外，根据Curnow A等人发表在期刊Photochemistry and Photobiology B：Biology 2000；58：149-155中的Oxygen monitoring during 5-aminolaevulinic acid induced photodynamic therapyin normalrat colon，Comparison of continuous and fractionated light regimes，即便是相等的光剂量，坏死的体积显示出很大的变化。

Tulip等人的EP 1470837公开了一种转换的光动力疗法设备和方法。描述了一种光动力疗法设备和方法，其中光毒性药物被提供到目标组织的动脉供应，并且通过探针使药物激活光至目标组织的传送由探针操作的顺序选择来控制。此外，自动辐射探针用于目标组织的有效的光学表征并且光学剂量由作为发射机和接收机的探针的顺序选择而监测。然而，所述设备和方法未提供所输送的疗法的有效反馈。此外，所述公开缺少对于当探针以固定的预定速度顺序地被操作时如何以及何时控制光输送的实践指导。此外，特定的旋转探针被用于测量治疗部位的组织特征，这实际上在临床环境中很难实施。

因此，需要用于在体内或体外的PDT期间控制和调节光疗法和/或相关参数的有利的方法和/或系统。

发明内容

因此，本发明的实施方式优选地试图通过提供根据所附专利的权利要求的系统、方法、计算机程序、计算机程序和医学工作站来减轻、缓解或消除本领域中的一个或多个不足、缺点或问题，例如以上指出的、单独的或其任意组合。

甚至更特别地，本发明包括一种方法，其中所述方法结合了一种用于在PDT治疗期间确定组织状态的计算方法。所述计算方法基于关于肿瘤或感光剂的至少一个参数的评价。还公开了一种用于控制光治疗的方法，其中总治疗时间根据感光剂浓度、能流率(fluence rate)或组织氧化度确定。

根据本发明的第一方面，提供了一种用于在身体中的组织上提供间质性光动力疗法的系统。所述系统包括至少一个光纤，该光纤用于将治疗性光输送到所述组织以在所述组织中与光敏剂相互作用，其中所述光纤被设计为以其远端区域间质性地插入所述组织；用于评价在所述光纤的所述远端区域处的所述间质性光动力疗法的至少一个光动力治疗参数的装置；用于响应于所述光动力治疗参数的评价而修改所述间质性光动力疗法的治疗光的特征的装置；以及控制装置，该控制装置被配置为至少临时地基于所述光动力治疗参数中的一者的至少一个属性而限制治疗性光治疗的所述输送。

根据本发明的另一个方面，提供了一种用于通过计算机处理的计算机程序。所述计算机程序包括代码段，该代码段用于在用于将间质性光动力疗法提供到身体中的组织上的系统中控制和调节在受试者的光动力治疗中的光疗法。所述计算机程序包括第一代码段，该第一代码段用于评价在所述光纤的所述远端区域处的所述间质性光动力疗法的至少一个光动力治疗参数；第二代码段，该第二代码段用于响应于所述光动力治疗参数的评价而修改所述间质性光动力疗法的所述治疗光的特征；以及第三代码段，该第三代码段用于至少临时地基于所述光动力治疗参数中的一者的至少一个属性而限制治疗性光治疗的所述输送。

根据本发明的另一个方面，提供一种医学工作站，该医学工作站被构造为运行本发明的前述方面的用于间质性光动力疗法的计算机程序。

根据本发明的实施方式，公开了一种计算方法，该计算方法用于在光动力疗法期间监测和调节治疗参数。获得根据所测量的参数的光剂量分布并且根据所述参数的光输送条件的校正可以用于控制所述疗法。

根据一个实施方式，本发明涉及一种用于在受试者的光动力治疗中控制和调节光疗法的方法。所述方法可以在体内或体外执行，并且所述方法包括以下步骤：

a)提供用于治疗的至少一个治疗性光发射源，该源用于间质性地插入组织部位内，所述源具有用于控制该源的光剂量的装置；

b)提供至少一个确定光发射源，该源用于间质性地插入组织部位内并且用于确定组织状态或感光剂参数；

c)直接或间接确定关于组织状态或感光剂的至少一个参数；

d)根据所测量的参数计算光剂量分布并且根据所述参数计算光输送条件的校正；

e)重复所述确定(c)和计算(d)直至所述参数中的至少一者达到预定水平；以及因此

f)至少部分地终止所述光动力治疗。

所述方法开始于测量和计算初始参数值和阈值水平，之后转换到用于治疗的光输送条件。这意味着用于在治疗中使用的每个光发射源的时间和功率在光发射源开启的时间间隔期间被设置。关于治疗期间的组织状态或感光剂的参数之后被实时测量并且新的计算将给出新的光输送条件。

本发明的其它实施方式在从属权利要求中定义，其中本发明的第二和后续方面的特征对于第一方面的特征进行了必要的修正。

本发明的一些实施方式避免了对患者的治疗不足。本发明的一些实施方式还通过避免对在危险中的健康器官的损坏而提高患者的安全性。

应该强调的是，当在本描述书中使用术语“包括/包含”时，该术语用于指定所提出的特征、整体、步骤或组件的存在，但不排除一个或多个其它特征、整体、步骤、组件或其组合的存在或加入。

附图说明

参考附图，本发明的实施方式所能够具有的这些和其它方面、特征和优点将显而易见，并且将通过本发明的实施方式的以下描述进行说明，其中：

图1是间质性PDT设备的示意图；

图2是示出了作为被输送的能量的函数的患者光纤之间的标准化光传输的图示。这种测量涉及组织中的能流率分布；

图3中的(a)是示出了使用635nm的二极管激光器作为光源的诊断测量的原始光谱的图示。光谱间隔λ_I和λ_II分别表示用于研究光敏剂荧光信号和在635nm的光传输的区域；

图3中的(b)是示出了作为来自一个患者的被输送的光剂量(D_L)的函数的相邻的患者光纤之间的标准化光传输的均值的图示。区域T_I内的信号被均分以构成最终光传输的测量；

图3中的(c)是示出了作为来自一个患者的被输送的光剂量(D_L)的函数的相邻的患者光纤之间所测量的标准化PpIX荧光的均值的图示，其中图3中的(b)和图3中的(c)中的误差条表示±1的标准偏差；

图4中的(a)是示出了总血红蛋白含量的平均变化的图示；

图4中的(b)是示出了组织氧饱和水平的平均变化的图示；

图5是示出了在PDT治疗期间能流率随时间的进展的图示，其中由φ₀和t_t界定的矩形表示用以达到目标剂量D_t＝φ₀t_t的初始剂量计划。在PDT治疗期间，能流率降低，为了达到目标剂量，光发射时间需要延长到时间t_e，从而使曲线下的面积等于矩形面积；

图6是示出了预治疗计划以及构成实时剂量测定模块的治疗和监测序列的流程图；

图7中的(a)是结合到前列腺剂量测定模型中的器官的示意图；

图7中的(b)是示出了患者目标部位的重建几何结构的三维图示；

图8中的(a)是示出了根据图7中的(b)中所示的被建模的数据集合评价的单独的μ_eff(i)的3D图示；

图8中的(b)是示出了用于每个吸收水平的18个源光纤的平均数据的图示；

图9中的(a)是示出了对于每个源光纤被标准化的光纤和组织的特定类型的雅可比行列式以及被评价的μ_eff和真实的μ_eff之间的被评价的相对误差的条形图；

图9中的(b)是示出了光纤6、14和17的z方向上的雅可比行列式的和的等值面的示意图；

图10中的(a)是示出了在直肠、前列腺、尿道和正常组织上被输送的光剂量的剂量体积直方图(DVH)的图示；

图10中的(b)是示出了对于变化的α_j的每个组织类型(直肠)的治疗部分的图示；

图10中的(c)是示出了对不同的α_j的每个源光纤(直肠)的放射时间的条形图；

图11中的(a)是示出了用于在前列腺腺内变化地吸收的被输送的光剂量的剂量体积直方图(DVH)的图示；

图11中的(b)是示出了不同的μ_a的每个源光纤的放射时间的条形图；

图12中的(a)是示出了对于前列腺内的光衰减的不同水平的总光能的图示；

图12中的(b)是示出了与真实的和被评价的有效衰减系数相对应的被输送的光剂量的剂量体积直方图(DVH)的图示；

图13中的(a)是示出了与用于预治疗计划的默认有效衰减系数相比较的仿真治疗环节期间的μ_eff的图示；

图13中的(b)是示出了不具有和具有治疗反馈的被输送的光剂量的剂量体积直方图(DVH)的图示；

图13中的(c)是示出了不具有和具有反馈的每个源光纤的放射时间的图示；

图14是示出了一种控制PDT的方法的实施方式的流程图；

图15是示出了图14中所示的方法的实际应用的时序图；以及

图16是示出了图14中所示的方法的实际应用的另一个时序图。

具体实施方式

现在将参考附图对本发明的具体实施方式进行描述。然而，本发明可以用许多不同的形式实现并且不应被理解为局限于此处提出的实施方式；相反，这些实施方式被提供以使得本公开全面和完整，并且将本发明的范围充分地传达给本领域技术人员。用于附图中示出的实施方式的详细描述的术语不意味着限制本发明。在附图中，相同的标记代表相同的元件。

以下描述集中在适用PDT系统和方法的本发明的实施方式上，并且特别地集中在关于前列腺癌的治疗的实施方式的间质性PDT系统和方法。然而，应当理解的是，本发明不局限于这种应用而是可以应用到许多其它器官，包括例如肝脏、食管、胰腺、乳腺、大脑、肺脏、气管、眼部、泌尿管、脑干、脊髓、骨髓、肾、胃、肠、胰腺、胆囊等。

光动力疗法(PDT)已成为治疗各种器官中的特定类型的恶性肿瘤的临床上更为公认的方法，这部分地由于其优点，例如可以重复地治疗并且将治疗引起的组织损伤限制到受放射的部位。PDT效应由治疗引起的凋亡和直接坏死、脉管损伤和可能的所引发的免疫响应的结合所导致，其中组织损伤的程度取决于光剂量、组织氧化度和感光剂浓度。对于PDT，临床治疗方案通常依赖于光阈值模型。该简化的模型基于的假设是仅暴露于超过预定义的阈值的光剂量的组织区域被损伤。阈值光剂量可能取决于组织类型和所使用的光敏剂。从沉积光剂量的角度看，重要的是在PDT治疗之前和PDT治疗期间监测组织光学特性。通过许多组来测量前列腺组织的吸收和散射系数的显著的患者间和患者内的变化。此外，可能由于血容量和组织氧化状态的改变而引起的在吸收和散射中的任何治疗引起的变化直接影响治疗过程期间的光分布。显然地，需要在治疗前和治疗期间监测单个患者体内的组织光学特性。

目前，一些组已经证明了PDT是用于治疗前列腺癌的成功的选择。Bown等人使用了光敏剂四羟基氯苯酚(mTHPC)来治疗继发前列腺癌和原发前列腺癌。光剂量为每个治疗部位20-100J，导致显著的治疗引起的坏死并降低了前列腺特异抗原(PSA)水平。治疗之后的并发症包括短时间的刺激性排尿症状、压力性尿失禁和一种减弱的性功能的情况。根据该作者所述，更详细的药物和光剂量测定可以引起目标组织和周围敏感器官之间的更好的辨别。Weersink等人报告了复发的前列腺癌的治疗，该治疗使用以脉管为目标的光敏剂图卡德(Tookad，WST09)。在阶段I的临床试验期间，进行了光(100-360J/cm)和药物(≤2mg/kg)剂量增大研究。在最大药物剂量时，观察到损伤形成主要取决于光剂量。此外，Hahn等人使用了用于复发的前列腺癌的治疗的光敏剂莫特沙芬镥(motexafin Iutetium)并结合对光能流、药物水平和氧分布的监测。对于前列腺组织的不同的PDT试验共同的是，尽管输送类似的药物和光剂量，但在患者之间和患者体内的治疗引起的坏死体积的变化很大。这些变化可能由于组织成分和短期治疗响应的生物差异，直接影响了前列腺组织内的光分布。

