CN101503407A - 一种咪唑并吡啶类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新的咪唑并吡啶类化合物，其分子结构如式(I)所示。该化合物具有抑制蛋白激酶活性的作用，特别是血管内皮生长因子受体2、Flt3、c－Kit等，可用于制备治疗激酶活性异常增高引起的疾病的药物，例如癌症。

Description

一种咪唑并吡啶类化合物
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体涉及咪唑并吡啶类化合物。
背景技术
蛋白激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将ATP的γ磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。蛋白激酶在信号转导中主要作用有两个方面：其一是通过磷酸化调节蛋白质的活性，磷酸化和去磷酸化是绝大多数信号通路组分可逆激活的共同机制，有些蛋白质在磷酸化后具有活性，有些则在去磷酸化后具有活性；其二是通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。已有研究表明，蛋白激酶活性的异常不仅与肿瘤直接相关，也是导致一系列其他与炎症或增殖反应有关的人类疾病，例如类风湿性关节炎、心血管和神经系统疾病、哮喘、银屑病等的主要原因。目前已知有四百多种人类疾病与蛋白激酶直接或间接相关。这使得蛋白激酶成为继G-蛋白偶联受体之后的另一大类重要的药物靶标。
蛋白激酶大家庭有500多个成员组成，通常可分为蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases orPTKs)及丝氨酸～苏氨酸激酶(serine～threonine kinases)两类。按照激酶在细胞中所处的位置，又可分为受体激酶(receptor kinases)及非受体激酶，又称细胞内激酶。受体激酶一般属酪氨酸激酶，也称酪氨酸受体激酶(receptor tyrosinekinases or RTKs)，这类激酶由细胞膜表面的受体部分、跨膜区及细胞内部分组成，具有催化活性的激酶部分位于细胞内。丝氨酸～苏氨酸激酶绝大多数位于细胞内，属非受体激酶或称细胞质激酶(cytosolic kinases)。
RTKs家族中的典型代表为生长因子受体(growth factor receptors)，至少存在19个亚家族(subfamily)，以下是几个主要的亚家族：
(a)HER家族酪氨酸受体激酶，包括EGFR(epithelial growth factor receptor)、HER2、HER3及HER4。EGFR为治疗非小细胞肺癌的合成小分子药
Figure A200910128203D0012180323QIETU
及单克隆抗体
Figure A200910128203D0012180328QIETU
的靶标。
(b)由胰岛素受体(insulin receptor or IR)、像胰岛素的生长因子I型受体(insulin～like growthfactor I receptor or IGF～1R)及与胰岛素受体相关的受体(insulin receptor～related receptor or IRR)组成。其中的IGF～1R是公认的好的抗癌靶标，但由于它与IR太相似，尤其是细胞内的激酶部分为100％相同，抑制IGF～1R的活性，通常也会抑制IR的活性，后者将引起血糖的升高。现在尚未有批准上市的药物。
(c)血小板源性生长因子受体(platelet～derived growth factor receptor or PDGFRs)家族，包括PDGFRα、PDGFRβ、CSF1R、c～kit及c～fms。其中的成员是白血病治疗药物的分子靶标。
(d)血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptors or VEGFRs)家族，包括FLT1(Fms～like tyrosine kinase 1或VEGFR1)、KDR(或VEGFR2)及FLT4(或VEGFR3)。其中的成员为结直肠癌治疗药物
Figure A200910128203D00131
的分子靶标。
(e)成纤细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors or FGFRs)家族，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4及7个配体FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6及FGF7。其中的成员作为分子靶标的药物还在临床实验阶段。
(f)MET家族，包括c-Met或称人类肝细胞生长因子受体家族(human hepatocyte growth factor receptor orhHGFR)及RON。其中c-Met在初始肿瘤的生长及转移中扮演重要的角色。其作为分子靶标的药物还处于临床实验阶段。
咪唑并吡啶类化合物一类医药用途较广泛的化合物，种类繁多，但未见具有抑制蛋白激酶(如VEGFR2、FLT3、c-KIT、CSF1R等)活性作用的咪唑并吡啶类化合物，如：
国知局1992年9月9日授权公告的一项“咪唑并吡啶PAF/H1拮抗剂”的发明专利(CN1064275)所记载的一种作为PAF/H1拮抗剂的咪唑并吡啶类化合物，用于治疗过敏性炎症，其分子结构如下式所示；
Figure A200910128203D00132
国知局2005年11月30日公开的一项“用作细胞周期依赖性激酶抑制剂的新颖咪唑并吡啶”的发明专利申请所记载的一种作为细胞周期依赖性激酶抑制剂的咪唑并吡啶化合物，用于防治与细胞周期依赖性激酶相关联的疾病，如各种癌症、肿瘤和白血病，其分子结构为
Figure A200910128203D00133
国知局2007年4月18日公开的一项“咪唑并吡啶化合物”的发明专利申请(CN1950372A，优先权日为2004年5月10日)所记载的一种作为黑色素凝集激素受体拮抗剂的咪唑并吡啶化合物，用于治疗肥胖症，其分子结构为
Figure A200910128203D00134
国知局2003年1月8日公开了一项“作为治疗剂的激酶抑制剂”的发明专利申请(CN1390220A)，该申请记载了一系列作为治疗剂的激酶抑制剂的咪唑并吡啶化合物，其中式(50)和式(37)所示的分子结构分别为
Figure A200910128203D00141
和
Figure A200910128203D00142
这两种化合物咪唑环上的两个氢均被氨基取代，众所周知，氨基在药物化学中是一个非常重要的官能团，它具有与药物靶标蛋白质形成至关重要的氢键的能力，化合物的生物活性往往依赖于这种作用。目前未见有双环结构和上述化合物相同但咪唑环上仅有一个氢被氨基取代的咪唑并吡啶化合物的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的的咪唑并吡啶类化合物，该化合物具有抑制蛋白激酶的药物活性。
本发明所提供的新的咪唑并吡啶类化合物是分子结构如式I所示化合物，
Figure A200910128203D00143
式中，
R1和R2二者之一选自氨基或被C1～12烷基取代的氨基，另一选自氢、C1～12烷基或者被以下基团取代的C1～12烷基：羟基、C1～12烷氧基、氨基或被C1～12烷基取代的氨基、或者3～12元饱和或部分饱和的杂环基；
R3选自：
(1)氢，羟基，氰基，卤素，硝基或羧基；或者
(2)C1～12烷基，或被以下基团取代的C1～12烷基：C1～12烷氧基、被C1～12烷基取代的氨基、3～12元饱和或部分饱和的杂环基、被C1～12烷基取代的巯基、被C1～12烷基取代的亚砜基、被C1～12烷基取代的砜基、被C0～12烷基取代的氨基羰基、被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基、被C0～12烷基取代的氨基磺酰基、被C0～12烷基取代的脲基、被C0～12烷基取代的羰基氨基、被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基、或被C0～12烷基取代的磺酰基氨基；或者
(3)乙烯基，或被C1～12烷基取代的乙烯基；或者
(4)乙炔基，或被C1～12烷基取代的乙炔基；或者
(5)被以下基团取代的C1～12烷氧基：C1～12烷氧基、C1～12烷基、3～12元饱和或部分饱和的杂环基、被C1～12烷基取代的巯基、被C1～12烷基取代的亚砜基、被C1～12烷基取代的砜基、被C0～12烷基取代的氨基羰基、被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基、被C0～12烷基取代的氨基磺酰基、被C0～12烷基取代的脲基、C0～12烷基取代的羰基氨基、C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基、或C0～12烷基取代的磺酰基氨基，或者
(6)氨基，或被以下基团取代的氨基：C1～12烷基或被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基或巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和的杂环基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的亚砜基，被C1～12烷基取代的砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；或者
(7)巯基，或被以下基团取代的巯基：被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基、巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和的杂环基，被3～12元饱和或部分饱和的杂环基取代的C1～12烷基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的亚砜基，被C1～12烷基取代的砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基基，被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基取代的C1～12烷基，或被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；或者
(8)被以下基团取代的亚砜基或砜基：C1～12烷基，被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基、巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和的杂环基，被3～12元饱和或部分饱和的杂环基取代的C1～12烷基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的砜基或亚砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；或者
(9)3～12元饱和或部分饱和杂环基，或被以下基团取代的3～12元饱和或部分饱和杂环基：C1～12烷基，被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基或巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和杂环基，被3～12元饱和或部分饱和杂环基取代的C1～12烷基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的亚砜基或砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基取代的C1～12烷基，或被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；
X表示氧，硫，N-CN，或N-NO2；
Ar和Ar’各自独立，表示芳基或杂芳基，该芳环或杂芳环上的1～4个氢可被R3、芳基或杂芳基取代。
上述化合物中，以“被基团A取代的基团B”形式描述的结构均是指基团B中氢被基团A取代，如：被C1～12烷基取代的氨基是指氨基中的氢被C1～12烷基取代。
根据R1、R2的不同，以及二芳基脲基团
Figure A200910128203D00161
在吡啶环上位置的不同，本发明所述化合物可分为两小类，如式(11)和式(j)所示。
Figure A200910128203D00162
式(11)化合物中的R2优选氢或甲基，最佳为氢；R3优选氢或甲基，X优选氧，Ar’优选苯环或者被1～2个相同或不同基团取代的苯环，所述的基团是卤素、甲基、甲氧基、卤素取代的甲基或卤素取代的甲氧基。式(j)化合物中的化合物中的R1优选氢或甲基，最佳为氢；R3优选氢或甲基，X优选氧，Ar’优选苯环或者被1～2个相同或不同基团取代的苯环，所述的基团是卤素、甲基、甲氧基、卤素取代的甲基或卤素取代的甲氧基。上述化合物具体结构见表1。
表1
Figure A200910128203D00163
Figure A200910128203D00171
Figure A200910128203D00181
Figure A200910128203D00191
Figure A200910128203D00201
Figure A200910128203D00211
Figure A200910128203D00221
Figure A200910128203D00231
Figure A200910128203D00241
式(11)所示化合物的可通过化学合成得到，其合成路线如式(II)所示：
Figure A200910128203D00251
式中R2、R3、Ar’和X分别和式(I)中的R2、R3、Ar’和X相同。
式(II)所示的合成方法具体由以下步骤组成：
<1>在氮气保护下，化合物1在有机溶剂中用还原剂还原成含伯胺2；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙醚、丙醚、甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、乙氰、1，2-二甲氧基乙烷等，还原剂为氢气、四氢铝锂、硼氢化钠、二异丁基铝氢、红铝等；
<2>伯胺2通过与酸、酰氯或酯(3)反应进一步转化成酰胺4；
