CN101505696A - 用于递送活性试剂的泪点塞 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于将活性试剂递送至眼睛的泪液和鼻泪管之一或两者的泪点塞。本发明所述塞具有主体(10)、包含在所述主体内的贮器(15)，和任选地围环。所述贮器具有至少一个开口并包含聚合材料(11)和至少一种活性试剂(18)。

Description

用于递送活性试剂的泪点塞
发明领域
本发明涉及适合于向眼睛、鼻子和咽喉中的一个或多个递送物质的器械。特别地，本发明涉及用于递送至少一种活性试剂的泪点塞(punctalplugs)。
相关申请
本申请要求2006年6月21日提交的美国临时申请序号60/805,378的优先权。
发明背景
人眼泪由泪腺分泌并流经眼睛表面到达被称为泪池的浅池，泪池位于眼睑在它们的内端聚集的地方。从该处，眼泪分别通过上下眼睑每一个的细小开口(分别称为上泪点和下泪点)排出。从上和下泪点，眼泪分别进入上和下泪小管的每一个，其是通向泪囊的管道状通道。泪囊是鼻泪管上部的膨胀部分，其排出眼泪进入鼻腔系统。活性试剂因此可通过所述泪小管递送至鼻和咽喉，所述泪小管导入鼻泪管。
活性试剂常常给药至眼睛以治疗眼疾病和病症。向眼递送活性试剂的传统方法包括局部施用至眼睛的表面。眼特别地适合于局部给药，因为当适当组成时，局部施用的活性试剂可穿透角膜并在眼睛内部上升到治疗性浓度水平。用于眼疾病和病症的活性试剂可以口服或注射给药，但此类给药途径的不利之处在于，在口服给药中活性试剂可达到眼的浓度太低而不能具有所需的药理学效果且它们的使用伴随有显著的系统性副作用，而注射造成感染风险。
目前大多数眼用活性试剂使用滴眼剂局部递送，其虽然对于一些应用有效，但效率低。当一滴液体加入眼时，其充满结膜囊(眼和眼睑之间的小袋)，导致所述滴的显著部分由于溢出眼睑边缘到面颊上而损失。此外，保持在眼表面上的所述滴的显著部分被排出进入泪点，稀释药的浓度。
附图简述
图1是具有主体10和在所述主体10内的贮器15的泪点塞的剖视图，所述主体10具有扩大的节段12，所述贮器15包含含有活性试剂18的聚合材料11。所述贮器15具有开口13，活性试剂18通过该开口释放。
图2是具有主体20和在所述主体20内的贮器25的泪点塞的剖视图，所述主体20具有扩大的节段22，所述贮器25包含含有活性试剂28的聚合材料21。所述贮器25具有开口23，活性试剂28通过该开口释放。
图3是具有主体30和在所述主体30内的贮器35的泪点塞的剖视图，所述主体30具有扩大的节段32，所述贮器35包含含有活性试剂38的聚合材料31。所述贮器35具有两个开口33和33’，活性试剂38通过所述开口释放。
图4是具有主体40、在所述主体40内的贮器45、和围环(collarette)44的泪点塞的剖视图，所述主体40具有扩大的节段42，所述贮器45包含含有活性试剂48的聚合材料41。所述贮器45具有开口43，活性试剂48通过该开口释放。
图5是具有主体50、在所述主体50内的贮器55、和围环54的泪点塞的剖视图，所述主体50具有扩大的节段52，所述贮器55包含含有活性试剂58的聚合材料51。所述贮器55具有开口53，活性试剂58通过该开口释放。
图6是具有主体60、在所述主体60内的贮器65、和围环64的泪点塞的剖视图，所述主体60具有扩大的节段62，所述贮器65包含含有活性试剂68的聚合材料61。所述贮器65具有两个开口63和63’，活性试剂68通过所述开口释放。
图7是具有由柔性聚合材料制成的主体70、在所述主体70内的贮器75、和围环74的泪点塞的剖视图，所述贮器75与主体70是相连的(coterminous)。所述贮器75包含含有活性试剂78的聚合材料71，且所述贮器75具有开口73，活性试剂78通过该开口释放。
图8是具有由柔性聚合材料制成的主体80、在所述主体80内的贮器85、和围环84的泪点塞的剖视图，所述贮器85与主体80是相连的。所述贮器85包含含有活性试剂88的聚合材料81，且所述贮器85具有两个开口83和83’，活性试剂88通过所述开口释放。
