CN101500551B - 包含查耳酮的组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明特征在于含有查耳酮的组合物及其在治疗痤疮和减轻皮肤、毛发和头皮出油或毛孔粗大状况中的应用。

Description

包含查耳酮的组合物及其应用
发明背景
痤疮通常分为非炎性和炎性类型。非炎性痤疮以封闭性粉刺(白头)和开放性粉刺(黑头)为特征，这是一种由角蛋白、皮脂和细菌构成的致密物质，会使囊管膨大。毛囊-皮脂腺管道被堵塞和/或当皮脂腺产生的皮脂增多时就形成粉刺。由于细菌增殖和/或皮脂过度产生，粉刺形成后可能会发炎。通常，所述细菌是厌氧菌，如丙酸杆菌(疮疱丙酸杆菌(P.acnes))。炎性痤疮以丘疹(小脓疱)、脓疱和结囊性损伤为特征，可导致瘢痕形成。在痤疮发病机制中被认为有重要作用的一些因素包括：皮脂产生、激素刺激、毛孔堵塞、和皮肤病原体。痤疮患者的皮脂水平比正常对象的皮脂水平高出约70％。
本发明涉及一项意外发现，即某些查耳酮能局部有效治疗痤疮并减轻皮肤出油或毛孔粗大状况。
发明概述
一方面，本发明特征在于一种治疗痤疮或减轻皮肤出油或毛孔粗大状况的方法，该方法通过给予需要这种治疗的皮肤一种包含式I的查耳酮或其美容学上可接受的盐的组合物
Figure G2007800289325D00011
式I
式中，
R是氢、C1-C6烷基、C2-C10烯基、酰基或糖基，和
m为0-5；和
n为0-5；
前提是m和n之和大于或等于4。
一方面，本发明特征在于一种治疗痤疮或减轻皮肤出油或毛孔粗大状况的方法，该方法通过给予需要这种治疗的皮肤包含(a)式I的查耳酮或其美容学上可接受的盐和(b)儿茶素的组合物，
Figure G2007800289325D00021
式I
式中，
R是氢、C1-C6烷基、C2-C10烯基、酰基或糖基，和
m为0-5；和
n为0-5。
另一方面，本发明特征在于一种产品，该产品包含(a)这种组合物和(b)指导使用者将所述组合物用于皮肤以治疗痤疮或减轻皮肤出油或毛孔粗大状况的说明书。
另一方面，本发明特征在于一种宣传这种组合物的方法，该方法通过指导使用者将所述组合物用于皮肤以治疗痤疮或减轻皮肤出油或毛孔粗大状况。
本发明的其他特征和优点通过发明详述和权利要求书将是显而易见的。
发明详述
相信本领域技术人员能够根据本文的描述最大程度地利用本发明。以下具体实施方式应解释为仅是说明性的，而无论如何都不以任何方式限制本公开说明书的余下部分。
除非另有说明，这里使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解有相同的含义。同时，这里提到的所有的公开、专利申请、专利和其它参考资料将在此并入以供参考。除非另有说明，这里使用的所有的百分数都是重量百分数(即％(W/W))。
定义
“治疗痤疮”意指减轻或预防痤疮或红斑痤疮。
“产品”意指完全包装形式的产品。在一个实施方式中，包装是容器，如装有组合物的塑料、金属或玻璃管或瓶。所述产品可进一步包含其他包装，如容纳该容器的塑料盒或纸板盒。在一个实施方式中，所述产品包括指导使用者施用该组合物以便(i)治疗痤疮或(ii)减轻皮肤出油或毛孔粗大状况的说明书。
“宣传”意指宣传、广告或营销。宣传的例子包括，但不限于，在产品上或在店铺、杂志、报纸、广播、电视、互联网上等提供的书面、视觉或口头声明。
为宣传痤疮的治疗，这种声明的例子包括，但不限于，“治疗痤疮”、“预防痤疮”、“减轻痤疮损伤、粉刺或丘疹”、“减轻痤疮损伤、粉刺或丘疹状况”、“减轻痤疮爆发和瘢痕(blemish)状况”、“预防、控制或调节痤疮爆发和瘢痕状况”以及“减轻爆发和瘢痕”。为了宣传其减少皮肤出油的作用，这种声明的例子包括，但不限于，“减轻皮脂状况”、“预防、控制或调节皮脂产生”、“减少皮脂”、“减轻皮肤出油/油光”、“减轻皮肤油腻状况”和“减轻皮肤、毛发或头皮油光”。在一个实施方式中，该组合物被施用于不需要治疗痤疮的皮肤(即，未患痤疮的皮肤或者头皮/毛发)。为了宣传其减少皮肤出现毛孔粗大状况的作用，这种声明的例子包括，但不限于，“缩小毛孔”、“使毛孔的出现减到最低”、“细致毛孔”、“降低毛孔能见度”和“闭合毛孔”。在一个实施方式中，该组合物被施用于不需要治疗痤疮的皮肤(即，未患痤疮的皮肤)。
