CN101495147A

CN101495147A - 药物组合

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Publication number: CN101495147A
Application number: CNA2007800170763A
Authority: CN
Inventors: H·莱恩
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2006-05-11
Filing date: 2007-05-09
Publication date: 2009-07-29
Anticipated expiration: 2027-05-09
Also published as: AU2007251869B8; RU2008148597A; JP2009536632A; CA2650232A1; KR20090010112A; WO2007131689A2; CN101495147B; JP2013231076A; US20110301184A1; GB0609378D0; WO2007131689A3; MX2008014343A; BRPI0711632A2; EP2023956A2; AU2007251869A1; AU2007251869B2; US20090105285A1

Abstract

本发明公开了包含mTOR抑制剂和Raf激酶抑制剂的药物组合及其用途。

Description

药物组合

本发明涉及有机化合物，例如药物活性化合物的组合。

已发现，mTOR抑制剂和Raf激酶抑制剂的组合显示令人惊讶的活性，例如在癌症治疗中的协同活性。

一方面，本发明提供了mTOR抑制剂和Raf激酶抑制剂的组合。

MTOR抑制剂和Raf激酶抑制剂的组合在本文也称为“(根据)本发明的组合”。

mTOR抑制剂是靶向细胞内mTOR(“哺乳动物雷帕霉素靶点”)的化合物。mTOR是磷脂酰肌醇3-激酶(P13-激酶)相关激酶的家族成员。化合物雷帕霉素和其他mTOR抑制剂通过与其细胞内受体FKBP12(FK506结合蛋白12)的复合物抑制mTOR途径。mTOR通过调整几种不同翻译蛋白、主要是4E-PB1、P70S6K(p70S6激酶1)和eEF2的磷酸化状态来调节特异性mRNA的翻译。

(根据)本发明的mTOR抑制剂例如包括雷帕霉素，其为已知的由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的大环内酯类抗生素，及雷帕霉素衍生物，例如在40和/或16和/或32位被取代的雷帕霉素，例如下式化合物：

其中

R₁是CH₃或C_3-6炔基，

R₂是H、-CH₂-CH₂-OH或-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃，

3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基-丙酰基或四唑基，例如四唑-1-基，且

X是＝O、(H、H)或(H、OH)，条件是当X是＝O且R₁是CH₃时，R₂不是H。

当式I化合物的R₂是-CH₂-CH₂-OH时，式I化合物包括其生理学上可水解的醚，例如-CH₂-CH₂-O-(C_1-8)烷基。

式I化合物的代表性实例包括例如40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素(也称为依维莫司(everolimus))、32-去氧雷帕霉素、16-O-取代的雷帕霉素如16-戊-2-炔基氧基-32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟基-甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也称为CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称为ABT578)或40-O-乙氧基乙基-雷帕霉素(也称为biolimus 9)。

mTOR抑制剂也包括所谓的雷帕霉素类似物，例如在WO9802441、WO0114387和WO0364383中所公开，如AP23573，例如40-O-(二甲基膦酰基(phosphinoyl))-雷帕霉素，WO2005047295实施例1中公开、也称为biolimus A9的化合物和以TAFA-93名称公开的化合物。

其他mTOR抑制剂例如公开在WO2004101583、WO9205179、WO9402136、WO9402385、WO9613273中。

优选地，mTOR抑制剂包括雷帕霉素、例如式I化合物且包括雷帕霉素类似物TAFA-93，更优选雷帕霉素、式I化合物或雷帕霉素类似物。

优选的化合物是例如WO9409010实施例8中公开的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素。

另一个优选的化合物是例如WO9641807中公开的32-去氧雷帕霉素或16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素，或WO9516691中公开的化合物。

优选的mTOR抑制剂包括雷帕霉素，和/或

40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，和/或

32-去氧雷帕霉素，和/或

16-戊-2-炔基氧基-32-去氧雷帕霉素，和/或

16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素，和/或

16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，和/或

40-[3-羟基-2-(羟基-甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也称为CCI779)，和/或

40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称为ABT578)，和/或

AP23573，和/或

例如biolimus A9，和/或

以TAFA-93名称公开的化合物如40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，和/或

32-去氧雷帕霉素，和/或

CCI779，和/或

ABT578，和/或

AP23573。

mTOR抑制剂如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物可以酌情施用，例如以如公开的药物组合物的形式，例如以雷帕霉素或雷帕霉素衍生物已知的剂量施用，例如依维莫司可例如以0.1mg高至15mg如0.1mg至10mg、例如0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2.5mg、5mg或10mg的剂量、例如以(可分散的)片剂形式口服施用；例如每周剂量可包括高至70mg，例如30mg至70mg如30mg至50mg，这依赖于待治疗的疾病。其他雷帕霉素衍生物可以以相似的剂量范围施用，例如如公开的剂量范围。

已知Raf激酶家族具有三种称为cRaf-也称为Raf-1-、bRaf和aRaf的成员。已报道bRaf激酶通常由人癌症的几种体细胞点突变之一活化，包括59％所测试的黑色素瘤细胞，参见例如Davies等人，Nature，Vol.417，949-954页(2002)。本文所用的Raf激酶抑制剂是指包括RAF激酶的有效抑制剂、特别是cRAF激酶抑制剂和野生和突变的bRAF激酶抑制剂，例如包括V599E突变体bRAF激酶的抑制剂。

Raf激酶抑制剂如低分子化合物是已知的。包括如本文所述的Raf激酶抑制剂在本文也称为“(根据)本发明的Raf激酶抑制剂”。

优选的根据本发明的Raf激酶抑制剂例如包括化合物GW5074、BAY43-9006、CHIR-265和US6987119(其中的化合物被描述为特别是B-Raf激酶抑制剂)、WO98022103、WO99032436、WO2006084015、WO2006125101、WO2007027855、WO2005004864、WO2005028444、WO03082272、WO2005032548和WO2007030377中所定义的化合物，更优选如WO2005028444、WO03082272、WO2005032548和WO2007030377中所定义的化合物。

