CN101501001A - 旋光拆分1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的方法 - Google Patents
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Abstract
制备了旋光纯的1(S)－苯基－1，2，3，4－四氢异喹啉酒石酸盐。该1(S)－苯基－1，2，3，4－四氢异喹啉酒石酸盐特别适用于制备琥珀酸索利那新。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2006年8月3日提交的顺序号60/835,806的临时申请，2006年9月18日提交的顺序号60/845,260的临时申请，2006年9月18日提交的顺序号60/845,261的临时申请，2006年11月20日提交的顺序号60/859,951的临时申请，2006年11月20日提交的顺序号60/859,952的临时申请，2007年1月4日提交的顺序号60/878,913的临时申请，2007年1月31日提交的顺序号60/898,789的临时申请，2007年1月31日提交的顺序号60/898,888的临时申请，2007年5月15日提交的顺序号60/930,391的临时申请，和2007年7月11日提交的顺序号60/949,112的临时申请的利益。这些申请的内容全部并入作为参考。
技术领域
本发明涉及作为制造索利那新的有用中间体的1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的旋光拆分方法。
背景技术
(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-(1S)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2-(1H)-羧酸酯[(1S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羧酸3(R)-奎宁环基酯]被称作索利那新、YM-905(其游离碱形式)和YM-67905(其琥珀酸盐形式)。索利那新的分子式为C23H26O2，分子量362.4647，具有以下化学结构：
C23H26N2O2
精确质量：362.1994
分子量：362.4647
m/e：362.1994(100.0％)，363.2028(25.6％)，364.2061(3.1％)
C，76.21；H，7.23；N，7.73；O，8.83
琥珀酸索利那新是一种尿道解痉药，作为M(3)-受体的选择性拮抗剂起作用。它被用来治疗膀胱过动的症状，例如在过动膀胱综合症(“OAB”)患者中可能发生的尿急和尿频增加，如Chilman-Blair，Kim等在Drugs of Today 40(4)：343-353(2004)中所评述的。它的晶体粉末是白到浅黄白色，在室温下于水、冰乙酸、二甲基亚砜(“DMSO”)和甲醇中自由溶解。
商品片剂以
的名称上市。
已被FDA(食品和药品管理局)批准用于每天一次治疗OAB，并能以5mg和10mg的片剂形式得到。
美国专利6,017,927(“927专利”)和6,174,896(“896专利”)公开了以下通式的化合物：
据报道它包括索利那新及其盐。该927专利被列在FDA关于的橙皮书中。
PCT出版物WO 2005/087231、WO 2005/75474和WO 2005/105795更具体地报道了用来以适合药物使用的高纯度制备索利那新及其盐的方法。
已经描述的两种合成索利那新的方法使用以下物质作为关键的起始物：(R)-(-)3-羟奎宁环和1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(“IQL”)。
(R)-(-)-3-羟奎宁环 1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉
3-羟奎宁环反应物是市场上可买到的。
Mealy，N等在Drugs of the Future24(8)：871-874(1999)中报道的总合成路线示于方案1中：
方案1
927专利报道了制备索利那新的另一种方法，其中3-奎宁环基氯甲酸酯单盐酸盐与1(S)-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(“(S)-IQL”)混合，得到索利那新，如方案2中所示：
方案2