<3>酰胺4与三氯氧磷反应生成双环咪唑[1，5-a]并吡啶中间体5，
<4>将中间体5硝化产生化合物6，
<5>化合物6与化合物(7)通过Suzuki偶联反应得到8-芳基取代的化合物8；
<6>化合物8与异氰酸酯或异硫氰酸酯(9)反应得到脲类化合物10，最后还原化合物10中的硝基得到1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶类目标产物11。还原反应所用的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙醚、丙醚、甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、乙氰、1，2-二甲氧基乙烷等，还原剂为氢气、四氢铝锂、硼氢化钠、二异丁基铝氢、红铝等。上述反应过程中的起始原料即化合物1为R3取代的3-溴-2-氰基吡啶，可购买获得。
式(j)所示化合物的可通过化学合成得到，其合成路线如式(III)所示：
Figure A200910128203D00261
式中R1、R3、Ar、Ar’和X分别和式(I)中的R1、R3、Ar’和X相同。
上述反应过程中的起始原料a为R3取代的2-溴-6-甲酰基吡啶可购买得到；原料a与b通过金属催化的偶联反应得到化合物c；c通过还原胺化得到化合物b或与有机金属试剂发生加成反应生成二级醇，再经磺酰化及氨取代得到胺d；化合物d和对甲氧基苄基与异硫氰酸酯e反应得到硫脲f；f用N，N′-二环已基碳酰亚胺(DCC)处理使其关环生成双环咪唑[1，5-a]并吡啶中间体g；中间体g经三氟乙酸(TFA)脱保护或氢化还原产生二胺h；最后h与异氰酸酯或异硫氰酸酯i反应得到目标产物3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶类化合物j。
本发明所述的化合物及其消旋体或对映异构体对血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)、酪氨酸激酶3(FLT3)、人干细胞因子受体(c-Kit)的活性等都有抑制作用，可作为VEGFR2、FLT3和c-Kit的抑制剂，用于制备治疗由VEGFR2、FLT3和c-Kit活性异常增高引起的疾病的药物，如癌症、银屑病、肝硬化、糖尿病、眼睛疾病例如AMD、风湿性关节炎及别的炎症、免疫系统疾病(例如自免疫疾病)、心血管疾病(例如动脉粥样硬化)和肾脏疾病等。
本发明所述的化合物用于治疗由VEGFR2、FLT3和c-Kit活性异常引起的疾病，其有效剂量是每日每千克体重0.1～100毫克，优化的剂量为每日每千克体重使用1～70毫克；给药频率依据不同的疾病而定，一般是每日1～4次，优选2～3次。
本发明所述的治疗由VEGFR2、FLT3和c-Kit活性异常引起的疾病的药物主要由本发明所述的化合物与药学上可接受的辅料组成，还可以含有其他的辅助药物，如抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、维生素、抗肿瘤药物等中的一种或多种，本发明所述的化合物在所述药物中可通过以下方式存在：
(1)药学上可接受的盐，即本发明所述的化合物与医学上可接受的酸或碱反应形成的盐，所述的酸可以是无机酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、高氯酸、醋酸、柠檬酸、草酸、乳酸、苹果酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、取代的苯磺酸(例如，对甲基苯磺酸)、异烟酸、油酸、鞣酸、泛酸、抗坏血酸、丁二酸、马来酸、龙胆酸、富马酸、葡萄糖酸、糖醛酸、葡萄糖二酸或蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、双羟萘酸、山梨酸等；所述的碱可以是无机碱或有机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化锌、氨水、氢氧化有机季铵盐、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、碳酸钡、碳酸镁、碳酸化有机季铵盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢钙、碳酸氢钡、碳酸氢镁、碳酸氢化有机季铵盐等；
(2)溶剂合物，即本发明所述的化合物与药学上常用的溶剂以共价键、离子键、氢键、范德华力、络合、包和等形成的稳定物质，所述的溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、丙酮等：
(3)前药，即通过化学合成或物理的方法将本发明所述的化合物转化为另一种化合物，当该化合物给予哺乳动物后，在其体内被转化成本发明所述的化合物。利用“前药”方法通常是为了克服药物化合物本身不良或欠佳的物理化学性质或成药性。
本发明中的化合物还可能存在互变异构体(tautomers)、旋转异构体(rotamers)、顺反异构体等，这些概念都可在J.March的“Advanced Organic Chemistry”的4th edition中找到并得到理解。只要这些异构体具有与本发明中的化合物相同的抑制蛋白质激酶活性的作用，这些异构体也涵盖于本发明中。
本发明中的化合物被给予例如人一样的哺乳动物后，据本领域中公知，很有可能在动物体内被不同的酶代谢成各种代谢产物，只要这些代谢产物具有与本发明中的化合物相同的抑制蛋白质激酶活性的作用，这些代谢产物也涵盖于本发明中。
本发明所述的药物可通过口服给药，如制备成片剂、胶囊、糖浆、凝胶、丸剂、口服液等；也可通过注射给药，如制备成无菌溶液、悬浮液、乳剂等；也可通过肛塞给药，如制备成栓剂、凝胶剂等；还可通过鼻孔吸入给药，如制备成喷雾剂、气雾剂等。
本发明所述药物的包装和保存和一般西药类似，例如固体剂型的药物可直接装入玻璃、塑料、纸质或金属瓶中，瓶内最好放入干燥剂等以保持药物的质量；液体剂型的药物一般装入玻璃、塑料或金属瓶或软管中；气雾剂型的药物一般装入耐压的附有减压阀等装置的金属或塑料容器中。
术语解释
“烷基”指具有指定数目碳原子的直链、支链及环状的碳氢化合物基团，例如C1-12烷基指含最少1个，最多12个碳原子的直链、支链及环状基团。C0代表一个共价化学键。本发明中的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、环戊基、环己基、异丙基、新戊基、2-甲基-1-己基等。烷基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)等。
“烷氧基”指具有指定数目碳原子的烷基通过氧原子与其他基团相连。本发明中的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环戊氧基、环己氧基、异丙氧基、新戊氧基、2-甲基-1-己氧基等。烷氧基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)等。
“卤素”指氟、氯、溴、碘。
“3-12元饱和或部分饱和杂环基”指由3至12个原子组成的单环或多环烷基，其中至少一个原子为O、N、S、SO、SO2、P或Si。除单键外，这些单环或多环烷基可含有双键或叁键，但不构成全部共轭的芳香结构。这些单环或多环烷基可以以稠环、桥环或螺环的形式存在。本发明中的3-12元饱和或部分饱和杂环基包括但不限于哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯烷、吲哚啉、四氢吡啶、四氢呋喃、托品醇等，如表2所示；杂环基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)等。
表2
Figure A200910128203D00281
“芳基”指由5-12个碳原子组成的单环或多环结构，其中至少有一个环具有共轭的芳香结构(即符合N+2规则)，但整个结构不必全部共轭。芳基也可以以亚基的形式出现，即共轭芳香结构中与其他基团有两个连接点。本发明中的芳基包括但不限于苯基、萘基、茚基、二氢化茚基、四氢化萘等。芳基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)等。
“杂芳基”指由5-12个原子组成的单环或多环结构，其中至少一个原子为O、N、S、SO、SO2、P或Si，并且，至少有一个环具有共轭的芳香结构(即符合N+2规则)，但整个结构不必全部共轭。杂芳基也可以以亚基的形式出现，即共轭芳香结构中与其他基团有两个连接点。本发明中的杂芳基包括但不限于吡啶、吡啶酮、四氢吡啶酮、咪啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、噻唑、噻吩、呋喃、吲哚、氮杂吲哚、苯并咪唑、吲哚啉、吲哚酮、喹咛等，如表3所示；芳基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)等。
表3
Figure A200910128203D00291
具体实施方式
以下提供的是本发明的实施例，这些实施例的目的是帮助进一步理解本发明，但对本发明的具体实施方式不具有限制作用。
下面是将在实施例中出现的英文缩写及相应的中文含义。如果实施例中出现没有列于此的缩写，则代表普遍接受的含义。
DMSO：二甲基亚砜
TMS：四甲基硅烷
DCM：二氯甲烷
EtOAc：乙酸乙酯
TLC：薄层色谱
g：克
mg：毫克
mmol：毫摩尔
M：摩尔浓度
m/z：质荷比
EDC.HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
制备例
例1
1、一般实验条件：
核磁共振氢谱及碳谱于Varian INOVA 500NB仪器上获得(氘代DMSO、氘代氯仿、氘代甲醇等为溶剂，TMS为内标)。质谱由液相色谱质谱联用仪获得(采用ESI或APCI离子源ZQ4000，美国Waters公司)。紫外光谱由日本日立公司的UV-3010紫外分光光度计测得。红外光谱使用NICOLET6700红外光谱分析仪(KBr压片)。高效液相色谱使用Waters 2695 ZORBAX高效液相色谱仪(Bx-C85μ 150 x 4.6mm色谱柱)。熔点的测定使用Electrothermal数字式熔点仪IA9100，并且未校正。
2、制备过程：
(1)C-(3-溴吡啶-2-基)甲胺盐酸盐的制备
在氮气保护下，将3-溴-2-氰基吡啶10mmol溶解于50毫升干THF中，于该溶液中缓慢滴加1M BH3·THF50mL，在室温下搅拌24小时，过量的BH3小心用30毫升MeOH淬灭。用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物溶解于10mL DCM中，并加入4M HCl的二噁烷溶液10mL，生成的固体产物经过滤收集，烘干得目标化合物1.85g(得率：83％)。所得产物的鉴定结果：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.36(d，1H)，7.83(d，1H)，7.45-7.50(m，1H)，4.53(s，2H)。质谱m/z：187.04[M+H，79Br]，189.06[M+H，81Br]。
(2)N-(3-溴吡啶-2-基)甲基甲酰胺的制备：
将甲酸8mmol及EDC.HCl 10mmol悬浮于20mL DCM中，在搅拌下，滴加二异丙基乙基胺20mmol。加完后于室温搅拌半小时，加入C-(3-溴吡啶-2-基)甲胺盐酸盐4mmol，继续搅拌2小时。旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(EtOAc)得目标产物0.817g(得率：95％)。所得产物的鉴定结果：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.30(d，1H)，8.00(s，1H)，7.86(d，1H)，7.40-7.45(m，1H)，4.18(s，2H)。质谱m/z：215.12[M+H，79Br]，217.10[M+H，81Br]。
(3)8-溴咪唑[1，5-a]并吡啶的制备：
在搅拌下，于N-(3-溴吡啶-2-基)甲基甲酰胺3mmol的4mL甲苯溶液中加入1mL三氯氧磷。将此混合物回流7小时。旋转蒸发除去过量的三氯氧磷及溶剂，得到的粘稠液体用0℃的冰水水解，并用浓氨水碱化。水相用DCM萃取(3次，每次10mL)，有机相合并、干燥、硅胶柱层析纯化(EtOAc)得目标产物0.461g(得率：78％)。所得产物的鉴定结果：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.65(d，1H)，7.86(s，1H)，7.10-7.25(m，3H)。质谱m/z：197.05[M+H，79Br]，198.95[M+H，81Br]。
(4)8-溴-1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶的制备：
往1mmol 8-溴咪唑[1，5-a]并吡啶的硫酸氢盐(按照下列文献制备：Glover，E.E.；Peck，L.W.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I 1980，959-962)的醋酸溶液2mL在加入70％(w/w)的硝酸130mg。所得混合物于100℃加热搅拌约1分钟，生成的红色溶液立即用冰水冷却。该反应混合物用饱和碳酸氢纳水溶液中和至pH≈8-9，用DCM萃取(3次，每次10mL)，有机相合并、干燥、硅胶柱层析纯化(EtOAc/hexane：1/4)得目标产物0.087g(得率：36％)。所得产物的鉴定结果：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.68(d，1H)，7.77(s，1H)，7.00-7.10(m，2H).质谱m/z：242.05[M+H，79Br]，244.13[M+H，81Br]。
(5)4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺的制备：