图9是图4中二维描述的泪点塞的立体视图，该泪点塞具有主体90、在所述主体90内的贮器95、和围环94，所述主体90具有扩大的节段92，所述贮器95包含含有活性试剂98的聚合材料91。所述贮器95具有开口93，活性试剂98通过该开口释放。
图10是具有主体100、在所述主体100内的贮器105、围环104和锥形圆头103的泪点塞的剖视图，所述主体100具有扩大的节段102。所述贮器105包含含有活性试剂108的聚合材料101，且所述贮器105具有开口103，活性试剂108通过该开口释放。
图11是描绘实施例2的泪点塞的活性试剂释放分布的图解。
图12是描绘实施例3的泪点塞的活性试剂释放分布的图解。
发明的详细说明和说明性的实施方案
本发明提供了可用于将活性试剂递送至鼻泪管和眼部泪液之一或两者的泪点塞。在一个实施方案中，本发明提供了包括以下部分、基本上由以下部分组成和由以下部分组成的泪点塞：具有第一端和第二端的主体；在所述两个端之间延伸的横向表面；包含在所述主体内部的贮器，其中该贮器包括至少一个开口、基本上由至少一个开口组成和由至少一个开口组成并包含包括至少一种活性试剂、基本上由至少一种活性试剂组成和由至少一种活性试剂组成的材料；且其中所述主体对所述活性试剂是不可透过的。
参照图1，泪点塞主体10具有包含至少一个开口13的贮器15，例如当容纳活性试剂18的材料11(优选聚合材料)溶解、降解时，或活性试剂18简单地从材料11扩散或释放时(具体取决于所述材料的性质)，活性试剂18通过开口13释放。活性试剂通过其从泪点塞释放的开口可以位于所述塞主体的第一端(例如在图1中)、第二端(例如在图2中)、或同时处于第一和第二端两者(例如在图3中所示)，或者沿着其横向表面。优选，所述开口位于第一和第二端之一或两者处。在本发明特别的实施方案中，例如如图3所示，所述泪点塞包含主体30的扩大节段32，其具有合适的大小与形状以将所述泪点塞固定在泪小管中。
为了递送活性试剂进入眼部的泪液，将泪点塞插入泪小管且活性试剂释放进入眼部泪液。参照图4，为了递送进入泪液，优选在所述泪点塞的主体40上提供围环44，当泪点塞插入泪小管时，该围环44留在泪点的外面。为了递送活性试剂进入鼻泪管，将泪点塞插入(优选深深插入)泪小管且活性试剂释放进入鼻泪管。
本文使用的术语“泪点塞”表示大小与形状适合于通过下或上泪点插入眼的下或上泪小管的器械。
本文使用的术语“活性试剂”表示能够治疗、抑制或预防病症或疾病的试剂。示例性的活性试剂包括但不限于药物和保健品(nutraceutical)。优选的活性试剂能够治疗、抑制或预防眼、鼻和咽喉中的一个或多个的病症或疾病。
本文使用的短语“至少部分可溶于水的材料”表示在暴露于水性环境时，材料所展现的水中溶解度水平足以产生可检测溶解量的材料。
本文使用的短语“可生物降解的材料”表示在暴露于通常存在于哺乳动物中的生物活性物质时降解至可检测程度的材料。
本文使用的短语“不溶于水的材料”表示在暴露于水时不溶解至显著程度的材料。
本文使用的短语“不能生物降解的材料”表示在暴露于通常存在于哺乳动物中的生物活性物质时不降解至显著程度的材料。
本文使用的短语“活性试剂不可透过的主体”表示仅仅非显著量的活性试剂可以通过的主体。
本文使用的术语“聚合材料”表示由一种或多种类型的能够容纳至少一种活性试剂并例如，在如下情况时释放该活性试剂的聚合物制成的材料：当该聚合物溶解或降解时，当活性试剂从该聚合物扩散时，或者当使用前药(在所述前药中活性试剂附着于所述聚合物并随后通过从所述材料分开而释放)时。
本文使用的术语“开口”表示泪点塞主体内的其大小与形状使得活性试剂可以通过的开口。优选，仅有活性试剂可以通过所述开口。所述开口例如可以是由膜、筛网、格栅所覆盖的孔或者其也可以是未覆盖的。所述膜、筛网或格栅可以是多孔的、半多孔的、渗透性的、半渗透性的和可生物降解的之一种或多种。
本文使用的短语“柔性材料”表示非刚性的而且基本上顺应于与该材料接触的任何物体的表面的材料。
本文使用的短语“贮器和主体是相连的”表明所述贮器基本上是整个主体。当所述贮器和主体是相连的时，围环可连接至主体，但所述围环不应视作所述主体的一部分。
本文使用的短语“由活性试剂再填充”表示将任何可检测量的活性试剂添加至泪点塞的贮器。
