CN101505729A - 用于药用制剂的生物相容性聚合物化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了右式生物相容性聚合物的组合物,其中Z是-C(O)R1;每一R1独立地选自具有1-18个碳原子任选被羰基、羟基、硫基和/或氮取代的直链、支链或环烷基,烷氧基,或芳基;每一R2独立地选自氢或具有1-4个碳原子的直链或支链烃;X选自-OR1,-SR1,-N(R1)2,和以氧、氮或硫封端的二价或三价的头基;y大于或等于1且小于或等于3;通过提供这样的组合物增强了所述组合物的稳定性,即所述组合物其中存在低含量的-OH端基杂质,即,其中Z是-H而不是-C(O)R1和/或X是-OH而不是-OR1、-SR1、-N(R1)2或以-O-、-N-或-S-封端的二价或三价的头基,因此对于每100个预定的生物相容性聚合物分子,这些-OH端基至多为10个。
Description
相关案件的交叉参考
本申请要求2005年3月14日提交的美国临时申请60/661370的优先权,其全部内容在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及用于药用制剂的生物相容性聚合物化合物的用途。
发明背景
对可生物降解的聚合物在提供药物的缓释中的用途以及还可用于制造可生物降解的医药产品的用途已经进行了长期检验。例如,众所周知选定的羟基羧酸或它们的衍生物(例如乳酸、羟基乙酸、对二氧环己酮等)的聚酯对人体具有高度的生物相容性并且在人体内可生物降解。这类聚合物降被解成为它们的组成部分羟基羧酸,其通常在几个星期到几年的时间之内被新陈代谢并从身体内消除掉。因此,该类型化合物已经被用作为可降解的缝线、预成型植入物和缓释基质这类的东西。
由于这种生物适应性,已经将例如衍生自乳酸(OLAs)和其衍生物的那些聚合物用作计量剂量吸入器(MDIs)及其他医学应用的赋形剂。例如参见美国专利5,569,450和美国专利6,416,742。因此希望提供具有稳定生物相容性聚合物制剂的药物组合物,及用于制造这类生物相容性聚合物和药物组合物的方法。
发明内容
现在发现,许多生物相容性聚合物比如低聚乳酸在药用制剂比如MDIs中碰到稳定性削弱的(问题)。这也许是由于这类化合物被设计为在生理条件下降解而造成的。然而,也发现通过减少具有羧酸和/或羟基端基的残余生物相容性聚合物杂质的量,使得如下所述通式的生物相容性聚合物的组合物明显更稳定。
因此,本发明提供了生物相容性聚合物、方法、工艺、组合物、和/或具有希望稳定性特征并可用于药物释放的药用制剂。它们尤其能用于药物增溶作用、化学稳定化、分散药物颗粒悬浮体及用于经由药物释放系统提供药物的缓释,所述药物释放系统例如包括局部的、可植入的和吸入的系统。
许多生物相容性聚合物、方法、工艺、组合物和/或药用制剂特别可用于鼻和/或口腔吸入药物释放,比如通过从计量剂量吸入器吸入。它们也可以在干粉吸入器(DPI)制剂中用作稳定基质或载体基质,以及在氢氟烷烃(HFA)制剂中作为悬浮体助剂。
在一个实施方式中,本发明提供一种药用制剂,包括:药物;下式的生物相容性聚合物:
其中,Z是-C(O)R1;
每一R1独立地选自直链、支链或环状烷基,烷氧基,或芳基,其具有1-18个任选被羰基、氧代、硫基和/或氮取代的碳原子;
每一R2独立地选自氢或具有1-4个碳原子的直链或支链烃;
X选自-OR1,-SR1,-N(R1)2,和以氧、氮或硫封端的二价或三价的头基;y大于或等于1且小于或等于3;和
其中存在低含量的-OH端基杂质,其中Z是-H和/或X是-OH,因此对于每100个生物相容性聚合物分子这些-OH端基至多为10个。
在上述实施方式的一个方面,R1是烷基。
在上述实施方式的一个方面,R1是甲基。
在上述实施方式的一个方面,y是2。
在上述实施方式的一个方面,其中y是2,X是-NHCH2CH2NH-。
在上述实施方式的一个方面,存在低含量的-OH端基杂质,其中Z是-H和/或X是-OH,因此对于每100个生物相容性聚合物分子这些-OH端基至多为10个。
在上述实施方式的一个方面,存在低含量的-OH端基杂质,其中Z是-H,因此对于每100个生物相容性聚合物分子这些-OH端基至多为1个。
在上述实施方式的一个方面,存在低含量的-OH端基杂质,其中X是-OH,因此对于每100个生物相容性聚合物分子这些-OH端基至多为1个。
这与先前的该类型的生物相容性聚合物组合物对于每100个生物相容性聚合物分子具有显著超过10个的这些-OH端基杂质形成对照。
在一个实施方式中,本发明涉及广义上描述为低聚乳酸和其衍生物(OLAs)的、具有相对低分子量的生物相容性聚合物系列中特定成员的用途。这些特定的OLAs通常具有控制的多分散性和控制的杂质含量。OLAs通常不是单一的化学个体,而事实上是具有较宽范围内的数均分子量的低聚物的集合体。特定的OLAs,描述为N,N′-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺能提供特别有益的性能。本发明公开的生物相容性聚合物可用于多种应用,包括用作稀释剂和形成化合物粉末的基质(例如在DPIs、血管注射剂中)或作为1,1,1,2-四氟乙烷(也称为推进剂134a,HFC-134a,或HFA-134a)中及在1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(也称为推进剂227,HFC-227,或HFA-227)释放系统中作为悬浮体助剂。令人惊讶的是,这些具有低杂质含量的N,N′-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺显示出超过以前公开的低聚乳酸组合物优异的稳定性。在固态和在HFA制剂中均观察到该稳定性。当在长时间之内暴露于环境条件中时,这些OLAs可以是稳定的。这种稳定性的增加使它们能够用于可能不希望应用其他OLAs的情况中。另外,在药用制剂中使用N,N′-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺在MDI应用中也是十分有用的。
