CN101502654B - 高光稳定性痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒的制备方法及其在制备静脉注射剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
高光稳定性及水溶性良好的痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒的制备方法及其在制备静脉注射剂中的应用，制备步骤：(1)单一种类硅烷类化合物或多种硅烷类化合物在碱性条件下水解产生具有核壳结构的纳米二氧化硅；(2)在表面活性剂存在或不存在情况下对痂囊腔菌素进行包封，制备出适合静脉注射的粒径小于200nm的具有较高光稳定性及良好水溶性的痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒；反应物痂囊腔菌素与硅烷之间的摩尔比例关系为1∶1到1∶10000。本发明的光稳定性均得到提高，有效降低在研发、生产、运输及使用等环节造成的光降解损失、保存难度及保存成本。制备方法简单、易操作。1O2等活性氧的能力也得到增强；暗毒性低，光毒性高。
Description
技术领域
本发明属于具有光动力活性的光敏剂技术领域，涉及一种具有高光稳定性的痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒的制备方法以及这种高光稳定性痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒在制备光动力药物静脉注射剂中的应用。
背景技术
与传统的肿瘤治疗技术相比，光动力疗法(photodynamic therapy，简称PDT)作为一种新型肿瘤临床疗法，具有特异性杀伤肿瘤细胞、对健康组织损伤小、毒副作用低、治疗后并发症少、以及经济方便等独特的优点，尤其对于那些年老体迈或有手术、放、化疗禁忌的病人，以及术后、放疗后复发的病人，因此目前该治疗方法被公认为是一种非常有前途的肿瘤治疗技术，成为倍受重视的研究领域。目前，美国、英国、法国、德国、日本、加拿大和欧洲的其他国家已经开始正式批准光动力疗法在临床治疗中的应用，如光动力疗法治疗支气管癌、肺癌、胃癌及膀胱癌等。但是相对于疗法而言，光动力药物的发展严重滞后，目前，只有血卟啉(Photofrin)及亚甲基蓝(Methylene Blue)等少数光敏剂已经被美国食品药品管理局(Food and DrugAdministration，FDA)批准应用于临床肿瘤治疗。因此，高效、低毒的光敏剂一直是人们大力寻求的目标。
痂囊腔菌素类化合物中，最早发现的是痴囊腔菌素A。1957年Weiss等人首次分离到这一化合物(Arch.Biochem.Biophys，1957，(69)：31)，1969年在光谱分析基础上确定了痂囊腔菌素A的结构，紧接其后又发现痂囊腔菌素B和C(J.Chem.Soc(C)，1969，1219-122)。另外，陈远腾和李聪也从中国云南箭竹上的一种寄生真菌-竹红菌(Hypocrella bambusae(B.et Br)Sacc.)中提取得到痂囊腔菌素A，发现其具有良好的光敏活性，与目前研究比较广泛的苝醌类光敏剂(如竹红菌素)相比，痂囊腔菌素光敏化产生单线态氧(1O2)的量子效率更高。因此，痂囊腔菌素是一类极有应用前景的光疗药物。但是痂囊腔菌素光稳定性极差，自然光照射都会引起其明显的光降解。这会限制其在PDT领域中的应用，因为理想的光敏剂不仅要有较强的光敏杀伤效应，还要具有一定的光稳定性，这样在整个治疗过程中才能始终保持光敏剂的有效杀伤浓度(中国激光医学杂志，2001，10(1)：44-47)。另外，较低的光稳定性还会造成痂囊腔菌素制剂在研发、生产、运输及使用等环节造成的光降解损失，进而增加其保存难度及保存成本。另外，借鉴其他苝醌类光敏剂的经验，天然的痂囊腔菌素均属于亲脂性化合物，在水溶液中溶解度很低，当其被注射人体内后，可能会在血液中发生自发聚集，从而形成毛细血管栓塞，使其不便于制成药剂，难以直接给药。因此，开展痂囊腔菌素临床前期的应用基础研究，解决其光稳定性及在血液中的有效传输等问题，成为推动痂囊腔菌素在光动力疗法领域中的临床应用进程的关键。