文中，“给予需要这种治疗的皮肤”表示接触(例如，用手或敷药器，敷药器包括，但不限于，擦拭物、滴管、滚筒、喷雾或贴片)需要这种治疗的皮肤区域或者接近需要这种治疗的皮肤区域的皮肤区域。
文中，“组合物”表示适合施用于皮肤的组合物。
文中，“美容学上可接受的”表示所述成分适用于接触皮肤而没有不当毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏反应，等等。文中，″安全有效量″表示化合物、载体或组合物的量足以增强组织弹性，但足够低而不会产生严重副作用。化合物或组合物的安全有效量将随治疗区域、最终使用者的年龄、健康和皮肤类型、治疗的持续时间和性质、采用的特定化合物或组合物、使用的特定美容学上可接受的载体等因素而变化。
化合物
本发明的组合物含有至少一种式I的化合物，式I的查耳酮或其美容学上可接受的盐
Figure G2007800289325D00041
式I
式中，
R是氢、C1-C6烷基、C2-C10烯基、酰基或糖基，和
m为0-5；和
n为0-5。
在一个实施方式中，m和n之和大于或等于4(如等于4、5或6)。
式I的化合物的例子包括，但不限于，下文在实施例1的表1中列出的那些化合物。
本发明的化合物也可以美容学上可接受的盐的形式存在。为用于药物，本发明化合物的盐是无毒的“美容学上可接受的盐”、美容学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。美容学上可接受的酸性/阴离子盐包括，且不限于，醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二氢氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸酯(estolate)、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(glyceptate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐和三乙基碘。美容学上可接受的碱性/阳离子盐包括，且不限于，铝盐、苄星青霉素(benzathine)、钙盐、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂盐、镁盐、甲葡胺、钾盐、普鲁卡因、钠盐和锌盐。然而，其他盐也可用于制备本发明的化合物或它们美容学上可接受的盐。有机和无机酸还包括，且不限于，氢碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、羟乙酸、甲磺酸、羟乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
在一个实施方式中，本发明的组合物含有约0.01-10重量％这种化合物，如约0.1-5重量％这种化合物，如约0.5-3重量％这种化合物。在一个实施方式中，组合物含有至少1重量％这种化合物，如至少约2重量％这种化合物。本发明的化合物可由本领域技术人员合成和/或购自商业来源，如购自新泽西州萨默维尔的因都发化学品公司(Indofine Chemicals Inc.，Somerville，NJ)。
组合物
用于本发明的组合物包含适合给予目标组织如哺乳动物皮肤如人的皮肤的制剂。在一个实施方式中，所述组合物含有安全有效量(i)式I的查耳酮和(ii)美容学上可接受的载体。在一个实施方式中，所述美容学上可接受的载体占组合物重量约50-99.99％(例如，约占组合物重量的80-99％)。