尽管不意欲束缚于任何特别的理论或机制,推定稳定性的一种原因是该组合物羟基的乙酰化度和酸官能度与乙二胺核的衍生作用程度的提高。推定低聚物端基的完全官能化使可能导致制剂不稳定的OLA酯连接水解的可能性减到最小。
在一个实施方式中,本发明提供了一种药用制剂,其包括:
药物;
下式的生物相容性聚合物N,N′-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺:
包括至少一个衍生自L-乳酸的单元和至少一个衍生自D-乳酸的单元;
其中m和n的平均值独立地为6-25;并且其中存在低含量的具有羟基或羧酸官能端基的生物相容性聚合物杂质,因此对于每100个分子的生物相容性聚合物N,N′-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺这些-OH端基至多为5个。
在一个实施方式中,n的平均值独立地为8-11。
在一个实施方式中,n的平均值独立地为11-25。
在一个实施方式中,该药用制剂进一步包括推进剂。该推进剂可以包括1,1,1,2-四氟乙烷和/或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。
在一个实施方式中,该生物相容性聚合物包括衍生自D,L-乳酸的单元。
在一个实施方式中,该生物相容性聚合物中至少一半的立构中心源自于L-乳酸。
在一个实施方式中,该生物相容性聚合物中至少一半的立构中心源自于D-乳酸。
在一个实施方式中,存在低含量的生物相容性的具有羟基官能端基的聚合物杂质,因此对于每100个分子的生物相容性聚合物N,N′-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺这些-OH端基至多为1个。
在一个实施方式中,存在低含量的生物相容性的具有羧酸官能端基的聚合物杂质,因此对于每100个分子的生物相容性聚合物N,N′-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺这些-OH端基至多为1个。
在一个实施方式中,存在低含量的生物相容性的具有羟基或羧酸官能端基的聚合物杂质,因此对于每100个分子的生物相容性聚合物N,N′-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺这些-OH端基至多为1个。
在一个实施方式中,该生物相容性聚合物的多分散性小于或等于1.5。
在一个实施方式中,该生物相容性聚合物相对的数均分子量大于1200。
在一个实施方式中,该生物相容性聚合物Mn/P的比至少为900。
在一个实施方式中,该生物相容性聚合物通过缩聚反应合成。
在一个实施方式中,该药用制剂不含金属基催化剂。
在一个实施方式中,药物在溶液中。
在一个实施方式中,药物在悬浮体中。
在一个实施方式中,本发明提供一种包括如上述实施方式任一项制剂的计量剂量吸入器。
在一个实施方式中,本发明提供包括如上述实施方式任一项制剂的粉末。
在一个实施方式中,本发明提供一种包括如上述实施方式任一项制剂的干粉吸入器。
在一个实施方式中,本发明提供一种稳定用于药物释放系统中药用制剂的方法,该方法包括制备如上述实施方式中任何一种的制剂并在药物释放系统中使用该制剂的步骤。
在一个实施方式中,本发明提供一种治疗动物中能够通过药物治疗的病症的方法,该方法包括如下步骤:(i)提供如上述实施方式任何一种的制剂,和(ii)将所述的制剂给药至所述的动物。
在一个实施方式中,本发明提供一种药用制剂
包括:药物;
在每一低聚乳酸链中数均重复单元为8-11的生物相容性聚合物N,N′-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺;
其中N,N′-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺的多分散性小于或等于1.5;和
其中存在低含量的生物相容性的具有羟基或羧酸官能端基的聚合物杂质,因此对于每100个分子的生物相容性聚合物N,N′-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺这些-OH端基至多为5个。
当该术语用于本发明时,“衍生自”特定前体的链不必从前体制备;更确切地讲该术语用于指具有形式上能通过前体缩合得到的结构的链。
除非另有说明,用于说明书和权利要求中所有的表示量、比例和成分、反应条件等数值性能的数字理解为在所有的情况均被术语“约”修饰。
本发明中所有的份数、百分数、比例等按重量计算,除非另外指出。
本发明中,“一个”或“该”可与“至少一个”互换使用,指“列出要素的“一个或多个”。同样,对于给出的范围术语“在...之间”是指包括该范围的端点(例如,“在8和11之间”包括8和11以及9和10)。
术语“乳酸”,当在没有“D”、“L”或“DL”前缀的情况下使用时,指没有确定立体化学的乳酸分子或乳酸分子混合物。
术语“DL-乳酸”指D-乳酸和L-乳酸的外消旋物或1∶1混合物。
除非另有说明,术语“聚合物”和“聚合的”广义地是指包括均聚物和嵌段/无规共聚物,其具有由聚合反应(例如缩合或开环聚合)形成的至少三个或更多单体结构单元的链。术语“低聚物”和“低聚的”用于指亚类的较低分子量的聚合物。
“生物相容性聚合物”通常指是当置于体内时不引起明显的有害反应的(例如毒性的或抗原性的应答)可以耐受的聚合物。