将8-溴-1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶1mmol，4-氨基苯基硼酸1.3mmol及K2CO32mmol悬浮于16mLDME及4mL水的混合液中，并加入Pd(PPh3)40.05mmol。往所得混合物中鼓入氮气5分钟，然后在氮气下加热到90℃搅拌18小时。冷至室温后，加入乙酸乙酯15mL及水10mL。分离有机相，水相用乙酸乙酯提取3次，每次乙酸乙酯的用量为15mL。有机相合并、干燥、硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：4/96)得目标产物0.193g(得率：76％)。所得产物的鉴定结果：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.37(d，1H)，7.73(s，1H)，7.32(d，2H)，7.03(d，2H)，6.83(d，2H)，6.50(d，2H)。质谱m/z：255.35[M+H]。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-苯基脲的制备：
取4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于DCM 25mL，然后加入苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于甲醇25mL，并在氮气下加入10％的Pd/C50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-苯基脲583mg(得率：85％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.39(d，1H)，7.79(s，1H)，7.54(d，2H)，7.43(d，2H)，7.23(d，2H)，6.90(d，2H)，6.51(m，3H)。质谱m/z：344.42[M+1]。
例2
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的制备：
4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于DCM25mL，然后加入2-氟-5-甲基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％的Pd/C50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲608mg(得率：81％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.39(d，1H)，7.74(s，1H)，7.54(d，2H)，7.43(d，2H)，7.37(s，1H)，6.55-6.71(m，4H)，2.32(s，3H)。质谱m/z：376.32[M+1]。
例3
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲的制备
4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于DCM2 5mL，然后加入4-氟-3-甲基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％的Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲638mg(得率：85％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.39(d，1H)，7.74(s，1H)，7.54(d，2H)，7.43(d，2H)，7.20-7.35(m，3H)，6.60-6.73(m，2H)，2.30(s，3H)。质谱m/z：376.43[M+1]。
例4
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氟-4-甲基苯基)脲的制备
4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入3-氟-4-甲基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％的Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氟-4-甲基苯基)脲631mg(得率：84％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.39(d，1H)，7.74(s，1H)，7.54(d，2H)，7.43(d，2H)，7.27-7.40(m，3H)，6.60-6.72(m，2H)，2.32(s，3H)。质谱m/z：376.28[M+1]。
例5
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-三氟甲基-5-氟苯基)脲的制备：
4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25m DCML，然后加入3-氟-4-甲基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇，并在氮气下加入10％的Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-三氟甲基-5-氟苯基)脲644mg(得率：75％)，其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.39(d，1H)，7.74(s，1H)，7.55(d，2H)，7.46(d，2H)，7.37-7.49(m，2H)，6.60-6.78(m，3H)，2.32(s，3H)。质谱m/z：430.41[M+1]。
例6
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟苯基)脲的制备：
4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入2-氟苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％的Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟苯基)脲549mg(得率：76％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.39(d，1H)，7.68-7.79(m，2H)，7.54(d，2H)，7.43(d，2H)，6.98-7.15(m，3H)，6.55-6.71(m，2H)。质谱m/z：362.33[M+1]。
例7
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氟苯基)脲的制备：
4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入3-氟苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％的Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氟苯基)脲549mg(得率：76％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.41(d，1H)，7.75(d，H)，7.54(d，2H)，7.43(d，2H)，7.12-7.25(m，3H)，6.58-6.72(m，3H)。质谱m/z：362.37[M+1]。
例8
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氟苯基)脲的制备：
4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入4-氟苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氟苯基)脲578mg(得率：80％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.41(d，1H)，7.75(d，H)，7.54(d，2H)，7.38(d，2H)，7.17(d，2H)，7.01(d，2H)，6.59-6.73(m，2H)。质谱m/z：362.28[M+1]。
例9
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-甲基苯基)脲的制备：
4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入2-甲基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-甲基苯基)脲521mg(得率：73％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.41(d，1H)，7.75(d，H)，7.54(d，2H)，7.43(d，2H)，6.98-7.21(m，4H)，6.55-6.68(m，2H)，2.19(s，3H)。
质谱m/z：358.46[M+1]。
例10
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-甲基苯基)脲的制备：
4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入3-甲基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-甲基苯基)脲557mg(得率：78％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.41(d，1H)，7.75(d，H)，7.54(d，2H)，7.43(d，2H)，7.22-7.35(m，3H)，6.59-6.75(m，3H)，2.32(s，3H)。质谱m/z：358.30[M+1]。
例11
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-甲基苯基)脲的制备：
取4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入4-甲基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-甲基苯基)脲578mg(得率：81％)，其磁核共振和质谱的鉴定结果为：
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.41(d，1H)，.75(d，H)，7.54(d，2H)，7.43(d，2H)，7.26-7.40(m，4H)，6.66-6.78(m，2H)，2.32(s，3H)。
质谱m/z：358.44[M+1]。
例12
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[]，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氯苯基)脲的制备：
取4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入2-氯苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物脲1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氯苯基)脲528mg(得率：70％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.39(d，1H)，7.72-7.82(m，2H)，7.54(d，2H)，7.43(d，2H)，6.99-7.20(m，3H)，6.56-6.72(m，2H)。质谱m/z：377.08[M+1，35Cl]，379.04[M+1，37Cl]。
例13
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲的制备：
取4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入3-氯苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲550mg(得率：73％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.41(d，1H)，7.72-7.83(m，2H)，7.55(d，2H)，7.44(d，2H)，7.15-7.28(m，3H)，6.58-6.72(m，2H)。质谱m/z：377.11[M+1，35Cl]，379.18[M+1，37Cl]。
例14
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氯苯基)脲的制备：
4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入4-氯苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氯苯基)脲565mg(得率：75％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.41(d，1H)，7.75(d，H)，7.55(d，2H)，7.45(d，2H)，7.32(d，2H)，6.98(d，2H)，6.57-6.70(m，2H)。质谱m/z：377.03[M+1，35Cl]，379.08[M+1，37Cl]。
例15
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-溴苯基)脲的制备：
4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入2-溴苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-溴苯基)脲574mg(得率：68％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.39(d，1H)，7.75(m，2H)，7.55(d，2H)，7.44(d，2H)，6.98-7.16(m，3H)，6.55-6.70(m，2H)。质谱m/z：422.33[M+1，79Br]，424.28[M+1，81Br]。
例16
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-溴苯基)脲的制备：