组合物可被制成各种产品类型，其中包括，但不限于，溶液、悬浮液、护肤液(lotion)、霜剂(cream)、凝胶、调色剂(toner)、条状物、喷雾剂、软膏剂、清洁用洗涤液和固体皂、洗发剂和护发素、糊剂、泡沫剂、粉剂、摩丝、剃须膏、擦拭物、带状物、贴片、电动贴片、伤口绷带和胶布绷带、水凝胶、成膜产品、面膜和体膜、化妆品如底妆、眼线、眼影等等。这些产品类型可含有各种类型的美容学上接受的载体，其中包括，但不限于，溶液、悬浮液、乳液如微乳和纳米乳、凝胶、固体和脂质体。以下是这种载体的非限制性例子。本领域普通技术人员也可配制其他载体。
用于本发明的组合物可被制成溶液。溶液中通常含有水性或有机溶剂(例如，约50-99.99％或约90-99％的美容学上可接受的水性或有机溶剂)。合适的有机溶剂的例子包括：丙二醇、聚乙二醇(200-600)、聚丙二醇(425-2025)、甘油、1，2，4-丁三醇、山梨糖醇酯、1，2，6-己三醇、乙醇、及其混合物。
利用这种溶液可制备护肤液。护肤液中通常含有约1-20％(例如，约5-10％)的润肤剂和约50-90％(例如，约60-80％)的水。这里使用的“润肤剂”是指用于预防或缓解干燥以及用来保护皮肤或毛发的物质。润肤剂的例子包括，但不限于International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook(国际化妆品成分词典和手册)，Wenninger和McEwen编，第1656-61页、第1626页和第1654-55页(The Cosmetic，Toiletry，and Fragrance Assoc.(美容品、化妆品和香水协会)，华盛顿特区，第7版，1997)(以后称为“ICI手册”)中列出的那些。
可从溶液制成的另一种产品类型是霜剂。霜剂中通常含有约5-50％(例如，约10-20％)的润肤剂和约45-85％(例如，约50-75％)的水。
可从溶液制成的另一种产品类型是软膏剂。软膏剂中可含有简单的动物油、植物油或合成油或半固体烃类作为基底。软膏剂可含有约2-10％的润肤剂和约0.1-2％的增稠剂。增稠剂的例子包括，但不限于，ICI手册第1693-1697页中列出的那些。
用于本发明的组合物也可被制成乳剂。如果载体是乳剂，则约1-10％(例如，约2-5％)的载体含有乳化剂。乳化剂可以是非离子型、阴离子型或阳离子型乳化剂。乳化剂的例子包括，但不限于，ICI手册第1673-1686页中列出的那些。
护肤液和霜剂可被制成乳剂。这种护肤液通常含有0.5-5％的乳化剂，而这种霜剂通常含有约1-20％(例如，约5-10％)的润肤剂；约20-80％(例如，30-70％)的水；和约1-10％(例如，约2-5％)的乳化剂。
水包油型和油包水型的单相乳剂皮肤护理制剂，如护肤液和霜剂，在美容品领域中是熟知的，且在本发明中是有用的。多相乳剂组合物，如水包油包水型或油包水包油型，在本发明中也是有用的。通常，这种单或多相乳剂含有水、润肤剂和作为必需成分的乳化剂。
本发明的组合物也可被制成凝胶(如采用合适胶凝剂制成的水性、醇、醇/水或油性凝胶)。合适的用于水性和/或醇性凝胶的胶凝剂包括，但不限于，天然树胶、丙烯酸和丙烯酸酯聚合物和共聚物，以及纤维素衍生物(如羟甲基纤维素和羟丙基纤维素)。合适的用于油(如矿物油)的胶凝剂包括，但不限于，氢化的丁烯/乙烯/苯乙烯的共聚物和氢化的乙烯/丙烯/苯乙烯的共聚物。这种凝胶通常含有约0.1-5重量％的此类胶凝剂。
本发明的组合物还可被制成固体制剂(如蜡基棒、皂体组合物、粉末或含有粉末的擦拭物)。
除了上述组分，用于本发明的组合物可还含有多种其他油溶性材料和/或水溶性材料，这些物质通常以其本领域已确立的水平用于皮肤用组合物中。
其他美容活性剂