因此，在许多合成索利那新的方法中，(S)-IQL是一个关键的中间体。在Monatshefte fur chemie，Vol.53-54：956-962(1929)中公开了这一中间体的旋光拆分。其步骤包括向该游离碱中加入(D)酒石酸的水溶液。进行水蒸馏，直到得到浆体并出现沉淀。将该晶体自水中重结晶4次。Naito等在J.Med.Chem.48(21)：6597-6606(2005)中公开了一种在加入酒石酸和自水中重结晶时使用乙醇的类似方法。这些方法都涉及多步结晶。
在本领域需要新的旋光拆分IQL的方法，它们耗时较少，因此适用于工业过程。
发明简述
本发明提供了一种通过制备(S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐(“(S)-酒石酸IQL”)旋光拆分IQL的方法。(S)-酒石酸IQL可以通过将IQL、(D)-酒石酸和选自IPA和EtOAc的一种有机溶剂混合的方法制备。
(S)-酒石酸IQL也可以用包括以下步骤的方法制备：(a)将1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐(“草酸IQL”)、水、选自THF和EtOAc的一种有机溶剂，和一种无机碱混合，得到(S)-IQL；和(b)将步骤(a)中的(S)-IQL与(D)-酒石酸混合，得到(S)-酒石酸IQL。
本发明提供制备对映异构体纯度至少为约90％，优选至少约95％，更优选至少约98％的(S)-酒石酸IQL的方法。
本发明提供一种通过制备(S)-酒石酸IQL，并将(S)-酒石酸IQL转化成琥珀酸索利那新，制备琥珀酸索利那新的方法。
发明详述
本文中使用的术语“室温”或“RT”是指典型实验室的环境温度，通常为约15℃至约30℃，常常为约18℃至约25℃。
本文中使用的术语“回流温度”指被加热的混合物的沸点。
本文中使用的术语“真空”指约2-100mm Hg的压力。
本文中使用的术语“(S)-IQL”指1(S)-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，术语“(R)-IQL”指1(R)-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，术语“IQL”指1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉或是(S)-IQL与(R)-IQL的具有低旋光纯度的混合物(例如外消旋物)，术语“(S)-酒石酸IQL”指1(S)-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐，术语“酒石酸IQL”指1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐，术语“草酸IQL”指1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐。
本文使用的术语“对映异构体纯度”，指一种对映体相对于另一对映体的纯度。
本文使用的术语“DMSO”指二甲基亚砜，术语“IPA”指异丙醇，术语“EtOAc”指乙酸乙酯，术语“THF”指四氢呋喃，术语“EtOH”指乙醇。
本发明优选地包括IQL的旋光拆分方法。这些方法可能适合工业生产。该方法优选地不涉及蒸馏操作或费时的结晶步骤。
本发明包括一种通过制备(S)-酒石酸IQL将IQL旋光拆分的方法。(S)-酒石酸IQL可以用包括混合IQL、(D)-酒石酸和选自IPA和EtOAc的一种有机溶剂的方法制备。可以任选地加入水。
在一项实施方案中，该方法包括(a)将1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉和有机溶剂及水混合，形成第一混合物；和(b)将(D)-酒石酸与步骤(a)的第一混合物混合，形成第二混合物。
任选地，该方法可进一步在加入(D)酒石酸之前和/或之后包括一个加热步骤。优选该加热是达到约40℃至约回流温度，更优选达到约40℃至约65℃。优选第一混合物的加热在足够的温度下进行足够的时间，以得到溶液。优选第二混合物在足够的温度下保持足够的时间，以得到(S)-酒石酸IQL。本领域普通技术人员容易监测该反应，以确定在任何给定的温度下所经过的时间已经足够的时刻。
任选地，本发明还可包括将第二混合物冷却。优选冷却到约40℃至约0℃，更优选约35℃至约4℃或约室温，最优选约18℃至约4℃。
有机溶剂与水之体积比优选为约4:1至约1:1，最好是从约3.5:1至约2.3:1。(D)-酒石酸的数量优选为IQL数量的至少约1摩尔当量。任选地，(D)-酒石酸之量为IQL之量的约1摩尔当量。
