CN101501503B - 用于处理样品的设备 - Google Patents

Abstract

一种设备，用于样品处理，尤其用于样品调理以及用于制备和/或任选地用于实现用于来自生物样品的分析物的顺序过程，所述设备包括用于接收和/或输出至少一个样品器皿或过程器皿的模块、用于传输过程器皿的模块、用于样品调理的模块、和用于发起用于分析物的顺序过程的模块。这些模块被分成至少两个单元，这些单元各自拥有控制系统，并且这些单元通过第一数据总线来连接。

Description

用于处理样品的设备

本发明涉及用于处理生物样品的设备，例如用于该样品中的生物分子——尤其是核酸和蛋白质——的后续分析的设备。，该设备适于例如在生物化学、分子遗传学、微生物学、医疗诊断学或法医学中的应用目的。

在诸如化学、生物学、医学或环境技术等许多技术领域中，需要分析、处理或促使生物材料（例如，液体）彼此反应。出于此目的，液体或材料被过滤、冷却、加热、分解成其组成部分、洗涤、吸移或借助于其它过程的处置。时常需要执行一系列冗长且复杂的处理步骤以便于制备生物材料。此外，在许多情形中，大量不同材料必须依照相同的顺序来处理，或者一系列相同材料不得不并行地处理。

在此方面，在样品制备领域中，过程对于制备和/或诊断或分析研究而言已变得越来越重要，在包括作为过程步骤的核酸和/或蛋白质的分离的那些情形中尤其如此。这对于自动化过程也成立，因为可以这种方式在较短时间内制备大量样品。因此，建立了关于媒介的有效筛选和/或分析对高样品吞吐量的需求。这相当重要，因为仅仅手动处理大量样品数目实际上难以管理，并且成本高。

众所周知的用于生物分子的纯化的方法是基于以下步骤：释出生物样品的细胞组分（“裂解”）、将来自所得到的裂解产物的一个或多个特定组分选择地黏着到运载体（solid support）或载体（carrier）（“黏着”）、从运载体或载体去除不需要的组分（“洗涤”）、以及分解/释放所需组分（“洗脱”）。

为了允许在纯化生物分子期间吸附和解吸附，开发了特殊吸附材料，该材料由含二氧化硅材料——诸如硅胶——制成，且其大部分是粒子或滤芯形式的。这些材料具有表面，在特定过程或非特定过程中，在该表面上黏着要被隔离的生物分子或要被分离的不需要的成分。作为吸附到基质上的替换，其它纯化过程仅由于尺寸排除效应而使生物分子保留在滤芯上。如果包含诸如核酸等生物分子的液体流过滤芯，则大于某个尺寸的生物分子或其一部分保留在滤芯中，而其余部分通过滤芯。在此情形中，分离能力尤其取决于分析物的大小，并且通常，较小的分析物无法以这种方式来分离。

一种另外的已知过程——对于该过程分析物的尺寸较不重要——所关心的是较佳地将具有核酸或蛋白质吸附剂的磁粒子或可磁化粒子添加到其表面上，以及随后通过磁选过程将这些粒子与样品的其余部分分离来。必须被分离且被黏着到此类粒子表面或过滤表面的生物分子是通过将表面与例如无核酸酶水等液体洗脱液接触来重新获得。这样，期望的生物分子从吸附基质解吸附或溶解（洗脱）并被收集在器皿中。

已知可在单个自动化设备中执行前述过程步骤。用于分析的样品——诸如血液或尿液——通常或者通过设备或者在插入到设备中之前转移到一个或多个过程器皿中，随后在设备中进行一系列定义的程序。设备通常递送具有多个其中分配了经纯化的样品的孔或器皿的载体。

文献WO 9916781描述了用于从生物样品隔离分析物的过程。其包括以下步骤：在反应器皿中裂解样品、添加固体吸附基质、在分析物黏着到吸附基质的条件下进行培育、从反应器皿移除未黏着样品组分、在从吸附基质洗脱分析物的条件下进行培育、以及从吸附基质分离洗脱液。另外，描述了用于从生物样品隔离分析物的合适设备，该设备包括：样品制备设备、用于试剂的夹持设备、用于样品制备的反应器皿的第一夹持设备、用于反应器皿的第二夹持设备、以及机器人工具设备。

尽管自动化样品制备设备的本质设计是已知的，但是现有技术留下极大的改进空间。因此，本发明的目的是开发一种具有提升的效率和易于维修以及简化的操作并由此操作错误频率较低的样品制备设备。另外，应当向操作者提供高度的灵活性和可变性，以及一旦开始就不要求用户的任何进一步介入和附加监督的连续过程链的前提条件。

此目的是通过本发明的设备、单元以及模块来实现的。从本说明书和附图得到本发明进一步的细节、优势和方面。

本发明设备用于样品处理，尤其用于样品调理和制备/或任选地用于执行顺序过程，具体而言是用于来自生物样品的一个或多个分析物的扩增反应以及用于任选地执行对来自生物样品的一个或多个分析物的分析，该设备一般包括：用于至少一个样品器皿的输入和/或输出的至少一个模块；用于传送一个或多个反应器皿的至少一个模块；用于样品调理的至少一个模块，其较佳地为裂解模块和/或较佳地执行磁选的提取模块；用于准备顺序反应——尤其用于一个或多个分析物的扩增反应和/或分析方法——的至少一个模块；任选地用于执行顺序反应——尤其用于一个或多个分析物的扩增反应和/或分析方法——的至少一个模块；以及任选地用于执行对一个或多个分析物的检测的至少一个模块。这些模块被分成至少两个单元，其中用于样品调理的模块被布置在第一单元中，而用于准备连续过程——尤其用于一个或多个分析物的扩增反应和/或分析方法——的模块被布置在第二单元中。

本发明的另一方面涉及一种设备，用于样品处理，尤其是用于样品调理和准备和/或任选地用于执行顺序过程，具体而言是用于来自生物样品的一个或多个分析物的扩增反应以及用于任选地执行对来自生物样品的一个或多个分析物的分析，该设备包括：用于一个或多个样品器皿的输入和/或输出的至少一个模块；用于传送一个或多个反应器皿的至少一个模块；用于样品调理的至少一个模块，其较佳地为裂解模块和/或较佳地执行磁选的提取模块；用于准备顺序反应——尤其用于一个或多个分析物的扩增反应和/或分析方法——的至少一个模块；任选地用于执行顺序反应——尤其用于一个或多个分析物的扩增反应和/或分析方法——的至少一个模块；以及任选地用于执行对一个或多个分析物的分析的至少一个模块。这些模块被分成至少两个单元，并且每一个都拥有其自身的控制系统，其中至少两个单元通过第一数据总线来连接。