4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入3-溴苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-溴苯基)脲600mg(得率：71％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.41(d，1H)，7.67-7.77(m，2H)，7.55(d，2H)，7.44(d，2H)，7.18-7.30(m，3H)，6.60-6.75(m，2H)。质谱m//z：422.10[M+1，79Br]，424.16[M+1，81Br]。
例17
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-溴苯基)脲的制备：
4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入4-溴苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-溴苯基)脲633mg(得率：75％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.41(d，1H)，7.75(d，H)，7.54(d，2H)，7.40(d，2H)，7.20(d，2H)，7.01(d，2H)，6.59-6.73(m，2H)。质谱m/z：422.28[M+1，79Br]，424.31[M+1，81Br]。
例18
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲的制备：
取4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入2-三氟甲基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲534mg(得率：65％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.41(d，1H)，7.75(d，H)，7.54(d，2H)，7.43(d，2H)，7.30-7.45(m，4H)，6.66-6.78(m，2H)。
质谱m/z：412.47[M+1]。
例19
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲的制备：4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入3-三氟甲基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲534mg(得率：65％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.41(d，1H)，7.75-7.85(m，2H)，7.54(d，2H)，7.43(d，2H)，7.33-7.46(m，3H)，6.66-6.78(m，2H)。
质谱m/z：412.37[M+1]。
例20
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲的制备：4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入4-三氟甲基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲559mg(得率：69％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.40(d，1H)，7.74(d，H)，7.53(d，2H)，7.41(d，2H)，7.20-7.33(m，4H)，6.59-6.73(m，2H)。质谱m/z：412.40[M+1]。
例21
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)脲的制备：
取4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺(2mmol溶解于25mL DCM，然后加入2-三氟甲氧基苯基异氰酸酯0.2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)脲538mg(得率：63％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.40(d，1H)，7.74(d，H)，7.48-7.53(m，3H)，7.41(d，2H)，6.89-7.00(m，3H)，6.59-6.73(m，2H)。质谱m/z：428.40[M+1]。
例22
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲的制备：
取4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入3-三氟甲氧基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲555mg(得率：65％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.40(d，1H)，7.74(d，H)，7.53(d，3H)，7.41(d，2H)，7.11-7.23(m，3H)，6.58-6.70(m，3H)。质谱m/z：428.28[M+1]。
例23
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例1相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲的制备：
取4-(1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物脲1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲564mg(得率：66％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.41(d，1H)，7.75(d，H)，7.54(d，2H)，7.40(d，2H)，7.15(d，2H)，6.79(d，2H)，6.59-6.73(m，2H)。质谱m/z：428.31[M+1]。
例24
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
(1)C-(3-溴吡啶-2-基)甲胺盐酸盐的制备
在氮气保护下，将3-溴-2-氰基吡啶10mmol溶解于50毫升干THF中，于该溶液中缓慢滴加1M BH3·THF50mL，加完后，此混合物在室温下搅拌24小时，过量的BH3小心用30毫升MeOH淬灭。用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物溶解于10mL DCM中，并加入含4M HCl的二噁烷溶液10mL，生成的固体产物经过滤收集，烘干得目标化合物1.85g(得率：83％)。所得产物的鉴定结果：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.36(d，1H)，7.83(d，1H)，7.45-7.50(m，1H)，4.53(s，2H).质谱m/z：187.04[M+H，79Br]，189.06[M+H，81Br]。(2)N-(3-溴吡啶-2-基)甲基乙酰胺的制备：
将乙酸8mmol及EDC.HCl 10mmol悬浮于20mL DCM中，在搅拌下，滴加二异丙基乙基胺20mmol。加完后于室温搅拌半小时，加入C-(3-溴吡啶-2-基)甲胺盐酸盐4mmol，继续搅拌2小时。旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(EtOAc)得目标产物，得率：90％。所得产物的鉴定结果：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.75(b，1H)，8.43(d，1H)，7.80(d，1H)，7.40-7.45(m，1H)，4.27(s，2H)，1.80(s，3H)。质谱m/z：229.23[M+H，79Br]，231.14[M+H，81Br]。
(3)8-溴-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶的制备：
在搅拌下，于N-(3-溴吡啶-2-基)甲基乙酰胺3mmol的4mL甲苯溶液中加入1mL三氯氧磷。将此混合物回流7小时。旋转蒸发除去过量的三氯氧磷及溶剂，得到的粘稠液体用0℃的冰水水解，并用浓氨水碱化。水相用DCM萃取3次，每次DCM的用量为10mL，有机相合并、干燥、硅胶柱层析纯化(EtOAc)得目标产物，得率：72％。所得产物的鉴定结果：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.71(d，1H)，7.82(s，1H)，7.15-7.30(m，3H)，2.59(s，3H).质谱m/z：211.11[M+H，79Br]，213.13[M+H，81Br]。
(4)8-溴-3-甲基-1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶的制备：
取含1mmol8-溴-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶的硫酸氢盐(按照下列文献制备：Glover，E.E.；Peck，L.W.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I 1980，959-962)的醋酸溶液2mL，加入硝酸(70％w/w，130mg)。于100℃加热搅拌约1分钟，生成的红色溶液立即用冰水冷却。该反应混合物用饱和碳酸氢纳水溶液中和至pH≈8-9，用DCM萃取(3 x 10mL)，有机相合并、干燥、硅胶柱层析纯化(EtOAc/hexane：1/4)得目标产物，得率：28％。所得产物的鉴定结果：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.70(d，1H)，7.81(s，1H)，7.00-7.10(m，2H)，2.49(s，3H).质谱m/z：256.02[M+H，79Br]，258.04[M+H，81Br]。
(5)4-(3-甲基-1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺的制备：
将8-溴-3-甲基-1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶1mmol，4-氨基苯基硼酸1.3mmol及K2CO3 2mmol悬浮于16mL DME及4mL水的混合溶液中，并加入Pd(PPh3)4 0.05mmol。鼓入氮气5分钟，然后在氮气下加热到90℃搅拌18小时。冷至室温后，加入乙酸乙酯15mL及水10mL。分离有机相，水相用乙酸乙酯(3 x 15mL)提取。有机相合并、干燥、硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：4/96)得目标产物，得率：82％。所得产物的鉴定结果：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.40(d，1H)，7.74(s，1H)，7.36(d，2H)，7.00(d，2H)，6.81(d，2H)，6.51(d，2H)，2.71(d，2H)。质谱m/z：269.33[M+H]。
(6)终产物1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的制备：
4-(3-甲基-1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入2-氟-5-甲基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲630mg(得率：81％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.42(d，1H)，7.54(d，2H)，7.43(d，2H)，7.36(s，1H)，6.52-6.68(m，4H)，2.46(s，3H)，2.32(s，3H)。质谱mz：390.27[M+1]。
例25
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例24相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲的制备：
4-(3-甲基-1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入4-氟-3-甲基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲607mg(得率：78％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.42(d，1H)，7.54(d，2H)，7.43(d，2H)，7.22-7.37(m，3H)，6.62-6.75(m，2H)，2.46(s，3H)，2.32(s，3H)。质谱m/z：390.20[M+1]。
例26
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例24相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-甲基苯基)脲的制备：
4-(3-甲基-1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入3-甲基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-甲基苯基)脲557mg(得率：75％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.42(d，1H)，7.54(d，2H)，7.43(d，2H)，7.22-7.35(m，3H)，6.60-6.75(m，3H)，2.46(s，3H)，2.32(s，3H)。质谱m/z：372.44[M+1]。
例27