在PDT中的剂量测定中发挥作用的一些参数包括能流率分布、感光剂浓度、血液流动、温度和感兴趣的体积内的组织氧化度。虽然这些参数中的一些参数是已知的，但用于控制和调节这种光疗法参数的方法是未知的。

在光动力疗法期间，可能发生组织光传输的显著降低，这可以通过组织平均血容量和组织脱氧度的增大来解释。最终，吸收的增大影响了光透射并限制了治疗体积。同样，PDT治疗部位的良好的氧气供应是积极的治疗效果所必须的。

PDT期间的肿瘤氧化度由针电极测量，但是这种氧气的肿瘤内分布是未知的。显示了具有大约两分钟的黑暗间隔的放射分级以引起比连续的治疗性放射多三倍的坏死，通过黑暗周期中组织的再次氧化解释了效应。最后，由于感光剂经由单线态氧介入的处理而光致褪色，因此该感光剂的荧光水平可以作为组织氧化度的指示器。

关于PDT的参数的测量

以下给出一些实施例，描述了可以用于直接或间接测量PDT的不同参数的测量方法。所测量的参数提供PDT治疗期间目标组织的状态的确定，并且可以用作计算方法中的输入数据以监测和调节光动力疗法期间的治疗参数。测量方法不限于此处描述的这些。可能适合于提供用作本发明的计算方法的实施方式中的输入数据的参数的任何其它适合的测量方法均可以被实施。

氧化度和血液流动

用于氧气荧光的任何适当的技术均可以在光动力疗法中用于确定局部氧气浓度。

近红外线的漫反射光谱和漫射关联谱(DCS)可以用于同时测量浓度、氧化度和血液细胞的流动特性。

激光多普勒血流计和激光多普勒成像是用于血液流动的非侵入和连续评估的方法。所述技术基于此现象，即透照组织的单色光由于通过移动血液细胞的散射而在光谱上变宽。PDT中的激光多普勒测量的使用在与本申请的申请人相同的PCT/SE2006/050121中进行了更详细的描述，该申请以其整体作为参考结合于此。

感光剂浓度

可以使用任何适合的用于测量组织中的感光剂浓度的技术。感光剂浓度可以使用荧光光谱技术测量。优选的方法是使用置于治疗部位附近的一组光纤，例如所有者与本申请的申请人相同的US7037325中所述，该申请以其整体作为参考结合于此。

能流率分布

可以使用任何适合的光学方法。优选的方法是使用置于治疗部位附近的一组光纤，如US7037325中公开的。

温度

可以使用任何适合的光学方法来确定光动力疗法中的组织的温度，其中光动力疗法可以结合光热疗法。被治疗的组织的温度可以例如由用于如在US7037325所述的疗法的PDT系统的相同的光纤来监测。

根据本发明的实施方式，提供了一种用于在光动力疗法期间监测和调节治疗参数的计算方法。获得根据所测量的PDT参数的光剂量分布并且根据所述参数的光输送条件的校正可以用于控制PDT治疗。

系统和设备

可以用于实施本发明的实施方式的系统是例如所有者与本申请的申请人相同的瑞典专利SE 503408中所述，该申请以其整体作为参考结合于此。

适合实施本发明的实施方式的另一个PDT系统在申请人与本申请的申请人相同的WO 04100789中被公开，该申请以其整体作为参考结合于此。WO 04100789公开了使用光学开关的PDT系统。

至少部分地适合实施本发明的实施方式的另一个PDT系统在申请人与本申请的申请人相同的WO 04101069中被公开，该申请以其整体作为参考结合于此。WO 04101069公开了一种使用平动式开关的PDT系统。

适合实施本发明的实施方式的另一个PDT系统在申请人与本申请的申请人相同的WO 04100761中被公开，该申请以其整体作为参考结合于此。WO 04100761公开了一种PDT系统，该PDT系统使用了协同方式下的纯机械和纯非机械的转换方案。

至少部分地适合实施本发明的实施方式的另一个PDT系统在申请人与本申请的申请人相同的WO 03041575中被公开，该申请以其整体作为参考结合于此。WO 03041575公开了一种使用旋转式开关的PDT系统。

上述PDT系统在Tulip的EP 1470837中被公开，该申请以其整体作为参考结合于此，该申请同样适合于实施本发明的实施方式。

图1中显示了间质性光动力疗法设备的示意性地示出的机构。设备100允许经由光纤105的治疗性光输送和治疗监测。在治疗模式下，来自治疗性光单元102的光被引导入分布模块104中并且被指引到患者光纤中。间质性地，治疗性放射被中断以执行测量序列，在该测量期间，来自每个诊断光源的光被连续地耦合到每个光纤中。术语“诊断”此处用于描述治疗的进展的状态，并且不涉及患者状况的诊断。

使用诊断光源，关于PDT参数的测量，例如能流率分布、感光剂浓度和分布、组织血容量和氧化度被监测。适合的测量方法的实施例是例如上述那些方法。

在所述设备和方法的一些实施方式中，测量序列可以在开始治疗性光输送之前执行以及在整个治疗期间以变化的时间间隔执行，并且由此在PDT参数的临时剖面上给出信息，例如能流率、感光剂水平和组织氧化度。在所述设备的一些实施方式中，PDT参数的这些测量还可以实时执行，与治疗性光输送同时发生，使得这种PDT参数测量是可行的而治疗性光不干扰PDT参数的诊断测量。

因此，通过此处参考具有基本实时控制的特定实施方式所述的内容，PDT可以被控制直至期望的总的光剂量以可控的和几何学分布的方式输送到被治疗的组织。

此外，为了基本实时地控制PDT，全部的PDT治疗环节可以用下面参考图14-16所述的方式来被控制。此处，PDT环节可以根据特定的属性被中断和重新开始、限制或中止，所述特定的属性例如为光动力治疗参数的阈值。例如，当由于在组织中缺少氧气而使得组织氧化性降至低于光敏剂的活性无效的水平时，PDT治疗被中断并且在被治疗的组织中再次出现足够水平的氧气时重新开始。这也可以在光纤到光纤的基础上完成，即局部地针对当前治疗下的全部组织体积。

PDT治疗开始时，PDT通过以可控方式照射目标组织而开始，如以下所述的基本实时的方式。

图14是示出了一种控制PDT的方法的实施方式的流程图。光动力治疗参数的值作为控制PDT光至所使用的治疗光纤的总数或其选集的输送的基础，例如PDT环节中PDT治疗下的总组织体积的特定子区域中的单个光纤或多个光纤。光动力治疗参数的值可以是绝对值或相对值，例如为在PDT疗法环节开始时的初始绝对值的比率。

控制装置可以被布置为PDT系统中的调整器或阈值装置在超过光动力治疗参数的至少一个阈值时，至少临时地阻止或降低或限制治疗性光治疗的输送。所述至少一个阈值在本实施方式中包括第一阈值th₁、第二阈值th₂和第三阈值th₃，其中第三阈值th₃低于第二阈值th₂并且第二阈值th₂低于第一阈值th₁。第一阈值th₁、第二阈值th₂和第三阈值th₃可以为预定的固定值。可替换地，所述阈值在间质性PDT环节期间被动态调节。此外，所述值可以在最初时固定并且在所述环节期间动态改变。阈值的动态自适应可以包括基于光动力治疗参数的值而交替地改变阈值的值。例如，如果P接近第三阈值，但低于该第三阈值，并且这种情况保持了特定的预定义时间，则第三阈值可以被降低，以便重新开始治疗性光的输送。

此外，替代关闭光输送的是，光输送还可以在治疗的最终阶段期间，例如t_e附近，被设置为最大输出操作。

在第一步骤110中，在开始PDT环节110之后，将光动力治疗参数的当前值P与第三阈值th₃的值相比较。在P低于th₃的情况下，治疗在所述环节的进行不再进一步改进该治疗时被终止。这可以是例如当使用全部光敏剂时的情况。在P大于th₃的情况下，所述方法进行到第二步骤120。

在第二步骤120中，将光动力治疗参数的当前值P与第二阈值th₂的值相比较。在P小于th₂的情况下，所述方法进行到步骤160，其中治疗光的输送被切断直至P达到大于第一阈值th₁的足够水平或者定时器停止治疗。在P大于th₂的情况下，所述方法进行到第三步骤130。

在第三步骤130中，将光动力治疗参数的当前值P与第一阈值th₁的值相比较。在P小于th₁的情况下，所述方法进行到步骤160。在P大于th₁的情况下，所述方法使PDT进行到第四步骤140。

在第四步骤140中，将被输送的光剂量D与该光剂量D的被定义的水平相比较，被定义的水平例如由块-Cimmino(Block-Cimmino)算法确定。在D被认为足够大的情况下，PDT治疗环节在步骤190终止。在更多的光剂量被输送到组织的情况下，当P大于第二阈值th₂时，在步骤150中继续治疗性光的输送。当P降至低于第二阈值th₂时，所述方法进行到步骤160。可替换地，PDT环节可以通过其它标准终止，例如时限或足够的光剂量的输送。

图15和16是分别示出了图14中所示的方法的实际应用的时序图1500和1600。在图示的上部中，P基于时间绘制，显示为曲线1510和1610。在下部中，用于设置光输送的通或断或者用于限制输送的控制信号被显示。根据以上标准，在图15中，治疗性光1520在时刻t₁、t₃和t₅被切断或限制。治疗性光的输送在时刻t₂和t₄重新开始。在时刻t_e，治疗环节被终止。类似地，在图16中，治疗性光1620在时刻t₆、t₈、t₁₀和t₁₂被切断或限制。治疗性光的输送在时刻t₇、t₉和t₁₁重新开始。其中在时刻t_e，治疗环节被终止。

P值的范围可以被识别为A：正常治疗；B：准备停止或重新开始输送；C：临时停止治疗；和D：中止治疗环节。

可替换地，或者此外，对于所述阈值装置，范围识别装置可以提供在所述PDT系统的实施方式中以用于通过P值的范围A-D来识别和控制所述系统的工作范围。

可替换地，或者此外，对于所述阈值装置，可以提供一种导数确定装置，该导数确定装置考虑P的曲线的梯度和方向。例如，当在范围A中并且所述曲线具有负梯度时，即向着范围B下降时，这可以是维持在高水平照射或者甚至是增大光强以补偿这种效应的指示。另一个实施例是当P在范围B中并且所述梯度为正时，即所述曲线向着范围A增大时，重新开始的光输送的初始化可以在PDT系统中准备。

所述控制装置可以配置为至少临时地基于所述光动力治疗参数的至少一个属性而限制治疗性光治疗的输送。可以通过降低一个或多个治疗性光源的输出功率，降低照射时间等进行限制。所述控制装置可以被配置为至少临时地在不完全停止治疗性光治疗的情况下降低治疗性光治疗的输送。所述控制装置可以被配置为至少临时地停止治疗性光治疗的输送。所述控制装置可以是基于所述光动力治疗参数的实际值和期望值之间的差的调整器。

参考图14-16的上述实施方式的光动力治疗参数可以是被治疗的组织的氧化度。可替换地，或此外，所述控制方法还可以基于不同的光动力治疗参数，例如组织中的血液流动、所述组织的光衰减、所述组织中的感光剂浓度、所述组织中的温度等。