在一个实施方式中，所述组合物还含有除上述化合物外的其它美容活性剂。所谓“美容活性剂”是指对组织有美容或治疗效果的化合物(例如，合成化合物或从天然来源分离的化合物，或含有化合物混合物的天然提取物)，其中包括，但不限于，美白剂、美黑剂如自鞣剂(self-tanning agent)、抗唑疮剂、控油剂、抗微生物剂如抗酵母剂、抗真菌剂和抗菌剂、消炎剂、抗寄生虫剂、外用止痛剂、遮光剂、光保护剂、抗氧化剂、角质柔化剂、洗涤剂/表面活性剂、润湿剂、营养剂、维生素、增能剂(energy enhancer)、止汗剂、收敛剂、除臭剂、脱毛剂、毛发生长促进剂、毛发生长延迟剂、紧致剂、抗结茧剂，皮肤调理剂、消脂剂、氟化物、以及气味控制剂如气味掩蔽剂或pH改变剂。
在一个实施方式中，所述美容活性剂选自，但不限于，羟酸、过氧化苯甲酰、D-泛醇、甲氧基肉桂酸辛酯(octyl methoxycinnimate)、二氧化钛、水杨酸辛酯、胡莫柳酯、阿伏苯宗、类胡萝卜素、自由基清除剂、自旋捕获剂(spin traps)、类视黄醇和类视黄醇前体如视黄醇和棕榈酸视黄酯、神经酰胺、多不饱和脂肪酸、必需脂肪酸、酶类、酶抑制剂、矿物质、激素如雌激素、类固醇如氢化可的松、2-二甲基氨基乙醇、铜盐如氯化铜、含有铜的肽如Cu：Gly-His-Lys、辅酶Q10、氨基酸如脯氨酸、维生素、乳糖酸、乙酰辅酶A、烟酸、核黄素、硫胺、核糖、电子转移剂如NADH和FADH2、以及其它植物提取物如芦荟(aloevera)、小白菊(feverfew)和大豆，以及它们的衍生物和混合物。美容活性剂在本发明组合物中的含量通常为组合物重量的约0.001-20重量％，例如，约0.005-10％，如约0.01-5％。
维生素的例子包括，但不限于，维生素A、维生素B类如维生素B3、维生素B5和维生素B12、维生素C、维生素K和维生素E如α、β和δ-生育酚，以及它们的衍生物(如盐类和酯类)和混合物。
羟酸的例子包括，但不限于，羟基乙酸、乳酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸和酒石酸。
抗氧化剂的例子包括，但不限于，水溶性抗氧化剂如巯基化合物及其衍生物(如偏亚硫酸氢钠和N-乙酰-半胱氨酸)、硫辛酸和二氢硫辛酸、白藜芦醇、乳铁蛋白和抗坏血酸以及抗坏血酸衍生物(如抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸多肽)。适合用于本发明组合物的油溶性抗氧化剂包括，但不限于，丁基化的羟基甲苯、类视黄醇(如视黄醇和棕榈酸视黄酯)、不同类型的生育酚(如α-、β-和δ-生育酚以及它们的酯如乙酸酯)和它们的混合物、生育三烯酚类和泛醌。含有适合本发明组合物的抗氧化剂的天然提取物包括，但不限于，含有黄酮类、异黄酮类及其衍生物的提取物，如染料木黄酮和大豆黄酮(diadzein)，例如大豆和苜蓿提取物、含有白藜芦醇的提取物等。这种天然提取物的例子包括葡萄籽、绿茶、松树皮和蜂胶。酶类的例子包括，但不限于，蛋白酶类如真菌蛋白酶类、细菌蛋白酶类或哺乳动物蛋白酶类。这种蛋白酶类的例子包括，但不限于，胃蛋白酶、组织蛋白酶、人尿道酸性蛋白酶、衍生自脉孢菌(Neurospora oryzae)、微小毛霉菌(Mucor pusillus)、米黑毛霉(Mucor miehei)、华根霉(Rhizopuschinensis)或栗疫菌(Endothia parasitica)的真菌蛋白酶、以及细菌蛋白酶根霉胃蛋白酶(rhizopuspepsin)、青霉胃蛋白酶(penicillopepsin)和栗疫霉胃蛋白酶(endothiapepsin)。此外，所述蛋白酶类可衍生自基因工程方法和技术。
真菌提取物的例子包括，但不限于，脉孢菌，微小毛霉菌，米黑毛霉，华根霉或栗疫菌米黑毛霉的提取物。含有这种蛋白酶和真菌提取物的组合物的例子描述于美国专利5,976,556。
抗痤疮剂