任选地，该方法还可包括从混合物中回收(S)-酒石酸IQL，例如利用将(S)-IQL沉淀。任选地，该沉淀步骤包括加入(S)-酒石酸IQL的晶种。优选在任选的冷却步骤中加入晶种。
任选地，该方法可进一步包括过滤、干燥和/或洗涤沉淀的(S)-酒石酸IQL。洗涤时优选用含IPA的洗涤液。干燥优选在约40-60℃的温度下进行。最好是在小于1大气压下或在真空下进行干燥。
本发明还提供一种制备(S)-酒石酸IQL的方法，包括(a)将草酸IQL、水、选自THF和EtOAc的一种有机溶剂和一种无机碱混合，得到(S)-IQL；和(b)将步骤(a)中的(S)-IQL与(D)-酒石酸结合，得到(S)-酒石酸IQL。任选地，可以分开地或者作为碱水溶液的一部分加入水。
任选地，可以在加入碱之前先将草酸IQL和有机溶剂混合。任选地，可以在加碱之前加水。最好是将含草酸IQL和有机溶剂的混合物搅拌，优选地在室温下搅拌。
优选加入碱以达到从约10到约14的pH值，更优选pH为约8-14。
碱最好是选自KOH、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3和NaOH。任选地，碱可以以水溶液形式加入。任选地，可以逐滴加入碱。
任选地，在加入碱之后，除去产生的盐，优选用过滤的方法除盐。任选地，可以用有机溶剂洗盐。优选将洗涤后的有机溶剂与滤液混合。
任选地，步骤(a)产生一个多相体系，其中包括一个含(S)-酒石酸IQL的有机相。任选地，向该有机相中加入选自C1-C4醇及其混合物的有机溶剂。优选该有机相含有THF。该C1-C4醇优选是乙醇。优选该加入步骤在大约室温下进行，更优选在约17-25℃下进行。
任选地，在加入(D)-酒石酸之后得到一个浆体。任选地搅拌该浆体。优选搅拌约0.5-24小时，更优选约1-8小时。
任选地，该方法包括回收得到的(S)-酒石酸IQL。回收步骤优选包括过滤、干燥和洗涤(S)-酒石酸IQL。优选该干燥步骤在约40℃至约0℃的温度下进行。优选该干燥步骤在小于大气压的压力下进行，更优选在真空下进行。
任选地，利用本发明的方法得到的(S)-酒石酸IQL具有至少约90％、更优选至少约95％的对映异构体纯度。任选地，当使用水和IPA时，得到的(S)-酒石酸IQL具有至少约98％的对映异构体纯度。
本发明还提供了一种通过将用上述方法制得的(S)-酒石酸IQL转化成琥珀酸索利那新，制备琥珀酸索利那新的方法。这一转化进行时可以回收或不回收(S)-酒石酸IQL。
(S)-酒石酸IQL可以通过加入碱转化成(S)-IQL，例如按照美国专利申请60/859,952或Naito等在J.Med.Chem.48(21)：6597-6606(2005)中公开的方法，上述文献被并入本文作为参考。
(S)-IQL可以通过与烷基氨基甲酸酯反应，转化成(S)-IQL烷基氨基甲酸酯，例如，按照美国专利申请11/645,021中公开的方法，该申请被并入本文作为参考。(S)-IQL烷基氨基甲酸酯可以通过与3(R)-3-羟奎宁环在碱存在下按照例如在美国专利申请60/930,391和美国专利申请11/645,021中公开的方法反应，转化成索那利新。
索那利新可以通过与琥珀酸反应，按照例如美国专利申请60/930,391和美国专利申请11/645,021中公开的方法，转化成琥珀酸索那利新。
在参照具体的优选实施方案和说明性实施例描述了本发明之后，本领域技术人员能够理解对所述的和所说明的本发明的修改，而不偏离本说明书中公开的发明的精神和范围。叙述了实施例以帮助理解本发明，但不是打算，也不应该认为是，以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1
圆底烧瓶中装有IQL(50g)、IPA(350ml)和水(150ml)。将混合物加热至60℃以便溶解。然后加入D-酒石酸(36g)，将溶液冷却至25℃。2.5小时后抽气过滤分离出产物，用IPA(2×50ml)洗，在真空烘箱中于50℃干燥整个周末，得到(S)-酒石酸IQL(33.5g，产率80％，对映异构体纯度100％)。
实施例2
圆底烧瓶中装有IQL(10g)、IPA和水。将混合物加热至60℃以便溶解。然后加入D-酒石酸，将溶液冷却和搅拌。在可行时于冷却步骤期间加入晶种，抽气过滤分离出产物，用水和IPA的混合物洗，在真空烘箱中于50℃干燥整个周末，得到(S)-酒石酸IQL。实验和结果总结在表1中。
表1
| 酒石酸(对IQL的摩尔当量) | IPA(ml/每克IQL) | H2O(ml/每克IQL) | 加酸温度(℃) | 加晶种 | 冷却后的搅拌时间(hrs) | 冷却温度(℃) | 对映异构纯度 | 产率(％) |