本发明包含用于将活性试剂递送至眼睛的泪液和鼻泪管之一或两者的多种泪点塞。所述泪点塞优选插入下泪小管、上泪小管、或者下和上泪小管两者。如果使用泪点塞来将活性试剂递送至眼睛的泪液，则所述泪点塞优选在主体的一端具有围环。该围环是泪点塞的一部分，其从所述主体的一端向外径向延伸至足够的程度并具有适当的大小与形状，以使得该围环的至少一部分在泪点塞插入泪小管中以后将延伸越过泪点并在泪点外面。通常，所述围环将延伸越过塞主体大约0.2-大约1毫米。泪点塞的没有围环的部分插入下泪点或上泪点之一。参照图6，扩大节段62和主体60插入泪点之一中，而围环64留在泪点外面并使得所述泪点塞不会滑入泪小管中，以便保持所述泪点塞和眼睛的泪液之间的接触。
如果使用泪点塞来将活性试剂递送至鼻泪管，则所述泪点塞可以不具有围环以便它们可以以足够的深度插入一个或两个泪小管内从而使得活性试剂释放进入泪囊。在图1-3中描绘了可用于递送活性试剂进入鼻泪管的泪点塞的实例。
本发明的多种泪点塞各自具有不同的特征和优点。例如，某些泪点塞具有主体，该主体具有第一端、第二端和在所述两端之间延伸的横向表面。所述横向表面优选具有形状基本上为圆形的外径，且所述主体因此优选具有圆柱形的形状。某些泪点塞的横向表面的一部分优选具有比该横向表面其余部分的外径更大的外径。参考图2，横向表面的扩大部分22将泪点塞锚定或固定在泪小管中。该扩大部分可以为任何大小或形状，并可存在于横向表面的任何部分上，只要该扩大部分至少部分地将该泪点塞锚定在泪小管中即可。优选，扩大部分在所述塞的一端。便利地，所述扩大部分可以呈现具有平顶的倒三角形的形状，如图1所示，可具有无尖削的、末端圆整的主体，或者如图10中所示可具有在一端带有圆尖端的锥体形状。本领域技术人员将认识到可存在任何的各种形状。
本发明所述泪点塞的主体可以采取任何形状和大小。优选，所述主体为伸长的圆柱形状。所述主体长度为大约0.8-大约5毫米，优选长度大约1.2-大约2.5毫米。所述主体的宽度为大约0.2-大约3，优选0.3-大约1.5毫米。
所述塞的主体可以是完全透明或部分透明或不透明的。任选地，所述主体可包括使得塞在被放入泪点中时更容易被看见的色彩或颜料。
泪点塞的主体可以由任何合适的生物相容材料制成，包括但不限于硅酮(silicone)、硅酮共混物、硅酮共聚物，例如聚羟乙基甲基丙烯酸酯(“pHEMA”)、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甘油的亲水性单体，以及硅酮水明胶聚合物如美国专利Nos.5,962,548、6,020,445、6,099,852、6,367,929和6,822,016中所述的那些，以它们的整体通过引用的方式并入本文。其它合适的生物相容的材料包括，例如聚氨酯；聚甲基丙烯酸甲酯；聚(乙二醇)；聚(环氧乙烷)；聚(丙二醇)；聚(乙烯醇)；聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)；聚(乙烯基吡咯烷酮)(“PVP”)；聚丙烯酸；聚(乙基噁唑啉)；聚(二甲基丙烯酰胺)；磷脂、例如磷酰基胆碱衍生物；聚磺基甜菜碱；丙烯酸酯、聚糖以及碳水化合物、例如透明质酸、右旋糖酐、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、结冷胶(gellan gum)、瓜尔胶、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、肝素、以及藻酸盐；蛋白质如明胶、胶原、白蛋白、和卵清蛋白；聚氨基酸；氟化聚合物、例如聚四氟乙烯(“PTFE”)、聚偏二氟乙烯(“PVDF”)、和特氟隆；聚丙烯；聚乙烯；尼龙；和乙烯-乙烯醇(“EVA”)。
所述塞主体的表面可以是完全涂覆或部分涂覆的。涂层可提供帮助插入的光滑性、改进组织相容性的粘-粘附性(muco-adhesiveness)以及帮助在泪点内锚定塞的质地中的一种或多种。适当涂料的实例包括但不限于明胶、胶原、羟乙基甲基丙烯酸酯、PVP、PEG、肝素、硫酸软骨素、透明质酸、合成的和天然的蛋白质、以及聚糖、thiomers、聚丙烯酸和脱乙酰壳多糖的巯基化衍生物、聚丙烯酸、羧甲基纤维素等等以及其组合。