在一些光动力治疗参数控制整个PDT环节的情况下，设置治疗光的输送的通或断的标准是基于第一检测基础。这意味着基于特定参数的所述控制循环中的一者给出信号以使疗法环节被保持，该参数是可以独立于其它参数来再次重新开始所述疗法环节的一个参数。当所述环节被重新开始时，全部控制循环再次具有相同的优先选择。

患者光纤之间的光传输的被测量的临时剖面的实施例显示在图2中。曲线210被标准化为其初始值。所述测量以7mm的源-检测器间隔获得。所述光纤置于目标体积的相反的象限中，从而使检测到的光探测损伤的中心。所述测量示出了当光输送进行时增大组织的衰减的典型行为。因此，这种测量涉及组织中的能流率分布。

当发射635nm的激光的二极管激光器被用作诊断光源时所记录的典型的光谱310的实施例显示在图3中的(a)的300中。作为被输送的光剂量的函数的光传输曲线330呈现在图3中的(b)的320中，该曲线与图2类似。

用于名为原卟啉(protoporphyrin)IX的典型的感光剂的光致褪色的曲线350显示在图3中的(c)的340中，其中在一个患者中的相邻患者光纤之间检测到的标准化的荧光信号的均值被绘制为被输送的光剂量的函数。来自所述治疗的数据显示快速的初始光致褪色，随后是缓慢衰减的荧光水平。应该注意其它光敏剂可以展现出其它光致褪色的特性，并且根据本发明的特定实施方式的方法不限于所述的感光剂原卟啉IX。

图4示出了由在近红外线波长区域中的氧饱和的和氧不饱和的血红蛋白的吸收特性的光谱分析来评价的平均组织血容量400和氧化状态420中的改变。参考图4中的(a)的图示400，可以看到血容量在治疗期间增大，而参考图4中的(b)的图示420，氧的饱和度降低。

确定治疗参数的方法

确定PDT治疗参数的目的是确定特定的、预定的光剂量被输送到肿瘤中的每个点。组织状态在PDT治疗期间改变，如上所示。因此，能流率分布还将在PDT目标组织、肿瘤的每个点中改变。为了确定达到了目标剂量，因此需要调节PDT治疗参数。在实施方式中，这通过调节所发射的光功率或总光发射时间或调节这两者而完成。

在一种计算的方法的实施方式的以下描述中，被调节的治疗参数是治疗性光发射的时间，但相同的原理应用到调节治疗性光功率。这是由于光剂量一般由光发射时间乘以光功率来定义的事实。

图5示出了用于组织中的一点的以初始能流率φ₀开始的剂量计划的实施例。用于治疗目标组织的目标剂量是D_t。为了达到D_t，需要光发射时间t_t，从而使D_t＝φ₀t_t。这表示图5中所示的图示500中的矩形区域520的面积。在这个实施例中，例如，由于以上给出的原因，能流率510在PDT治疗期间降低，从而当达到治疗时间t_t时，只有剂量

$D=\underset{0}{\overset{t_t}{\∫}}\mathrm{\φ}\left(t\right)\mathrm{dt}$

被输送到组织中的点。因此，目标组织以比初始作为目标的D_t更低的剂量治疗。治疗时间由此被延长为延长后的治疗时间t_e，从而使总剂量等于D_t，即所述曲线下的面积与所述矩形的面积相同。

总治疗时间对于能流率的每次新测量而更新以说明能流率中的改变。在计算方法的一些实施方式中，该更新被实时完成，即能流率在正在进行的疗法中被测量。治疗性光参数在反馈回路中基于所测量的PDT治疗参数而调节。

能流率可以例如通过上述任意方法的所述测量被确定或评估，或者额外地或可替换地通过类似的或等价的测量方法被确定或评估。

在一个实施例中，使用一种方法，其中组织中的递增的距离处的被传输的光的衰减被记录并适合于用于光传播的模型。可以使用的模型是用于放射性的传送的输运方程，如在A.J.Welch和M.J.C.van Gemert发表的Optical-Thermal Response of Laser-Irradiated Tissue(Plenum Press 1995)中所述；并且更特别地，可以使用的模型是基于漫射光传播-漫射方程的近似。所产生的数据是组织的有效衰减系数μ_eff，使用以下方程评价μ_eff：

$-\ln \left({\mathrm{\φ}}_i{r}_i\right)=-\ln \left(\frac{{\mathrm{P\μ}}_{\mathrm{eff}}^2}{{4\mathrm{\π\μ}}_a{r}_i}\right)$

其中索引i表示来自检测器光纤i的测量，并且r_i是从光源到每个检测器光纤的距离，其中i是大于或等于1的整数，并且i表示用于PDT系统中的光纤的数量，例如6个、12个、18个或更多的光纤。此外，P表示用于光纤I的治疗性光源的光输出功率并且μ_a是吸收系数。通过使用μ_eff和漫射方程，组织中的能流率可以因此被计算。

根据更复杂的描述，用于目标剂量的模型可以被描述为不仅是能流率的函数也是诸如感光剂浓度和/或氧浓度和/或血液流动的其它PDT治疗参数的函数。

由于氧在光动力处理中被消耗，因此对于治疗功效感兴趣的是仅在氧浓度呈现为足够高时发射光以实现有效的治疗。因此，光发射可以以时间间隔被中断以允许组织补充其氧供应。因此，基于氧浓度和氧分布的测量，如果组织的氧饱和度下降至低于例如约为40％的第一预定阈值，则治疗性的光发射被中断。如果氧饱和度高于例如约为50％的第二预定阈值，则治疗性的光发射将重新开始。以此方式，提供了更有效的治疗，该治疗考虑了通过提供具有充足氧的治疗环境而提供用于最优地使用可用的感光剂的控制。

组织中的感光剂的可用性是光动力效应和PDT治疗成功的先决条件。感光剂将在治疗期间被漂白。在PDT治疗的控制方法中，当目标组织中仅剩预定的少量感光剂时，疗法将终止。这种终止通过终止治疗性光的发射而完成。而且，操作者可以被给出指示以补充肿瘤中的感光剂的贮液器，并且PDT治疗可以被重新开始。

在治疗参数的这种调节的实施方式中，如果所测量的已评估的感光剂浓度降低至预定终止阈值以下，例如低于初始水平的10％，则PDT治疗被中断或停止，并且治疗性光发射被终止。

为了根据上述方法考虑组织中的全部点中的光剂量，提供了一种用于同时确定许多点的治疗参数的方法。所述方法还允许同时确定用于许多光源的治疗参数。当确定用于全部肿瘤点的治疗参数时复杂的是围绕所述肿瘤的健康组织应该免遭过高的光剂量。由此另一个问题是确定精确的光输送时间(或光功率)以便在所述肿瘤中达到足够的光剂量，同时最小化给予周围组织的剂量。

如前所述，光发射时间用作控制方法中的治疗参数，但相同的原理被应用到光功率。由于期望的结果(光剂量)是已知的并且在寻找达到该结果所需的光发射时间，因此所提出的问题是逆问题。

在离散的描述中，由j表示的组织中的每个点中的剂量可以写为：

D_j＝〈a^j，t〉，其中

$\⟨a^j,t\⟩=\underset{i=1}{\overset{I}{\mathrm{\Σ}}}{a}_i^j{t}_i,$

其中表示源i在点j中的能流率，t_i是源i的光发射时间，并且存在i个光源，其中i是等于或大于1的整数。

目的是在目标肿瘤组织的每个点中达到足够的光剂量

并且避免在围绕目标肿瘤组织的健康组织中的每个点中达到过高的光剂量。这种要求被写为：

$\⟨a^j,t\⟩\≥D_t^j$ 　　　j＝1，2，...J

$\⟨a^j,t\⟩\≤D_s^j$

其中J是离散点的总数。阈值剂量

和

被独立地定义或以组织中的多块点定义。不等式的结果的系统可以通过用于解答这种系统的方法来以数学方式解决。

在本实施方式中，Cimmino(齐米诺)方法的一种变型被用于基于块行为而解决不等式的系统。Cimmino方法在Y.Censor等人发表在InverseProblem 4，607(1988)中的“On the use of Cimmino’s simultaneous projectionsmethod for computing a solution of the inverse problem in radiation therapytreatment planning”中进行了描述，该文献以其整体作为参考结合于此。

所述块涉及组织中的分享相同的阈值剂量值的多块点。Cimmino方法是一种迭代算法，其中当前的评估被投影到由每个不等式表示的超平面所限制的每个半空间上。一旦达到了足够的收敛，则Cimmino方法给出解，该解是接近用于在每个点中给予期望光剂量的最优的光发射时间。

本发明所述的实施方式公开了一种方法，其中用于全部光源的治疗参数通过考虑相关组织体积中的全部点而被确定。治疗参数的确定可以在开始治疗性光发射之前执行，并且之后在每个测量序列之后重复进行以提供被更新的治疗参数，该治疗参数反映作为所述治疗或其它生理学处理的结果而发生的组织状态的改变。

定义

PDT        光动力疗法

φ          能流率(W/m²)

D_t         目标剂量(J/m²)

D_s         对周围健康组织的阈值剂量(J/m²)

t          时间(s)

          光源i在点j中的能流率

i          光源的索引

j          组织中的离散点的索引

I          光源的总数

J          离散的组织点的总数

μ_eff       有效衰减系数(1/m)

μ_a         吸收系数(1/m)

以下将给出参考前列腺治疗的实施方式的更具体的实施例。

本发明以下的实施方式涉及一种使用具有实时治疗剂量测定的间质性光动力疗法(IPDT)的前列腺癌的治疗。

间质性PDT(IPDT)被视为用于治疗局部前列腺癌的放射性前列腺切除术、外部放射和化学疗法的替代。例如，光敏剂四羟基氯苯酚(mTHPC，mesotetra(hydroxyphenyl)chlorin)用于治疗继发前列腺癌和原发前列腺癌。使用露出端部的光纤，被输送的光剂量为每个治疗部位20-100J，导致显著的治疗引起的坏死并降低了前列腺特异抗原(PSA)水平。六种主要情况中的四种仅出现非常少的并发症，包括短时间的刺激性排尿症状，而更严重的并发症包括压力性尿失禁和一种减弱的性功能的情况。对于继发性的情况，PSA最终开始再次增大，并且13/14的在PDT后期需要抗雄激素物质疗法的患者的肿瘤复发。根据作者所述，更详细的药物和光剂量测定可以引起目标组织和周围敏感器官之间的更好的辨别。

使用以脉管为目标的光敏剂图卡德(Tookad，WST09)来执行IPDT以用于复发的前列腺癌。在阶段I的临床试验期间，进行了光(100-360J/cm)和药物(≤2mg/kg)剂量增大研究。在最大药物剂量处，观察到损伤形成主要取决于总光剂量。此外，Hahn等人发表在Lasers Surg.Med.38(5)，427-434(2006)中的“Preliminary results of interstitial motexafinlutetium-mediated PDT for prostate cancer”中使用了用于复发的前列腺癌的治疗的光敏剂莫特沙芬镥(motexafin lutetium)并结合对光能流、药物水平和氧分布的监测。然而，这些参数仅仅被监测并且没有给出这些参数如何可以用于控制IPDT本身的指示。

研究出了光敏剂氨基乙酰丙酸(ALA)-PDT，该光敏剂引起PSA水平的下降并且在PDT后没有失禁或排尿困难的迹象。其中，所引用的参考文件指出IPDT是一种能够在前列腺内引起显著的组织坏死的相对安全的治疗形式。