发明设备提供主要由结构上分成各个单元和模块产生的一系列优点。该设备被自由地配置并可在订购之前或之后灵活地配置。具体而言，可取决于用户的需求实现不同的过程级。因此，取决于设备的配置，可实现以下完全映射的过程级，例如：从任何样品器皿中的样品开始直到在样品裂解之后提取分析物，替换地直到准备诸如扩增反应——例如聚合酶链式反应（PCR）或添加试剂的蛋白质定量——的顺序过程，替换地直到对分析下结论，即，直到最终分析结果（通向结果的主要渠道）。

样品调理具体地被理解为表示从引入样品直到经纯化的分析物的过程。这包括：例如裂解过程，尤其化学或酶裂解过程；以及提取过程，该提取过程较佳地包括：将一个或多个目标成分黏着到基质、任选地洗涤该基质以从基质移除不需要的成分、将基质与黏着的目标成分分离、以及将目标化合物从基质解吸附/溶解（洗脱）。

尤其当诸如核酸和蛋白质等目标化合物在很难释出的生物样品中找到时，样品调理还可包括上游机械破碎过程，然而，该上游机械破碎过程无需在与其它所述的用于样品调理的过程相同的单元中进行。通常，如同样品调理过程那样，源于现有技术的用于制备媒介以及隔离和/或浓缩生物目标成分的所有过程也是可能的。

要被处理的生物样品可以是冷冻或非冷冻生物样品，其中为本领域技术人员所知的所有生物样品可被用作生物样品。优选的生物样品选自生物分子，例如天然的，优选隔离的线性、支链或环状核酸，如RNA，特别是mRNA、siRNA、miRNA、snRNA、tRNA、hnRNA或核酶，DNA等，合成或修饰的核酸，如寡核苷酸，特别是PCR中使用的引物、探针或标准品，用地高辛、生物素或荧光染料标记的核酸或PNA(肽核酸)，优选隔离的蛋白质或寡肽，合成或修饰的蛋白质或寡肽，例如用荧光标记或偶联于酶的抗体，激素、生长因子、脂质、寡糖、多糖、蛋白聚糖(proteoglucanes)，体液如血液、精液、脑脊液、唾液、痰或尿，血液加工时获得的液体，如血清或血浆，白细胞组分或“暗黄层”，唾液、粪便、涂片、吸出物、皮屑、毛发、皮肤片段、法医学样品，包含游离或结合的生物分子，特别是游离或结合的核酸的食物或环境样品，代谢产物，完整生物体，特别是非活生物体；后生动物，特别是昆虫和哺乳动物，特别是人的组织，例如组织或器官切片的形式；分离细胞，例如贴壁或悬浮细胞培养物的形式；细胞器，例如叶绿体或线粒体，小泡，细胞核或染色体，植物、植物部分、植物组织或植物细胞，细菌、病毒、类病毒、朊病毒、酵母和真菌。

新鲜制备的生物样品较佳地被用作非冷冻生物样品，例如来自活体或死体的新鲜组织样品或新鲜隔离血液细胞，或者在合成生物分子作为生物样品的情形中，为新鲜人工合成核酸或蛋白质。根据本发明，“新鲜”生物样品较佳地被理解为表示提前不超过96个小时获取或在合成生物分子的情形中人工合成的样品。然而，名称“新鲜”生物样品还包括在先前提及期间内已被移除的此类样品，但是后者被例如用常规固定剂——诸如具有例如曙红等染料、具有抗体等的福尔马林或——进行预先处理以便稳定。可从对于本领域技术人员而言已知的用于此用途的所有制备方法实现对新鲜细胞样品或组织样品的制备，例如在借助解剖刀的组织样品的情形中，例如在尸检期间，在通过离心分离刚移除的血液等的血液细胞样品的情形中。

生物样品较佳地被用作冷冻生物样品，在已根据预先所描述技术分离该冷冻生物样品之后，其可例如通过接触液态氮而被冷却至0℃或更低的温度，较佳地冷却至-20℃或更低的温度，并且更佳地冷却至-70℃或更低的温度。

样品可按任何形式从根据现有技术得知的器皿加载到本设备中。通常，其为开口初次器皿。对于血液样品而言，其通常为封闭管。向设备提供已被预处理的样品也是可能的。预处理可涉及例如从封闭初次器皿转移到易于访问样品的过程器皿或另一器皿中。此外，样品的预处理还可较早地发生，诸如机械的细胞破碎或酶的和/或化学的裂解。在此情形中，较佳地在设备中不执行进一步的裂解步骤。

关于在样品调理之后被较佳地隔离且进行后续过程的分析物，它们较佳地为自然的、修饰的或合成的核酸，或者自然的、修饰的或合成的蛋白质或寡肽。核酸包括本领域技术人员已知的所有核酸，特别是核糖核酸（RNA），例如mRNA、siRNA、miRNA、snRNA、t-RNA、hnRNA或核酶、或者脱氧核糖核酸（DNA）。基本上，涉及所有类型的多核苷酸，其包括嘌呤碱或嘧啶碱的N-糖苷或C-糖苷。核酸可以是单股、双股或多股、线性、支链或环状的。其可对应于细胞中存在的分子，诸如基因组DNA或信使RNA（mRNA）、或者在活体外产生的分子，诸如互补DNA（cDNA）、反义链RNA（aRNA）、或合成核酸。核酸可包括若干亚单位——至少两个亚单位，较佳地为八个或更多单元——诸如寡核苷酸，几百个单元到几千个亚单位——诸如表达载体，或者诸如基因组DNA等显著更多个亚单位。较佳地，核酸包括用于在功能上与调节序列关联的多肽的编码信息，这些序列实现细胞中多肽的表达，其中核酸被结合到细胞中或者在自然中存在。在优选实施例中，核酸由此为表达载体。在另一实施例中，有pDNA（质粒DNA）、siRNA、siRNA副本或siRNA异源副本，其中术语“siRNA”被理解为表示具有约22个核苷酸长度的核糖核酸，它通过“切酶”将双链RNA（dsRNA）切割来形成并被构造到酶复合物“RISC”（RNA诱导沉默复合物）。