具有核壳结构的纳米二氧化硅是一种新型的药物载体，特别适合应用来包裹光动力疗法领域中的光敏剂，相关的研究越来越受到从事药物载体研究的工作者关注(J.Am.Chem.Soc.，2003，125：7860-7865)。纳米二氧化硅的核壳结构可以有效的保护包裹于其中的光敏剂，大大增强其光稳定性。而且这使得被注射到人体内的光敏剂始终只能存在其壳内，不会被释放出来，可以避免所包埋的药物被释放，从而达到在血液中有效传输的目的(Journal ofMaterials Chemistry，2004，14：487-493)。与此同时，由于该纳米二氧化硅核壳结构的表面上存在许多微孔，其直径能允许光敏剂产生的各种活性氧物种通过扩散作用从壳内到达肿瘤组织。总之，由于上述的优势，目前具有核壳结构的纳米二氧化硅颗粒在光动力疗法研究领域中已经开始得到广泛的关注。
发明内容
本发明的目的在于克服痂囊腔菌素由于光稳定性差及水溶性差而不便于制成药剂的缺点，同时依据光动力疗法临床治疗过程中对光疗药物的要求，将具有核壳结构的纳米二氧化硅引入到痂囊腔菌素的应用研究中，制备出具有临床应用前景的具有较高光稳定性及良好水溶性的痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒，并将该纳米粒应用于制备光动力药物静脉注射剂，即，本申请将提供高光稳定性且水溶性良好的痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒的制备方法及其在制备静脉注射剂中的应用。该纳米粒可以达到增强痂囊腔菌素光稳定性和使其在血液中有效传输的目的。本发明对推动痂囊腔菌素的实用化进程具有理论和实用双重意义。
本发明的技术方案是：一种高光稳定性及水溶性良好的痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒的制备方法，步骤是：
(1).单一种类硅烷类化合物或多种硅烷类化合物在碱性条件下水解产生具有核壳结构的纳米二氧化硅；
(2).在表面活性剂存在或不存在情况下对痂囊腔菌素进行包封，制备出适合静脉注射的粒径小于200nm的具有较高光稳定性及良好水溶性的痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒。
所述的反应物痂囊腔菌素与硅烷之间的摩尔比例比例关系为1∶10到1∶1000。
本发明推荐的反应物痂囊腔菌素与硅烷之间的比例是：1∶50到1∶200。
以上所述的两个步骤，是在一个反应体系中完成的，所以在实际的宏观操作中无法分别两个步骤，表现为一个操作步骤，即本发明的方法可以表述为：
通过单一种类硅烷类化合物或多种种类硅烷类化合物碱性条件下水解产生的具有核壳结构的纳米二氧化硅，在表面活性剂存在或不存在情况下对痂囊腔菌素进行包封，制备出适合静脉注射的粒径小于200nm的具有较高光稳定性及良好水溶性的痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒。
本发明中所涉及的痂囊腔菌素包括痂囊腔菌素A、痂囊腔菌素B、痂囊腔菌素C以及三种母体的衍生物。
本发明中所涉及的硅烷类化合物包括烷烃类的硅烷及氨基取代的硅烷衍生物等。
本发明中所涉及的表面活性剂包括吐温系列、司盘系列、曲拉通系列、琥珀酸二(2-乙基己基)酯磺酸钠(AOT)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)等。