“可生物降解的聚合物”指在生物学条件下能降解的聚合物。
“生物学半衰期”指在活体内一半的材料量从原始部位消失需要的时间。
“多分散性”指对于特定低聚或聚合物,重均与数均分子量的比。
“Mn/P”指对于特定低聚或聚合物的数均分子量与所述特定化合物多分散性的比。
本发明上述的简述不打算描述本发明每一个公开的实施方式或每一个实施过程。随后的描述更具体地举例说明例证性的实施方式。在整个申请的若干地方,通过列出的实施例提供指导,所述的实施例能以不同的组合使用。在每一情况中,列举的目录仅作为代表性的组,而不应该解释为唯一的列表。
具体实施方式
本发明提供包括药物和生物相容性聚合物的药用制剂。它们能是固体、半固体或液体。尽管制剂也可以经由其他途径进行释放,例如局部的喷雾给药(例如口腔的、经皮肤的),但优选制剂通过鼻和/或口腔吸入释放。另外,能够形成稳定的预成型固体物体比如干粉、微球、棒、栓等的组合物(例如用低多分散性和/或药用盐生物相容性聚合物制造的那些)能通过注射、植入或其他适当的方法及鼻和/或口腔吸入进行释放。
如以下的讨论,该药用制剂可以用各种各样的药物、生物相容性聚合物、推进剂、共溶剂及其他成分制造。在本发明提供的优点之中,由于多分散性低、作为溶解和/或化学稳定助剂的功能、提供缓释和/或作为反离子形成药用盐,从而使得所述生物相容性聚合物可具有增强的物理和生物降解性能。
药物
本发明的药用制剂包括以治疗有效量(即,适合于目标病症、途径和给药方式的量)或分散或溶解在制剂中的药物(包括药物组合物)。本文中,术语“药物”包括其等同物,“生物活性剂”和“药剂”是指具有其最广义的、包括意图用于诊断诊断、治疗、缓解、处理或预防疾病的物质,或影响身体结构或功能的物质。药用制剂能给予任何一种动物。该药物是中性的或离子的。优选,它们适于鼻和/或口腔吸入。释放到呼吸道和/或肺以实现支气管扩张并治疗比如哮喘和慢性阻塞性肺病的病症,优选通过口腔吸入。或者,对于处理比如鼻炎或过敏性鼻炎的情形,优选通过鼻的吸入释放。
适当的药物例如包括抗变应性剂、止痛剂、支气管扩张药、抗组胺剂、抗病毒剂、止咳药、抗咽炎制剂、抗生素、抗炎药、免疫调节剂、5-脂氧化酶抑止剂、白细胞三烯拮抗剂、磷脂酶A2抑止剂、磷酸二酯IV抑止剂、缩氨酸、蛋白质、类固醇和疫苗制剂。一组优选的药物包括肾上腺素、舒喘宁、阿托品、二丙酸氯地米松、布地缩松、布替可特、丙酸盐、富马酸氯马斯丁、色甘酸钠、肾上腺素、麻黄素、芬太奴、9-去氟肤轻松、氟替卡松、福莫特罗(支气管扩张药)、异丙托铵(支气管扩张药)溴化物、异丙基肾上腺素、昔罗卡因、吗啡、萘多罗米、异硫化羟酸异乙二磺酸盐、吡布特罗、脱氢皮醇、沙美特罗、间羟异丁肾上腺素、四环素、4-氨基-α,α,2-三甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇、2,5-二乙基-10-氧-1,2,4-三唑并[1,5-c]嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羟基-3-苯基脲和药学上可接受的盐和其溶剂和其混合物。
对于鼻和/或口腔吸入,其中药物为溶液且化学稳定的制剂通常是优选的;然而如果使用悬浮体,则优选药物是微粒化的(即以具有微米级直径颗粒的形式)。在一个方面,药物的治疗有效部分(通常约90%或更多)为直径小于500微米、小于50微米或小于约5微米的颗粒形式。这些粒度同样适用于在干粉吸入器中使用的制剂(药物和生物相容性聚合物)。这确保该药物能被吸入呼吸道和/或肺。将注意的是对于鼻吸入不必存在这类的限制。
在一个实施方式中,按照本发明,药用制剂以一定的量和形式提供给药物,使得该药物能够以气雾剂给药。更优选在这类应用中,对于来自常规的具有常规的阀比如剂量计量阀的一份常规气雾剂罐的剂量,该药物的含量要使该药物能产生所需的治疗效果。如本发明使用,药物的“量”指其数量或浓度。药物的治疗有效量能根据各种各样的因素比如特定药物的药效、制剂的给药途径、制剂的给药方式和用于给与制剂的机械系统而变化。在考虑这类因素情况下,本领域普通技术人员能选择特定药物的治疗有效量。通常,对于包括推进剂的制剂,治疗有效量基于100份药用制剂为约0.02份-约2重量份。
在一个实施方式中,本发明的药用制剂提供的药物量和形式要使药物能作为用于干粉吸入器的颗粒药剂给药。通常,治疗有效量基于100份干粉药剂为约0.02份-约99重量份。
生物相容性聚合物
在一个实施方式中,本发明生物相容性聚合物具有以下通式:
生物相容性聚合物中的每一个链或多个链在一端上由端基Z封端,其中Z是C(O)R1。每一R1独立地选自直链、支链或环烷基,烷氧基,或具有1-18个碳原子任选被羰基、氧代、硫基或氮取代的芳基。在一个实施方式中,其中y大于1,在每一个链上的R1取代基是等同的。R1适当的例子包括未取代的具有1-18个碳原子的烷基、烷氧基或芳基,优选甲基或乙基,最优选甲基。
选择的端基可以修饰聚合物性能,或者在制剂方面或是生物学性能。出于调整和生物学的理由,优选使生物相容性聚合物的复杂性减至最小。然而,出于物理和化学的原因,可以优选在增加稳定性、推进剂溶解度(例如在氢氟烃中)、水亲和力/溶解度、与药物相互作用等方面的修饰生物相容性聚合物。这样的参数通常影响药物释放速度。如本发明描述的优选的生物相容性聚合物包括至少一个用有机碳酰基,更优选用乙酰基封端的链。酰化能明显提高生物相容性聚合物的稳定性并降低亲水性和水溶性。
每一个R2独立地选自氢或具有1-4个碳原子的直链或支链烃。在单元链中的每一个R2可以相同,例如在链中的每一个R2可以是甲基(因此,衍生自乳酸)。或者,链中可以存在多于一个不同的R2,例如链可以包括单元的混合物,其中R2是甲基和氢(因此衍生自乳酸和羟基乙酸的混合物)。单元的混合物可以存在于随机序列或有序序列中比如嵌段或交替结构的每一个链中。在一个实施方式中,其中y大于1,在每一链上的R2取代基的分布是等同的。在一个实施方式中,R2是甲基。