顺序分析较佳地被理解为表示根据现有技术已知的用于定量和/或定性分析的过程以及扩增过程。扩增过程具体地包括聚合酶链反应（PCR）和连接酶链反应（LCR）以及WGA（整体基因组扩增），其中可针对PCR引证例如锚定、不对称、易出错、原位、反向、长期、实时和逆转录酶。

可使用对于本领域技术人员而言已知且显得适用的所有分析方法，这些方法选自包括以下的组：光学显微术、电子显微术、共焦激光扫描显微术、激光显微解剖、扫描电子显微术、蛋白质印迹法、DNA印迹法、酶联免疫吸附试验（ELISA）、免疫沉淀反应、亲和色谱法、变异分析、聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE）——特别是双向PAGE、HPLC、RFLP分析（限制性片段长度多态分析）、SAGE分析（基因表达的系列分析）、FPLC分析（快速蛋白质液相色谱法）、质谱法——例如MALDI-TOFF质谱法或SELDI质谱法、微点阵分析、液相分析、酶活性分析、HLA-分型、排序、核糖核酸酶防护分析或引物延伸分析。

在本发明的范围中，顺序过程还包括修饰反应，诸如甲基化。

根据优选实施例，规定针对一系列定义过程在设备中储备试剂，以使得当在不同类型的样品的过程之间改变时，仅需要在操作者界面输入所需过程，由此提高用户友好性，降低必需的人力需求并因此有助于降低成本。

用于样品调理的模块的上游较佳地被连接到用于样品调理的其它模块，其并非裂解或提取模块。通常，上游模块可涉及根据现有技术已知的用于制备媒介的任何过程。较佳地，上游模块表示用于执行物理细胞破碎过程或用于从封闭初次样品器皿取出样品的模块，并且另外较佳地被设置在附加单元中。物理细胞破碎过程应当被理解成尤其表示利用渗透压、升高的温度、冷冻干燥的非机械过程和/或例如使用超声、研磨机或均质器的机械过程。

用于执行扩增反应的任选模块较佳地被设置在附加单元中。在上文已提及有益的扩增过程。

较佳地，单元各自在其自身的外壳中，这些外壳基本在结构上是分离的，并且较佳地彼此可拆卸地连接。在将个体单元连接在一起之后，观测者较佳地具有这种印象：为单个装备。

较佳地，这些单元的至少一个具有用于存储未使用的和/或已使用的消耗品的多个区域，所述消耗品被任选地存储在可封闭容器中。在优选实施例中，用于已使用或未使用的消耗品的区域分离地设置。

消耗品被理解成表示并非设备或个体单元或模块的永久成分的所有材料，并且这些材料通常在使用之后或者例如在容器的情形中变空时立即被处置掉。消耗品的示例包括吸头和其它用于例如提取的一次性用品（诸如磁屏蔽网）、所用的任何试剂（诸如缓冲剂、裂解试剂、洗液和/或吸附材料）、过程器皿（较佳为反应器皿和过程所需的其它器皿，诸如洗涤器皿、混合器皿和/或洗脱器皿）、存储槽、存储仓（两者皆用于未使用的试剂和来自处置过程的中间产物并且还用于已使用或未使用的一次性用品和废品）。

较佳地，这些单元的至少一个拥有在两个器皿——尤其为样品器皿和一个或多个处理器皿——之间转移生物样品的吸管模块。

较佳地，在过程期间，在单元内部使用多个过程器皿。样品或过程混合物被重复从一个过程器皿转移到另一个中——较佳地通过吸移模块。替换地，在过程期间在单元中连续使用反应器皿也是可能的。在此情形中，样品仅被从一个初始样品器皿转移到过程器皿中，并且在过程结束时再次被转移到初始样品器皿中。替换地，作为初始样品器皿的替换，过程器皿还可被直接转移到其它单元或可充当初始样品器皿。

所用的反应容积可被显著地增大成超过现有技术或可商业购买到的装置的容积，由此允许更高的设备灵敏度。例如，50μl到10ml——较佳地0.1到5ml、0.5到3ml尤佳——被从样品转移至反应器皿中，在十分具体的优选实施例中为1ml。

在提取之后，用于洗脱的洗脱液的量可被选择成使得能够在洗脱液中获得期望吸附浓度。洗脱液的量当然应当足够多以避免在从用于提取的载体材料产生过大的损失。

在样品调理模块或其下游添加归一化模块会是有益的。通常，这借助光度测定法来测量洗脱液中分析物的浓度。本质上，归一化模块在本领域中是已知的。在已测量了分析物浓度之后，规定浓度可在随后通过稀释来制备以便执行选定顺序过程。

有利的是，当归一化模块被直接连接时，UV-透明的过程器皿被用于收集洗脱液，或者洗脱液被转移到此类器皿中。

一般而言，此类归一化模块可被集成到可用单元之一中，例如，在用于样品调理的单元的末端或在顺序过程的准备开始。对于稀释本身，例如，可使用其中设有归一化模块的单元的吸移模块。如果归一化模块处于样品调理单元中，则稀释也可在用于顺序过程的准备的下游单元中发生。后者尤其是较佳的，因为用于顺序过程的准备的单元常常具有准确度十分高的吸移模块，并且不管稀释如何，常常都要求十分高的浓度。

在分离的单元中设置任选地具有吸移模块的归一化模块也是可能的，该单元应当位于用于样品调理的单元与用于准备顺序过程的单元之间。

在本发明的优选实施例中，至少一个单元具有微处理器。第一数据总线较佳地根据以太网标准将各个单元连接在一起，其中各种拓扑是可能的，较佳的是始于一个单元的星形、环形或通过“交换机”的连接。一个单元内的各模块较佳地通过第二数据总线连接，较佳地通过CAN总线。一个单元内的各模块较佳地具有到第二数据总线的单个接口。在优选实施例中，单元内各模块的至少之一包括微处理器，较佳地包括微控制器。在其它优选实施例中，至少一个微控制器与实时操作系统一起工作。