在一个实施方式中，本发明涉及含有抗痤疮剂的局部组合物。抗痤疮剂是指美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准用于局部治疗痤疮的化合物。抗痤疮剂的例子包括，但不限于，水杨酸，过氧化苯甲酰，硫磺，维A酸，假丝酵母/葡萄糖/菜籽油酸甲酯发酵产物(candidabombicola/glucose/methyl rapeseedate ferment)，泥炭水，间苯二酚，淤泥，泥炭，扑灭司林(permethin)，壬二酸，克林霉素，阿达帕林，红霉素，磺胺醋酰钠，以及它们的组合。在一个实施方式中，抗痤疮剂的量占组合物总重量的约0.01-10％，例如约0.1-5％，或约0.5-2％。
儿茶素
在一个实施方式中，本发明的组合物还含有儿茶素。术语″儿茶素″是指属于类黄酮的黄烷-3-醇类的多酚化合物。儿茶素可以是合成制备的或是天然形成的(例如，作为植物提取物的一部分)。儿茶素的例子包括，但不限于，儿茶素(C)，儿茶素没食子酸酯(CG，catechin gallate)，表儿茶素(EC，epicatechin)，棓儿茶酸(GC)，棓儿茶酸没食子酸酯(GCG，gallocatechin gallate)，表棓儿茶酸(EGC，epigallocatechin)，没食子酸表儿茶素(ECG，epicatechin gallate)，和表棓儿茶酸没食子酸酯(EGCG，epigallocatechin gallate)。含有儿茶素的植物的例子包括但不限于儿茶(Catechu)、绿茶(大叶茶(Camellia sinensis)，油茶(Camellia oleifera))，葡萄(Vitis vinifera)，葡萄(Vitis vinifera)，龙牙草(Agrimoniaeupatoria)，棉花(棉属(Gossypium sp))，红醋栗(Ribes nigrum)，越橘(Vacciniumvitis-idaea var.minus)，大高良姜(Alpinia galanga)和草豆蔻(Alpinia katsumada)。儿茶素可以合成制备或购买，例如购自新泽西州萨默维尔的因都发化学品公司或购自威斯康星州密尔沃基的奥尔德利希公司(Aldrich，Milwaukee，WI)。
植物提取物
在一个实施方式中，本发明的组合物还含有其他植物提取物。“植物提取物”是指分离自植物的化的混合物。通过物理方法分离这类植物的一部分，如研磨植物的花而从植物的一个或多个部位(例如，整株植物、植物的花、种子、根、根茎、茎、果实和/或叶子)分离这种化合物。也可采用本领域熟知的提取方法从植物分离这种化合物(例如，使用有机溶剂如低级C1-C8醇，C1-C8烷基多元醇，C1-C8烷基酮，C1-C8烷基醚，乙酸C1-C8烷基酯，和氯仿，和/或使用无机溶剂如水、无机酸如盐酸和无机碱如氢氧化钠)。
在一个实施方式中，所述植物提取物(例如，良姜提取物、绿茶提取物、小白菊提取物、龙牙草提取物、棉花提取物、葡萄提取物、红醋栗提取物、越橘提取物或大豆提取物)的含量占组合物重量的约0.001-20％，尤其为约0.1-10％。除非另有说明，提取物的重量是指提取物的干重。
小白菊提取物
在一个实施方式中，本发明的组合物还含有小白菊提取物。“小白菊提取物”是指分离自小白菊植株的化合物的混合物。这种化合物的例子包括，但不限于，芹菜素-7-葡糖苷，芹菜素-7-葡糖苷酸，1-β-羟基阿布库灵(hydroxyarbusculin)，6-羟基山奈酚-3，7-4′-三甲醚(泰汀(Tanetin))、6-羟基山奈酚-3，7-二甲醚、8-β-喘诺木烯内酯、10-依匹西林(epicanin)、抗坏血酸、β-胡萝卜素、钙、铬、菊花内酯(chrysanthemolide)、菊花素(chrysanthemomin)、金沙腾(chrysarten)-A、金沙腾-C、金圣草黄素-7-葡糖苷酸、钴、大波斯菊苷、环氧南艾蒿烯内酯(epoxyartemorin)、木犀草素-7-葡糖苷、木犀草素-7-葡糖苷酸、莽诺内酯(mangnoliolide)、小白菊内酯、槲皮万寿菊苷(quercetagentin)-3，7，3′-三甲醚、槲皮万寿菊苷-3′7-二甲醚、喘诺木烯内酯(reynosin)、他那帕星(tanaparthin)、他那帕星-1 α，4α-环氧化物、他那帕星-1β，4β-环氧化物、β-广木香内酯、3-β-羟基-小白菊内酯，以及3，7，3′-三甲氧基槲皮万寿菊苷。