本发明泪点塞的某些实施方案具有由顺应于与其接触的任何形状的柔性材料制成的主体。任选地，所述塞可具有由柔性与主体相比较低的材料形成或者由也顺应于与其接触的任何形状的材料形成。当同时具有柔性主体和柔性较低的围环的泪点塞插入泪小管时，所述围环停留在泪点外面而泪点塞的主体顺应于泪小管的形状。此类泪点塞的贮器和主体优选是相连的。也就是说，此类泪点塞的贮器优选构成主体的除所述围环以外的全部。
在使用柔性主体和围环之一或两者的实施方案中，柔性主体和柔性围环可以由包括但不限于以下的材料制成：尼龙、聚对苯二甲酸乙二醇酯(“PET”)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(“PBT”)、聚乙烯、聚氨酯、硅酮、PTFE、PVDF和聚烯烃。由尼龙、PET、PBT、聚乙烯、PVDF或聚烯烃制成的泪点塞通常例如而不限于通过挤出、注模或热成形制造。由胶乳、聚氨酯、硅酮或PTFE制成的泪点塞通常使用溶液浇铸方法制造。
本发明的泪点塞包含位于主体内的贮器，且所述贮器包含容纳活性试剂的材料。所述材料可以是与待通过所述塞递送的一种或多种活性试剂相容并能够以所需方式(例如通过所述材料的溶解或降解或者所述活性试剂从材料扩散)释放所述活性试剂的任何材料。任何数目的材料可以用作容纳活性试剂的材料，包括但不限于聚合材料(天然的和合成的)、非聚合材料(包括但不限于玻璃和粘土)、有机材料、无机材料(包括但不限于多孔陶瓷)、脂质、蜡等等及其组合。优选，容纳活性试剂的材料为聚合材料，其中在其上布置有、到处分散有或者以其它方式容纳至少一种活性试剂。所述主体优选对活性试剂是不可透过的，且所述贮器具有至少一个活性试剂通过其释放的开口。
所述主体在主体的第一端(如图4所示)、第二端(图5所示所示)、第一和第二端两者(如图6所示)或者在主体上的其它位置具有与贮器连通的一个或多个开口。在本发明的特定实施方案中，当此类泪点塞插入泪小管并在朝向眼睛的主体端具有开口时，活性试剂释放进入眼睛的泪液。或者，如果所述塞在朝向鼻泪管的主体端具有开口，则活性试剂释放进入鼻泪管。在所述塞在朝向眼睛的主体端具有开口并在朝向鼻泪管的主体端具有另一开口的实施方案中，活性试剂释放进入眼睛泪液和鼻泪管两者。对于具有围环的那些泪点塞，此类泪点塞的开口优选位于围环内，优选位于所述围环的中央部分。当此类泪点塞插入泪小管时，所述开口朝向眼睛，且活性试剂释放进入眼睛的泪液。
所述开口的尺寸为大约1纳米-大约2.5毫米并优选大约0.15毫米-大约0.8毫米。可以使用多个细小开口来代替在任意一个位置的一个大开口。
本发明中可用于制造所述泪点塞的方法是公知的。通常，所述塞通过注射模塑、铸模、传递模塑(transfer molding)等等制造。优选，贮器在所述塞的制造之后由至少一种活性试剂和容纳所述活性试剂的材料之一或两者填充。另外，一种或多种赋形剂可以与单独的活性试剂或与聚合材料联用的活性试剂相结合。
依据所选择的容纳活性试剂的材料，所述活性试剂可以几乎立即从所述材料释放，或者活性试剂可以以缓释的方式通过所需的一段时间释放。例如，可以使用由一种或多种至少部分可溶于水的聚合物组成的聚合材料。当此类聚合材料暴露于泪小管或泪液的水性环境时，优选其将溶解并随着其溶解释放所述活性试剂。由其制造聚合材料的一种或多种聚合物在水中的溶解度通常正比于其溶解速度。至少部分可溶于水的适当聚合物包括但不限于：聚(乙二醇)；聚(环氧乙烷)；聚(丙二醇)；聚(乙烯醇)；聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)；聚(乙烯基吡咯烷酮)；聚丙烯酸；聚(乙基噁唑啉)；聚(二甲基丙烯酰胺)；磷脂(phosolipids)，例如磷酰基胆碱衍生物；聚磺基甜菜碱；聚糖和碳水化合物，包括但不限于透明质酸、右旋糖酐、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、结冷胶、瓜尔胶、硫酸乙酰肝素、软骨素硫酸盐、肝素、和藻酸盐；蛋白质，例如明胶、胶原、白蛋白、和卵清蛋白；以及聚氨基酸。该列表中的聚合材料通常可以与疏水聚合物和单体之一或两者共聚或共混。