较佳地，用于接受样品器皿的一个模块可借助适配器来适应，以接受多个不同的样品器皿，这多个不同的样品器皿较佳地为可购买的样品或反应器皿，诸如十分普及的各种尺寸的试管、多孔样品板（例如，96、48、16、12或8孔板）、PCR管或血液样品管。

除接受之外，至少一个单元可按各种起始格式将样品器皿递送至另一单元或进行进一步手动处理。尽管从现有技术获知样品调理单元和/或用于准备或执行顺序过程的单元，但是它们常常因大多数随不同提供商而不同的装置的预定输入和输出格式而仅与一种组合相兼容，立即选择来自不同提供商的不同输入和输出是可能的。因此，本设备的单元——特别是用于样品调理的单元和用于准备顺序过程的单元——可与来自其他制造商的不同下游和/或上游单元相组合，并且仍然准许连续过程运行。对于如同顺序过程的PCR反应，尤其用在常规循环控制装置中的任何PCR管和PCR毛细管可用作输入格式。

将经调理的和/或经处置的样品转移至期望输出格式较佳地恰好在单元上发生，在该单元上还进行样品调理，尤其是裂解和/或提取。还可执行至用于顺序过程的准备的单元的转移。

较佳地，设备的至少一个单元被设计成与外部计算机相连接，以使得设备的参数可被调节和调用，这些参数较佳地为用于过程操作的参数、样品器皿和/或过程器皿的类型以及消耗品的参数连同设备的日志文件和状态报告等。

较佳地，用于样品调理的模块用作根据磁选过程工作的提取模块。较佳地，使套管组件适于进行安装，该组件用于将反应器皿中的样品与用于磁选的优选为永久磁体的磁体空间地分离。套管较佳地被布置在基质或多个基质中以形成整体。

替换地，提取模块也可与根据现有技术获知的其它过程一起使用，以便分离载体材料或进行磁选。

较佳地，各单元中的至少一个包括操作者界面。较佳地，这可以各种触摸屏形式来实现并且用于由操作者输入信息。状态信息、输入请求和可能的设备差错消息被同时显示在监视器上。根据其它优选实施例，远程维护模块提供了例如通过因特网经由支持服务或制造商的远程维护和远程诊断实现。

本发明的另一方面涉及用于样品处理的单元，该单元包括用于一个或多个样品器皿的输入和/或输出的模块、以及一个或多个相同或不同附加模块，这些附加模块选自包括以下的组：

(a)用于传输单元内部的一个或多个反应器皿的模块，

(b)用于在两个单元之间传输一个或多个反应器皿的转移模块，其中转移模块拥有伸缩臂和/或传送带并且较佳地双向进行工作，

(c)用于样品调理的模块，该模块是裂解模块和/或较佳地实现磁选的提取模块，

(d)用于准备顺序过程——具体地为扩增反应和/或分析过程——的模块，该模块较佳地为吸移模块和/或冷却模块，

(e)用于扩增和/或分析一个或多个分析物的模块，以及

(f)用于保存经处理的样品——具体地为经调理的样品——的模块，以及

(g)与(c)不同的用于样品调理的模块，该模块较佳地为用于物理细胞破碎或用于从封闭初次样品器皿移除样品的模块。

这里，模块(c)和(d)不在一个单元中。单元具有第一控制器并通过数据总线与第二单元通信，而单元内的各个模块各自通过附加数据总线通信。

此类单元的每一个有利地位于单独且本质上封闭的外壳中。然而，这些外壳能够彼此可拆卸地连接。与所描述的较佳地被封入的单元之一相类似，多个单元的组合赋予观测者这种印象：其为单个设备。

较佳地，设备的至少一个单元包括用于存储已使用的和/或未使用的消耗品的一个或多个区域，其中用于未使用的消耗品的存储区较佳地与用于已使用的消耗品的存储区分离。

较佳地，该设备包括控制器，该控制器包括过程的专用信息和/或过程参数，并且取决于先前限定的消耗品的属性以及在过程之前确定的选定过程，该控制器核查选定过程是否可行，以及根据需要，发信号通知差异和/或提供解决该差异的可能性。

进一步较佳地是，设备的各单元的至少之一包括控制器，该控制器包括关于各种消耗品的专用信息，较佳地为关于所计划的过程顺序其所需量以及关于样品器皿、过程器皿（诸如，反应器皿、洗涤器皿、洗脱器皿和/或混合器皿）和/或存储器皿的形状、尺寸、容量和内容的信息，并且其中在过程顺序开始之前确定一个或多个预先限定的消耗品的属性之后，较佳地在加载设备期间，借助传感器技术——较佳地通过用于过程顺序的激光传感器和/或数码相机和/或超声传感器——来使用此信息。

这允许操作者在过程开始之前核查设备的完全加载，其可显示例如是否有足够的一次性用品和试剂可用于选定过程和/或一次性用品就其体积而言是否适于程序。控制器有利地直接显示可能或推荐的用户动作，以便于改正所显示的差异。当用户遵循此动作时，他可执行新的核查并且随后如果同意，则可开始过程。

在用于在单元中处理样品的过程顺序期间，该单元包括用于样品调理的模块、较佳地至少有两个，较佳地使用在几何形状上相同的过程器皿以及在几何形状上与所用的那些不同的至少一个附加样品器皿，其中样品器皿既不是过程器皿也不是存储器皿。

这里，样品或其至少一部分被转移到诸如反应器皿的过程器皿中，其中旨在发生作为调理过程的裂解。替换地，可将已裂解的样品递交给设备，已裂解的样品也可被直接导入提取器皿中。已分离载体基质和黏着的分析物的洗脱随后较佳地在新过程器皿中进行。

为了避免必须将具有不同几何形状的各种器皿存储在设备中，这实际上通常是可能的，样品调理单元中的过程器皿，尤其是其中进行裂解、提取和洗脱的器皿具有相同几何形状是特别有利的。在洗脱之前，可进行一个或多个任选的洗涤步骤，类似地，这较佳地各自在具有等同几何形状的新器皿中进行。

作为默认，洗脱液可被转移至多孔板，例如96孔板，以便从样品调理单元进行分配。然而，可按特别适用于所需顺序过程的另一种格式来任选地进行转移。

较佳地在包括用于顺序反应——具体地为扩增反应和/或分析过程——的准备的模块单元中使用过程器皿以及一个或多个附加过程器皿和/或存储器皿，这些器皿彼此独立地在几何形状上彼此相同和不同并与第一过程器皿彼此相同和不同。