生物相容性聚合物中的每一个链或多个链在一端上由头基X封端或桥接。头基X适当的例子选自-OR1,-SR1,-N(R1)2,和以-O-,-N-,或-S封端的二价或三价头基。
链可以由一价、二价或多价有机部分封端(封端基团的每一化合价独立地结合到链上),所述有机部分不包括能够氢键键合的氢原子。该链也可以在一端或两端由一价、二价或多价的选自离子基或包括能够氢键键合的氢原子的基团封端。这样的基团不必端接该化合物;更确切地讲,它们能桥接该链,当y大于1时就是这种情况。如果y等于1,则链通常由一价头基封端。如果y大于1,两个或多个链由二价或多价头基桥接。在一个实施方式中,y大于或等于1但小于或等于3。在一个实施方式中,y是2。
不包括能够氢键键合的氢原子的基团的例子包括有机碳酰基比如乙酰基和烷氧基比如乙氧基。离子基的例子包括季铵基团、磺酸盐、羧酸盐等。能够氢键键合的基团的例子,当与链的杂原子末端结合时包括氢,及酸官能团、酰胺、氨基甲酸酯,和以下基团比如氨基、羟基、硫醇、氨基烷基、烷基氨基、羟烷基、羟烷基氨基、糖残基等。这样的端基是众所周知的,本领域的普通技术人员能很容易选择,并例如公开在美国专利5,569,450和6,042,811中,其公开在此引入作为参考。在一个实施方式中,可以选择弱亲核基团和/或缺乏足够酸性以催化降解生物相容性化合物的端基。
优选的生物相容性化合物包括缩合类型的均聚物或嵌段或无规共聚物。在一个实施方式中,该化合物包括下式的N,N′-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺:
通式(I或II)中的单元链可衍生自于前体醇酸。当该术语用于本发明时,“衍生自”特定前体的链无需从前体制备;更确切地讲该术语是指具有形式上能通过前体缩合得到的结构的链。例如,通式I单元的链通常称为乳酸缩合单元,尽管这些不必通过乳酸缩合制备。更确切地讲,该术语用于指具有原则上由乳酸缩合反应得到的结构的链。前体醇酸能够是任何一种醇酸,比如羟基羧酸,或如果有的话,可以是相应的内酯或环状碳酸酯。适当的内酯包括L-丙交酯、D-丙交酯或其任意组合物。
优选前体醇酸是L-乳酸和D-乳酸的混合物。在一个实施方式中,该前体醇酸是DL-乳酸。单元链可以包含从1000:1,100:1,10:1;1:1,1:10;1:100,或1:1000的范围内的任意比例的衍生自D-乳酸和L-乳酸的单元。通式I单元链中衍生自D-乳酸和L-乳酸单元优选的比例是1:1。DL形式由于其的无定形性质和增溶溶解而具有一些优点,例如氢氟烷推进剂比如HFC134a和227。因为它对于人体是内源代谢的,因此L形式同样是有利的。
本领域普通技术人员能考虑(各种)因素比如给药方式、代谢作用的容易性、溶解度或分散度、结晶度、结构均一性、分子量、用于药剂中的其他组分等,选择用于引入生物相容性聚合物链中的单元。链可形式上衍生自L-乳酸和D-乳酸单元的任意组合。该链具有任意链序的源自于L-乳酸和D-乳酸的单元。衍生自L-和D-异构体单元的链序对于部分或整个链长可以是无规的或可具有连续链序的单一异构体。该链序也可以具有包括衍生自L-和D-乳酸单元的重复结构。在其中y大于1的实施方式中,在生物相容性化合物中单元的每一链序可具有不同的同分异构组成。
优选,本发明描述的生物相容性聚合物同样是可生物降解的。如本发明使用,“生物相容性的”聚合物或化合物是不管它在身体内降解、长时间残存或是全部排泄,通常在身体内不引起明显有害反应(例如毒性的或抗原性的应答)的聚合物或化合物。“可生物降解的”聚合物或化合物是在生物学条件下相对容易降解的聚合物或化合物。通常,生物降解首先经由水解降解(即聚合物水解成为较小分子)发生。
本发明描述的生物相容性的化合物具有宽范围的分子量。通常,它们应该具有不大于约5000的数均分子量。取决于本发明使用的生物相容性聚合物特定的实施方式和目的,本发明描述的化合物对于每一单元链可以具有至少约1000、至少约1200或至少2000的数均分子量。所述生物相容性聚合物通常具有优选的链长,或平均值n至少为6、至少11或至少20个单元。平均值n独立地选择为3-70,通常为6-25,有时为3-25。在一个方面,平均值n独立地选择为8-11。在另外的方面,平均值n独立地选择为11-25。在一个实施方式中,当y大于1时,n值等同。
在一些实施方式中,优选所述化合物基本上不含水可溶性聚合物,因此例如该聚合物一经释放到身体组织比如肺时不会迅速溶解,而是在希望的时间周期之内降解。当然尽管随着重复单元的性质和链封端单元的性质(变化)准确的链长会变化,但通常,具有小于8个重复单元的聚合物往往是水溶性的,而具有8个或更多重复单元的聚合物往往是相对不溶解的。
这些不同的优选的分子量和链长仅仅是必要的通用准则,因为正如本领域的普通技术人员理解的还有许多因素,比如特定的聚合物类型、封端基团、和其他成分(推进剂、赋形剂等)的存在和类型,这极大地影响了所用分子量的选择。
众所周知聚合物包括(一定)的链长分布。本发明具体的优选实施方式具有窄范围的链长,因此能提供具有相对窄分子量分布,即低多分散性的生物相容性聚合物。基于化合物的溶解度、本体物理特性、生物学适应性和降解、制剂加工性能和性能因数(例如溶解能力、药物释放速度控制、贮存期限、剂量可再现性等),本领域普通技术人员将可以认识到对于给定应用优选的特定分布。