| 1 | 7 | 3 | 60 | - | 2.5 | RT | 98.4 | 83.5 |
| 1 | 6 | 3 | 60 | - | 2.5 | RT | 98.6 | 81.4 |
| 1 | 7 | 2 | 60 | - | 2.5 | RT | 98.8 | 87.1 |
| 1 | 7 | 4 | 60 | - | 2.5 | RT | 97.7 | 75.5 |
| 1 | 5.6 | 2.4 | 60 | - | 2.5 | RT | 98.2 | 85.0 |
| 1 | 8.4 | 3.6 | 60 | - | 2.5 | RT | 99.8 | 77.1 |
| 1 | 7 | 3 | 40 | - | 2.5 | RT | 98.1 | 80.0 |
| 1 | 7 | 3 | 25 | - | 2.5 | RT | 97.6 | 79.0 |
| 1 | 7 | 3 | 60 | + | 2.5 | RT | 98.7 | 77.9 |
| 1 | 7 | 3 | 60 | - | 5 | RT | 98.7 | 79.2 |
| 1 | 7 | 3 | 60 | - | 15 | RT | 89.9 | 85.4 |
| 1 | 7 | 3 | 60 | - | 2.5 | 15℃ | 99.6 | 91.8 |
| 1 | 7 | 3 | 60 | - | 2.5 | 5℃ | 99.5 | 92.0 |
实施例3
圆底烧瓶中装有IQL(50g)、EtOAc(350ml)和水(150ml)。将混合物加热至60℃以便溶解。然后加入D-酒石酸(36g)，将溶液冷却至25℃。1.5小时后抽气过滤分离出产物，用EtoAc(2×50ml)洗，在50℃的真空烘箱中干燥过夜，得到(S)-酒石酸IQL(37.25g，产率89％，对映异构体纯度94.95％)。
实施例4
草酸IQL(100g)、THF(500ml)和水的混合物在室温下搅拌。逐滴加入NaOH溶液(47％，50ml)(pH＝14)，过滤除去盐，用THF(100ml)洗。将合并的滤液层分离。在室温下向该有机相中加入EtOH(500ml)，然后加入D-酒石酸(50g)。在5分钟内得到浆体，室温下搅拌3.75小时。将产物抽气过滤分离，用EtOH(2×100ml)洗，在真空烘箱中于50℃干燥过夜，得到(S)-酒石酸IQL(50.05g，产率83.4％，对映异构体纯度98.3％)。
实施例5
一只500ml圆底烧瓶中装有草酸IQL(10g)和EtOAc(100ml)，在室温下搅拌。逐滴加入NaOH溶液(2M，250ml)(pH＝14)，过滤除去盐。分离出滤液层，向该有机相中加入D-酒石酸(5g)。5分钟内得到浆体，在室温下搅拌1小时。抽气过滤分离产物，用EtOH(2×10ml)洗，得到(S)-酒石酸IQL(5.44g，产率90.6％，对映异构体纯度93.4％)。
Claims (32)
1.一种制备1(S)-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐的方法，包括将1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉、D-酒石酸和选自IPA和EtOAc的一种有机溶剂混合。
2.权利要求1的方法，其中
(a)1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉和有机溶剂与水混合，形成第一混合物；和
(b)将(D)-酒石酸与步骤(a)中的第一混合物混合，形成含1(S)-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐的第二混合物。
3.权利要求2的方法，其中有机溶剂和水的体积比为约4:1至约1:1。
4.权利要求2至3中任一项的方法，其中还包括先将步骤(a)的第一混合物加热，然后再加入(D)-酒石酸并将步骤(b)的第二混合物加热。
5.权利要求4的方法，其中将第二混合物加热至约40℃至约回流温度。
6.权利要求5的方法，其中将第二混合物加热至约40-65℃。
7.权利要求2-6中任一项的方法，其中将第二混合物在足够的温度下保持足够的时间，以得到1(S)-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐。
8.权利要求4至7中任一项的方法，其中还包括将第二混合物冷却。
9.权利要求8的方法，其中冷却到约40℃至约0℃的温度。
10.权利要求9的方法，其中冷却到约35℃至约4℃的温度。