取决于所计划的顺序过程，选定的准备过程较佳地在前一单元的输出过程器皿中进行。然而，将样品转移至其它器皿也是可能的。尤其对于PCR反应或其它过程的后续实现而言，其中要求首先添加附加试剂或混合物，例如PCR主混合物的必需试剂混合物已被有利地制备为存储器皿中的完成混合物，例如在装置自身中进行混合。已被添加的反应溶液也可在存储器皿中混合，该存储器皿递送用于整个过程的试剂。在过程器皿中直接制备所需的混合试剂溶液也是可能的，该过程器皿可被预先填充也可在装置中被填充。随后可将洗脱液直接添加到用试剂填充的过程器皿中。

较佳地，设备的至少一个单元拥有用于在两个单元之间传输样品器皿的转移装置，其中此转移模块较佳地包括伸缩臂和/或传送带且较佳地双向工作。取决于技术设计，转移模块可实施进入上游单元和下游单元两者中以及仅进入这些单元中的一个中的转移。在后一情形中，上游或下游单元必须包括其自身的转移模块，从相邻单元进入该单元的转移是不可能的。较佳地，至少样品调理单元包括转移模块。

本发明的另一方面涉及在前述用于处理生物样品的单元中使用的模块。其包括用于至少一个器皿的机架、微控制器和用于与单元控制器进行数据通信的数据总线接口。

较佳地，设备的至少一个模块拥有用于在两个单元之间传输样品器皿的转移装置，其中此转移模块较佳地包括伸缩臂和/或传送带且较佳地双向工作。

另外，模块较佳地包括只读存储器和/或内部存储器和/或用于控制通信的电子电路。模块较佳地拥有至CAN数据总线的接口。微控制器较佳地与实时操作系统一起工作。

在替换性实施例中，模块包括代替微控制器的微处理器。

以上所描述的模块被包括在一个或多个以上所描述的单元中，并且这些单元中的至少两个再次被包括在设备中，本发明主题（模块、单元、设备）中的每一个的描述对于其它发明主题也是有效的——只要其未被明确排除或没有产生技术上的含义。

在以下参照附图关于各个示例讨论本发明的细节。

在其中示出了：

图1根据本发明的实施例之一的设备的示意图。

图2根据本发明的其它实施例的单元的示意图。

图3根据本发明的其它实施例的其它单元的示意图。

图4根据本发明的其它实施例的设备的示意图。

图5根据本发明的其它实施例的设备的示意图。

图6根据本发明的其它实施例的用于细胞破碎的单元的示意图。

图7根据本发明的其它实施例的用于分析物的扩增的单元的示意图。

图8根据本发明的其它实施例的检测单元的示意图。

图9根据本发明的其它实施例的设备的框图的示意图。

图10根据本发明的其它实施例的控制模块的框图的示意图。

图11根据本发明的其它实施例的模块的微控制器控制的框图的示意图。

在以下本发明的各个实施例的描述中，不同实施例的功能上等同的特征被赋予相同的附图标记。

图1示出了本发明的典型实施例。设备(100)用于从生物样品隔离和浓缩分析物，以及准备顺序过程，诸如扩增反应、分析和/或修饰。其包括多个单元(120,140)，这些单元在结构上彼此分离并且位于两个外壳(130,150)中。

图2示出了合并在第一单元(120)中的多个模块的示意图。这包括：用于接收样品器皿的模块（200）；用于裂解样品材料的模块(220)；提取模块(240)，其在上游步骤中添加了固体吸附基质之后提供黏着在吸附基质上的期望样品组分与未黏着样品组分的分离、从吸附基质洗脱分析物、以及洗脱液与吸附基质的分离；吸移模块(260)，用于对试剂、样品或过程混合物——诸如裂解混合物、洗涤溶液、洗脱液——进行除尘和分配，以及用于转移样品；用于存储已使用的、且在空间上与用于存储未使用试剂或过程混合物、吸头、过程器皿以及套管的区域(280)分离的至少一个区域(290)，它们可存在于合适的容器中，其中存储区域也可位于外壳之外，但是以某种方式连接到该外壳或其它；夹紧模块(230)，用于传输单元内的样品器皿和/或过程器皿以及设备(100)内的套管布置；以及转移模块(300)，用于将包含分析物的样品器皿之一转移至设备(100)的第二单元(140)或来自另一制造商的装置，并且可选地再次返回。

操作者使一个或多个样品器皿中的一个或多个样品穿过设备(100)的第一单元(120)的进口盖或抽取器传递到用于获取样品的模块(200)中。典型地有布置在多孔样品板中的多个生物样品；当然，根据本发明，提供从现有技术获知的其它样品器皿和样品夹持器，诸如十分常见的各种尺寸的试管、多孔样品板（例如，96、48、16、12或8孔板）、任选地具有适当夹持器的PCR管或血液样品管。替换地，样品材料可通过上游附加单元(110)的转移模块(300)转移到样品接收模块(200)中，该上游附加单元(110)配备有例如用于使细胞材料破碎的模块(205)。操作者在用户界面(590)的触摸屏上输入所需过程。可在监视器上观测到过程的进度以及可能的核查和差错消息。

根据本发明的实施例，设备包括至少一个控制器(500)，该控制器拥有关于各种类型的消耗品的专用信息，较佳地关于对所计划的过程循环而言其所需的量，以及样品器皿、过程器皿和/或存储器皿的形状、尺寸、容积和容量。在开始过程循环之前，较佳地在操作者加载设备(100)期间或之后，控制器借助传感器技术查明关于一个或多个先前定义的消耗品的属性的信息。传感器较佳地为激光传感器和/或数码相机和/或超声传感器设计。控制器所捕获的信息被用于进一步的过程循环。

在循环已开始之后，多个样品被吸移模块(260)部分或完全地转移到具有用于样品的多个孔的过程器皿中。例如，50μl到10ml——较佳地0.1到5ml、0.5到3ml尤佳——被从样品转移至反应器皿中，在十分具体的优选实施例中为1ml。较早地，反应器皿被夹紧模块(230)的夹子从单元(120)的存储区(280)中的存储器皿中抬升。将反应器皿从夹紧模块(230)传输到裂解模块(220)的区域中并在那里放下。随后借助于吸移模块(260)从存储区(280)中的一个或多个存储器皿取回裂解所需的试剂。