对于本发明特定的实施方式,适当的生物相容性聚合物优选具有相对窄的分子量分布。通常,对于这样的实施方式,多分散性(即重均分子量与数均分子量的比例)小于约1.8或小于约1.5。对于使用较高分子量的聚合物的特定缓释制剂就是这种特定的情形。在一些实施方式中,多分散性优选小于约1.4。为改进固态组合物的物理特性、提高例如在雾化推进剂中的溶解度或提供具有优化生物降解速度的材料,相对窄的分子量分布可能是希望的。在特定应用中,这产生适当的药物释放速率并提高贮存期限和其本体形式的加工性能。
本领域普通技术人员将意识到,这些参数将随着每一种使用的单体(不同)而变化。例如,当正常多分散性的聚-DL-乳酸用于肺部释放的制剂中时,优选该聚合物的数均分子量不大于约1800。否则,取决于给药频率,存在的较高分子量组分会在肺中聚集。然而,当使用窄的分子量范围的聚-DL-乳酸(即多分散性小于约1.15的那些)时,优选的数均分子量优选不大于约2000,对于大多数应用更优选不大于约1600。通常,希望使用分子量最低的生物相容性聚合物,其一经释放仍能提供足够的药物结合并随希望的释放速度进入聚合基质。
在特定实施方式中,不仅希望包括该化合物的单元的链足够大(即具有较大的数均分子量),而且具有相对窄的分子量分布(即多分散性)。在特定实施方式中,这些希望的特性的测量结果可以表达为数均分子量与多分散性的比。在这些实施方式中,希望的比例(Mn/P)至少为900,至少1200或至少2000。在一些实施方式中,将希望该比例(Mn/P)不大于2500。基于化合物的溶解度、本体物理特性、生物学适应性和降解、制剂加工性能和性能因数(例如溶解能力、药物释放速度控制、贮存期限、剂量可再现性等),本领域普通技术人员可以认识到对于给定应用何种分布是优选的。
如已经指出的,通常优选本发明生物相容性聚合物是可生物降解的。通常,这样的聚合物是充分可生物降解的,以使它们的生物学半衰期(例如在肺中)小于约10天,经常小于约4天,有时小于约2天,偶而小于约1天。对于本发明特定的实施方式,生物相容性聚合物在使用中是充分可生物降解的,以使包括它们的药剂的生物学半衰期小于约7天。在一个实施方式中,比如那些能够被吸入的制剂,其生物学半衰期可以小于约2天(经常小于约1天,有时小于约12小时,偶而小于约6小时)。如本发明使用,“生物学半衰期”是活体内一半材料质量从原始部位消失需要的时间。
因此,本发明描述的特定优选的化合物能与药物一起结合以形成快速降解的、形态学储存稳定的聚合物基质,其形式例如可以为分散体或干粉。这样的生物相容性聚合物优选具有衍生自α-羟基羧酸比如DL-乳酸的直链单元的均聚物,并优选多分散性小于约1.45。
该生物相容性聚合物最理想的量取决于其性质、在制剂之内它起的作用和与其一起使用的药物的性质。在气雾剂中实际的上限基于聚合物的溶解度。个别生物相容性聚合物的溶解度水平是聚合物分子量和多分散性以及重复单元和端基化学性质的函数。通常,聚羟基羧酸(对于给定分子量)当它们的结晶倾向性降低时溶解度增强。例如,对于一个链当D与L异构体比例接近1:1时,给定化合物的溶解度通常增加。
对于推进剂基气雾剂,比如MDI,生物相容性聚合物溶解形式的含量基于100份药剂可以为约0.01份-约25重量份,优选基于100份药剂为约0.1份-约10重量份,对于一些应用,优选基于100份药剂为约1份-约5重量份。
在一个实施方式中,所述生物相容性聚合物可以固体形式比如干粉吸入器存在,基于100份该药剂含量为约0.2份-约99.9重量份,优选基于100份该药剂为约50份-约98重量份。
制备化合物的方法
在一个实施方式中,本发明提供一种生产聚合物(例如N,N′-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺)的方法,所述聚合物的数均分子量例如大于约1200并且多分散性明显减少(例如小于约1.8,优选小于约1.5)。该方法包括经由缩合聚合乳酸、随后用封端基团封闭聚合物的羟基末端。该封端基团通常是乙酰基。然后可通过缩合并形成酰胺,将乙二胺偶合到低聚乳酸上。
在一个实施方式中,本发明提供一种生产通式I聚合物的方法。该方法包括经由缩合聚合α-羟酸、随后用封端基团封闭聚合物羟基端。该封端基团通常是乙酰基。在一端上通过头基X—比如上面描述的头基—封端或桥接聚α-羟酸的羧基。例如,可通过缩合并形成酰胺,将乙二胺偶合到羧基官能度上。
这些反应能在溶液中进行,该溶剂如果适当也可以在制剂中作为推进剂。优选也可以作为推进剂的溶剂包括:1,1,1,2-四氟乙烷(也称为推进剂134a、HFC-134a或HFA-134a)和/或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(也称为推进剂227、HFC-227或HFA-227)。适当的聚合合成方法和封端聚合物的例子可见美国专利申请60/533172(“Medicinal Compositions andMethod for the Preparation Thereof,”Capecchi等)和60/613063(“Medicinal Aerosol Formulations and Methods of SynthesizingIngredients Therefor”,Bechtold等),其公开内容在此引入作为参考。
聚合物缩合的方法提供了明显的优点。除料想不到的产品优越性以外,它还提供了相对于更昂贵、存在环境缺点以及由于残留污染而产生健康问题的利用金属基催化剂的其他聚合的优点。
该方法也可以提供改进的OH端基的酰化度或乙酰化度,以及酸官能度与封端或桥联基团比如乙二胺的衍生度。在一个方面,该方法提供了(一定)的完成度,以使具有自由羟基的未反应的低聚乳酸和低聚乳酸衍生物的摩尔比小于10%、小于5%或小于1%的制备的N,N′-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)的量。在一个方面,该方法还提供了(一定)的完成度,以使具有游离羧酸的未反应的低聚乳酸和低聚乳酸衍生物的摩尔比也小于10%、小于5%或小于1%的制备的N,N′-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)的量。