已知小白菊植株中存在的α-不饱和γ-内酯，如小白菊内酯，会造成过敏反应。因此，在一个实施方式中，所述小白菊提取物基本不含会造成过敏的α-不饱和γ-内酯。基本不含小白菊内酯的小白菊提取物的制备描述于美国专利申请20040105905的实施例1中。
大豆提取物
在一个实施方式中，本发明的组合物还含有大豆提取物。“大豆提取物”是指分离自大豆的化合物的混合物。所述大豆提取物可以仅含大豆的一部分(例如，大豆提取物，如低脂大豆粉或过滤豆奶)或者可以含有完整的大豆(例如，大豆研磨粉)。所述大豆提取物的形式可以是液体(例如，豆奶)或固体(例如，大豆粉或豆奶粉)。
所述大豆提取物可以是大豆粉。大豆粉可通过研磨干燥大豆制备。大豆粉可被冻干。豆奶和豆奶粉也是有用的大豆提取物。豆奶是大豆衍生固体与水的组合，混合物中的部分或所有不溶性组分已经被滤去。豆奶粉是脱水豆奶，在一个实施方式中，其为冻干或喷雾干燥形式。制造豆奶的步骤包括，但不限于，以下三种方法。第一种制造豆奶的方法包括将大豆放入水中使它们吸水。然后研磨溶胀的大豆并加入额外的水。然后可以过滤混合物以除去任何不溶性残余物。第二，可以从大豆粉制造豆奶。将大豆粉与水充分混合(例如，至少混合1小时)，然后过滤以除去不溶性残余物。第三，也可通过加水从豆奶粉重建豆奶。豆奶中可含有约1-50重量％(例如，约5-20重量％)的大豆固体。
已知的大豆活性成分包括，但不限于，异黄酮、植物雌激素、染料木黄酮、大豆黄素、黄豆黄素、皂苷和植物甾醇。用于本发明的大豆提取物可以从所有大豆品种制备，与它们的地理区域、日照时间、收获时间等因素无关。然而，某些品种、地理区域或生长条件的大豆可能是优选的。例如，但不限于，特别富含大豆胰蛋白酶抑制剂(STI)或异黄酮的大豆品种，或者能导致大豆中富含STI或异黄酮的生长条件下生长的大豆可能是优选的。
在一个实施方式中，所述大豆提取物是未变性的大豆提取物。“变性”在Bantam Medical Dictionary(简明医学字典)(1990版)中的定义为“由于热、X射线或化学物质造成的蛋白质物理和生理特性的变化。这些变化包括活性丧失(就酶而言)和抗原性丧失(或改变)(就抗原而言)”。“未变性的植物提取物”是指提取自或衍生自植物的产品，衍生出这种植物提取物的过程(例如，温度、提取介质)不会消除其蛋白酶抑制活性。这种蛋白酶之一是胰蛋白酶。在一个实施方式中，通过测量完整的大豆胰蛋白酶抑制剂(STI)蛋白的存在或其胰蛋白酶抑制活性来测定本发明大豆提取物的未变性状态。
注意，用于本发明组合物的大豆提取物可具有独特气味。需要的话，可使用衍生自已知产生较轻气味的特定大豆品种的大豆产品来减轻提取物的气味，所述品种包括，但不限于，缺乏脂氧化酶-2的大豆和那些具有改进的糖分布曲线的大豆产品，等等。降低配方氧水平的方法也能减轻气味。也可采用各种掩蔽剂或香料来掩蔽气味。一种制造豆奶的方法是将大豆用去离子水或纯水浸泡数小时，在它们充分水合之后进行研磨，研磨时再加入少量水。研磨方法能提取豆奶。收集之后将豆奶过滤以除去任何残余的豆壳部分。
用于下述配方的豆奶可以是上述新鲜豆奶或者可利用大豆粉和水制备。大豆粉是将大豆碾碎得到的，并且也可被冻干、喷雾干燥或冷冻干燥，得到的豆奶可过滤或不过滤。这种制得的豆奶可含有约1-90重量％的干大豆粉。另一个例子是使用从冻干、喷雾干燥或冷冻干燥的豆奶制得的豆奶粉，在其中加入水，然后进行或不进行过滤或匀浆化。也可采用其他大豆提取方法以得到下述配方中的活性成分。例如，可利用乙醇/水混合物从研磨的大豆提取活性成分，然后除去提取物中的乙醇，这样能够保留大豆的丝氨酸蛋白酶抑制活性，更佳的是，STI蛋白将保持完整。