在已移除封装之后，操作者可直接在设备(100)的存储区(280)中存放过程所需的任何消耗品。在进行处置过程期间，在不影响正进行的过程的情况下，可将附加样品载体放置在设备(100)中。

首先添加的试剂例如用于样品中的细胞破碎，以便于使DNA、RNA、蛋白质的可用组分或其它细胞组分用于附加过程步骤。随后添加拥有带吸附剂的表面的粒子——较佳地为包含磁性或可磁化微粒或微珠悬浮液的形式，其中这些磁性或可磁化微粒或微珠在其表面上设有吸附剂。

在裂解之后存在于溶液中的分析物，例如DNA、RNA和/或蛋白质，现在黏着到带吸附剂的表面并由此黏着到粒子。随后在提取模块(240)中进行磁选。在过程中，在一个或多个洗涤步骤之后，包含微粒的溶液没有原始样品的其余组分，以便获得其上黏着经纯化的分析物的粒子。出于此目的，塑料套管的布置自高处引入到包含微粒和要被纯化的溶液的反应器皿中，其中套管拥有比反应器皿的开口的最小直径小的直径。套管是内部空心、薄壁的，且在其最远离反应器皿的顶端处开口。典型地，它们以矩阵设计布置在公共载体板上。例如，具有8、16和48个套管的各个实施例都是可能的。较佳地，同时使用多个——较佳地为4个设计的3倍或两倍。根据从现有技术获知的传感器技术，这些套管组件被考虑成在单元(120)内并且由控制器(500)来管理。

套管的下端部分浸入反应器皿中。现在借助提取模块(240)将较佳地为连续杆状磁体形式的细杆从高处较佳地引入到组件的每个套管。典型地，其为永久磁体。在低成本变体中，仅杆浸入液体的下端是磁体形式的。磁体的部分现在发现其处于过程器皿中的样品溶液的液面之下，结果磁粒子被吸引到塑料套管的外部并粘到其上。在稍后也被用于振荡发生的设备随后沿垂直方向向上同步地移除位于内部的带有杆状磁体的套管，由此包含吸附分析物的粒子也被从溶液中移出。这些杆在随后被浸入第二过程器皿（洗涤器皿）中。这通过传送带被传输到第一反应器皿的位置，并且用适于冲洗吸附基质的试剂填充以便去除溶液的不需要的组分。为了实现尽可能彻底地冲洗带有试剂的粒子，随后通过套管的上部去除磁杆。粘到套管上的粒子随后不再被磁体吸引，因此它们自身从套管的外部松落，并通过重力被收集在位于套管下方的洗涤器皿中。在本发明的替换性实施例中，从现有技术获知的其它用于磁选的过程也是可能的，例如，使用可磁化粒子替代磁粒子以及使用可被断电的电磁体替代永久磁体，以及其它提取过程。

较佳地，上述用于振荡发生的设备被用在提取模块(240)中以使套管在被浸入溶液中时进行振动。此振动被转移到包含粒子的样品液体并使粒子重新悬浮在洗涤溶液或洗脱液中。在限定的时间之后，磁杆被重新嵌入套管中。粒子再一次被磁吸引到套管的外部，并且向上将其从反应器皿中取出。接着，如同在第一通道中那样，使得用新鲜试剂填充其它反应器皿。这些粒子冲洗步骤被重复若干次，这取决于特定过程的预置参数。替换地，可能不执行若干洗涤或冲洗步骤，相反可直接在先前的样品材料破碎步骤之后进行进一步的步骤——较佳地为以上所描述的洗脱。

为了将吸附分析物与粒子分离，在进一步的步骤中，将具有黏着粒子的套管引入到进一步的过程器皿中。用适于将分析物与粒子分离（洗脱）的试剂填充该过程器皿。在如前一步骤从杆分离了粒子以及振动混合之后，此步骤之后在洗脱试剂中剩下分析物的溶液。现在通过引入磁杆最后一次将粒子黏着到套管上，并沿向上方向上将其从溶液中移出。在单元(120)的清除区(290)中的容器中将它们处理掉。事先，存在的洗脱液通过吸移模块从过程器皿中取出，并被转移到具有期望输出格式的过程器皿中，后者位于单元(120)的开始存储区(320)中。包含所提取的样品的输出过程器皿可从那里被操作者拿出以进行进一步的处置，或者较佳地，被发送到第二发明单元(140)以进行进一步的处理。出于此目的而设置转移模块(300)，该转移模块借助从现有技术获知的传输设备——较佳地为双向伸缩臂或双向传输带——使输出过程器皿穿过较佳地在外壳(130)的内壁中的开口传递到第二单元(140)的样品接收模块(200)。

图3示出了根据本发明的其它实施例的在设备(100)内部的第二单元(140)的示意图。该单元包括：用于接收处理器皿的模块(200)、用于试剂的任选冷却存储区(340)、用于存储诸如吸头或过程器皿等消耗品——其较佳地在适当的多套容器中找到——的存储区(280)、以及用于已使用的消耗品的清除区(290)。

吸移模块(260)用于将试剂添加到包含隔离的分析物的样品溶液中。例如，以这种方式来制备分析物以执行诸如聚合酶链反应（PCR）等扩增反应或关于蛋白质分析的化验。如果不要求不同技术条件，则用不同样品执行不同顺序过程的行为也是可能的。由第二单元(140)通过数据总线连接(400)从第一单元(120)的控制模块接收到关于哪种试剂将被用于特定样品的信息。开始存储区(320)充当用于包含分析物的输出过程器皿的中间存储。可由操作者将样品器皿从此区域移除以用于进一步处置。在典型实施例中，任选的转移模块(300)用于向附加单元(160)发送样品器皿，其中执行典型为诸如PCR等扩增反应的顺序反应或分析。为了防止交叉污染，用于向样品添加试剂的吸管在单次使用之后就被处理到单元(140)的存储区(290)内部的一个或多个废物容器中。在单元或设备的外部提供存储区或其至少一部分也是可能的，其中存储区应当被可拆卸地连接到单元或设备。

图4示出本发明的其它实施例，根据该实施例，设备(100)的单元(110,120,140,160,180)通过第一数据总线(400)来链接。这在图4中被示意性地例示为具有两个单元(120,140)的设备。各种拓扑是可能的，较佳地为从单元发出的星形、环形或通过公共交换机的连接。在本发明的实施例中，此数据总线是根据以太网标准来实现的。