在一个方面,该方法提供(一定)的完成度,使其中除Z是H和/或X是OH之外通式I表征的生物相容性聚合物杂质量减至最少。当X是OH时,杂质也可以描述为具有羧酸官能度。这些杂质例如可以是未反应的原料,其中Z被-H取代和/或X是OH。该方法可以提供(一定)的完成度,以使未反应的生物相容性聚合物杂质的量与制备的生物相容性聚合物I的量的摩尔比小于或等于10%,常常小于或等于5%,且有时小于或等于1%。该方法可以提供(一定)的完成度,以使未反应的、其中Z被-H取代的生物相容性聚合物杂质的量与生物相容性聚合物I量的摩尔比小于或等于10%,常常小于或等于5%,且有时小于或等于1%。该方法可以提供(一定)的完成度,以使制剂中未反应的、其中X是-OH的生物相容性聚合物杂质的量与生物相容性聚合物I的量的摩尔比小于或等于10%,常常小于或等于5%,有时小于或等于1%。通过常规的分析法,比如核磁共振(NMR)或液相色谱质谱(LC-MS)法可以确定杂质相对量。
药用的气雾剂
本发明一个实施方式提供包括推进剂、药物和可溶性生物相容性聚合物的药用气雾剂。这样的药剂优选适于鼻和/或口腔吸入。这尤其是指,当从剂量计量吸入器中释放时,它们形成大小适合于鼻和/或口腔吸入的颗粒并通常不形成膜。当制剂离开气雾剂阀并推进剂蒸发时,这些颗粒自发形成。因此,尽管本发明描述的生物相容性聚合物可用于通过传统方法制成预成型的缓释微粒(例如,微球),本发明还提供了一种一经阀门启动从气雾剂自发地自动生成缓释微粒的方法,而不需要任何预成形微粒。也就是说,该方法包括如下的步骤:通过混合包括推进剂、用于提供药物缓释的基本上在药剂中完全可溶的生物相容性聚合物、和以治疗有效量作为微粒化悬浮体或基本上完全溶解在药剂中的药物的组分而制备药用气雾剂;将药剂放置在能够生成气雾剂(例如配备有阀门的气雾剂罐,更优选配备有剂量计量阀门的气雾剂罐)的设备中;并启动该设备以形成包括适合于释放到身体部位比如肺或鼻部通道的颗粒的气雾剂。
在一个实施方式中,气雾剂可以是缓释制剂,也就是说能在长时间内(例如短到约60分钟或如长到数小时,甚至数天或数月)释放药物,而不是基本上一经给药就瞬时释放药物的气雾剂。通常,对于特定大小的聚合物基质,缓释特性由生物相容性聚合物以及药物的性质确定。同样,它能通过生物相容性聚合物与药物的相对量确定。
缓释药剂可以包括(一定)量的生物相容性聚合物,以使得相对于没有该生物相容性聚合物而含推进剂和药物的类似制剂的活性,药物的治疗活性时间得以增加。优选,所述的活性时间增加到至少约(原来的)1.5倍。或者,对于特定实施方式,该缓释药剂可以包括(一定)量和类型的生物相容性聚合物,以由于生物相容性聚合物的存在而使该药物的治疗活性时间延长至少约30分钟,通常至少约2小时,有时至少约6小时。当用于气雾剂中时,由于不含生物相容性聚合物的制剂困难,本领域普通技术人员应理解,不含生物相容性聚合物的类似制剂的直接比较可能是没有意义的。因此,可能需要向药剂中加入常规的分散剂和/或共溶剂以提供可吸入的制剂,用于比较药物以需要的水平存在得到所需的生物反应(持续)的时间。
在所需的一段时间之内足以提供缓释的生物相容性聚合物的量(相对于药物的总质量)尤其取决于该药物的形式。在包括微粒化颗粒形式药物(即分散在该制剂中)的气雾剂情况下,在离开气雾剂阀之后的生物相容性聚合物的量(优选,可生物降解的聚合物)通常足以在微粒化颗粒周围提供基本上完整的层或涂层。该量通常显著大于当这样的聚合物仅仅用作分散助剂时的使用量。生物相容性的化合物与药物的摩尔比可以至少约为1:1。有时,基于摩尔基准生物相容性的化合物与药物的摩尔比大于约4:1。或者,基于重量基准,生物相容性聚合物与药物的比为至少约为1:1。通常,基于重量基准,该比例至少为约4:1,且有时生物相容性的化合物与药物的比例至少为约8:1。
在包括溶液形式药物(即基本上完全溶解在该制剂中)的气雾剂情况下,能足以提供缓释的生物相容性聚合物的量(优选可生物降解的聚合物)可大幅变化。通常,尽管可以使用更少的量以提供部分缓释(例如双相释放等)作用和/或作为药物的增溶助剂,但希望生物相容性聚合物与药物的摩尔比至少为约1:1。或者,基于重量基准,聚合物与药物的比例通常为约1:1-约100:1。优选,基于重量基准,用于溶解形式药物的缓释的生物相容性聚合物的量通常为生物相容性聚合物与药物的重量比约2:1-约30:1,更优选约4:1-约15:1。然而,同样,所需的量可取决于许多因素,包括所需的释放时间、涉及的药物或试剂的性质、使用的生物相容性聚合物的性质和数量、及生物相容性聚合物的平均分子量和它们的多分散性。通常,较大的聚合物与药物的重量比将导致较慢的药物释放速度。基于本发明教导,本领域的普通技术人员将能容易地引入并确定不同的因素以适合本发明特定的应用。
在一个实施方式中,本发明的制剂可能包括特定的与通式I生物相容性聚合物相关的生物相容性聚合物杂质。这些生物相容性聚合物杂质的特征为不包含Z是-H和/或X是-OH的通式I。这些杂质可能与用于合成生物相容性聚合物的原料中的杂质相关或由其所引起,与原料不完全的衍生反应相关由其所引起,和/或与在生产或储藏期间制剂组分降解相关由其所引起。未改性的低聚乳酸是这种生物相容性聚合物杂质的例子。在一个实施方式中,制剂中生物相容性聚合物杂质的量与生物相容性聚合物I的量的摩尔比小于或等于10%,常常小于或等于5%,且有时小于或等于1%。在一个实施方式中,制剂中其中-Z是-H的生物相容性聚合物杂质的量与生物相容性聚合物I量的摩尔比小于或等于10%,常常小于或等于5%,且有时小于或等于1%。在一个实施方式中,制剂中其中X是-OH的生物相容性聚合物杂质的量与生物相容性聚合物I的量的摩尔比小于或等于10%,常常小于或等于5%,且有时小于或等于1%。在一个实施方式中,存在低含量的其中Z是-H和/或X是-OH的-OH端基杂质,因此对于每100个生物相容性聚合物分子,这些-OH端基至多为10个,通常不多于5个,有时至多1个。在一个实施方式中,存在低含量的具有羟基或羧酸官能端基的生物相容性聚合物杂质,因此对于每100个分子的生物相容性聚合物这些-OH端基至多为1个。