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例24相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-甲基苯基)脲的制备：
4-(3-甲基-1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入4-甲基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-甲基苯基)脲603mg(得率：81％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.42(d，1H)，7.54(d，2H)，7.43(d，2H)，7.25-7.40(m，4H)，6.63-6.78(m，2H)，2.46(s，3H)，2.32(s，3H)。质谱m/z：372.38[M+1]。
例28
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例24相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氟苯基)脲的制备：
取4-(3-甲基-1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mL DCM，然后加入3-氟苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氟苯基)脲547mg(得率：70％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.41(d，1H)，7.70(s，H)，7.55(d，2H)，7.44(d，2H)，7.15-7.28(m，3H)，6.58-6.72(m，2H)，2.46(s，3H)。质谱m/z：391.34[M+1，35Cl]，393.21[M+1，37Cl]。
例29
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)均与例24相同。
(6)终产物1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲的制备：
4-(3-甲基-1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺0.2mmol溶解于25mL DCM，然后加入3-三氟甲基苯基异氰酸酯0.2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗含硝基的脲产物。此粗产物溶于25mL甲醇中，并在氮气下加入10％Pd/C 50mg，所得混合物于室温常压氢化2-5小时。过滤除去催化剂，滤液蒸干，粗产物硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得目标产物1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲528mg(得率：62％)，其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.42(d，1H)，7.75-7.87(m，2H)，7.54(d，2H)，7.43(d，2H)，7.35-7.48(m，3H)，6.66-6.78(m，2H)，2.46(s，3H)。质谱m/z：426.32[M+1]。
例30
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
(1)叔丁基-4-(6-甲酰吡啶-2-基)苯氨基甲酸酯的制备
将2-溴-6-甲酰基吡啶3mmol，4-叔丁氧羰基氨基苯硼酸3.9mmol及K2CO3 6mol悬浮于48mL DME及12mL水的混合溶液中，并加入0.15mmol Pd(PPh3)4。鼓入氮气5分钟，然后在氮气下加热到90℃搅拌18小时。冷至室温后，加入40mL乙酸乙酯及30mL水。分离有机相，水相用乙酸乙酯(3 x 25mL)提取。有机相合并、干燥、硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98)得目标产物0.618g(得率：69％)。所得产物的鉴定结果：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.30(d，2H)，7.93(d，2H)，7.83～7.73(m，3H)，1.43(s，9H)。质谱m/z：299.19[M+H]。
(2)叔丁基-4-[6-(氨基甲基)吡啶-2-基]苯氨基甲酸酯的制备
将叔丁基-4-(6-甲酰吡啶-2-基)苯氨基甲酸酯0.500克(1.68mmol)溶于3ml甲醇中，加3ml氨水，室温下搅拌2小时，加入硼氢化钠(2eq)，室温搅拌5小时后，低温下加水除去多余的硼氢化钠，加入乙醚萃取，有机层用无水Na2SO4干燥后浓缩，用硅胶柱层析纯化(EtOAc)得目标产物0.36g(得率：72％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.16(d，2H)，7.83(d，2H)，6.93-7.15(m，3H)，4.52(s，2H)，1.52(s，9H).质谱m/z：300.15[M+H]。
(3)叔丁基-4-[6-[(3-(4-甲氧苯基)硫脲基)甲基]吡啶-2-基]苯氨基甲酸酯
将4-(甲氧苯基)甲胺1.38克(1mmol)和硫光气1.15克(1mmol)加入15ml的二氯甲烷中，加入4.2ml三乙胺，于室温下搅拌3小时后加入2.54克(0.85mmol)叔丁基-4-[6-(氨基甲基)吡啶-2-基]苯氨基甲酸酯和2.8ml三乙胺，反应进行8小时，减压除去溶剂后用硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM)得目标产物2.6克(得率：65％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.16(d，2H)，7.83(d，2H)，6.93-7.15(m，5H)，6.80(d，2H)，4.52(m，4H)，3.52(s，3H)，1.52(s，9H).质谱m/z：479.48[M+H]。
(4)叔丁基-4-(3-(4-甲氧苯基氨基)咪唑[1，5--a]并吡啶-5-基)苯氨基甲酸酯
取叔丁基-4-[6-[(3-(4-甲氧苯基)硫脲基)甲基]吡啶-2-基]苯氨基甲酸酯0.48克(1mmol)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)0.31克(1.5mmol)溶于5ml的无水甲苯中，氮气保护下加热回流2小时，减压浓缩，剩余物加入4％的稀盐酸15ml、氯仿10ml萃取，酸层用碳酸钾溶液中和析出目标化合物0.27克(得率：61％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.16(d，2H)，7.83(d，2H)，6.95-7.15(m，5H)，6.80-6.95(m，3H)，4.33(s，2H)，3.52(s，3H)，1.52(s，9H).质谱m/z：445.38[M+H]。
(5)5-(4-氨基苯基)咪唑[1，5--a]并吡啶-3-胺
叔丁基-4-(3-(4-甲氧苯基氨基)咪唑[1，5--a]并吡啶-5-基)苯氨基甲酸酯1.33克(3mmol)，溶于10ml三氟乙酸和0.5ml水中，室温搅拌2小时，将反应产物倒入50ml水中，用氯仿15ml萃取，水层加碳酸钠溶液中和后析出固体过滤干燥的目标化合物0.61克(得率：91％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.96(d，2H)，7.15-7.30(m，3H)，6.95(m，1H)，6.66(d，2H)；质谱m/z：225.11[M+H]。
(6)终产物1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲的制备：
5-(4-氨基苯基)咪唑[1，5-a]并吡啶-3-胺0.448克(2mmol)溶解25mL于DCM，然后加入4-三氟甲基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物采用硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲559mg(得率：68％)。其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，2H)，7.83(d，2H)，7.58-7.65(m，4H)，7.10-7.30(m，3H)，6.75(m，1H)。质谱m/z：412.17[M+1]。
例31
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)与例30相同；
(6)终产物1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-氟苯基)脲的制备：
5-(4-氨基苯基)咪唑[1，5-a]并吡啶-3-胺0.448克(2mmol)溶解于DCM(25mL)，然后加入3-氟苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物采用硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-氟苯基)脲556mg(得率：77％)，其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.16(d，2H)，7.83(d，2H)，7.72(s，1H)，7.45-7.58(m，3H)，7.10-7.30(m，3H)，6.75(m，1H)。质谱m/z：362.02[M+1]。
例32
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)与例30相同；
(6)终产物1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲的制备：
5-(4-氨基苯基)咪唑[1，5-a]并吡啶-3-胺0.448克(2mmol)溶解于25mL DCM，然后加入3-三氟甲基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物采用硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲56.4mg(得率：66％)，其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，2H)，7.93(s，1H)，7.83(d，2H)，7.35-7.48(m，3H)，7.10-7.30(m，3H)，6.75(m，1H)。质谱m/z：412.14[M+1]。
例33
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)与例30相同；
(6)终产物1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(4-氟苯基)脲的制备：
5-(4-氨基苯基)咪唑[1，5-a]并吡啶-3-胺0.448克(2mmol)溶解于25mL DCM，然后加入4-氟苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物采用硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(4-氟苯基)脲433mg(得率：60％)，其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，2H)，7.83(d，2H)，7.60(d，2H)，7.10-7.30(m，5H)，6.75(m，1H)。质谱m/z：362.16[M+1]。
例34
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)与例30相同；
(6)终产物1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲的制备：
5-(4-氨基苯基)咪唑[1，5-a]并吡啶-3-胺0.448克(2mmol)溶解于DCM(25mL)，然后加入4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物采用硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲548mg(得率：64％)，其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，2H)，7.83(d，2H)，7.49(d，2H)，7.15-7.29(m，3H)，6.89(d，2H)，6.75(m，1H)。质谱m/z：429.36[M+1]。
例35
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)与例30相同；
(6)终产物1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-氟-4-甲基苯基)脲的制备：
5-(4-氨基苯基)咪唑[1，5-a]并吡啶-3-胺0.448克(2mmol)溶解于DCM(25mL)，然后加入3-氟-4-甲基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物采用硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-氟-4-甲基苯基)脲495mg(得率：66％)，其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，2H)，7.83(d，2H)，7.58(s，H)，7.13-7.30(m，5H)，6.75(m，1H)，3.30(s，3H)。质谱m/z：376.12[M+1]。
例36
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)与例30相同；
(6)终产物1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-甲基-4-三氟甲基苯基)脲的制备：