本发明中所涉及的助溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、丙酮、甲醇、乙醇等。
完成本发明第二项发明任务的方案是：高光稳定性及水溶性竹良好的痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒在制备光动力药物静脉注射剂中的应用。
同样，在制备光动力药物静脉注射剂中的应用所涉及的痂囊腔菌素包括痂囊腔菌素A、痂囊腔菌素B、痂囊腔菌素C以及三种母体的衍生物。
本发明所制得的具有较高光稳定性及良好水溶性的痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒具有如下的优点：
1.与单独存在的痂囊腔菌素相比，该纳米粒的光稳定性均得到一定程度的提高，在整个治疗过程中始终保持光敏剂的有效杀伤浓度进而有效降低痂囊腔菌素制剂在研发、生产、运输及使用等环节造成的光降解损失、保存难度及保存成本。
2.制备方法简单、易操作、稳定性高及重现性好，同时其纳米粒的直径小于200nm，粒径均匀且单分散性质良好，有利于痂囊腔菌素类注射针剂的制备和保存；
3.该纳米粒光敏产生单线态氧(1O2)等活性氧的能力也得到不同程度的增强。离体癌细胞实验结果表明，该类纳米粒子的暗毒性低，光毒性高。
附图说明
图1为复合硅烷制备的二氧化硅纳米粒包裹痂囊腔菌素A前后紫外光谱比较图，其中a为复合硅烷制备的二氧化硅纳米粒包裹痂囊腔菌素A；b为痂囊腔菌素A的DMSO/水溶液；
图2为复合硅烷制备的二氧化硅纳米粒包裹痂囊腔菌素A前后荧光光谱比较图；其中a为复合硅烷制备的二氧化硅纳米粒包裹痂囊腔菌素A；b为痂囊腔菌素A的DMSO/水溶液；
图3为制备方法中引入CTAB后制备的痂囊腔菌素A二氧化硅纳米粒的透射电镜图；
图4为单一氨丙基三乙氧基硅烷制备二氧化硅纳米粒包裹痂囊腔菌素A与等浓度单独存在的痂囊腔菌素A在水溶液中光漂白变化规律比较图；
图5为复合硅烷制备的二氧化硅纳米粒包裹痂囊腔菌素A前后单线态氧产生比较图；其中a为复合硅烷制备的二氧化硅纳米粒包裹痂囊腔菌素A；b为痂囊腔菌素A DMSO/水溶液；
具体实施方式
实施例1，
单一硅烷制备高光稳定性痂囊腔菌素A二氧化硅纳米粒，反应体系及条件如下：
实验体系中依次加入甲醇24mL，50μL痂囊腔菌素A的DMSO溶液(8mmol/L)、N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基-三乙氧基硅烷200μL、氨水200μL后，磁力搅拌器20小时，反应结束后利用盐酸调节溶液的pH值至7.0，透析除去甲醇和DMSO，冷冻干燥得高光稳定性痂囊腔菌素A二氧化硅纳米粒。
实施例2，
复合硅烷制备高光稳定性痂囊腔菌素A二氧化硅纳米粒，反应体系及条件如下：
实验体系中依次加入甲醇24mL，50μL痂囊腔菌素A的DMSO溶液(8mmol/L)、N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基-三乙氧基硅烷200μL、四甲氧基硅烷200μL、氨水200μL后，磁力搅拌器20小时，50℃真空干燥后加入50mL二次蒸馏水和80μL盐酸调节pH值至7.0。实验温度保持在室温(20±2)℃。
实施例3，
复合硅烷引入表面活性剂CTAB制备痂囊腔菌素A二氧化硅纳米粒，反应体系及条件如下：
溶解0.36g CTAB、800μL正丁醇至20mL双蒸水中，用磁力搅拌器搅拌至澄清，再向溶液中加入50μL痂囊腔菌素A的DMSO溶液(8mmol/L)，空的纳米颗粒不加该溶液，磁力搅拌器搅拌至澄清，加入200μL TEVS搅拌一小时，然后加入10μL APTES，搅拌20小时。然后将该溶液对水用12-14KD的纤维素透析袋透析48小时以除去表面活性剂CTAB和正丁醇。最后将溶液进行冷冻干燥即可得到痂囊腔菌素A二氧化硅纳米粒。