推进剂
本发明的药剂可以包括推进剂。适当的推进剂例如包括氯氟烃(CFC),比如三氯氟甲烷(也称为推进剂11)、二氯二氟甲烷(也称为推进剂12)和1,2-二氯-1,1,2,2-四氟乙烷(也称为推进剂114),氢氯氟烃,氢氟烃(HFC),比如1,1,1,2-四氟乙烷(也称为推进剂134a、HFC-134a或HFA-134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(也称为推进剂227、HFC-227或HFA-227),二氧化碳,二甲醚,丁烷,丙烷或其混合物。优选,氢氟烷用作推进剂。更优选,HFC-227、HFC-134a和其混合物用作推进剂。该推进剂优选具有足够的量以从气雾剂罐优选剂量计量吸入器推进多个剂量的药物。
常规的气雾剂罐,比如那些铝、玻璃、不锈钢或聚对苯二甲酸乙二醇酯罐,可用于本发明容纳药剂。气雾剂罐配备有常规的阀,优选剂量计量阀,用来输送本发明的制剂。适当的阀门组件的选择通常取决于药剂组分。
共溶剂及其他添加剂
本发明的药剂能包括任选的共溶剂或共溶剂的混合物。共溶剂的用量可有效溶解药物和/或生物相容性聚合物。基于制剂总重量,优选共溶剂的用量为约0.01-25wt%。适当共溶剂的非限制性的例子包括乙醇、异丙醇、丙酮、乳酸乙酯、二甲醚、薄荷醇、四氢呋喃和乙酸乙酯。在一个方面,乙醇是优选的共溶剂。希望选择共溶剂以保证与生物相容性聚合物及其他制剂成分的相容性。在有些情况下,异丙醇或亲核性较低的溶剂可能是优选的。
其他添加剂(即赋形剂),比如润滑剂、表面活性剂和味道掩蔽成分,也可以包含在本发明药剂中。
实施例
N,N′-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺的合成
将D,L-乳酸(8.3kg,Mashushino Chemical Co.)放置在反应器中,在150℃和40毫巴压力下加热5小时。该时间之后,将反应冷却到大约100℃。除去真空,用氮吹扫反应。加入4.66kg乙酸酐(FisherScientific),氮气吹扫下在120℃加热反应5小时。此后,在40毫巴和120℃下通过蒸馏除去过量乙酸酐和乙酸。然后向反应中加入2.33公斤的2-甲基-2-丙醇(Sigma Aldrich)。氮气吹扫下在80℃加热9小时。然后在40毫巴120℃下通过蒸馏除去过量2-甲基-2-丙醇。随后在160℃和<10毫巴压力下加热得到的熔融乙酰化的低聚乳酸4小时,以热解任何的叔丁基酯类。然后将该产品通过轧制的薄膜蒸发器进行提纯(进料速度1公斤/小时,夹套温度=180℃,内部冷凝汽器温度=40℃,压力=0.05毫巴)。产品,乙酰化物低聚乳酸(3.83公斤)通过核磁共振谱学表征,显示出聚合度为8.1。
将来自前面步骤的乙酰基低聚乳酸在烘箱中加热到100℃,并将255.7g(0.40mol)加入到1加仑的不锈钢压力容器中。用搅拌棒向其中加入61.2g(0.38mol,0.95当量)的1,1′-羰基二-1H-咪唑。密封该容器并装入2.5公斤HFA134a,搅拌内容物20小时。另外的压力容器中加入10.7g(0.18mol,0.90当量)的乙二胺,用HFAa蒸汽和氮增压,来自第一容器的HFA134a溶液使用高压力等级的管子转移到新的容器中。然后搅拌得到的溶液20小时。第一压力容器中装入500ml的2.0摩尔浓度的乙酸(水溶液),用HFA134a蒸汽和N2增压,并将来自第二容器的HFA134a溶液转移回到第一容器中。搅拌第一容器的内容物1小时,然后静置30分钟。然后将HFA134a相排回到第二容器中,并除去水相。用这种方式再提取HFA134a溶液两次。然后,以类似的方式用三份400ml50%饱和NaHCO3/1.25摩尔浓度的NaCl(水溶液)溶液提取HFA134a溶液。然后将HFA134a相转移到包括100g硫酸镁的容器中,并搅拌4小时以预干燥该溶液。然后通过高压力等级的配备有纸滤器(Whatman#5)的过滤器将溶液过滤到清洁干燥的压力容器中。然后使用隔膜泵循环流过包括3A分子筛的塔72小时进一步干燥预干燥的溶液。该溶液通过过滤器(Whatman#5)并在氮气吹扫下喷雾进入火焰干燥的玻璃罐中,且允许大多数溶剂蒸发。该罐在高真空下放置24小时,产品分离为干燥白色粉末(144.71g,61.7%的产率)。
对于N,N′-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺,通过测量质子核磁共振谱中与末端羟基邻接的甲川氢的共振峰(δ=4.35-4.45ppm)大小,A,并与末端乙酰基中含有的氢的共振峰(δ=2.05-2.15ppm)大小,T进行比较,确定末端羟端基杂质(即其中乙酰基被氢取代)的相对量。为了进行计算,假定分子中含有的所有末端羟基杂质同样具有单一的乙酰端基,因此,当羟基杂质的数量为A时,预计的生物相容性聚合物分子的数量是(T/3-A)/2。相对于每100个生物相容性聚合物分子,由此产生的羟基官能端基杂质的相对量为大约0.3个。