在一个实施方式中，用于本发明的大豆提取物中每克大豆提取物的微生物含量低于约1,000cfu(如低于约100cfu)。
可用γ射线照射所述大豆提取物。可使所述大豆提取物接触约2-30kGy的γ射线，如约5-10kGy的γ射线。这种处理能降低所述大豆提取物的微生物含量，同时保持其生物活性(例如，丝氨酸蛋白酶抑制活性)。用γ射线处理大豆提取物能够保持组合物的优雅外观，如保持天然色泽同时不产生明显的恶臭。
其他抗微生物处理也能维持所述大豆提取物的蛋白酶抑制活性，这种处理可单独进行或与γ射线处理一起进行，其中包括，但不限于，接触x射线、高能电子或质子束、紫外辐射、液体静压强、加入具有抗微生物活性的化学试剂，以及这些方法的组合。
其他物质
本发明的组合物中也可含有各种其他物质。其中包括润湿剂、蛋白质和多肽、防腐剂以及碱性剂。这种试剂的例子描述于ICI手册第1650-1667页。
本发明的组合物也可含有螯合剂(例如，EDTA)和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯)。合适的防腐剂和螯合剂的例子列于ICI手册第1626页和第1654-55页。此外，这里使用的组合物可含有常规美容佐剂，如着色剂例如染料和色素、遮光剂(例如二氧化钛))以及香精。
矿泉水
本发明的组合物可利用矿泉水制备，例如天然矿化的矿泉水，如法国依云的依云矿泉水(
Figure G2007800289325D00121
Mineral Water，Evian，France)。在一个实施方式中，矿泉水的矿化程度达到至少200mg/L(例如，约300-1000mg/L)。在一个实施方式中，矿泉水中含有至少约10mg/L钙和/或至少约5mg/L镁。
应用
本发明的组合物可用于治疗各种皮肤病，包括但不限于痤疮。在一个实施方式中，该组合物用于治疗其他皮脂失调，如高脂血症，雄激素过多症，皮脂溢出，脂溢性皮炎，头部皮脂溢出，湿疹样皮脂溢出，面部皮脂溢出，油性皮脂溢，干性皮脂溢出，新生儿鳞屑皮脂溢出，皮脂腺增生，红斑痤疮，滤泡性皮疹，毛囊脂螨，油性皮肤，角化囊肿，须部假性毛囊炎和多毛症。
本发明的组合物也可用于减轻皮肤(例如，面部、头皮或毛发)毛孔粗大和出油现象。
本发明的组合物也可用于减轻痤疮损伤、粉刺或丘疹，减轻痤疮损伤、粉刺或丘疹的表现，减轻痤疮爆发和瘢痕现象，预防、控制或调节痤疮爆发和瘢痕现象，以及减轻爆发和瘢痕。
本发明的组合物也可用于促进皮肤出油现象的减轻，如减轻皮脂现象，预防、控制或调节皮脂产生，减少皮脂，减轻皮肤出油/油光，减轻皮肤油腻状况，和减轻皮肤、毛发或头皮油光。
可用本领域的一般技术人员熟知的方法制备含有这种组合物的本发明的组合物和制剂。
实施例1：体外皮脂细胞(Sebocyte)脂肪形成实验
采用从接受美容整形手术的对象获得的面部皮肤样品。样品到达后，利用取皮机获得表层0.4mm的皮肤切片，第二层0.4mm真皮切片(已知富含皮脂腺)用来分离皮脂腺细胞。在含有青霉素和链霉素以及10％小牛血清的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中用分散酶在37℃消化组织20分钟，然后用含有0.3％胰蛋白酶/0.1％乙二胺四乙酸(EDTA)的磷酸缓冲盐水(PBS)在37℃处理10分钟。用解剖刀剧烈刮削组织以获得单细胞悬液。将分离出的细胞接种到丝裂霉素C灭活的3T3成纤维细胞滋养层上并在生长培养基中37℃培养3天。生长培养基中含有DMEM和F12介质(3∶1)、L-谷氨酰胺、丙酮酸钠、青霉素、链霉素、8％胎牛血清、2％热灭活人血清、表皮生长因子、胰岛素、氢化可的松，并且含有或不含霍乱毒素(ChT)。将ChT处理的培养物转移到低血清培养基中培养3天，然后再用无血清培养基培养7天以诱导脂质形成并储存，而未用ChT处理的培养物在生长培养基(非诱导条件)中维持10天。