可替换地，可以使用包括但不限于脂质、蜡或无机材料的非聚合材料。适当的非聚合材料包括但不限于：羊毛脂，石蜡，山梨酸酯，卵磷脂，维生素A、D和E，甘油，山梨糖醇，甘露糖醇，硬脂酸酯，脂肪酸，叶黄素，玉米黄质，牛磺酸，谷胱甘肽等等。
或者，容纳活性试剂的材料可以是一种或多种在暴露于例如通常存在于哺乳动物中的生物活性物质时部分或完全化学降解的可生物降解的聚合物。所述可生物降解的材料优选在体内条件下是可水解的。生物降解可以比溶解更慢得发生，因此如果需要所述活性试剂更慢、更持续的释放，所述材料可包括一种或多种可生物降解的聚合物。
合适的可生物降解的聚合物包括但不限于，乙交酯、丙交酯、内酯和其它醇酸的聚合物和低聚物，以及在身体内产生无毒的或呈现为正常代谢物的材料的其它可生物降解聚合物。优选的聚(α-醇酸)是聚(羟基乙酸)，聚(2-二氧杂环己酮(dioxanone))；聚(DL-乳酸)和聚(L-乳酸)。其它适用的聚合物包括聚(氨基酸)、聚碳酸酯、聚(酐)、聚(原酸酯)、聚(膦嗪)和聚(磷酸酯)。包括但不限于聚(ε-己内酯)、聚(δ-己内酯)、聚(δ-戊内酯)和聚(γ-丁内酯)的聚内酯也是适用的，如脱乙酰壳多糖、藻酸盐、胶原、和明胶。在本发明的特定方面中，含有活性试剂的所述聚合材料可包含一种或多种可溶解的和可生物降解聚合物的混合物。
在优选的实施方案中，容纳活性试剂的材料是与至少一种活性试剂相结合的聚合材料以形成一种或多种纤维或纤维样结构，其尺寸可以基本上为贮器的尺寸或小于该尺寸，且一种或多种所述纤维或纤维样结构通过该塞主体中的开口插入贮器中。所述纤维或纤维样结构可以具有适合于插入所述开口中的大小与形状，并且可以为长度大约0.5-大约5毫米和直径0.05-大约2毫米。如果仅使用一种纤维或纤维样结构，优选该纤维的尺寸使得所述纤维牢固地安装至贮器中并在所述塞用于佩带者的泪点中时保持在贮器中。因此，所述纤维可以是对称或不对称的，取决于贮器的形状。所述贮器的内壁可以是基本上平滑的或者可包括帮助将所述纤维保持在贮器内的特征，包括但不限于内壁中带有凹槽、刻痕、或粗糙化等等的表面。
或者，可以形成含有一种或多种活性试剂的纤维且所述塞围绕所述纤维铸造。再或，纤维和活性试剂可以以熔体形式加料至塞的贮器中并使其凝固。亦或，聚合物和活性试剂可以作为溶液引入。所述溶液可含有适于经由辐射、氧化还原和热自由基引发聚合的一种或多种而交联的单体、预聚合物等等。再或，所述纤维可简单地在插入所述塞中之前或之后浸没在活性试剂中。
优选所述纤维或纤维样结构由聚合材料、并更优选为聚己内酯的聚合材料，还更优选聚(ε-己内酯)，以及分子量为大约10,000-80,0000的乙烯-乙酸乙烯酯构成。基于聚合材料的总重量使用大约0-大约100重量％的聚己内酯和大约100-大约0重量％的乙烯-乙酸乙烯酯，并优选使用各自大约50％的聚己内酯和乙烯-乙酸乙烯酯。使用的聚合材料优选大于大约99％纯度且所述活性试剂优选大于大约97％纯度。本领域技术人员将认识到在配混中，进行配混的条件需要考虑到活性试剂的特征以确保活性试剂不会通过所述过程而降解。聚己内酯和乙烯-乙酸乙烯酯优选与所需的一种或多种活性试剂结合，微配混，并随后作为纤维挤出。然后将所述纤维切成所需长度并通过一个或多个塞开口插入贮器中。
本发明所述塞中使用的活性试剂的量将取决于所选的一种或多种活性试剂、有待经由所述泪点塞递送的所需剂量、所需的释放速度、以及所述活性试剂和容纳活性试剂的材料的熔点。优选，使用的量是治疗有效量，意味着该量能够有效实现所需的治疗、抑制或预防效果。通常，可以使用大约0.05-大约8,000微克活性试剂的量。
在本发明的某些方面，所述贮器可以在基本上所有容纳活性试剂的材料已经溶解或降解且活性试剂释放以后由材料再填充。例如，新的容纳活性试剂的材料可以与先前的聚合材料相同或不同，并且可以含有至少一种与先前的活性试剂相同或不同的活性试剂。用于特定应用的某些泪点塞可优选当泪点塞保持插入于泪小管中的同时由材料再填充，而其它泪点塞通常从泪小管移除，加入新材料，并随后将泪点塞重新插入至泪小管中。