5-(4-氨基苯基)咪唑[1，5-a]并吡啶-3-胺0.448克(2mmol)溶解于DCM(25mL)，然后加入3-甲基-4-三氟甲基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物采用硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-甲基-4-三氟甲基苯基)脲519mg(得率：61％)，其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.16(d，2H)，7.83(d，2H)，7.45-7.55(m，3H)，7.13-7.30(m，3H)，6.75(m，1H)，3.30(s，3H)。质谱m/z：426.03[M+1]。
例37
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)与例30相同：
(6)终产物1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)脲的制备：5-(4-氨基苯基)咪唑[1，5-a]并吡啶-3-胺0.448克(2mmol)溶解于DCM(25mL)，然后加入3-氯-4-三氟甲基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物采用硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)脲535mg(得率：60％)，其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.16(d，2H)，7.90(s，1H)，7.83(d，2H)，7.43-7.54(m，2H)，7.13-7.30(m，3H)，6.75(m，1H)。质谱m/z：446.01[M+1，35Cl]，447.98[M+1，37Cl]。
例38
1、一般实验条件：与例1相同。
2、制备过程：
步骤(1)～(5)与例30相同；
(6)终产物1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的制备：
5-(4-氨基苯基)咪唑[1，5-a]并吡啶-3-胺0.448克(2mmol)溶解于25mL DCM，然后加入2-氟-5-甲基苯基异氰酸酯2mmol，所得溶液于室温搅拌0.5-5小时，反应用TLC跟踪。反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物采用硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM：2/98→10/90)得1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲510mg(得率：68％)，其磁核共振和质谱的鉴定结果为：1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.16(d，2H)，7.83(d，2H)，7.68(s，1H)，7.16-7.35(m，5H)，6.75(m，1H)。质谱m/z：376.06[M+1]。
效果例
1、本发明化合物对VEGFR、FLT3、c-KIT的生化半抑制浓度(IC50)测试方法和条件：
本发明化合物针对三种酪氨酸激酶(VEGFR、FLT3、c-KIT)的半抑制浓度(IC50)按照文献提供的HTRF方法测试(Kolb，A.J.；Kaplita，P.V.：Hayes，D.J.；Park，Y.-W.；Pernell，C.；Major，J.S.；Mathis，G.Drug Discovery Today 1998，3，333-342)：肽底物(Biotin-Ahx-AEEEYFFLFA-amide)的浓度为4μM、三磷酸腺苷(ATP)的浓度为1mM、相应的激酶及脲类化合物抑制剂于如下溶液中室温反应1小时：50mMHepes/NaOH pH 7.5，10mM MgCl2，2mM MnCl2，2.5mM DTT，0.1mM orthovanadate，and 0.01％ bovineserium albumin。本发明化合物抑制剂按3.2nM to 50μM的最终浓度用5％ DMSO作为共溶剂加入96孔板的孔中。反应用下面方法停止：10μM每孔的0.5M EDTA，然后用含streptavidin-allophycocyanin(prozyme；1.1μg/mL)及PT66antibody europium cryptate(Cis-Bio；0.1μg/mL)。读板方法：加入检测试剂1-4小时后，用Packard Discovery仪器测试荧光(665到615的比例)。检测的信噪比介于10-15之间。半抑制浓度为至少两次测试的平均值。实施例1～38所得的化合物的VEGFR、FLT3、c-KIT的生化半抑制浓度(IC50)结果如表4所示。
表4
 
序号 VEGFR2 IC50，nM FLT3 IC50，nM c-KIT IC50，nM
例1化合物 71 53 47
例2化合物 9 21 13
例3化合物 13 17 24
例4化合物 71 59 156
例5化合物 65 170 210
例6化合物 80 152 48
例7化合物 23 19 25
例8化合物 69 50 84
例9化合物 82 44 73
例10化合物 17 20 9
例11化合物 8 23 15
 
例12化合物 370 43 79
例13化合物 41 27 15
例14化合物 74 17 68
例15化合物 34 11 63
例16化合物 13 124 53
例17化合物 157 73 126
例18化合物 122 37 102
例19化合物 11 18 8
例20化合物 138 69 123
例21化合物 231 44 35
例22化合物 109 54 178
例23化合物 12 202 75
例24化合物 8 9 21
例25化合物 8 28 31
例26化合物 28 37 42
例27化合物 72 42 35
例28化合物 13 27 32
例29化合物 67 73 92
例30化合物 12 21 17
例31化合物 35 125 79
例32化合物 8 31 25
例33化合物 63 92 87
例34化合物 17 28 34
例35化合物 15 20 29
例36化合物 27 143 58
例37化合物 14 41 27
例38化合物 19 32 32
从表4可以看出，本发明化合物对VEGFR、FLT3、c-KIT有很好的抑制作用，生化半抑制浓度(IC50)大部分都小于100nM，其中1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲、1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲、1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氟苯基)脲、1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-甲基苯基)脲、1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-甲基苯基)脲、1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲、1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲、1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲、1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲、1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-甲基苯基)脲、1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲、1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲、1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲、1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲、1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-氟-4-甲基苯基)脲、1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)脲和1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲对VEGFR、FLT3、c-KIT的IC50都小于50nM。
2、本发明化合物对结肠癌肿瘤生长的抑制作用
(1)实验用药：
实施例2所得化合物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲，
实施例24所得化合物1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲，
实施例32所得化合物1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲。
(2)实验方法：常规复苏人结肠癌细胞株Colo205，用含10％新鲜小牛血清的DMEM培养基，37℃、5％CO2培养，至对数生长期后收集细胞，用预热至37℃的生理盐水调整细胞数至1×107个/ml，立即接种至32只准备好的6～8周龄的BALB/c裸鼠左腋皮下，每只小鼠皮下注射0.2ml(约2.0×106个细胞/只)。继续饲养15天至皮下可见明显的肿瘤块形成，用游标尺测量肿瘤体积长径和短径，计算肿瘤体积为给药前肿瘤体积。按肿瘤体积大小随机分为模型组、高(20mg/kg)、中(10mg/kg)、低剂量组(5mg/kg)，每组8只，雌雄各半。并按剂量灌胃给药，连续12天。分别在给药后第4、7、12天测量肿瘤长径和短径，计算瘤体积和抑瘤率。肿瘤体积＝π/6×(长径×短径2)。肿瘤抑瘤率＝(模型组平均体积-给药组平均体积)/模型组平均体积×100％。
(3)实验结果：
表5 实施例2目标化合物灌胃给药对人结肠癌Colo205细胞裸鼠皮下移植瘤体积和抑瘤率的影响
Figure A200910128203D00481
与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01.
从表5可以看出，与模型组比较，实施例2目标化合物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲给药后4天，中、高剂量口服对人结肠癌Colo205细胞BALB/c裸鼠皮下移植瘤有明显的抑制作用，抑瘤率分别为19.1％和20.0％(P<0.05)；给药7天中、高剂量组的抑制率分别为38.5％和53.9％(P<0.01)；给药12天后、高剂量组的抑制率分别达46.9％和63.1％(P<0.01)。低剂量组的抑制率虽然相对较低，但也有明显的抑制作用，抑制率为21.2％(P<0.05)，充分表明该化合物具有明显的抑制结肠癌生长的作用。
表6 实施例24目标化合物灌胃给药对人结肠癌Colo205细胞裸鼠皮下移植瘤体积和抑瘤率的影响
Figure A200910128203D00491
与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01.
从表6可以看出，与模型组比较，实施例24目标化合物1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲给药后4天，中、高剂量口服对人结肠癌Colo205细胞BALB/c裸鼠皮下移植瘤有明显的抑制作用，抑瘤率分别为16.2％和17.8％(P<0.05)；给药7天中、高剂量组的抑制率分别为34.4％和48.6％(P<0.01)；给药12天后、高剂量组的抑制率分别达49.9％和62.9％(P<0.01)。低剂量组的抑制率虽然相对较低，但也有明显的抑制作用，抑制率为24.6％(P<0.05)，充分表明该化合物具有明显的抑制结肠癌生长的作用。
表7 实施例32目标化合物灌胃给药对人结肠癌Colo205细胞裸鼠皮下移植瘤体积和抑瘤率的影响
Figure A200910128203D00492
与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01.
从表7可以看出，与模型组比较，实施例32目标化合物1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲给药后4天，中、高剂量口服对人结肠癌Colo205细胞BALB/c裸鼠皮下移植瘤有明显的抑制作用，抑瘤率分别为11.8％和16.4％(P<0.05)；给药7天中、高剂量组的抑制率分别为29.3％和48.3％(P<0.01)：给药12天后、高剂量组的抑制率分别达58.3％和60.7％(P<0.01)。低剂量组的抑制率虽然相对较低，但也有明显的抑制作用，抑制率为24.3％(P<0.05)，充分表明该化合物具有明显的抑制结肠癌生长的作用。
3、本发明化合物对胃癌肿瘤生长的抑制作用
(1)实验用药：
实施例2目标化合物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲
(2)实验方法：常规复苏人胃癌细胞株HS-746T，用含10％新鲜小牛血清的DMEM培养基，37℃、5％CO2培养，至对数生长期后收集细胞，用预热至37℃的生理盐水调整细胞数至1×107个/ml，立即接种至32只准备好的6~8周龄的BALB/c裸鼠左腋皮下，每只小鼠皮下注射0.2ml(约2.0×106个细胞/只)。继续饲养15天至皮下可见明显的肿瘤块形成，用游标尺测量肿瘤体积长径和短径，计算肿瘤体积为给药前肿瘤体积。按肿瘤体积大小随机分为模型组、高(20mg/kg)、中(10mg/kg)、低剂量组(5mg/kg)，每组8只，雌雄各半。并按剂量灌胃给药，连续12天。分别在给药后第4、7、12天测量肿瘤长径和短径，计算瘤体积和抑瘤率。肿瘤体积＝π/6×(长径×短径2)。肿瘤抑瘤率＝(模型组平均体积-给药组平均体积)/模型组平均体积×100％。
(3)实验结果：
表8 实施例2目标化合物灌胃给药对人胃癌HS-746T细胞裸鼠皮下移植瘤体积和抑瘤率的影响
Figure A200910128203D00501
与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01.