实施例4，
基于痂囊腔菌素A纳米粒子的痂囊腔菌素A二氧化硅纳米粒，反应体系及条件如下：
实验体系中依次加入二次蒸馏水20mL、痂囊腔菌素A的DMSO溶液(3mmol/L)二次蒸馏水与痂囊腔菌素A溶液的体积比为200∶1，磁力搅拌器20分钟后，使用12-14kD的透析带透析12小时，即得痂囊腔菌素A纳米粒子。
实验体系中依次加入痂囊腔菌素A纳米粒子溶液20mL，N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基-三乙氧基硅烷200μL，磁力搅拌器20小时，真空干燥即得单氨基硅烷制备基于痂囊腔菌素A纳米粒子制备的二氧化硅纳米载体。
实施例5，与实施例1基本相同，但所述的痂囊腔菌素A改用痂囊腔菌素B。
实施例6，与实施例1基本相同，但所述的痂囊腔菌素A改用痂囊腔菌素C。
实施例7，与实施例1基本相同，但所述的痂囊腔菌素A改用痂囊腔菌素A、痂囊腔菌素B和痂囊腔菌素C的混合物。
实施例8，与实施例1基本相同，但所述的痂囊腔菌素A改用痂囊腔菌素A的衍生物(如卤代、氨代、磺化等)。
实施例9，与实施例1基本相同，但所述的痂囊腔菌素A改用痂囊腔菌素B的衍生物(如卤代、氨代、磺化等)。
实施例10，与实施例1基本相同，但所述的痂囊腔菌素A改用痂囊腔菌素C的衍生物(如卤代、氨代、磺化等)。
实施例11，与实施例1本相同，但所述的氨基取代的硅烷衍生物改用氨丙基三乙氧基硅烷。
实施例12，与实施例2基本相同，但所述的硅烷改用(四乙氧基硅烷、三乙氧基硅烷、三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷)
实施例13，与实施例2本相同，但所述的氨基取代的硅烷衍生物改用氨丙基三乙氧基硅烷。
实施例14，与实施例2本相同，但所述的氨基取代的硅烷衍生物改用氨丙基三乙氧基硅烷。
实施例15，与实施例3基本相同，但所述的表面活性剂改用吐温系列。实施例16，与实施例3基本相同，但所述的表面活性剂改用司盘系列。
实施例17，与实施例3基本相同，但所述的表面活性剂改用曲拉通系列。
实施例18，与实施例3基本相同，但所述的表面活性剂改用琥珀酸二(2-乙基己基)酯磺酸钠。
实施例19，与实施例4本相同，但所述的硅烷改用(氨丙基三乙氧基硅烷、四乙氧基硅烷、三乙氧基硅烷、三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷)。
实施例20，与实施例4本相同，但所述的反应物痂囊腔菌素与硅烷之间的摩尔比例关系为1∶1。
实施例21，与实施例4本相同，但所述的反应物痂囊腔菌素与硅烷之间的摩尔比例关系为1∶10000。
实施例22，与实施例4本相同，但所述的反应物痂囊腔菌素与硅烷之间的摩尔比例关系为1∶50。
实施例23，与实施例4本相同，但所述的反应物痂囊腔菌素与硅烷之间的摩尔比例关系为1∶200。
痂囊腔菌素A二氧化硅纳米粒表征：
本发明实例中光化学性质、光动力性质以紫外光谱、荧光光谱表征。纳米粒的形貌以透射电子显微镜观测。
(1)光谱测定结果
比较复合硅烷制备二氧化硅纳米粒包裹痂囊腔菌素A与等浓度单独存在的痂囊腔菌素A在水溶液的荧光发射光谱可以发现，包裹后痂囊腔菌素A的荧光发射峰的峰强有显著的增强。这是由于当痂囊腔菌素A在水溶液中时，痂囊腔菌素A是处于一个极性环境中，痂囊腔菌素A分子与水分子之间的碰撞作用，以及痂囊腔菌素A分子之间发生的自聚集等作用会导致痂囊腔菌素A的荧光猝灭。而当二氧化硅纳米粒包裹后的痂囊腔菌素A处于水溶液中时，由于此时痂囊腔菌素A分子是被包裹在二氧化硅纳米粒中，没有直接暴露在水环境中，从而减少其荧光淬灭，该现象表明痂囊腔菌素A的确被成功地包裹在硅质纳米颗粒中。紫外-可见光谱中，I峰、II峰及III峰分别发生6nm、14nm及6nm的红移。I峰峰强增加，II峰及III峰峰强降低且III峰变为肩峰，这些变化和痂囊腔菌素A在二氧化硅纳米粒中极性环境的变化有关。