PDT保留结构上相连接的组织，例如胶原质，并且PDT被显示为维持前列腺腺体的完整性。理想地，通过仔细的光剂量测定，人们可以瞄准整个前列腺而不伤害前列腺周围的敏感器官以最小化复发和治疗相关的并发症。然而，给出关于前列腺PDT剂量测定的并发症的最初迹象，尽管输送类似的药物和光剂量，但许多在前列腺组织上的PDT试验报告了在治疗引起的坏死体积中的大量的患者内和患者间的差异。这些效应可以部分地通过光吸收和散射系数的患者间和患者内的差异来解释，这直接影响了前列腺组织内的光分布。此外，组织成分中任何治疗引起的变化，例如改变血容量和组织氧化状态，同样影响目标组织内的光水平。

因此，存在对用于前列腺组织和更一般的组织中的PDT的更精确和独立的实时剂量测定的需要。存在大量的报告，所述报告是关于前列腺的与PDT效应相关的参数的体内光谱测量，例如，光能流率、感光剂分布和组织氧化度以及血液流动和容量。这些研究在提高对关于前列腺组织上的PDT的处理的理解和将临床的前列腺-PDT延伸为同样结合独立的治疗剂量测定和实时治疗反馈上具有极大的潜力。

描述了一种算法，该算法基于光记录阈值模型组成了用于具有治疗反馈的前列腺组织上的IPDT的实时剂量测定模块。先决条件是具有最多18个薄光纤的器械的发展，所述薄光纤可以用于治疗性光输送以及在治疗的过程中监测组织光学特性、感光剂浓度和组织氧饱和度。

如上所述，提供了一种用于IPDT的设备，该设备结合了治疗光纤之间的光传输信号的实时监测，以便评价光的有效衰减系数。这些数据与组织几何结构的信息一起用作块-Cimmino最优化算法的输入，预测单个光纤的放射时间。通过反复测量、光的有效衰减的计算和块-Cimmino最优化程序，每个源光纤的放射时间可以由此在整个治疗环节中被连续更新。

有限元法(FEM)用于仿真理想化的前列腺模型内的光传输信号，所述前列腺模型用于临时地并且空间地变化组织光学特性。基于被仿真的数据集合，算法的能力被检验为能够跟踪前列腺腺体内的有效衰减系数的增大。此外，经由块-Cimmino算法内的组织重要性权重，评价了按照沉积的光剂量在目标组织和危及器官(OAR)之间的识别的可行性。最终，将在具有仿真的吸收增大的IPDT治疗期间输送的光剂量的剂量体积直方图(DVH)的具有治疗反馈的情况与不具有治疗反馈的情况相比较。这样，确定了IPDT剂量测定模型的可行性，这确定了目标组织内特定的预定光剂量，而不考虑组织吸收中任何治疗引起的改变。

方法和算法

提供对我们的实时剂量测定软件的介绍，部分A给出了临床治疗程序的简要概述以及关于IPDT器械的一些技术细节。部分B、C、D和E分别描述了所述程序和软件模块，该软件模块用于按次序产生3D几何结构、计算前列腺内的光纤位置、评价光的有效衰减系数以及最终计算单个光纤放射时间。这些软件模块的组合组成了的构造被称为实时剂量测定模块。部分F描述了使用FEM来仿真实际的前列腺几何结构内的光分布，由此提供了用于组成实时剂量测定模块的算法的实际的测试数据。

A.治疗程序

如图6中描绘出的包括剂量测定软件的IPDT治疗600已发展为在使用最多18个光学患者光纤的前述IPDT设备上执行。患者光纤可以是例如用于输送治疗性光的露出端部的直径为400μm的光纤。治疗性光可以约为652nm，匹配光敏剂替莫卟吩的吸收带中的一者。通过内部光学单元，器械可以在治疗模式间转换，在此期间全部光纤发出治疗性放射。对于诊断的测量模式，其中此时的一个光纤被激活并且六个相邻的光纤检测被传输的光。检测单元包括覆盖630nm和840nm之间的光谱间隔的六个分光计。

治疗环节包括预治疗程序和治疗程序，其中图形化的用户界面在治疗程序中引导泌尿科医师。

首先，执行前列腺的超声波研究以便评定目标组织的几何结构以及邻近的OAR，这是步骤(1)。在6-10张超声波图像的集合中，泌尿科医师可以描绘前列腺腺体、尿道、直肠、括约肌的上部和下部以及海绵体神经束的范围。组织轮廓之后被修补到包括全部器官的几何结构的体素表示中，这是步骤(2)。当患者准备手术时，随机搜索算法计算重建的几何结构内的接近最优的源光纤位置，这是步骤(3)。

图7示出了具有1mm的体素边长的样本的三维几何模型720，该模型720包括目标组织725、OAR以及源光纤位置730，所述目标组织725即前列腺711，所述OAR包括尿道713、直肠715和正常的周围组织。这种几何结构表示用在所述工作中的“测试”几何结构，该几何结构基于一个患者的八个超声波图像生成，该患者的腺体体积约为27cm³，并且治疗光纤位置通过部分C中所述的算法而计算。

使用中空的钢针，还被称作治疗光纤的光纤被引导到位置，这是步骤(4)。在该第四步骤中，当光纤位置可能略微偏离由随机搜索最优化算法计算的位置集合时，泌尿科医师被给予更新最终的光纤位置的机会。所述几何结构和实际的光纤位置的信息被用作块-Cimmino最优化算法的输入以预测所需要的全部源光纤的放射时间，这是步骤(5)。

接着是预治疗计划，IPDT环节包括反复进行步骤(6)中的测量序列和步骤(7)中的治疗序列。首先执行测量并且该测量在治疗性光输送开始后以变化的时间间隔执行。紧接着是测量序列，步骤(7)中治疗性放射的输送与评价测量数据并行运行以评定前列腺腺体的体积子集内的有效衰减系数，这是步骤(8)。步骤(9)中，块-Cimmino算法之后被执行以更新光纤放射时间。反复执行步骤(6)-(9)直至由块-Cimmino算法预测的剩余的治疗时间等于零。在被实施的方案中，步骤(8)和(9)组成了实时剂量测定模块，该实时剂量测定模块也被称作通过顺序评价的交互式剂量测定(IDOSE)。

B.几何模型

几何模型是表示目标器官的三维体素，此处目标器官为前列腺，并且邻近的尿道、直肠、上部和下部的括约肌以及海绵体神经束是危及器官。当手动地或半自动地确定3D患者数据集合中的器官位置时，医师例如在六至十个超声波图像内标记五至二十个点，描绘呈现在特定的横截面中的不同组织类型的边界。这些点之后通过线性插值而被连接以形成相连的器官轮廓。在超声波研究中，横向图像被按头尾向以5mm分开。

组织轮廓可以被线性插值到超声波横截面之间的区域中，在所有三维中给出1mm的三维体素边长。填充技术被应用以指定被描绘的轮廓内体素的组织类型；首先除了包含任意其它组织类型的轮廓的体素之外，三维矩阵内的每个体素均初始化到正常组织。之后，计算每个轮廓点的集合的中心。对于每种组织类型，执行以下程序；首先，当前组织类型的中心点被输入缓冲器中。缓冲器中的第一个点之后被提取并且设置为与当前组织类型相同的组织类型。此后，与该第一个点相连的六个相邻点进行组织类型的测试。如果某个点不属于与当前轮廓点相同的组织类型并且不属于输入到缓冲器中的其它轮廓点集合。该程序被重复直至缓冲器为空，因此自每个组织类型的中心并且向外填充所述每个组织类型。重建的体素模型通常具有60-65个体素的边长。

 

组织类型	ωj	Lj，Uj(J/cm2)
				正常组织	0	0-5	1e-4
上部括约肌	-1	0-5	0.1
				下部括约肌	-1	0-5	0.2
直肠	-1.7	0-5	0.1
				前列腺	1	5-无穷大	2
尿道	-0.85	0-5	0.1

表1.用于最优化光纤位置的组织特定权重(ω_j)、能流范围(下限值L_j和上限值U_j)以及用于Cimmino最优化算法的权重(α_j)

C.光纤位置

找到最优光纤位置的任务可以用公式表示为最大化目标器官内的光能流率，此处的目标器官为前列腺腺体，同时最小化与被治疗的目标器官相邻的危及器官(OAR)内的光分布。所述最优化算法是类似于模拟退火型算法的迭代的随机搜索算法。对最优光纤位置的搜索通过产生前列腺内的源位置的随机构造而初始化。露出端部的光纤被建模为各向同性点源，其中属于体素i中的源的在体素j中的能流率

通过对无限的均匀介质内的漫射方程的解析解法而近似：

${\mathrm{\φ}}_{\mathrm{ij}}=\frac{{\mathrm{P\μ}}_{\mathrm{eff}}^2}{{4\mathrm{\π\μ}}_a{r}_{\mathrm{ij}}}\exp (-{\mathrm{\μ}}_{\mathrm{eff}}{r}_{\mathrm{ij}})---\left(1\right)$

其中P表示光源效率，在本实施例中被设置为0.15W，并且有效衰减系数由 ${\mathrm{\μ}}_{\mathrm{eff}}={\left[{3\mathrm{\μ}}_a({\mathrm{\μ}}_a+{\mathrm{\μ}}_s^{\′})\right]}^{1/2}$ 给定，其中μ_a和

被分别设置为0.5cm^-1和9.7cm^-1。对于每次迭代，每个光纤在随机的方向上被移动有限长度。

所述移动被限制到前列腺内的体素并且仅允许每个体素一个源光纤。跟随光纤的移动，拟合值被计算以评价构造量：

$F=\underset{j=1}{\overset{M}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{\ω}}_j^{t\arg \mathrm{et}}{\mathrm{\φ}}_{\mathrm{ij}}+\underset{j=1}{\overset{N}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{\ω}}_j^{\mathrm{OAR}}{\mathrm{\φ}}_{\mathrm{ij}}---\left(2\right)$

方程式(2)中的第一个总和包括具有最低的能流率的前列腺体素的25％。目标组织权重

为正，当输送光到该特定区域时，所述权重建设性地贡献给拟合值。相应地，公式(2)中的第二个总和包括OAR内的体素的25％，所述OAR即尿道、直肠、括约肌的上部和下部以及海绵体神经束，其特征为具有最高的能流率。相应的组织权重在以上的表1中给出，其中每个 ${\mathrm{\&omega;}}_{\mathrm{ij}}^{\mathrm{OAR}}<0$ ，由此使得危及器官内的任意能流率消耗整体拟合的函数值。方程式(2)由此试图最大化前列腺中的最低能流率的值，同时最小化目标组织外部的最高能流率的值。

对于迭代的方案，仅在光纤移动导致更高的拟合函数值时才接受新的光纤位置。由于光分布可以被认为最早在离光纤尖端的

距离处漫射，所导致的光纤位置以通过该距离减小的深度坐标呈现。

这种类型的随机搜索算法不保证找到全局最优。然而，随机的移动增大了搜索可能发现其路径超出局部最优的可能性。在当前的实施方式中，最大步的尺寸从3个体素逐渐减少至1个体素以确保解将收敛到最优，虽然这样牺牲了避免局部最优的能力。典型的执行时间是45-60分钟的级别，但可以通过可替代的或未来的计算硬件的改进而被最小化。

D.光学特性

由于测量序列在治疗性环节中执行，因此非常重要的是用于根据光传输信号评价组织光学特性的方案是快速的并且需要有限的计算成本。全部测量均在稳态下执行，其中源-检测器的间隔在10-25mm的级别并且假设存在漫射的光传播。因此，不可能分离吸收系数和散射系数。作为替代的，评价方案的目标是量化有效衰减系数μ_eff，假定减小的散射系数在整个前列腺体积上均保持固定。在测量序列期间，监测每个独立的源光纤及其六个相邻光纤之间的光传输信号。通过将检测光纤的数量限制为六个，被探测的组织体积被限制为接近源光纤的区域。每个源光纤的传输信号被顺序监测，由此产生18个局部的但部分重叠的子几何结构。在每个子几何结构内，所述组织被假设为均匀的并且其特征在于光纤特定的μ_eff。此外，通过将间质性地放置的源光纤建模为各向同性点源，漫射方程的格林解(Green solution)可以用于描述能流率：