当该容纳活性试剂的材料与活性试剂结合时，所述材料还可以含有一种或多种不溶于水且不能生物降解的材料，但活性试剂能够从该材料扩散。例如，如果所述材料是聚合材料，则所述材料可以由一种或多种不溶于水且不能生物降解的聚合物构成。合适的这种类型聚合物包括，例如交联聚合物，例如交联的聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(丙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚丙烯酸、聚(乙基噁唑啉)、和聚(二甲基丙烯酰胺)。这些聚合材料可与疏水聚合物和单体之一或两者共聚或共混。其它不溶于水且不能生物降解的聚合物包括但不限于：硅酮；硅酮共混物；硅酮共聚物，包括但不限于，pHEMA的亲水单体、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、和甘油；硅酮水明胶聚合物，例如美国专利号5,962,548，6,020,445，6,099,852，6,367,929，和6,822,016中所述的那些，通过引用的方式将其全文并入本文；磷脂(phosolipids)，包括但不限于磷酰基胆碱衍生物；聚磺基甜菜碱；聚糖和碳水化合物，包括但不限于，透明质酸、右旋糖酐、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、结冷胶、瓜尔胶、硫酸乙酰肝素、软骨素硫酸盐、和肝素；蛋白质，包括但不限于，白蛋白和卵清蛋白；聚氨基酸；氟化聚合物，包括但不限于，PTFE、PVDF、和特氟隆；聚丙烯；聚乙烯；尼龙；和EVA。不溶于水和/或不能生物降解的适当聚合物的其它实例包括但不限于，硅酮、聚氨酯、氰基丙烯酸酯、和聚丙烯酸。
本发明所述的泪点塞可用来递送用于多种疾病和病症的治疗、抑制和预防中的一种或多种的各种活性试剂。各泪点塞可用于递送至少一种活性试剂并可用来递送不同类型的活性试剂。例如，所述泪点塞可用于递送氮
Figure A200780031147D00151
斯汀盐酸，依美斯汀二富马酸盐，盐酸依匹斯汀，酮替芬富马酸盐，盐酸左卡巴斯汀，盐酸奥洛他定，马来酸非利拉明，以及磷酸安他唑林以用于变态反应的治疗、抑制和预防中的一种或多种。所述泪点塞可用于递送肥大细胞稳定剂，例如例如色甘酸钠、洛度沙胺、缓血酸胺、尼多考米钠和吡嘧司特钾。
在所述塞由活性试剂填充以后，所述塞通过任何便利方法杀菌，包括但不限于，环氧乙烷、高压釜、辐射等等及其组合。优选，通过γ辐射或使用环氧乙烷进行杀菌。
所述泪点塞可用于递送散瞳剂和睫状肌麻痹剂，包括但不限于，硫酸阿托品、后马托品、氢溴酸东莨菪碱、盐酸环喷托酯、托品酰胺、和盐酸苯肾上腺素。所述泪点塞可用于递送眼用染料，包括但不限于，玫瑰红(rose begal)、丽丝胺绿、吲哚花氰绿、钙黄绿素和荧光素。
所述泪点塞可用于递送皮质类固醇，包括但不限于，地塞米松磷酸钠、地塞米松、氟米龙、氟米龙乙酸酯、氯替泼诺(loteprednol etabonate)、醋酸氢化泼尼松、泼尼松龙磷酸钠、甲羟孕酮、双甲丙酰龙和肤轻松。所述泪点塞可用于递送非甾族的消炎药包括但不限于，氟比洛芬钠，舒洛芬，双氯灭痛，酮咯酸氨丁三醇，环孢菌素，雷帕霉素甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，和溴隐亭。
所述泪点塞可用于递送抗感染药包括但不限于，妥布霉素，莫西沙星，氧氟沙星，加替沙星，环丙沙星，庆大霉素，磺胺异噁唑酮(sulfisoxazolone)二醇胺，磺胺醋酰钠，万古霉素，多粘菌素B，阿米卡星，诺氟沙星，左氧氟沙星，磺胺异噁唑二乙醇胺，磺胺醋酰钠四环素，多西环素，双氯西林，头孢氨苄，阿莫西林/克拉维酸盐，头孢曲松，头孢克肟，红霉素，氧氟沙星，阿奇毒素，庆大霉素，磺胺嘧啶，和乙胺嘧啶。
所述泪点塞可用来递送用于青光眼的治疗、抑制和预防中的一种或多种的药剂，包括但不限于，肾上腺素，包括，例如地匹福林；α-2肾上腺素能受体，包括，例如，阿可乐定和溴莫尼定；β阻滞剂，包括但不限于，倍他洛尔，卡替洛尔，左布诺洛尔，美替洛尔，和噻吗洛尔；直接缩瞳药，包括，例如，卡巴胆碱和毛果芸香碱；胆碱酯酶抑制剂，包括但不限于，毒扁豆碱和二乙氧磷酰硫胆碱；碳酸酐酶抑制药，包括，例如，乙酰唑胺，布林佐胺，多佐胺，和醋甲唑胺；前列腺素和前列酰胺，包括但不限于，拉坦前列素，比马前列素，曲伏前列素(uravoprost)，和乌诺前列酮西多福韦。