从表8可以看出，与模型组比较，实施例2目标化合物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲给药后4天，中、高剂量口服对人胃癌HS-746T细胞BALB/c裸鼠皮下移植瘤有明显的抑制作用，抑瘤率分别为11.5％和15.7％(P<0.05)；给药7天中、高剂量组的抑制率分别为33.1％和51.9％(P<0.01)：给药12天后、高剂量组的抑制率分别达46.9％和61.9％(P<0.01)。低剂量组的抑制率虽然相对较低，但也有明显的抑制作用，抑制率为22.3％(P<0.05)，充分表明该化合物具有明显的抑制胃癌生长的作用。
应用例
例1：滴丸(剂量：25mg/粒)
【制剂处方】
实施例2目标化合物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲   2.5g
聚乙二醇6000(PEG6000)  6g
聚乙二醇400(PEG400)  1g
甘油  0.5g
共制100粒，每粒含该化合物25mg。
【制备方法】
称取该化合物2.5g，37℃下用5ml无水乙醇溶解，得本发明化合物的乙醇溶液，备用。另取PGE6000于80℃水浴溶解后混入PEG400，接搅匀。保温，缓慢加到本发明化合物的乙醇溶液中，边加边搅，使其充分混匀并无醇味，加入甘油，趁热采用纱布过滤，置贮液瓶中，80℃保温下，用管口内、外径分别为9.0mm、9.8mm的滴管滴制，滴速80滴/min，滴入冰水浴的液体石蜡冷却液中，冷凝成丸，用毛边纸吸去粘附的液体石蜡，即得(每粒0.1g)，质检、包装，即得。
【用法用量】
每次1片，每日3次。
【适用人群】
适用各种肿瘤患者。
例2：滴丸(剂量：50mg/粒)
【制剂处方】
实施例2目标化合物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲5g
聚乙二醇6000(PEG6000)   12g
聚乙二醇400(PEG400)   2g
甘油       1g
共制100粒，每粒含该化合物50mg。
【制备方法】
称取该化合物5g，37℃下用10ml无水乙醇溶解，得本发明化合物的乙醇溶液，备用。另取PGE6000于80℃水浴溶解后混入PEG400，接搅匀。保温，缓慢加入备好的37℃下用5ml无水乙醇溶解，得本发明化合物的乙醇溶液中，边加边搅，使其充分混匀并无醇味，加入甘油，趁热采用纱布过滤，置贮液瓶中，80℃保温下，用管口内、外径分别为18.0mm、19.6mm的滴管滴制，滴速40滴/min，滴入冰水浴的液体石蜡冷却液中，冷凝成丸，用毛边纸吸去粘附的液体石蜡，即得(每粒0.2g)，质检、包装，即得。
【用法用量】
每次1片，每日3次。
【适用人群】
适用各种肿瘤患者。
例3：片剂(剂量：25mg/片)
【制剂处方】
实施例2目标化合物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲2.5g
聚维酮(polyvinylpyrrolidine，PVP)      7.5g
微晶纤维素     10g
麦子淀粉       13g
滑石粉           1g
共制100片，每片含该化合物25mg。
【制备方法】
称取1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲2.5g，球磨成极细粉，备用。取PVP水浴80℃加热溶解，加入备好的化合物细粉，搅匀，再加入微晶纤维素、麦子淀粉，加入适量无水乙醇制软材，用14目筛制粒后，置70-80℃干燥后于12目筛整粒，加入滑石粉，压片(0.25g/片)，质检，即得。
【用法用量】
每次1片，每日3次。
【适用人群】
适用各种肿瘤患者。
例4：片剂(剂量：50mg/片)
【制剂处方】
实施例2目标化合物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲    5g
聚维酮(polyvinylpyrrolidine，PVP)    10g
微晶纤维素     1g
麦子淀粉       13g
滑石粉         1g
共制100片，每片含该化合物50mg。
【制备方法】
称取1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲5g，球磨成极细粉，备用。取PVP水浴80℃加热溶解，加入备好的化合物细粉，搅匀，再加入微晶纤维素、麦子淀粉，加入适量无水乙醇制软材，用14目筛制粒后，置70-80℃干燥后于12目筛整粒，加入滑石粉，压片(0.3g/片)，质检，即得。
【用法用量】
每次1片，每日3次。
【适用人群】
适用各种肿瘤患者。
例5：胶囊剂
【制剂处方】
实施例2目标化合物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲    2.5g
麦子淀粉       12g
10％淀粉浆     适量
食用色素       适量
共制成硬胶囊剂100粒，每粒含该化合物25mg。
【制备方法】
取1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲研成细粉，过80目筛，备用；取10％淀粉浆加入少量食用橘黄(最大用量为万分之一)制成黄糊；将备好的化合物细粉与麦子淀粉混匀后加入黄糊，制软材后，过14目尼龙筛制粒，于70℃干燥至水分3％以下，整粒后填入空胶囊中即得(5号胶囊，每粒0.1g)，质检、包装，即得。
【用法用量】
每次1粒，每日3次。
【适用人群】
适用各种肿瘤患者。
例6：胶囊剂
【制剂处方】
实施例2目标化合物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲     5g
麦子淀粉     19g
10％淀粉浆   适量
食用色素     适量
共制成硬胶囊剂100粒，每粒含该化合物50mg。
【制备方法】
取1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲研成细粉，过80目筛，备用；取10％淀粉浆加入少量食用橘黄(最大用量为万分之一)制成黄糊；将备好的化合物细粉与麦子淀粉混匀后加入黄糊，制软材后，过14目尼龙筛制粒，于70℃干燥至水分3％以下，整粒后填入空胶囊中即得(4号胶囊，每粒0.25g)，质检、包装，即得。
【用法用量】
每次1粒，每日3次。
【适用人群】
适用各种肿瘤患者。

Claims (19)

1、一种新的咪唑并吡啶类化合物，该化合物分子结构如式(I)所示，
Figure A200910128203C00021
式中，
R1和R2二者之一选自氨基或被C1～12烷基取代的氨基，另一选自氢、C1～12烷基或者被以下基团取代的C1～12烷基：羟基、C1～12烷氧基、氨基或被C1～12烷基取代的氨基、或者3～12元饱和或部分饱和的杂环基；
R3选自：
(1)氢，羟基，氰基，卤素，硝基或羧基；或者
(2)C1～12烷基，或被以下基团取代的C1～12烷基：C1～12烷氧基、被C1～12烷基取代的氨基、3～12元饱和或部分饱和的杂环基、被C1～12烷基取代的巯基、被C1～12烷基取代的亚砜基、被C1～12烷基取代的砜基、被C0～12烷基取代的氨基羰基、被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基、被C0～12烷基取代的氨基磺酰基、被C0～ 12烷基取代的脲基、被C0～12烷基取代的羰基氨基、被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基、或被C0～12烷基取代的磺酰基氨基；或者
(3)乙烯基，或被C1～12烷基取代的乙烯基；或者
(4)乙炔基，或被C1～12烷基取代的乙炔基；或者
(5)被以下基团取代的C1～12烷氧基：C1～12烷氧基、C1～12烷基、3～12元饱和或部分饱和的杂环基、被C1～12烷基取代的巯基、被C1～12烷基取代的亚砜基、被C1～12烷基取代的砜基、被C0～12烷基取代的氨基羰基、被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基、被C0～12烷基取代的氨基磺酰基、被C0～12烷基取代的脲基、C0～12烷基取代的羰基氨基、C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基、或C0～12烷基取代的磺酰基氨基，或者
(6)氨基，或被以下基团取代的氨基：C1～12烷基或被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基或巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和的杂环基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的亚砜基，被C1～12烷基取代的砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；或者
(7)巯基，或被以下基团取代的巯基：被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基、巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和的杂环基，被3～12元饱和或部分饱和的杂环基取代的C1～12烷基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的亚砜基，被C1～12烷基取代的砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基基，被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基取代的C1～12烷基，或被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；或者
(8)被以下基团取代的亚砜基或砜基：C1～12烷基，被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基、巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和的杂环基，被3～12元饱和或部分饱和的杂环基取代的C1～12烷基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的砜基或亚砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；或者
(9)3～12元饱和或部分饱和杂环基，或被以下基团取代的3～12元饱和或部分饱和杂环基：C1～12烷基，被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基或巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和杂环基，被3～12元饱和或部分饱和杂环基取代的C1～12烷基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的亚砜基或砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基取代的C1～12烷基，或被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；
X表示氧，硫，N-CN，或N-NO2；
Ar和Ar’分别独立地表示芳基或杂芳基，或者芳环或杂芳环上的1～4个氢被R3、芳基或杂芳基取代的芳基或杂芳基。
2、如权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物的结构如式(11)所示，
Figure A200910128203C00031
式中，R2选自氢、C1～12烷基或者被以下基团取代的C1～12烷基：羟基、C1～12烷氧基、氨基或被C1～12烷基取代的氨基、或者3～12元饱和或部分饱和的杂环基；
R3选自：
(1)氢，羟基，氰基，卤素，硝基或羧基；或者
(2)C1～12烷基，或被以下基团取代的C1～12烷基：C1～12烷氧基、被C1～12烷基取代的氨基、3～12元饱和或部分饱和的杂环基、被C1～12烷基取代的巯基、被C1～12烷基取代的亚砜基、被C1～12烷基取代的砜基、被C0～12烷基取代的氨基羰基、被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基、被C0～12烷基取代的氨基磺酰基、被C0～ 12烷基取代的脲基、被C0～12烷基取代的羰基氨基、被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基、或被C0～12烷基取代的磺酰基氨基；或者
(3)乙烯基，或被C1～12烷基取代的乙烯基；或者
(4)乙炔基，或被C1～12烷基取代的乙炔基；或者
(5)被以下基团取代的C1～12烷氧基：C1～12烷氧基、C1～12烷基、3～12元饱和或部分饱和的杂环基、被C1～12烷基取代的巯基、被C1～12烷基取代的亚砜基、被C1～12烷基取代的砜基、被C0～12基取代的氨基羰基、被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基、被C0～12烷基取代的氨基磺酰基、被C0～12烷基取代的脲基、C0～12烷基取代的羰基氨基、C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基、或C0～12烷基取代的磺酰基氨基，或者
(6)氨基，或被以下基团取代的氨基：C1～12烷基或被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基或巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和的杂环基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的亚砜基，被C1～12烷基取代的砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；或者
(7)巯基，或被以下基团取代的巯基：被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基、巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和的杂环基，被3～12元饱和或部分饱和的杂环基取代的C1～12烷基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的亚砜基，被C1～12烷基取代的砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基基，被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基取代的C1～12烷基，或被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；或者
(8)被以下基团取代的亚砜基或砜基：C1～12烷基，被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基、巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和的杂环基，被3～12元饱和或部分饱和的杂环基取代的C1～12烷基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的砜基或亚砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；或者
(9)3～12元饱和或部分饱和杂环基，或被以下基团取代的3～12元饱和或部分饱和杂环基：C1～12烷基，被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基或巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和杂环基，被3～12元饱和或部分饱和杂环基取代的C1～12烷基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的亚砜基或砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基取代的C1～12烷基，或被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；
X表示氧，硫，N-CN，或N-NO2；
Ar′表示苯环或者被1～2个相同或不同基团取代的苯环，所述的基团是卤素，甲基，甲氧基，卤素取代的甲基或甲氧基。
3、如权利要求2所述的化合物，其特征在于所述的R2为氢。
4、如权利要求2所述的化合物，其特征在于所述的R3为氢或甲基。
5、如权利要求2所示的化合物，其特征在于所述的X为氧。
6、如权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物的结构如式(j)所示，
Figure A200910128203C00051
式中，R1选自氢、C1～12烷基或者被以下基团取代的C1～12烷基：羟基、C1～12烷氧基、氨基或被C1～ 12烷基取代的氨基、或者3～12元饱和或部分饱和的杂环基；