$\mathrm{\&phi;}=\frac{{\mathrm{P\&mu;}}_{\mathrm{eff}}^2}{{4\mathrm{\&pi;\&mu;}}_a|r_j-r_i|}\exp \left({-\mathrm{\&mu;}}_{\mathrm{eff}}|r_j-r_i|\right)$     i＝1，2，...，18

                        j＝1，2，...，6        (3)

此处，φ_ij表示位于r_i处的点源在位置r_j处的能流率，P是光纤输出功率并且有效衰减系数通过 ${\mathrm{\&mu;}}_{\mathrm{eff}}=\sqrt{{3\mathrm{\&mu;}}_a({\mathrm{\&mu;}}_a+{\mathrm{\&mu;}}_s^{\&prime;})}$ 定义。

φ_ij和φ_ji均被测量并且由此可以使用12种测量来评估光纤i的光纤特定的μ_eff(i)。理论上，能流率与源-检测器间隔|r_j-r_i|的乘积的对数是关于|r_j-r_i|的一次多项式，其中斜率服从于μ_eff：

$\ln \left({\mathrm{\&phi;}}_{\mathrm{ij}}|r_j-r_i|\right)=\ln \left(\frac{{\mathrm{P\&mu;}}_{\mathrm{eff}\left(i\right)}^2}{{4\mathrm{\&pi;\&mu;}}_a}\right){-\mathrm{\&mu;}}_{\mathrm{eff}\left(i\right)}|r_j-r_i|---\left(4\right)$

此处，符号对应于方程式(3)中的符号。执行每个源光纤的线性拟合，产生18个不同的系数μ_eff(i)。所述程序可以被认为使整个腺体离散为围绕源光纤被集中的18个子几何结构，其中每个子几何结构被假设为均匀的、无限大的并且其特征在于光纤特定的衰减系数。光纤位置可以例如被分类从而使一部分光纤，例如光纤1-9，以增大的至前列腺顶点的距离被置于腺体的左外叶内。其余的光纤，在所述实施例中的光纤10-18，可以例如自顶点以降序但在右外叶内被分类。对于每个源光纤i，用于光传输测量的六个相邻光纤是i-3，...，i+3。这样，检测通过尿道传输的光被最小化。这使尿道免于不期望地暴露于活化光，反过来最小化光敏剂在尿道中的活化作用。光敏剂通常被施加在静脉内并且因此随血液流动被传送并且呈现在整个身体中。因此，尿道免于不必要地暴露于有毒的单线态氧，否则有毒的单线态氧通过检测光被激活。以类似的方式，其它OAR通过避免所述光的照射而免遭这种有毒负载。以此方式，PDT治疗的效率被有效地增强。

为了抵制不正确的测量，仅将具有足够高的信号噪声比(SNR)的传输信号用于评价μ_eff(i)。在所述实施例中，SNR被定义为在648nm和656nm之间的光传输的总和除以检测器暗噪声的标准差(SD)。同样，源-检测器间隔需要横跨足够大的距离，从而允许鲁棒线性拟合和方程式(4)的有效。在当前的实施方式中，所述算法用于评价μ_eff(i)，因此需要指定SNR阈值以及用于|r_j-r_i|的标准差(SD)的阈值。如果来自特定的源光纤的全部传输信号的特征在于足够的SNR和源-检测器间隔范围，则执行所述线性拟合并且计算出的有效衰减系数被分配到该源光纤。如果由于噪声抑制或过于有限的源-检测器距离使得有效测量的数量小于6，则来自两个源光纤的传输信号被组合并且结合到线性拟合中。这有效地扩展了被分析的子几何结构的体积。如果在被扩展的子几何结构内的有效测量的数量仍小于6，则进一步执行子几何结构的增加。所包括的子几何结构的最大数量是18，在这种情况下整个组织几何结构被作为一个单元而分析。在数据的后期处理中，检查被评价的有效衰减系数是否在预定义的范围内，否则全部μ_eff(i)被设置为默认值。表2列出了用在这种软件模块内的特定参数。

 

参数	值
		SNR阈值	3
r-SD	3mm
		μeff范围	1-8cm-1
μeff默认值	3.7cm-1

表2：用于评价目标组织光学特性的模块的输入参数

在其它实施方式中，可以选择与本实施例中的选择不同的其它数量的光纤和子几何结构。

E.照射时间

Cimmino最优化算法可以用于放射疗法治疗计划并且同样用于确定光漫射体在前列腺IPDT治疗计划中的位置、长度和强度。在本实施方式中，块-Cimmino最优化算法应用于寻找I个各向同性点源的独立的照射时间t_i的逆问题。所述算法接受关于组织光学特性和组织几何结构的信息以计算每个治疗光纤i的照射时间。最优化条件可以被表达为要求输送超过预定阈值剂量的光剂量到目标组织，即本实施方式中的前列腺腺体组织，同时最小化输送到OAR的剂量，OAR在此处被定义为尿道、直肠和周围的正常组织。最优化问题可以由此用公式表示为满足以下用于能流的不等式的系统，

 

参数	前列腺	直肠	尿道	正常
					Lj(J)	5	0	0	0
Uj(J)	∞	5	5	5
					αj	10	5a	0.1	1e-8

a在1e-4和500间变化。

表3：用于块-Cimmino最优化算法的输入参数

即能流率φ乘以照射时间t，在全部组织体素中：

$L_j\&le;\&lang;{\mathrm{\&phi;}}_j,t\&rang;=\underset{i=1}{\overset{I}{\mathrm{\&Sigma;}}}{\mathrm{\&phi;}}_{\mathrm{ij}}{t}_i\&le;U_j$ 　　j＝1，2，...，J

t_i≥0               i＝1，2，...，18        (5)

其中J是组织体素的数量并且L_i和U_j分别表示组织类型特定的下限阈值剂量和上限阈值剂量。表3列出了用在这个实施例中的阈值。这些阈值水平被发现在临床工作中是合理的。φ_ij由方程式(3)给定，其中每个源光纤的特征在于部分D中所述的特定μ_eff(i)。在所述实施例中，假设全部光纤的光纤输出功率均为0.15W。在其它实施方式中，可以选择其它光纤输出功率或单个光纤的不同的输出功率。当计算能流率分布时，吸收系数和减小的散射系数被分离。此处，我们设置μ_s′＝8.7cm^-1并且根据μ_eff(i)确定μ_a(i)。

由于所述问题中包括的大量组织体素，方程式(5)通常不存在可行的解。然而，Cimmino最优化算法收敛到最小强度的可行解的接近的近似。在所述实施方式中，实施由Censor等人概述的块行为方案，其中每个体素均属于对应于其组织类型的块，所述块在前列腺、尿道、直肠和正常组织之间有所不同。所述算法基于迭代方案，从I维空间中的任意点开始。无干扰的(non-violated)约束不影响新的解，然而承受指定范围外的光剂量的体素带来接近由方程式(5)定义的最优解的连续迭代。该程序在数学上被描述为方程式(6)和(7)。

其中

当解收敛时或当达到规定的最大数量的迭代时，所述迭代停止。λ_k是控制收敛速度的松驰参数。为了改善最初的收敛，λ_k例如被设置为20，但该参数在迭代之间发生振荡的情况下递减。每个组织类型，即块B_s，被给定特定的权重α_j，该权重反映与输送允许间隔外的光剂量有关的消耗。这些组织的权重的和被标准化。为了不使远离前列腺的正常组织的体素影响方程式(6)中的迭代，可以仅包括特定数量的承受最高光剂量的正常组织的体素。所述数量可以计算为球形的表面上的体素的数量，所述球形具有与前列腺腺体相同的体积。本实施例中使用的明确的α_j值在表3中给出。

块-Cimmino算法基于用作输入参数的特定μ_eff(i)计算了用于单个光纤的总照射时间。除了所述算法执行的第一时间，已在之前的治疗序列期间完成的整个治疗环节的的部分被从新计算的照射时间中减去。因此所述输出基于当前的μ_eff(i)集合组成剩余的照射时间。当全部μ_eff(i)与之前的测量序列相比改变少于10％时，或者在与使用了表2中给出的μ_eff的默认值的预治疗计划有关的第一测量序列的情况下，不执行块-Cimmino算法。作为替代地，剩余的光纤照射时间通过减去之前治疗序列的持续时间而被更新。

虽然Cimmino算法没有考虑示出的剂量体积直方图(DVH)约束的直接实施，但所产生的DVH被用于检查光剂量分布。一般地，DVH提供接收特定治疗剂量的组织部分体积的信息。此处，所述剂量被定义为能流，同样见方程式(5)，其中t_i通过块-Cimmino算法计算并且φ_ij通过图7中所示的几何结构720内的FEM建模。这些仿真在部分F中描述。重要性权重α_j可以凭经验调节以反映不同OAR的灵敏度并且将这些器官与目标组织相区别。在本实施方式中，目标是在85％的目标组织中输送超过预定义阈值的光剂量，然而表示直肠715的体素的最多25％允许这种光剂量。没有剂量限制被施加在正常组织725和尿道713上。

F.建模光分布

为了提供实时剂量测定模块的实际输入，可以使用FEM(Multiphysics3.3版，Comsol AB，斯德哥尔摩，瑞典)建模图7中720示出的几何结构内的能流率分布φ_ij。目标器官和危及器官被表示正常组织的组织块围绕。在所述实施例中，具有60mm边长的块足够大以使边界效应不影响解。能流率通过解答稳态漫射方程而确定：

$-\&dtri;\&CenterDot;\left({D\&dtri;\mathrm{\&phi;}}_{\mathrm{ij}}\right)+{\mathrm{\&mu;}}_a{\mathrm{\&phi;}}_{\mathrm{ij}}=S\left(r_i\right)$        i＝1，...，18      (8)

在所述实施例中，漫射系数D＝[3(μ_a+μ_s′)]^-1和露出端部的光纤730组成18个源条件S(r_i)，该源条件S(r_i)被建模为具有0.15W的输出功率的各向同性点源。部分当前的边界条件在以下边界被实施：

对于全部边界，R_eff＝1，除了前列腺尿道交界处的R_eff＝0.493以用于建模空气填充的尿道。方程式(8)被解答18次，即一次一个有效的源光纤，结果产生18个源中的每一个源的能流率分布。特别地，在六个邻近的光纤的位置处的能流率被作为量化治疗光纤之间的光传输的手段。在临床设置中，用于评价有效衰减系数的软件模块的输入包括来自检测单元中的分光计的18×6个传输光谱。这些分光计覆盖波长间隔630-840nm，然而，FEM仿真仅为一个波长执行，该波长具有被选择为与652nm处的光学特性匹配的光学特性，652nm表示在替莫卟吩介导的PDT的情况下的治疗性波长。因此，18×6个全光谱通过拟合高斯函数而构造，所述高斯函数的中心位于652nm处并具有2nm的半高宽(HWHM)和由来自FEM仿真的能流率给定的峰值。此外，具有等于最大传输信号的0.1％的标准差的高斯白噪声被添加到每个光谱以表示检测器暗噪声。