(2)痂囊腔菌素A二氧化硅纳米粒的电镜观察
透射电镜观察纳米粒大小及形貌，透射电镜照片显示通过单一氨丙基三乙氧基硅烷制备的痂囊腔菌素A二氧化硅纳米粒的粒径为50nm。
(3)光稳定性检测结果
比较单一氨丙基三乙氧基硅烷制备二氧化硅纳米粒包裹痂囊腔菌素A与等浓度单独存在的痂囊腔菌素A在水溶液的光稳定性可以发现，痂囊腔菌素A二氧化硅纳米粒的特征吸收峰吸收强度的下降速度明显低于痂囊腔菌素A单独存在的情况，这表明纳米二氧化硅的包裹可以提高痂囊腔菌素A的光稳定性。出现上述的实验结果是因为在核壳结构二氧化硅纳米粒的保护下，能够通过其表面微孔进入的光线数量降低，同时被包裹的痂囊腔菌素A处于一个相对疏水环境，这两个因素的存在使得包裹后痂囊腔菌素A的光稳定性得到增强。
(4)单线态氧量子产率检测结果
比较复合硅烷制备二氧化硅纳米粒包裹痂囊腔菌素A与等浓度单独存在的痂囊腔菌素A在水溶液单线态氧产生能力，可知所制得的痂囊腔菌素A二氧化硅纳米粒的单线态氧产生能力明显强于痂囊腔菌素A水溶液(DMSO助溶)，这是纳米二氧化硅载体对活性氧的有效保护作用。
Claims (5)
1.一种高光稳定性及水溶性良好的痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒的制备方法，步骤是：
(1).单一种类硅烷类化合物或多种硅烷类化合物在碱性条件下水解产生具有核壳结构的纳米二氧化硅；
(2).在表面活性剂存在或不存在情况下对痂囊腔菌素进行包封，制备出适合静脉注射的粒径小于200nm的具有较高光稳定性及良好水溶性的痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒；
所述的反应物痂囊腔菌素与硅烷类化合物之间的摩尔比例关系为1∶1到1∶10000；
所述的痂囊腔菌素选自：痂囊腔菌素A、痂囊腔菌素B或痂囊腔菌素C；
所述的硅烷类化合物选自：N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基-三乙氧基硅烷、氨丙基三乙氧基硅烷、四乙氧基硅烷、三乙氧基硅烷；
所述的表面活性剂选自：吐温系列、司盘系列、曲拉通系列、琥珀酸二(2-乙基己基)酯磺酸钠或十六烷基三甲基溴化铵。
2.按照权利要求1所述的高光稳定性及水溶性良好的痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征在于，所述的反应物痂囊腔菌素与硅烷类化合物之间的比例是：1∶50到1∶200。
3.按照权利要求1或2所述的高光稳定性及水溶性良好的痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征在于，
步骤(1)和步骤(2)是在一个反应体系中完成的，具体操作步骤为：
通过单一种类硅烷类化合物或多种种类硅烷类化合物在碱性条件下水解产生的具有核壳结构的纳米二氧化硅，在表面活性剂存在或不存在的情况下对痂囊腔菌素进行包封，制备出适合静脉注射的粒径小于200nm的具有较高光稳定性及良好水溶性的痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒。
4.一种权利要求1所述的高光稳定性及水溶性良好的痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒在制备光动力药物静脉注射剂中的应用。
5.按照权利要求4所述的高光稳定性及水溶性良好的痂囊腔菌素二氧化硅纳米粒在制备光动力药物静脉注射剂中的应用，其特征在于，所涉及的痂囊腔菌素选自痂囊腔菌素A、痂囊腔菌素B或痂囊腔菌素C。
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