11.权利要求10的方法，其中冷却到约15℃至约5℃的温度。
12.权利要求1至11中任一项的方法，其中还包括回收(1S)-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐。
13.权利要求12的方法，其中回收包括沉淀出1(S)-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐，滤出沉淀，洗涤沉淀，和干燥沉淀。
14.权利要求13的方法，其中的洗涤是用含IPA的洗涤液进行。
15.一种通过制备1(S)-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐实现1-苯基-1，2，3，4-四羟基异喹啉的旋光拆分的方法，包括：
(a)将1-苯基-1，2，3，4-四羟基异喹啉草酸盐、水、选自THF和EtoAc的一种有机溶剂和一种无机碱混合，以得到1(S)-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；和
(b)将步骤(a)的1(S)-苯基-1，2，3，4-四羟基异喹啉和(D)-酒石酸混合，得到1(S)-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐。
16.权利要求15的方法，其中加入足够数量的碱，以达到约10至约14的pH值。
17.权利要求16的方法，其中加入足够数量的碱，以达到约8至约14的pH值。
18.权利要求15-17中任一项的方法，其中的碱选自KOH、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3和NaOH。
19.权利要求18的方法，其中碱是NaOH。
20.权利要求15-19中任一项的方法，其中步骤(a)形成一个多相体系，包含一个含1(S)-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的有机相，并且向该有机相中加入C1-C4醇。
21.权利要求20的方法，其中C1-C4醇是乙醇。
22.权利要求20至21中任一项的方法，其中醇是在室温下加入。
23.权利要求15-22中任一项的方法，其中在加入(D)-酒石酸之后得到浆体。
24.权利要求23的方法，其中搅拌该浆体。
25.权利要求24的方法，其中搅拌约0.5-24小时。
26.权利要求25的方法，其中搅拌约1-8小时。
27.权利要求15-26中任一项的方法，其中还包括回收1(S)-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐。
28.权利要求1-27中任一项的方法，其中的1(S)-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐的对映异构体纯度至少为约90％。
29.权利要求28的方法，其中的1(S)-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐的对映异构体纯度至少为约95％。
30.权利要求29的方法，其中的(1S)-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐的对映异构体纯度至少为约98％，使用的有机溶剂是IPA。
31.一种制备索利那新或琥珀酸索利那新的方法，包括将按照权利要求1-27中任一项制备的1(S)-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸盐转化成索利那新或琥珀酸索利那新。
32.权利要求1至27中任一项的方法在制造索利那新或琥珀酸索利那新中的应用。
Applications Claiming Priority (11)
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| US60/835,806 | 2006-08-03 | ||
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|---|---|
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2007
- 2007-08-03 CN CNA200780028845XA patent/CN101501001A/zh active Pending
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090805 |