低血清培养基由DMEM和F12介质(3∶1)构成，补充有L-谷氨酰胺、丙酮酸钠、青霉素、链霉素、2％热灭活牛血清和2％热灭活人血清、1X胰岛素-转铁蛋白-硒、1X微量元素。无血清培养基由DMEM和F12介质(3∶1)组成，补充有L-谷氨酰胺、丙酮酸钠、青霉素、链霉素、1X胰岛素-转铁蛋白-硒、1X微量元素、3，3’，5-三碘-L-甲腺原氨酸钠。通过尼罗红染色进行天然脂质分析，细胞在96孔平板上生长并通过薄层层析进行脂质分析，细胞在6孔平板上生长并在培养结束时通过刮削收获细胞。
检测皮脂细胞分化和脂质产生的刺激物或抑制物
在加入无血清培养基时在培养物中加入激素、激素混合物即牛垂体提取物或待测化合物。采用两个标准评价这些物质对皮脂腺培养物的影响：1)目测观察和2)皮脂腺脂质累积和合成的评定。脂质累积的评定采用尼罗红法进行。该方法依靠通过尼罗红使天然脂质显像并采用平板阅读器在535nm激发、580nm发射下阅读荧光来进行定量。脂质合成利用14C醋酸盐通过放射性标记来评定并通过伯乐磷光成像仪(Bio Rad Phosphoimager)(分子成像仪公司(Molecular Imager，FX))采用4.1软件进行量化。
由于在亮视野显微镜下脂质颗粒被放大显示为细胞中的微黄色圆环，因此容易进行脂质累积的形态学评价。皮脂细胞内天然脂质累积/抑制的量化可通过尼罗红结合实验进行。简言之，使皮脂细胞接触待测化合物之后让细胞接触1μM用含DMSO和Pluronic F127的汉克斯(Hanks)平衡盐溶液配制的尼罗红。培育4小时后洗涤并培育过夜，采用荧光平板阅读器在535nm激发和580nm发射下阅读荧光，并将读数与诱导剂(即霍乱毒素)进行比较。为确定该化合物能否抑制细胞生长，进行细胞计数。
按照上述方法对本发明的化合物进行目测并利用尼罗红评价脂质累积，结果描述于表1。
表1
Figure G2007800289325D00141
Figure G2007800289325D00151
Figure G2007800289325D00161
在相同实验中还发现本发明的查耳酮和绿茶提取物之间有协同效应(见表2)。
表2
绿茶提取物浓度     2，2’-二羟基-查耳酮浓度 霍乱毒素降低％
    0.0μg/mL     3.0μM     50.8
    0.0μg/mL     1.0μM     38.2
    0.0μg/mL     0.3μM     14.3
    1.25μg/mL     0μM     13.3
    2.5μg/mL     0μM     24.2
    1.25μg/mL     3.0μM     71.1
    2.5μg/mL     3.0μM     84.1
    1.25μg/mL     1.0μM     63.3
    2.5μg/mL     1.0μM     77.1
    1.25μg/mL     0.3μM     46.5
    2.5μg/mL     0.3μM     65.9

Claims (5)

1.一种包含选自下组的化合物或其美容学上可接受的盐的组合物：
Figure FSB00000534333400011
在制备治疗痤疮或减轻皮肤出油或毛孔粗大状况的药物中的应用。
2.如权利要求书1所述的应用，其特征在于，所述化合物是
Figure FSB00000534333400012
3.如权利要求书1所述的应用，其特征在于，所述药物用于治疗痤疮。
4.如权利要求书1所述的应用，其特征在于，所述药物用于减轻无需治疗痤疮皮肤的皮肤出油或毛孔粗大状况。
5.如权利要求书1所述的应用，其特征在于，所述组合物还包含水杨酸或过氧化苯甲酰。
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