FEM仿真处理被执行以用于前列腺内的光吸收的不同水平。表4列出了用在所述仿真中的光学特性。对于每个仿真，前列腺组织光学特性的空间变化通过分别加入SD为10的高斯白噪声以及5％的μ_a和μ_s′而被建模。这些噪声数据被生成以用于几何体素模型内的每第五个体素并且被线性地插值到之间的体素。这样，通常在前列腺组织中出现的光学特性的空间变化可以被正确地建模。这些仿真由此提供治疗光纤之间的光传输的数据以用作评价有效衰减系数的软件模块的输入。结合精确定义的和空间变化的吸收系数和散射系数以及组织异质性的可行性是用于选择关于光传输水平的FEM仿真数据而不是组织模型内的实验性数据的主要动机。

 

	前列腺	直肠	尿道	正常
					μa	0.3，0.4，0.5，0.6，0.7	0.3	空气填充	0.3
μs′	8.7	8	空气填充	8
					μeff	2.8，3.3，3.7，4.1，4.4，2.7	2.7	空气填充	2.7

表4：用于能流率仿真的光学特性，全部单位均为[cm^-1]

结果

以下，前两个部分分别呈现了目标组织光学特性和单个光纤放射时间的评价的结果。在后续部分中，结合了两个软件模块，因此表示同样被称作IDOSE模块的实时剂量测定模块，该实时剂量测定模块在不同的仿真治疗场景中被测试和验证。

光学特性

由FEM仿真的用于前列腺内的光衰减的五个水平的光传输数据被用作软件模块的输入，该软件模块被开发以用于评价有效衰减系数。图8中的(a)示出了根据用于前列腺711内的吸收800的不同水平的被建模的数据集合而评价的单个μ_eff(i)。FEM被使用以提供关于实际的前列腺几何结构内的光传输信号的数据。此处，用于全部仿真的前列腺内的μ_s′＝8.7cm^-1。在图8中的(b)中，数据被平均以用于每个吸收水平820的18个源光纤。

此处，标记821和误差条822分别表示平均的μ_eff和±1SD。虚线823表示前列腺内真实的μ_eff。为了研究异质几何结构对传输测量的影响，执行灵敏度分析。考虑吸收异质，由于在r_k处的体素中的吸收改变Δμ_a(k)，来自r_i中的点源的r_j处的能流率φ_ij的改变被给定为：

$\mathrm{\&Delta;}\ln \left({\mathrm{\&phi;}}_{\mathrm{ij}}\right)=J_{\mathrm{ijk}}{\mathrm{\&Delta;u}}_{a\left(k\right)}=-\frac{G_{\mathrm{ik}}{G}_{\mathrm{kj}}}{G_{\mathrm{ij}}}{\mathrm{\&Delta;\&mu;}}_{a\left(k\right)}---\left(10\right)$

此处，G_ik是漫射方程的格林解，如方程式(3)中所述，用于位置r_i处的各向同性点源的在体素k中的能流率。G_kj和G_ij被类似地定义并且J是雅可比行列式。方程式(10)在FEM网格中计算以用于全部源-检测器对。为了量化传输信号探测目标组织和不同OAR的程度，光纤和组织的特定类型的雅可比行列式被评价：

${\tilde{J}}_{i,\mathrm{Bs}}=\underset{k\&Element;\mathrm{Bs}}{\mathrm{\&Sigma;}}\underset{j=1}{\overset{6}{\mathrm{\&Sigma;}}}{J}_{\mathrm{ijk}}$    i＝1，...，18      (11)

B_s表示包括在所述几何结构中的任意组织类型并且索引j涉及相邻的检测光纤，在所述实施方式中，为六个相邻的检测光纤。

图9中的(a)是显示了

的条形图900，该

关于用于每个治疗光纤的雅可比行列式的总和而被标准化。为了完整性，被评价的μ_eff和真实的μ_eff之间的相对误差还被结合。有效衰减系数的低估可以例如通过空气填充的尿道和其余器官内的较低的整体衰减的存在来解释，所述存在特别地影响了靠近尿道或前列腺腺体的外围的各光纤之间的光传输。对于绝大多数源光纤，被评价的μ_eff的大的误差对应于用于尿道和/或正常组织的大的

图9中的(b)是显示了用于监测对应于光纤6、14和17的子几何结构的在z方向上的

的和的示意性图示920。此处，光纤6主要探测前列腺组织并且相应地关联所评价的μ_eff的较小的误差。另一方面，光纤14和17还检测经由正常的周围组织和尿道传输的光，该光导致有效衰减系数的不良的评估。

从图9中的(a)可以观察到光纤12关联比光纤14小得多的误差，尽管具有类似的用于尿道组织的

更详细的分析显示了对于源光纤14，传输信号仅到达探测尿道的一个检测光纤，然而对于光纤12，至全部六个检测光纤的传输信号探测相等但较小范围的尿道。因此，执行提取μ_eff(i)的线性拟合的特征在于不同的误差值。

被探测的组织体积取决于组织光学特性并且在图9中，前列腺腺体内的μ_eff＝3.7cm^-1。当评价用于完全均匀的介质的仿真数据时，μ_eff不被低估。还观察到在1和10之间变化SNR阈值对平均μ_eff具有可忽略的影响。

B.照射时间

在危及器官(OAR)上施加变化的灵敏度的可行性通过研究改变直肠的重要性权重后预测的照射时间和被输送的光剂量而被研究。作为实施例，图10中的(a)示出了在0.01的直肠重要性权重的被输送的光剂量的剂量体积直方图(DVH)1000。在其余器官上的权重保持固定在表3中给出的值。对于全部计算，目标组织中的μ_eff(i)＝3.7cm^-1。全部DVH基于照射时间而计算，所述照射时间通过块-Cimmino最优化算法和由FEM建模的能流率预测。虚线用于显示直肠的约43％暴露在用于重要性权重的这个集合的阈值光剂量。此后被称为治疗部分的相应的附图中，对于前列腺组织来说是98％，表示几乎整个腺体被重要性权重的这个集合瞄准。

α_j(直肠)之后在1e-4和500之间变化并且用于每个组织类型的治疗部分在图10中的(b)中被描绘为1020。

对于α_j(直肠)>1，直肠被从目标组织中很好地识别并且前列腺腺体的治疗部分仍足够大。在图10中的(c)中，单个光纤在α_j(直肠)＝1e-4(白条)和500(黑条)的照射时间被显示为1040。在这个图中，需要强调两个观察值。第一，靠近直肠的源光纤，即光纤2、6、12、13和16的特征在于照射时间越短，直肠上的灵敏度越高。第二，置于距直肠最大距离处的源光纤，即置于腺体的前面部分内的光纤1、4、5、8、11、15、17和18的照射时间，在较高的直肠重要性权重的情况下被延长。这些效应通过在前列腺上相对较高的α_j来解释，所述α_j总是将块-Cimmino最优化算法向着理论上将被作为目标组织的尽可能大的部分的解而引导。对于直肠上的最大的重要性权重，源光纤位置极可能不是最优的并且因此远离直肠的光纤被迫输送大得多的光剂量。这帮助解释了总的输送的光能的剧烈增长，所述总的输送的光能被定义为全部光纤照射时间的和乘以本实施例中使用的0.15W的输出功率，所述光能为865J至1350J。

由最大照射时间确定的总治疗时间不被变化的重要性权重明显影响。对于特定的μ_eff，总治疗时间主要由几何结构确定，即目标组织的尺寸以及源位置。由于基于各向同性点源的能流率的1/r exp(-μ_eff r)，总治疗时间随腺体的体积而迅速增大。对于其余结果，α_j(直肠)始终固定为5。

图11的(a)和(b)中的1100和1120分别示出了DVH上的结果和前列腺内增大的吸收系数的照射时间。此处，μ_a被设置为常数0.3(点线)、0.5(点划线)或0.7(实线)cm^-1，其中μ_s′＝8.7cm^-1。因此，μ_eff(i)＝2.8、3.7或4.4cm^-1被用作用于全部源光纤的块-Cimmino最优化算法的输入。全部DVH使用关于能流率的FEM建模的数据。图11的(a)中的DVH表示直肠的一些过度治疗以及用于前列腺内的光衰减的较高水平的前列腺腺体的较大的治疗部分。这种效应通过在块-Cimmino最优化算法的当前实施方式中固有的无限的、均匀的介质的假设来解释。首先，在FEM模型中使用的前列腺外部的较低的吸收水平和散射水平使得块-Cimmino算法低估光传播。目标组织和OAR之间的μ_eff的差越大，过度治疗由此更加明显。其次，较高的吸收水平的增大的目标组织治疗部分归因于用于增大μ_eff的随着与点源的距离的漫射能流率的更快速的衰减。根据方程式(4)获得的表达式 $\frac{\&PartialD;\mathrm{\&phi;}}{\&PartialD;r}\&Proportional;\frac{\&PartialD;}{\&PartialD;r}\left[\frac{1}{r}\exp \left({-\mathrm{\&mu;}}_{\mathrm{eff}}r\right)\right],$ 显然的是有效衰减系数越大，已治疗区域和未治疗区域之间的转换地带变得越窄，所述已治疗区域即高于阈值的光剂量，所述未治疗区域即低于阈值的光剂量。因此，在无限的均匀介质的假设下，理论上更易于在目标组织和OAR之间区别。这种效应对于大的源距离来说特别明显，所述大的源距离影响Cimmino最优化算法也瞄准前列腺外围。总之，增大μ_a导致以过度治疗OAR为代价地更好地瞄准前列腺腺体。

图11中的(b)示出了目标组织吸收的更高水平对更长的照射时间的需要。对于μ_a＝0.3cm^-1和0.7cm^-1，总光能分别约为420J和1065J。随着增大的吸收，单个照射时间中的相对增量对于特征在于最初较短的照射时间和位于直肠附近的光纤来说是最大的。特征在于最长的照射时间的光纤被置于前列腺腺体的外围区域中但更进一步地远离直肠。然而，在从最低的吸收水平进行到最高的吸收水平时，由最大照射时间确定的治疗时间仅增大90s。这种效应可以通过Cimmino最优化算法收敛到最小强度可行的解的近似的能力而解释，所述最小强度可行的解结合了随着与各向同性点源的距离的能流率的快速衰减。从最优化治疗体积的角度看，分布全部治疗光纤中所需要的较高的光剂量更“有成本效益”，而不是仅让一部分源光纤承担负载。这不可避免地还引起了变化的μ_eff水平的被治疗的组织体积的空间偏移。

C.IDOSE模块

在实际的治疗程序期间，有效衰减系数根据光传输数据被评价并且用作块-Cimmino最优化算法的输入以预测单个源光纤照射时间。

这个程序在部分A中描述并且被努力实施为结合前列腺组织上的临床IPDT中的实时治疗反馈。在该部分中，即图16中的步骤(8)和(9)，IDOSE模块的性能在显示临时地不变的和变化的目标组织光学特性的治疗场景中被验证。如在“光学特性”部分中，从FEM仿真获得的光传输信号被用作评价目标组织光学特性的模块的输入。所产生的DVH基于通过IDOSE模块计算的总照射时间和由FEM建模的能流率分布而被计算。

图12中的(a)示出了作为前列腺μ_eff的函数的由块-Cimmino最优化算法预测的总光能，其中假设该系数μ_eff在图1200中的整个治疗环节中保持恒定。通过对光纤照射时间求和并且乘以0.15W的输出功率而获得的总光能被显示为用于真实的μ_eff(i)(菱形标记)1202和所评价的μ_eff(i)(方形标记)1204，真实的μ_eff(i)即用在FEM仿真中的有效衰减系数。所述图示示出了随着更高的整体吸收的光能以及因此总照射时间的急剧增大。