所述泪点塞可用来递送抗病毒药，包括但不限于，福米韦生钠，膦甲酸钠，更昔洛韦钠，盐酸缬更昔洛韦，曲氟尿苷，阿昔洛韦，和泛昔洛韦。所述泪点塞可用来递送局部麻醉药，包括但不限于，盐酸丁卡因，盐酸丙美卡因，盐酸丙美卡因和荧光素钠，丁氧普鲁卡因和荧光素钠，以及benoxnate和钙黄绿素二钠。所述泪点塞可用来递送抗真菌药，包括，例如，氟康唑，氟胞嘧啶，两性霉素B，伊曲康唑，以及酮康唑。
所述泪点塞可用来递送镇痛药，包括但不限于，对乙酰氨基酚和可待因，对乙酰氨基酚以及氢可酮，对乙酰氨基酚，酮咯酸，布洛芬，以及曲马多。所述泪点塞可用来递送血管收缩剂，包括但不限于，盐酸麻黄碱，盐酸萘唑啉，盐酸苯肾上腺素，四氢唑林氢氯化物，和羟甲唑啉。最后，所述泪点塞可用来递送维生素、抗氧化剂和保健品，包括但不限于，维生素A、D和E，叶黄素，牛磺酸，谷胱甘肽，玉米黄质，脂肪酸等等。
通过所述泪点塞递送的所述活性试剂可以经配制以含有赋形剂，包括但不限于，合成的和天然的聚合物，包括，例如，聚乙烯醇，聚乙二醇，PAA(聚丙烯酸)，羟甲基纤维素，甘油，羟丙基甲基纤维素(hypromelos)，聚乙烯吡咯烷酮，聚羧乙烯，丙二醇，羟丙基瓜尔胶，glucam-20，羟基丙基纤维素，山梨醇，葡萄糖，聚山梨酸酯，甘露醇，右旋糖酐，改性聚糖和树胶，磷脂，和磺基甜菜碱。
本发明将通过考虑以下非限制性实施例进一步阐明。
实施例
实施例1
将1.50克量的通过GPC(可以从Aldrich获得)测得的平均Mw为大约14,000且平均Mn为大约10,000的ε聚己内酯与1.50EVA(EVATANETM，Arkema)和1.00克比马前列素(CaymanChemicals)结合，其中每个的纯度大于大约97％。然后将混合物放入双螺杆微配混器(型号No.20000，来自DACA Industries，Inc.，其配备有0.25毫米模头)中并以120rpm在67℃配混15分钟。配混以后，在75℃将所述混合物挤出为纤维。
将所述纤维切成长度大约1.5毫米的片断并插入SharpointULTRATM塞(可以从Surgical Specialties获得)的开口中。制造长度各自为0.6毫米的70个带有药物的塞和30份安慰剂，并制造制造长度各自为0.8毫米的70个带有药物的塞和50份安慰剂。为了插入所述纤维，将各个塞置于立体显微镜之下并使用镊子来将纤维插入每一塞的开口。然后将各个塞放入玻璃瓶中并包装在小袋中。然后以15Kgy的总剂量以大约0.2Kgy/min进行γ辐射杀菌。
实施例2
将根据实施例1的方法制造的长度0.6毫米的并且其中纤维直径为大约0.2毫米并含有25％w/w的塞放入具有1cc的pH为7.4磷酸盐缓冲盐水的玻璃小瓶中。将所述小瓶放入37℃的恒温箱中并温和搅拌。在3、8和24小时且随后每周间隔收集1cc的等分试样并经由HPLC分析药物含量。图11是描绘分析结果的图形。
实施例3
将根据实施例1的方法制造的长度0.9毫米且其中纤维直径为大约0.6毫米并含有25％的塞放入具有1cc的pH为7.4磷酸盐缓冲盐水的玻璃小瓶中。将所述小瓶放入37℃的恒温箱中并温和搅拌。如实施例2中列出的间隔收集1cc的等分试样并经由HPLC分析药物含量。图12是描绘分析结果的图形。

Claims (25)

1.泪点塞，包括：
主体，该主体具有第一端、第二端和在所述两个端之间延伸的横向表面；
包含在所述主体内的贮器，其中该贮器包括至少一个开口，并含有包括至少一种活性试剂的容纳活性试剂的材料；和
其中所述主体对所述活性试剂是不可透过的。
2.泪点塞，包括：
主体，该主体具有第一端、第二端和在所述两个端之间延伸的横向表面；
包含在所述主体内的贮器，其中该贮器在所述主体的第一端、第二端、或第一和第二端两者处包括开口，并含有包括至少一种活性试剂的容纳活性试剂的材料；和
其中所述主体对所述活性试剂是不可透过的。
3.根据权利要求1所述的泪点塞，其中所述主体横向表面具有形状基本上为圆的外径且所述横向表面的一部分具有比该横向表面其余部分的外径更大的外径。