R3选自：
(1)氢，羟基，氰基，卤素，硝基或羧基；或者
(2)C1～12烷基，或被以下基团取代的C1～12烷基：C1～12烷氧基、被C1～12烷基取代的氨基、3～12元饱和或部分饱和的杂环基、被C1～12烷基取代的巯基、被C1～12烷基取代的亚砜基、被C1～12烷基取代的砜基、被C0～12烷基取代的氨基羰基、被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基、被C0～12烷基取代的氨基磺酰基、被C0～ 12烷基取代的脲基、被C0～12烷基取代的羰基氨基、被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基、或被C0～12烷基取代的磺酰基氨基；或者
(3)乙烯基，或被C1～12烷基取代的乙烯基；或者
(4)乙炔基，或被C1～12烷基取代的乙炔基；或者
(5)被以下基团取代的C1～12烷氧基：C1～12烷氧基、C1～12烷基、3～12元饱和或部分饱和的杂环基、被C1～12烷基取代的巯基、被C1～12烷基取代的亚砜基、被C1～12烷基取代的砜基、被C0～12烷基取代的氨基羰基、被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基、被C0～12烷基取代的氨基磺酰基、被C0～12烷基取代的脲基、C0～12烷基取代的羰基氨基、C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基、或C0～12烷基取代的磺酰基氨基，或者
(6)氨基，或被以下基团取代的氨基：C1～12烷基或被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基或巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和的杂环基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的亚砜基，被C1～12烷基取代的砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；或者
(7)巯基，或被以下基团取代的巯基：被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基、巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和的杂环基，被3～12元饱和或部分饱和的杂环基取代的C1～12烷基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的亚砜基，被C1～12烷基取代的砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基基，被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基取代的C1～12烷基，或被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；或者
(8)被以下基团取代的亚砜基或砜基：C1～12烷基，被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基、巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和的杂环基，被3～12元饱和或部分饱和的杂环基取代的C1～12烷基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的砜基或亚砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；或者
(9)3～12元饱和或部分饱和杂环基，或被以下基团取代的3～12元饱和或部分饱和杂环基：C1～12烷基，被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基或巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和杂环基，被3～12元饱和或部分饱和杂环基取代的C1～12烷基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的亚砜基或砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基取代的C1～12烷基，或被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；
X表示氧，硫，N-CN，或N-NO2；
Ar和Ar′分别表示苯环或者被1～2个相同或不同基团取代的苯环，所述的基团是卤素，甲基，甲氧基，卤素取代的甲基或甲氧基。
7、如权利要求6所述的化合物，其特征在于所述的R1为氢。
8、如权利要求6所述的化合物，其特征在于所述的R3为氢或甲基。
9、如权利要求6所示的化合物，其特征在于所述的X为氧。
10、权利要求1～9之一所述的化合物的消旋体或对映异构体。
11、权利要求2～5所述化合物的制备方法，该方法由式(II)所示的步骤组成。
Figure A200910128203C00071
式中，R2选自氢、C1～12烷基或者被以下基团取代的C1～12烷基：羟基、C1～12烷氧基、氨基或被C1～12烷基取代的氨基、或者3～12元饱和或部分饱和的杂环基；
R3选自：
(1)氢，羟基，氰基，卤素，硝基或羧基；或者
(2)C1-12烷基，或被以下基团取代的C1-12烷基：C1-12烷氧基、被C1～12烷基取代的氨基、3～12元饱和或部分饱和的杂环基、被C1～12烷基取代的巯基、被C1～12烷基取代的亚砜基、被C1～12烷基取代的砜基、被C0～12烷基取代的氨基羰基、被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基、被C0～12烷基取代的氨基磺酰基、被C0～12烷基取代的脲基、被C0～12烷基取代的羰基氨基、被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基、或被C0～12烷基取代的磺酰基氨基；或者
(3)乙烯基，或被C1～12烷基取代的乙烯基；或者
(4)乙炔基，或被C1～12烷基取代的乙炔基；或者
(5)被以下基团取代的C1～12烷氧基：C1～12烷氧基、C1～12烷基、3～12元饱和或部分饱和的杂环基、被C1～12烷基取代的巯基、被C1～12烷基取代的亚砜基、被C1～12烷基取代的砜基、被C0～12烷基取代的氨基羰基、被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基、被C0～12烷基取代的氨基磺酰基、被C0～12烷基取代的脲基、C0～12烷基取代的羰基氨基、C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基、或C0～12烷基取代的磺酰基氨基，或者
(6)氨基，或被以下基团取代的氨基：C1～12烷基或被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基或巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和的杂环基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的亚砜基，被C1～12烷基取代的砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；或者
(7)巯基，或被以下基团取代的巯基：被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基、巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和的杂环基，被3～12元饱和或部分饱和的杂环基取代的C1～12烷基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的亚砜基，被C1～12烷基取代的砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基基，被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基取代的C1～12烷基，或被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；或者
(8)被以下基团取代的亚砜基或砜基：C1～12烷基，被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基、巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和的杂环基，被3～12元饱和或部分饱和的杂环基取代的C1～12烷基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的砜基或亚砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；或者
(9)3-12元饱和或部分饱和杂环基，或被以下基团取代的3-12元饱和或部分饱和杂环基：C1～12烷基，被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基或巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3-12元饱和或部分饱和杂环基，被3-12元饱和或部分饱和杂环基取代的C1～12烷基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的亚砜基或砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基取代的C1～12烷基，或被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；
X表示氧，硫，N-CN，或N-NO2；
Ar′表示苯环或者被1～2个相同或不同基团取代的苯环，所述的基团是卤素，甲基，甲氧基，卤素取代的甲基或甲氧基。
12、权利要求6～9所述化合物的制备方法，该方法由式(III)所示的步骤组成。
Figure A200910128203C00091
式中，R1选自氢、C1～12烷基或者被以下基团取代的C1～12烷基：羟基、C1～12烷氧基、氨基或被C1～12烷基取代的氨基、或者3～12元饱和或部分饱和的杂环基；
R3选自：
(1)氢，羟基，氰基，卤素，硝基或羧基；或者
(2)C1～12烷基，或被以下基团取代的C1～12烷基：C1～12烷氧基、被C1～12烷基取代的氨基、3～12元饱和或部分饱和的杂环基、被C1～12烷基取代的巯基、被C1～12烷基取代的亚砜基、被C1～12烷基取代的砜基、被C0～12烷基取代的氨基羰基、被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基、被C0～12烷基取代的氨基磺酰基、被C0～ 12烷基取代的脲基、被C0～12烷基取代的羰基氨基、被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基、或被C0～12烷基取代的磺酰基氨基；或者
(3)乙烯基，或被C1～12烷基取代的乙烯基；或者
(4)乙炔基，或被C1～12烷基取代的乙炔基；或者
(5)被以下基团取代的C1～12烷氧基：C1～12烷氧基、C1～12烷基、3～12元饱和或部分饱和的杂环基、被C1～12烷基取代的巯基、被C1～12烷基取代的亚砜基、被C1～12烷基取代的砜基、被C0～12烷基取代的氨基羰基、被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基、被C0～12烷基取代的氨基磺酰基、被C0～12烷基取代的脲基、C0～12烷基取代的羰基氨基、C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基、或C0～12烷基取代的磺酰基氨基；或者
(6)氨基，或被以下基团取代的氨基：C1～12烷基或被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基或巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和的杂环基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的亚砜基，被C1～12烷基取代的砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；或者
(7)巯基，或被以下基团取代的巯基：被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基、巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和的杂环基，被3～12元饱和或部分饱和的杂环基取代的C1～12烷基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的亚砜基，被C1～12烷基取代的砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基基，被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基取代的C1～12烷基，或被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；或者
(8)被以下基团取代的亚砜基或砜基：C1～12烷基，被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基、巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和的杂环基，被3～12元饱和或部分饱和的杂环基取代的C1～12烷基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的砜基或亚砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；或者
(9)3～12元饱和或部分饱和杂环基，或被以下基团取代的3～12元饱和或部分饱和杂环基：C1～12烷基，被氨基、羟基、氰基、卤素、硝基、羧基或巯基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元饱和或部分饱和杂环基，被3～12元饱和或部分饱和杂环基取代的C1～ 12烷基，被C1～12烷基取代的巯基，被C1～12烷基取代的亚砜基或砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基亚磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺酰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亚磺酰基氨基取代的C1～12烷基，或被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；
X表示氧，硫，N-CN，或N-NO2；
Ar和Ar′分别表示苯环或者被1～2个相同或不同基团取代的苯环，所述的基团是卤素，甲基，甲氧基，卤素取代的甲基或甲氧基。
13、权利要求1～9之一所述的化合物在制备因激酶活性异常增高引起的疾病的药物中的应用，其中所述的激酶为血管内皮生长因子受体2、Flt3或c-Kit。
14、如权利要求13所述的应用，其特征在于所述的疾病是癌症。
15、如权利要求14所述的应用，其特征在于所述的癌症是肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经中枢系统(CNS)赘生物、原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、胃肠间质肿瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、神经内分泌胶肿瘤、小细胞肺癌、肥大细胞增多症、神经胶质瘤、肉瘤或淋巴瘤。
16、如权利要求15所述的应用，其特征在于所述的癌症是胃癌或结肠癌。
17、一种治疗由因激酶活性异常增高引起的疾病的药物，该药物包括权利要求1～9之一所述的化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂合物或前药与药学上可接受的辅料。
18、如权利要求17所述的药物，其特征在于该药物还含有抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、维生素和抗肿瘤药物中的一种或两种以上。
19、如权利要求17所述的药物，其特征在于所述的药物是：
(1)口服剂：片剂、胶囊、糖浆、凝胶、丸剂或口服液；
(2)注射剂：无菌溶液、悬浮液或乳剂；
(3)肛塞剂：栓剂或凝胶剂；
(4)鼻孔吸入剂：喷雾剂或气雾剂。
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