如图8中所示的μ_eff的低估导致由方形标记显示的总光能的需求降低。这种效应在更高的μ_eff水平下更加明显。图12中的(b)在图示1220中比较了对于真实的μ_eff＝3.7cm^-1的输送的光剂量的DVH。虚线和实线分别对应于真实的μ_eff和所评价的μ_eff，表示由低估的光衰减系数导致的更低的前列腺治疗部分。另一方面，其余器官的治疗部分对与μ_eff评价相关的误差更为灵敏。由低估的光衰减导致的前列腺治疗部分上的影响可以通过增大目标组织重要性权重(未示出数据)而被减小。

IDOSE模块还在显示临时改变的μ_eff的治疗场景中被验证。对于这些仿真的治疗环节，测量序列在治疗性照射的0、2、4、9...分钟后执行以便与实际的临床治疗程序相匹配。在每个测量序列之后，μ_eff(i)根据FEM建模的光传输信号被评价并且用作块-Cimmino算法的输入。

因此，单个光纤照射时间在每个测量序列之后被更新。该程序被重复直至由块-Cimmino模块预测的剩余的治疗时间等于零。

基于时间的μ_eff通过图13的(a)中的图示1300中的实线1311表示。这种情况可能对应于平均血容量中的初始增长，其中所述平均血容量随着血液流动被PDT治疗的脉管效应限制而逐渐减小。在图示中，阴影面积表示治疗序列。虚线表示默认的有效衰减系数，预治疗计划，即图6中的步骤(3)和(5)基于该有效衰减系数。

图13中的(b)比较无治疗反馈1320(虚线)的情况和基于光传输信号和被评价的μ_eff(i)的具有治疗反馈(实线)的情况下的输送光剂量所产生的DVH，所述无治疗反馈的情况即通过预治疗计划预测照射时间。目标组织的治疗部分在治疗反馈(～98％)的情况下与无治疗反馈(～91％)相比要更大。

最后，图13中的(c)的1340示出了不具有治疗反馈(白条)和具有治疗反馈(黑条)的光纤照射时间。较高的吸收增加了对总光能的需求并且导致延长了绝大多数光纤的照射时间。然而，反馈设置了源光纤10、14、16和17的较短的照射时间，通过这些光纤的μ_eff低估来解释的效应在图8的(a)中示出。

总之，在用于前列腺组织的实施方式中提供了用于IPDT治疗程序的方法和系统，所述实施方式结合了基于光剂量阈值模型的实时治疗监测和反馈。所实施的算法使用治疗光纤之间的光传输信号以便评估目标组织内的有效衰减系数。所计算的衰减系数之后被用作块-Cimmino最优化算法的输入，由此更新了单个光纤的照射时间。通过在整个治疗环节期间迭代这种测量序列，被输送的光剂量被具体化并且补偿目标组织内的光衰减的治疗引起的改变。

为了验证实时剂量测定模块的性能，FEM被用于尽可能真实地对前列腺模型内的漫射光分布进行建模。所使用的模型几何结构包括空气填充的尿道，前列腺周围组织内的较低水平的吸收和散射以及前列腺组织光学特性中的局部变化。此外，FEM的使用对于根据每个治疗场景中的预测的照射时间来评价真实的DVH来说是至关重要的。

如图8所示，μ_eff的增大可以被跟踪，但该μ_eff被持续低估。这种效应通过用于一些源-检测器光纤构造的传输信号同样探测建模为空气填充的尿道或正常的周围组织的事实来被解释，所述正常的周围组织的特征在于较低水平的吸收和散射。空间分辨法(spatially resolved spectroscopy)试图平均在由所传输的光探测的整个组织体积中的任何异质性的效应。

从这些结果中得出的一个结论是前列腺腺体足够小以允许周围器官影响漫射光分布。当基于空间分辨法和用于评估目标组织光学特性的漫射光传播时，人们应该注意这些效应。此外，如可以从图12的(b)中的DVH观察到的，μ_eff的低估导致前列腺的轻微的治疗不足。然而，当在临床情况下，整个前列腺腺体的治疗被视为至关重要时，所述治疗不足可以通过增大目标组织上的重要性权重而被减小。

其它组织异质的存在，例如钙化和局部积血构成了对算法评定μ_eff的进一步的挑战。由于通过血红蛋白的强大吸收，至闭塞的光纤和来自闭塞的光纤的光传输信号的特征在于不良的SNR。包括传输信号的SNR阈值可以被调节以排除在光纤尖端的前面具有大量血液的光纤。当忽略来自一个光纤的数据时，当前算法取而代之地包括用于评价μ_eff(i)的更加远离的光纤，由此在更大的体积上平均了光衰减的水平并且使得所述程序对少量局部异质的存在更加不敏感。SNR阈值可以例如通过扩展仿真和体内临床数据而被最优化。

块-Cimmino最优化算法被用于解决所提供的单个光纤的照射时间在使周围的敏感器官免遭侵害的同时输送预定光剂量到目标组织的需要。

重要性权重α_j被调节以反映OAR的相对灵敏度。如图10的(b)中所示，增大直肠的重要性权重降低了该器官内的光剂量。

在本文中，由于导管插入术的短暂周期，尿道不被视为显著的敏感器官。

与例如基于FEM的模型的计算时间相比，当使用φ_ij的解析表达式时获得的更短的计算时间对此处所述的实时反馈方案来说是最重要的。

图11中研究了变化的有效衰减系数对DVH和照射时间的影响。尽管吸收系数增大了两倍多，但前列腺治疗部分保持相对恒定，表明块-Cimmino算法的一定的鲁棒性。然而，前列腺内的吸收越高，OAR的治疗部分越大。这种过度治疗是由于无限的、均匀介质的假设，因此低估了目标组织周围的器官内的光传播。

实时治疗反馈的概念通过在具有临时变化吸收的仿真治疗环节上执行组成实时剂量测定模块的算法而被验证。此处，有效衰减系数明显高于通常在治疗开始时在体内的前列腺组织内观察到的有效衰减系数，但该有效衰减系数逐渐减小。在没有治疗反馈的情况下，注意到目标组织的明显的治疗不足。另一方面，在促成实时反馈后，单个的光纤照射时间被调节从而将超过阈值剂量的光剂量输送到目标组织体素的90％以上。

因此，显示了IDOSE模块检测和补偿发生在IPDT程序期间的有效衰减系数的改变的能力。

如图6中的治疗流程图所表示的，所测量的光传输信号的评价和照射时间的更新与治疗序列并行进行。这种程序被执行以便限制总治疗时间但也意味着与测量序列相比，更新照射时间滞后一个循环。因此，一些组织区域的轻微的过度治疗可能发生在不太可能的情况中，即在治疗环节的结尾处光衰减急剧减小的情况。

在本说明书的上下文中描述的软件模块在临床适用的IPDT系统上以及在前列腺组织的实施方式中被执行。IPDT设备提供图形用户界面，其中泌尿科医师在图6所示的整个治疗步骤中以及在预治疗校准程序中被引导。

此外，组成实时剂量测定模块的软件包考虑高的灵活性。首先，可以通过改变阈值剂量而执行光剂量增大研究。其次，可以通过调节单个组织重要性权重而容易地实现或多或少的侵入性的治疗。最后，需要被特别关注的组织领域上的任意现有技术可以通过增大它们各自的重要性权重而结合到块-Cimmino算法中。

在本实施方式中，剂量测定模型仅基于光剂量而使用。虽然这种简化的模型通常用于临床，但广泛的研究表明了同样包括例如目标组织内的感光剂浓度和组织氧化度的参数的重要性。

IPDT设备还监测光敏剂浓度和在测量序列期间的近红外线波长区域内的组织吸光率，光敏剂浓度例如替莫卟吩荧光。

PDT剂量模型可以扩展到同样结合光敏剂分布和目标组织氧饱和水平。例如，荧光和近红外线的传输信号可以结合低分辨率的光学漫射X线断层摄影术以绘制感光剂和组织氧化度水平的空间分布。这些参数可以之后被加权到块-Cimmino算法中，例如增大具有较低光敏剂浓度的区域的治疗性光的需求并且暂停缺氧组织体积内的治疗。

总之，在整个前列腺腺体组织上的实施方式中，提供构成IPDT实时剂量测定模块的方法和系统。在具有18个光纤的IPDT设备上被执行的剂量测定软件包括在治疗程序期间监测光衰减并且更新单个光纤照射时间。因此，所输送的光剂量可以被调节以考虑在治疗本身期间在组织光传输中的患者特定的变化和治疗引起的变化。使用通过实际前列腺模型内的FEM而仿真的光分布的数据显示出光衰减的增大的水平可以被跟踪。块-Cimmino算法显示为预测照射时间从而使足够大的前列腺体积被瞄准而不考虑组织光学特性。最终，通过在仿真的治疗环节期间连续地监测组织光传输和更新照射时间，避免了在没有治疗反馈的情况下明显的治疗不足。

本领域中的一个技术人员将理解，本发明可以实现为装置、系统、方法或计算机程序产品。因此，本发明可以采用整体硬件实施方式、软件实施方式或结合了软件和硬件方面的实施方式的形式，此处统称为“电路”或“模块”。此外，本发明可以采用在具有包括在介质中的计算机可用程序代码的计算机可用存储介质上的计算机程序产品的形式。任何适合的计算机可读介质均可以被使用，包括硬盘、CD-ROM、光学存储装置、例如那些支持因特网或企业内部互联网的传输介质、或磁性存储装置。

本发明的实施方式在此处参考流程图和/或框图加以描述。将理解一些或全部示例性的块可以通过计算机程序指令实现。这些计算机程序指令可以提供到通用计算机的处理器、专用计算机的处理器或其它可编程数据处理设备的处理器以产生机器，从而使经由计算机或其它可编程数据处理设备的处理器执行的指令产生用于执行在流程图和/或框图的块中指定的函数/行为的方法。

这些计算机程序指令还可以存储在计算机可读存储器中，该计算机可读存储器可以引导计算机或其它可编程数据处理设备以特定方式执行功能，从而使存储在计算机可读存储器中的指令生产制造的产品，该制造包括指令方法，该指令方法实现在流程图和/或框图的块中指定的函数/行为。计算机程序指令还可以被加载到计算机或其它可编程数据处理设备上以使得一系列操作步骤在计算机或其它可编程设备上执行以产生计算机实现的处理，从而使在计算机或其它可编程设备上执行的指令提供用于实现在流程图和/或框图的块中指定的函数/行为的步骤。

可以理解在图示中标注的功能/行为可以在操作示例所标注的顺序之外的顺序发生。例如，连续显示的两个块可以基于所涉及的功能性/行为而实际上基本同时地执行或者所述块可以有时以逆序执行。虽然一部分图示包括在通信路径上的箭头以显示通信的主要方向，但可以理解通信可以以与所示箭头相反的方向发生。

本发明已在以上参考特定实施方式进行了描述。然而，除上述实施方式以外的其它实施方式同样可能在本发明的范围内。与上述步骤不同的通过硬件或软件执行所述方法的方法步骤可以提供在本发明的范围内。本发明的不同的特征和步骤可以组合在除上述以外的其它组合中。本发明的范围仅由所附专利的权利要求限定。

Claims (47)

1.一种用于在身体中的组织上提供间质性光动力疗法的系统，该系统包括：

至少一个光纤，该光纤用于将治疗性光输送到所述组织以在所述组织中与光敏剂相互作用，其中所述光纤被设计为以其远端区域间质性地插入所述组织；

用于评价在所述光纤的所述远端区域处的所述间质性光动力疗法的至少一个光动力治疗参数的装置；

用于响应于对所述光动力治疗参数的评价而修改所述间质性光动力疗法的所述治疗性光的特征的装置；以及

控制装置，该控制装置被配置为基于所述光动力治疗参数中的一者的至少一个属性而至少临时地限制治疗性光治疗的输送。

2.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制装置被配置为在不完全停止所述治疗性光治疗的情况下至少临时地减少所述治疗性光治疗的输送。