根据其它实施例，来自第二单元(140)的经调理的样品由转移模块(300)递送到附加单元(160)。这包括PCR模块(170)，任选地还包括用于检测分析物的检测模块(360)。检测模块还可被预先放置在其它单元(180)中。

图5示出了本发明的实施例，其中设备(100)由五个单元(110,120,140,160,180)构成，这些单元各自具有其自身的外壳(115,130,150,165,185)，然而这些外壳意在彼此可拆卸地连接。在外表上，其较佳地产生这样一种印象：其为单个装置。

图6示出了根据本发明的实施例的用于物理细胞破碎的单元(110)的示意性布局。该单元包括：用于接收样品的至少一个模块(200)、用于细胞破碎的模块(205)、仅为任选的转移模块(300)、以及输出存储区(320)。

图7示出了根据本发明的实施例的用于实现聚合物链反应的单元(160)的示意性布局。该单元包括：用于接收样品的至少一个模块(200)、PCR的模块(170)、转移模块(300)、以及输出存储区(320)。

图8示出了根据本发明的实施例的用于检测一个或多个分析物的单元(180)的示意性布局。该单元包括用于接收样品的至少一个模块(200)以及检测模块(360)。

图9是根据本发明的实施例的设备(100)的示意性例示，其中具有其模块的第一单元(120)的布局被示为连接到示意性例示的第二单元(140)。控制模块(500)是用于控制单元(110,120,140,160,180)中的事件的中央实体。其拥有操作系统(570)和至少一个软件应用(580)，该软件应用用于控制和调整单个模块的功能及其协作。控制模块可通过外部接口(550)经由第一数据总线与第二单元(140)的控制模块通信。控制模块(500)通过第二接口(555)经由第二数据总线(670)与单元(120)内部的其它模块(200,220,230,240,260)相连接。

图10示出了根据本发明的实施例的单元的控制模块(500)的框图。控制模块(500)通常以计算机的形式来实现，该计算机具有微处理器(520)、内部存储器(530)、内部总线(540)、至第一数据总线(400)的外部接口(550)、以及控制芯片组件(560)。控制模块(500)通过第二接口(555)经由第二数据总线(670)与单元内部的其它模块相连接。

如果设备(100)的一个以上的单元(110,120,140,160,180)拥有控制模块(500)，则这些单元之一在主/从操作中担任支配角色。由操作者通过操作表面(590)向设备输入指示，该操作表面通常以触摸屏的方式设置在第一单元(120)的外壳(130)的前侧。控制命令包括例如设备(100)的初始化、工作循环的开始和涉及哪些分析物以及任选地应当与哪些过程一起检查样品的输入。

所有过程步骤由控制模块(500)自动核查和验证。较佳地，在设置消耗品之后，如果制定了关于先前限定的各种类型的消耗品的其它专用信息——诸如用于所计划的过程循环的去所需量、以及样品器皿、过程器皿和/或存储器皿的形状、尺寸及容积和容量，且这些信息用于核查过程要求并应当示出与选定协议的差异，则检查它们是否被正确设置。通过相同方式，在样品器皿自动或手动进入进口区之后，借助传感器来确定样品器皿的参数。

控制模块向各个功能模块发送控制信号并从该模块接收关于状态和参数的信息。在特别情形中，控制模块(500)还例如针对诸如某人未授权打开外壳(130,150)等要求快速反应的事件在各个模块之间发起直接通信。数据总线(670)通常是用在自动化技术中的标准数据总线；在本发明的优选实施例中，其为CAN（控制器局域网络）。模块拥有至数据总线(670)的标准接口(680)。

在实施例中，控制器拥有作为操作系统(570)的存储器模块的存储卡(600)、应用(580)和诸如关于各种类型的消耗品的信息等装置专用数据。在其它实施例中，控制模块另外配备有硬盘。

根据本发明的其它实施例，控制模块还拥有拥有远程维护的模块，该远程维护的模块通过因特网提供状态信息。这样，在差错或维护的情形中，远程维护和远程诊断成为可能。在此情形中，技术人员能够很快地将匹配的替换模块带到设备的场所，由此还降低服务成本以及停机时间。

根据本发明，所有模块在结构上彼此分离，并且实质上可在从单元(110,120,140,160,180)移除而无需拆卸另一模块。此模块化构造提供了许多优点。在系统故障的情形中，维修工程师可快速识别缺陷模块。通过用经整修或新替换的模块调换，可在最小工作量和停机时间的情况下消除故障源。

模块化构造的显著优点在于，用附加或其它模块来装备设备的可能性。一个示例是开始模块，该模块另外通过条形码扫描或借助激光扫描的尺寸识别实现对传入样品器皿——较佳地为多孔样品板——的形状的识别。同时，随后可向装置快速且廉价地配备一个或多个现有单元中先前卸载的功能模块或以完整的新单元的方式来配备。因此，其中例如执行PCR的任选附加单元(160)随后可配备检测模块(360)，以便使从样品输入到分析结果输出的过程链可被完全显示在设备(100)中。

根据本发明的其它实施例，各个模块的每一个拥有微控制器(620)，该微控制器控制模块内的进度以及与中央控制模块(500)和/或其它模块的通信。图11示出了根据本发明的实施例的微控制器的框图。微控制器可被实现为单片器件或与诸如内部存储器(630)、只读存储器(640)和输入/输出芯片(650)等附加组件相组合，微控制器通过内部总线(660)与它们通信。微控制器通过输入/输出接口(665)与模块中诸如传感器和执行器等附加组件通信。在本发明的典型实施例中，微控制器与实时操作系统(660)一起工作。根据替换性实施例，模块拥有代替微控制器(620)的微处理器。

根据本发明的其它实施例，典型为控制模块(500)的模块例如以数据库集的形式拥有关于多个不同样品器皿的形状、尺寸和容积的信息。多个可购买的样品器皿和样品板被预装在其中。样品器皿的类型通过借助条形码扫描仪或激光扫描仪捕获尺寸来识别。关于各个孔的形状和容积以及载体板的尺寸的参数被控制模块所虑及以便根据所采用的载体板进行进一步处置。这样，操作者可用不同载体板进行工作而无需手动介入。每个类型的样品器皿仅要求使用由操作者提供的适当适配器。