通过比较非羧基端基的相对数量与桥联基团的相对数量,确定羧酸端基杂质的相对量。非羧基端基的相对数量为(T/3+A),其中A和T如上所述进行测定。通过测量桥联基团中亚甲基氢的共振峰(δ=3.2-3.6ppm)的大小,B,确定桥联基团的相对数量。对于每个桥联基团,上述制备的乙酰基低聚乳酸的完全偶联能提供2个端基,因此,另外端基的数量(即羧酸杂质的数量)是(T/3+A)-(B/2)。同样,如前所述相同假定分子中含有的所有的末端羟基杂质同样具有单一的乙酰基端基,预计的生物相容性聚合物分子的数量是((B/4)-A)。相对于每100个生物相容性聚合物分子,由此产生的羧酸官能团杂质的数量大约为0.4个。
对于每100个生物相容性聚合物分子,因此该组合物具有约0.7个含量的合并的-OH端基杂质。然而,一个缺陷是使用核磁共振方法不能区别具有单一杂质分子上的端基与具有多于一种杂质的分子上的端基。也就是说,各自具有单一羟基端基的两个分子,与具有两个羟基端基的一个分子和具有两个乙酰基端基的一个分子的组合,给出等同的响应。同样,具有羟基和羧酸端基的一个分子与具有两个乙酰基端基的一个桥接分子的组合,与分别具有单一羟基和羧酸端基的两个分子,产生等同的响应。在每一情况下(即,为确定羟基和羧酸端基量),这可能会使上述指出的值略微估计过高,但是可以预期含有的这种杂质量是相当小的,因此其影响微小。
Claims (33)
1.一种药剂,包括:
药物;
下式的生物相容性聚合物:
I
其中Z是-C(O)R1;
每一R1独立地选自具有1-18个碳原子任选被羰基、羟基、硫基和/或氮取代的直链、支链或环烷基,烷氧基,或芳基;
每一R2独立地选自氢或具有1-4个碳原子的直链或支链烃;
X选自-OR1,-SR1,-N(R1)2,和以氧、氮或硫封端的二价或三价的头基;y大于或等于1且小于或等于3;和
其中存在低含量的-OH端基杂质,其中Z是-H和/或X是-OH,因此对于每100个生物相容性聚合物分子这些-OH端基至多为10个。
2.根据权利要求1所述的药剂,其中R1是烷基。
3.根据权利要求2所述的药剂,其中R1是甲基。
4.如权利要求1-3任一项所述的药剂,其中R2是甲基。
5.如权利要求1-4任一项所述的药剂,其中y是2。
6.根据权利要求5所述的药剂,其中X-NHCH2CH2NH-。
8.如权利要求1-7任一项所述的药剂,其中n的平均值独立地为8-11。
9.如权利要求1-7任一项所述的药剂,其中n的平均值独立地为11-25。
10.如前述的权利要求任一项所述的药剂,进一步包括推进剂。
11.根据权利要求10所述的药剂,其中推进剂包括1,1,1,2-四氟乙烷。
12.根据权利要求10或11所述的药剂,其中推进剂包括1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。
13.如权利要求1-6或8-12任一项所述的药剂,其中所述生物相容性聚合物包括衍生自D,L-乳酸的单元。
14.如权利要求1-12任一项所述的药剂,其中所述生物相容性聚合物中的至少一半的立构中心源自于L-乳酸。
15.如权利要求1-12之一所述的药剂,其中所述生物相容性聚合物中的至少一半的立构中心源自于D-乳酸。
16.如前述权利要求任一项所述的药剂,其中存在低含量的具有羟基官能端基的生物相容性聚合物杂质,因此对于每100个生物相容性聚合物分子这些-OH端基至多为1个。
17.如前述权利要求任一项所述的药剂,其中存在低含量的具有羧酸官能端基的生物相容性聚合物杂质,因此对于每100个生物相容性聚合物分子这些-OH端基至多为1个。
18.如前述权利要求任一项所述的药剂,其中存在低含量的具有羟基或羧酸官能端基的生物相容性聚合物杂质,因此对于每100个生物相容性聚合物分子这些-OH端基至多为1个。
19.如前述的权利要求任一项所述的药剂,其中生物相容性聚合物的多分散性小于或等于1.5。
20.如前述权利要求任一项所述的药剂,其中生物相容性聚合物的相对数均分子量大于1200。
21.如前述权利要求任一项所述的药剂,其中所述生物相容性聚合物的Mn/P比至少为900。
22.如前述权利要求任一项所述的药剂,其中所述生物相容性聚合物通过缩聚反应合成。
23.如前述权利要求任一项所述的药剂,其中所述制剂不含金属基催化剂。
24.如前述权利要求任一项所述的药剂,其中所述药物在溶液中。
25.如权利要求1-24任一项所述的药剂,其中所述药物在悬浮体中。
26.一种剂量计量吸入器,包括如前述权利要求任一项所述的制剂。
27.一种包括如权利要求1-9或13-23任一项所述制剂的粉末。
28.一种包括如权利要求1-9、13-23或27中任一项所述制剂的干粉吸入器。
29.一种前述任一权利要求所述的药剂,其包括至少两种或多种药物的组合。
30.如权利要求29所述的药剂,其中至少一种药物在悬浮体中,至少一种药物在溶液中。
31.一种稳定药物释放系统中药剂的方法,该方法包括制备如权利要求1-25任一项所述的制剂并在药物释放系统中使用该制剂的步骤。
32.一种治疗动物中能够通过药物治疗的病症的方法,该方法包括如下步骤:(i)提供根据权利要求1-25任一项所述的制剂,和(ii)将所述的制剂给药至所述的动物。
33.一种药剂,包括:
药物;
在每一低聚乳酸链中重复单元平均数为8-11的生物相容性聚合物N,N′-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺;
其中N,N′-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺的多分散性小于或等于1.5;和
存在低含量的具有羟基或羧酸官能端基的生物相容性聚合物杂质,因此对于每100个生物相容性聚合物N,N′-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺分子这些-OH端基至多为5个。
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