3.根据权利要求1-2中的任一权利要求所述的系统，其中所述控制装置被配置为至少临时地停止所述治疗性光治疗的输送。

4.根据权利要求1-3中的任一权利要求所述的系统，其中所述控制装置是基于所述光动力治疗参数的实际值和期望值之间的差的调整器。

5.根据权利要求1-3中的任一权利要求所述的系统，其中所述控制装置是阈值装置并且所述属性是所述光动力治疗参数中的一者的值(P)的至少一个阈值。

6.根据权利要求5所述的系统，其中所述至少一个阈值包括第一阈值(th1)、第二阈值(th2)和第三阈值(th3)，其中所述第三阈值(th3)小于所述第二阈值(th2)并且所述第二阈值(th2)小于所述第一阈值(th1)，其中所述第一阈值(th1)、所述第二阈值(th2)和所述第三阈值(th3)能够在所述间质性光动力疗法期间被动态调节。

7.根据权利要求5所述的系统，其中所述第一阈值(th1)、所述第二阈值(th2)和所述第三阈值(th3)分别是所述至少一个光动力治疗参数中的一者的初始期望值或测量值的一部分。

8.根据权利要求7所述的系统，其中所述阈值装置被配置为，当所述光动力治疗参数中的一者的所述值(P)小于所述至少一个光动力治疗参数中的一者的所述第三阈值(th3)时，停止所述治疗性光治疗的输送。

9.根据权利要求4或8所述的系统，其中所述至少一个光动力治疗参数中的一者是所述组织中的所述光敏剂的浓度。

10.根据基于权利要求8的权利要求9所述的系统，其中所述第三阈值是所述组织中的所述光敏剂的初始浓度的预定义部分。

11.根据权利要求10所述的系统，其中所述预定义部分在所述初始浓度的5％-15％的范围内。

12.根据权利要求5-8中的任一权利要求所述的系统，其中所述阈值装置被配置为，当所述光动力治疗参数中的一者的值(P)小于所述第二阈值(th2)并且大于所述第三阈值(th3)时，至少临时地限制所述治疗性光治疗的输送，并且其中所述阈值装置被配置为，当随后所述光动力治疗参数中的一者的值(P)大于所述第三阈值(th3)时，重新开始具有所述治疗性光治疗的不受限制的输送的操作。

13.根据权利要求12所述的系统，该系统包括定时器装置，该定时器装置被配置为基于当所述光动力治疗参数中的一者的值(P)小于所述第二阈值(th2)时至少临时地停止所述治疗性光治疗的输送而启动定时器，并且所述定时器装置被配置为在所述定时器超过动态调节的时间值时最终停止所述治疗性光治疗的输送。

14.根据前述权利要求中的任一权利要求所述的系统，其中用于修改所述治疗性光的特征的装置被构造为基本实时地提供所述修改。

15.根据权利要求14所述的系统，其中：

所述光动力治疗参数是关于所述组织的状态的参数或是所述组织中的光敏剂的参数。

16.根据权利要求1或15所述的系统，其中：

所述光动力治疗参数是所述组织的有效衰减系数，并且

用于评价所述光动力治疗参数的装置是用于在所述疗法的输送期间评价所述组织的有效衰减系数的装置；并且其中

用于修改所述治疗性光的特征的装置是用于响应于对所述组织的有效衰减系数的评价而修改所述治疗性光的特征的装置。

17.根据权利要求14或15中的任一权利要求所述的系统，该系统包括：

至少一个治疗性光发射源，该治疗性光发射源被设计为用于所述间质性光动力疗法，其中

所述治疗性光发射源被配置为经由所述至少一个光纤而将所述治疗性光间质性地提供到所述组织，以及

用于控制所述光剂量和/或控制来自所述治疗性光发射源的所述治疗性光的照射的临时发射的装置。

18.根据权利要求5或17所述的系统，其中所述阈值装置包括：

至少一个确定光发射源，该确定光发射源用于间质性地插入所述组织部位内并且用于确定组织状态或感光剂参数；

用于根据所测量的参数计算光剂量分布并且根据所述参数计算光输送条件的校正的装置；

其中所述至少一个确定光发射源和用于计算光剂量分布的装置被可操作地连接并且被配置以用于重复所述确定和所述计算直至所述参数中的至少一者达到预定水平，并且由此至少部分地终止所述光动力治疗。

19.根据前述权利要求中的任一权利要求所述的系统，其中所述至少一个光动力治疗参数包括在以下列表中：光能流率分布、所述组织的有效衰减系数、所述组织的氧化度、所述组织的血液流动、所述组织的温度或所述组织中的感光剂浓度；并且其中所述系统包括：

用于测量所述至少一个光动力治疗参数的装置。

20.根据权利要求19所述的系统，其中所述至少一个光动力治疗参数包括多个所述光动力治疗参数。

21.根据前述权利要求中的任一权利要求所述的系统，该系统包括：用于计算光剂量分布的装置，该装置被配置为根据光能流率分布以及乘以时间的初始光功率来计算所述光剂量分布，在所述时间中，所述治疗性光在用于所述疗法的所述治疗性光发射源中被开启。

22.根据权利要求5所述的系统，其中所述光动力治疗参数是所述组织的氧化度，并且其中

当所述光动力治疗参数中的一者的值(P)小于所述第二阈值(th2)并且大于所述第三阈值(th3)时，所述阈值装置被配置为至少临时地中断或减少所述光治疗，并且其中

如果随后所述组织氧化度上升到所述光动力治疗参数的所述第一阈值(th1)以上，则所述阈值装置被配置为重新开始所述光治疗。

23.根据前述权利要求中的任一权利要求所述的系统，其中所述组织是肿瘤组织。

24.根据前述权利要求中的任一权利要求所述的系统，该系统包括计算装置，该计算装置用于在所述治疗期间确定组织的状态。

25.根据前述权利要求中的任一权利要求所述的系统，其中所述至少一个光纤是多个光纤。

26.根据权利要求25所述的系统，其中所述多个光纤是18个光纤。

27.根据前述权利要求中的的任一权利要求所述的系统，其中用于评价所述间质性光动力疗法的至少一个光动力治疗参数的装置被配置为，当实时或被测量的总光剂量被输送到所述光纤的远端处的所述组织时，停止在所述光纤处的所述间质性光动力疗法。

28.根据前述权利要求中的任一权利要求所述的系统，该系统包括用于块-Cimmino算法内的组织重要性加权的装置，该装置被配置为根据沉积的光剂量而在所述组织和临近所述组织的危及器官之间进行辨别。

29.一种间质性光动力疗法的方法，该方法包括：

将治疗性光输送到目标组织；

在所述治疗性光的输送期间评价所述组织的有效衰减系数；

响应于对所述有效衰减系数的评价而基本实时地修改所述疗法。

30.一种用于控制和调节受试者的光动力治疗中的光疗法的方法，该方法包括：

通过考虑在所述组织的体积中的全部治疗性光源而确定用于至少一个治疗性光源的治疗参数，其中确定所述治疗参数在开始治疗性光发射之前被执行并且之后在每个测量序列后被重复以提供被更新的治疗参数，该被更新的治疗参数反映了组织状态中的改变，该改变作为所述治疗或其它生理学过程的结果而发生。

31.一种用于治疗前列腺癌的方法，该方法包括：

提供超声波研究以确定前列腺腺体和周围危及器官的几何结构；

提供交互式随机搜索算法以确定最优的光纤位置；

提供块-Cimmino最优化算法以用于预测单个光纤照射时间；

将治疗性光输送与光纤之间的光传输信号的测量相结合；以及

使用所产生的数据以重复运行所述块-Cimmino最优化算法。

32.一种用于在受试者的体内或体外的光动力治疗中控制和调节光疗法的方法，该方法包括：

(a)提供用于治疗的至少一个治疗性光发射源，该治疗性光发射源用于间质性地插入组织部位内，所述治疗性光发射源具有用于控制该治疗性光发射源的光剂量的装置；

(b)提供至少一个确定光发射源，该确定光发射源用于间质性地插入所述组织部位内并且用于确定组织状态或感光剂参数；

(c)直接或间接地确定关于所述组织状态或感光剂的至少一个参数；

(d)根据所测量的参数计算光剂量分布并且根据所述参数计算光输送条件的校正；

(e)重复所述确定(c)和所述计算(d)直至所述参数中的至少一者达到预定水平；以及因此

(f)至少部分地终止所述光动力治疗。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述参数是光能流率分布。

34.根据权利要求33所述的方法，其中计算所述光剂量分布包括根据所述光能流率分布以及乘以时间的初始光功率来计算所述光剂量分布，在所述时间中，光在用于疗法的所述光发射源中被开启。

35.根据权利要求32所述的方法，其中所述至少一个参数是组织氧化度。

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述至少一个参数是血液流动。

37.根据权利要求32所述的方法，其中所述至少一个参数是感光剂浓度。

38.根据权利要求32所述的方法，该方法包括如果感光剂浓度降低到第三阈值以下，所述感光剂浓度例如为初始感光剂浓度的5％-15％，例如10％，则停止所述光治疗。

39.根据权利要求32所述的方法，该方法包括如果所述组织氧化度降低到第二阈值以下，所述组织氧化度例如为初始组织氧化度值的氧化度的30％-50％，例如40％，则终止所述光治疗，并且如果所述组织氧化度再次增大到第二阈值之上，所述组织氧化度例如为所述初始组织氧化度值的氧化度的40％-60％，例如50％，则重新开始所述光治疗。

40.一种用于控制和调节受试者中的组织中的间质性光动力疗法中的光的方法，该方法包括重建目标几何结构，最优化该几何结构内的源光纤位置，

重建所述组织的目标几何结构，最优化所述几何结构内的源光纤位置的定位，

使用计算方法以在所述间质性光动力疗法期间确定所述组织的状态，并且在反馈回路中使用所述状态以控制继续的间质性光动力疗法治疗。

41.根据权利要求40所述的方法，该方法包括：

在所述间质性光动力疗法期间监测光衰减并且更新单个光纤照射时间以考虑组织光传输中的任何变化。

42.根据权利要求40或41所述的方法，该方法包括基本实时地执行所述方法。

43.一种用于通过计算机处理的计算机程序，所述计算机程序包括：

代码段，该代码段用于在用于将间质性光动力疗法提供到身体中的组织上的系统中控制和调节受试者的光动力治疗中的光疗法，所述系统包括至少一个光纤，该光纤用于将治疗性光输送到所述组织以便与所述组织中的光敏剂相互作用，其中所述光纤被设计为以该光纤的远端区域间质性地插入到所述组织中；所述代码段包括：

第一代码段，该第一代码段用于评价在所述光纤的远端区域处的所述间质性光动力疗法的至少一个光动力治疗参数；

第二代码段，该第二代码段用于响应于对所述光动力治疗参数的评价而修改所述间质性光动力疗法的所述治疗性光的特征；以及

第三代码段，该第三代码段用于基于所述光动力治疗参数中的一者的至少一个属性而至少临时地限制治疗性光治疗的输送。

44.根据权利要求43所述的计算机程序，该计算机程序促使执行根据权利要求29-42所述的方法。

45.根据权利要求43或44所述的计算机程序，该计算机程序存储在计算机可读介质上。

46.本身已知的用于光动力治疗的设备在执行根据权利要求29-42所述的方法中的应用。

47.一种医学工作站，该医学工作站被构造为运行用于间质性光动力疗法的权利要求43所述的计算机程序。

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