4.根据权利要求2所述的泪点塞，其中所述主体横向表面具有形状基本上为圆的外径且所述横向表面的一部分具有比该横向表面其余部分的外径更大的外径。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的泪点塞，其中所述容纳活性试剂的材料是至少部分可溶于水的，随时间溶解，并随着其溶解通过所述贮器中的开口释放所述活性试剂。
6.根据权利要求1、2、3或4所述的泪点塞，其中所述容纳活性试剂的材料是可生物降解的，随时间降解，并随着其降解通过所述贮器中的开口释放所述活性试剂。
7.根据权利要求1、2、3或4所述的泪点塞，其中所述容纳活性试剂的材料是不溶于水且不能生物降解的，所述活性试剂通过所述贮器中的开口从所述材料被动扩散。
8.根据权利要求3或4所述的泪点塞，其中当所述泪点塞插入泪小管时，所述横向表面的外径比所述横向表面其余部分的外径更大的所述部分将所述泪点塞固定在泪小管中。
9.根据权利要求1、2、3或4所述的泪点塞，其中当所述泪点塞插入眼睛的泪小管时，所述贮器中的开口朝向眼睛且活性试剂释放进入眼睛的泪液中。
10.根据权利要求1、2、3或4所述的泪点塞，其中当所述泪点塞插入眼睛的泪小管时，所述贮器中的开口朝向鼻泪管且活性试剂释放进入鼻泪管中。
11.根据权利要求1、2、3或4所述的泪点塞，其中当所述泪点塞插入眼睛的泪小管时，所述贮器中的一个开口朝向眼睛且活性试剂释放进入眼睛的泪液而所述贮器中的另一开口朝向鼻泪管且活性试剂也释放进入所述鼻泪管。
12.用于向眼睛的泪液和鼻泪管递送活性试剂的泪点塞，包括：
包含柔性聚合材料的主体，该主体在所述泪点塞插入泪小管中时顺应于所述泪小管的形状；
包含在所述主体内的贮器，其中该贮器包括至少一个开口，并含有包括至少一种活性试剂的容纳活性试剂的材料，且所述主体对所述活性试剂是不可透过的；和
当所述泪点塞插入所述泪小管时停留在泪点外面的围环。
13.根据权利要求12所述的泪点塞，其中所述容纳活性试剂的材料是至少部分可溶于水的，随时间溶解，并随着其溶解通过所述贮器中的开口释放所述活性试剂。
14.根据权利要求13所述的泪点塞，其中在基本上所有先前的容纳活性试剂的材料已经溶解以后，所述贮器由包括至少一种与先前的活性试剂相同或不同的活性试剂的容纳活性试剂的材料再填充。
15.根据权利要求19所述的泪点塞，其中所述容纳活性试剂的材料是可生物降解的，随时间降解，并随着其降解通过所述贮器中的开口释放所述活性试剂。
16.根据权利要求13所述的泪点塞，其中在基本上所有先前的材料已经降解以后，所述贮器由包括至少一种与先前的活性试剂相同或不同的活性试剂的容纳活性试剂的材料再填充。
17.根据权利要求12所述的泪点塞，其中所述容纳活性试剂的材料是不溶于水且不能生物降解的，所述活性试剂通过所述贮器中的开口从所述材料被动扩散。
18.根据权利要求12所述的泪点塞，其中所述贮器和所述主体是相连的。
19.根据权利要求12所述的泪点塞，其中当所述泪点塞插入泪小管时，所述贮器中的开口朝向眼睛且活性试剂释放进入眼睛的泪液中。
20.根据权利要求12所述的泪点塞，其中当所述泪点塞插入泪小管时，所述贮器中的开口朝向鼻泪管且活性试剂释放进入鼻泪管中。
21.根据权利要求12所述的泪点塞，其中当所述泪点塞插入泪小管时，所述贮器中的一个开口朝向眼睛且所述活性试剂释放进入眼睛的泪液而所述贮器中的另一开口朝向鼻泪管且所述活性试剂也释放进入鼻泪管。
22.泪点塞，包括：
主体，其具有第一端、第二端和在所述两端之间延伸的横向表面；
包含在所述主体内的贮器，该贮器包括至少一个开口，并含有包括至少一种活性试剂的作为纤维或纤维样结构的容纳活性试剂的材料；和
其中所述主体对所述活性试剂是不可透过的。
23.根据权利要求22所述的泪点塞，其中所述主体的所述横向表面具有形状基本上为圆的外径且所述横向表面的一部分具有比该横向表面其余部分的外径更大的外径。
24.根据权利要求22所述的泪点塞，其中所述贮器含有包括大约0-大约100重量％的聚己内酯和大约100-大约0重量％乙烯-乙酸乙烯酯的纤维。
25.根据权利要求22所述的泪点塞，其中所述贮器含有包括大约50重量％聚己内酯和大约50重量％乙烯-乙酸乙烯酯的纤维。
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