在本发明的其它实施例中，在进入设备之后，样品借助吸移模块(260)从样品载体连续转移至一个或多个过程器皿中，这些过程器皿被用于单元(120、140)内的其它过程步骤。

在本发明的实施例中，容器被设置在用于未使用的套管布置和过程器皿的存储区(280)中，这实现了有序且空间节省的存储。消耗品由操作者通过进入单元(120)的抽取器引入到容器中。容器内的轨充当用于由夹紧模块(230)执行的卸载的导轨。一旦在使用期间耗尽，现在的空容器较佳地被用于存储已使用的套管布置和过程器皿或者其它可任意处理的用品。

套管布置和过程器皿可被堆叠以进行空间节省存储。通过相同的抽取器提供吸头。可通过抽取器达到用于其它废料的存储区。

所描述具有单元和模块的设备(100)拥有一系列优点。从大量组件构造用于样品制备的自动化设备，并且通过各组件的相互影响展现了高复杂度，这对维护成本和易出错性都有影响。

然而，与增加的成本压力和所产生的增加卫生保健部门的合理性的背景相反，对此类实验装置的成本效率的要求也增加。由本发明提供的模块化设计产生的通过互联网的高度维护简易性、简单诊断的可能性、以及模块的最快可调换性对运行成本的降低起到了作用。结果，与装置的寿命相关联的成本的总和——也被成为“所有权总成本”(TCO)——得以降低。最重要的是，维护成本和停机时间可通过所描述的结构最小化，其全部在到目前为止的现有技术中仅以这种方式来考虑。

此外，用户可使用可按需自己组装和组合的极度用户友好且可定制的设备。基于从初次或二次样品到所需结果（通向结果）的连续过程控制的可能性，在开始之后直到接收到结果不要求有用户存在的情况下，这另外提供了对工作的显著减轻并实现用户时间的高效利用。

本发明还涉及用于执行所公开方法的装置以及包括用于执行每个所描述的方法步骤的装置部件。这些方法步骤可通过硬件组件、由适当软件编程的计算机、通过两者的任何组合或以任何其它方式来执行。此外，本发明还涉及通过其操作所描述装置的方法。其包括用于执行装置的每个功能的方法步骤。

Claims (10)

1.一种设备(100)，用于样品处理，所述设备包括：

用于至少一个样品器皿或过程器皿的接收的至少一个模块，

用于一个或多个过程器皿的传输的至少一个模块，

用于样品调理的至少一个模块，其为裂解模块和/或实现磁选的提取模块，

用于样品调理的附加模块，所述附加模块被连接到所述用于样品调理的模块的上游，所述附加模块既不是裂解模块也不是提取模块，而是用于物理细胞破碎或用于从封闭的初次样品器皿移除所述样品的模块，

用于准备用于一个或多个分析物的顺序过程的至少一个模块，

其中，这些模块被分成至少两个单元(120,140)，并且所述用于样品调理的模块被布置在第一单元(120)中，而所述用于准备用于一个或多个分析物的顺序过程的模块被布置在第二单元(140)中，

至少一个控制模块，所述至少一个控制模块拥有关于多个不同样品器皿的形状、尺寸和容积的信息，其中，样品器皿的类型是借助选自条形码扫描仪和激光扫描仪所构成的组中的元件捕获所述尺寸来识别的，

其中，所述控制模块以数据库集的形式拥有关于多个不同样品器皿的形状、尺寸和容积的信息，多个可购买的样品器皿被预装在其中。

2.如权利要求1所述的设备(100)，其特征在于，所述单元(120,140)各自被放置在外壳(130,150)中，且所述外壳在结构上分离。

3.如权利要求1到2中任一项所述的设备(100)，其特征在于，所述设备(100)具有用于在两个单元之间传输过程器皿的至少一个转移模块(300)，其中所述转移模块包括下列中的至少一个：伸缩臂，传送带。

4.如权利要求1到2中任一项所述的设备(100)，其特征在于，所述至少一个控制模块中的至少一个包括所述过程的专用信息和/或过程参数，并且取决于先前限定的消耗品的属性以及在所述过程之前确定的选定过程而核查选定过程是否可行，以及根据需要，发信号通知差异和/或提供解决所述差异的可能性。

5.如权利要求1到2中任一项所述的设备(100)，其特征在于，包括所述用于样品调理的模块的单元和/或包括用于准备用于一个或多个分析物的顺序过程的模块的单元可以各种开始格式递送输出过程器皿。

6.如权利要求1到2中任一项所述的设备(100)，其特征在于，至少一个单元(110,120,140)被设计成与外部计算机(515)连接，所述外部计算机(515)适于调节和调用所述设备(100)的参数。

7.如权利要求1到2中任一项所述的设备(100)，其特征在于，所述单元(110,120,140)中的至少之一包括用于存储已使用的和/或未使用的消耗品的一个或多个区域(280,290)，其中所述用于未使用的消耗品的存储区在空间上与所述用于已使用的消耗品的存储区分离。

8.如权利要求1到2中任一项所述的设备(100)，其特征在于，所述至少一个控制模块中的至少一个拥有关于各种消耗品的专用信息、关于所计划的过程循环的消耗品的所需量以及样品器皿、过程器皿和/或存储器皿的外形、尺寸、容积和内容的信息，并且其中在所述过程顺序开始之前确定一个或多个预先限定的所述消耗品的属性之后，借助传感器技术来利用此信息，所述传感器技术选自下列所构成的组：用于所述过程顺序的激光传感器、数码相机和超声传感器。

9.如权利要求1到2中任一项所述的设备，其特征在于，包括用于接收样品器皿的模块，其可借助适配器转换成接受多个不同样品器皿。

10.如权利要求1到2中任一项所述的设备(100)，其特征在于，在处理样品的过程循环期间

a)在所述包括用于所述样品调理的模块的单元中，使用至少两个几何形状相同的处理器皿以及至少一个几何形状与这些不同的样品器皿，

b)在所述包括用于顺序过程的准备的模块的单元中，使用过程器皿以及一个或多个附加过程器皿和/或存储器皿，它们彼此独立地在几何形状上彼此相同或不同并与第一过程器皿相同或不同，

其中所述样品器皿既不是过程器皿也不是存储器皿。