本文具体涉及本文引用的专利申请公开的任何形式的化合物，例如不论以通式公开或者不论以单个化合物公开，例如不论以游离碱形式公开或不论以盐、溶剂化物、多晶型物、酯、N-氧化物、前体药物、异构体混合物或纯异构体或互变异构体的形式；且所公开的每组化合物或其中公开的每一单个化合物可以是优选的根据本发明的Raf激酶抑制剂。进一步具体涉及对本文引用的任何专利申请的任何化合物组或单个化合物所公开的制备方法和药物组合物及施用方式。本文引用的专利申请的内容引入作为参考。

另一方面，本发明提供了mTOR抑制剂和WO2005028444中公开的化合物的组合，其是下式化合物：

其中

n是0至2；

r是0至2；

m是0至4；

J是未取代的或被Q取代一次或两次，其中J是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中芳基是具有6-14个碳原子的芳族基团，如苯基、萘基、芴基和菲基；杂芳基是具有4-14个、特别是5-7个环原子的芳族基团，其中1、2或3个原子独立地选自N、S和O，如呋喃基、吡喃基、吡啶基、1，2-、1，3-和1，4-嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噁唑基、喹唑啉基、咪唑基、吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、噌啉基、萘啶基、酞嗪基、异苯并呋喃基、色烯基、嘌呤基、噻蒽基、呫吨基、吖啶基、咔唑基和吩嗪基；环烷基是具有3-8个、优选5-6个环原子的饱和环状基团，如环丙基、环戊基和环己基；杂环烷基是具有3-8个、优选5-6个环原子的饱和环状基团，其中1、2或3个原子独立地选自N、S和O，如哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡咯烷基和吡唑烷基；

Q是1或2个碳原子上的取代基，选自下组：卤素、未取代的或取代的低级烷基、-OR₂、-SR₂、-N(R)R、-NRS(O)₂N(R)R、-NRS(O)₂R、-S(O)R₂、-S(O)₂R₂、-OCOR₂、-C(O)R₂、-CO₂R₂、-NR-COR₂、-CON(R₂)R₂、-S(O)₂N(R₂)R₂、氰基、三甲基硅烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基如取代的或未取代的咪唑基和取代的或未取代的吡啶基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基如取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的piperazolyl、取代的或未取代的四氢吡喃基和取代的或未取代的氮杂环丁烷基、C_1-4烷基-芳基、-C_1-4烷基-杂芳基、-C_1-4烷基-杂环基、氨基、单-或二取代的氨基、杂芳基-芳基；

R是H、低级烷基或低级烷氧基-烷基；

R₂是未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的苯基、C_1-4烷基-芳基、-C_1-4烷基-杂芳基或-C_1-4烷基-杂环烷基；

X是键、Y、-N(R)-、氧杂、硫、砜、亚砜、磺酰胺、酰胺或1，3-亚脲基，优选-NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-；

Y是H、低级烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基；且

Z是氨基、单-或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基或烷基苯基磺酰基，且其中如果存在一个以上的基团Z(m≥2)，则取代基Z相同或不同；或者其中一个或多个N原子携带氧原子的上述化合物的N-氧化物；或其可药用盐；

例如下式化合物：

其中

r是0-2；

n是0-2；

m是0-4；

A、B、D、E和T各自是CH或CQ，或

A、B、D和E各自是CH或CQ且T是N，或

B、D、E和T各自是CH或CQ且A是N，或

A、B、T和E各自是CH或CQ且D是N，或

A、B、D和T各自是CH或CQ且E是N，或

A、B和D各自是CH或CQ且E和T是N，或

B、E和T各自是CH或CQ且A和D各自是N，或

A、D和T各自是CH或CQ且B和E各自是N，或

A和D各自是CH或CQ且B、E和T各自是N；

Q是1或2个碳原子上的取代基，选自下组：卤素、未取代的或取代的低级烷基、-OR₂、-SR₂、-N(R)R、-NRS(O)₂N(R)R、-NRS(O)₂R、-S(O)R₂、-S(O)₂R₂、-OCOR₂、-C(O)R₂、-CO₂R₂、-NR-COR₂、-CON(R₂)R₂、-S(O)₂N(R₂)R₂、氰基、三甲基硅烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基如取代的或未取代的咪唑基和取代的或未取代的吡啶基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基如取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的piperazolyl、取代的或未取代的四氢吡喃基和取代的或未取代的氮杂环丁烷基、-C_1-4烷基-芳基、-C_1-4烷基-杂芳基、-C_1-4烷基-杂环基、氨基、单-或二取代的氨基、杂芳基-芳基；

R是H、低级烷基或低级烷氧基-烷基；

R₂是未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的苯基、-C_1-4烷基-芳基、-C_1-4烷基-杂芳基或-C_1-4烷基-杂环烷基；

X是键、Y、-N(R)-、氧杂、硫基、砜、亚砜、磺酰胺、酰胺或1，3-亚脲基，优选-NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-；

Z是氨基、单-或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基或烷基苯基磺酰基，且其中如果存在一个以上的基团Z(m≥2)，则取代基Z相同或不同；或其N-氧化物或可药用盐；

例如式Ia_WO2005028444的化合物，其中

r是0-2；

n是0或1；

m是0或1；

A、B、D和E各自是CH或CQ且T是N，或

A、B、T和E各自是CH或CQ且D是N，或

A、B和D各自是CH或CQ且E和T各自是N；

Q是1或2个碳原子上的取代基，选自下组：卤素、未取代的或取代的低级烷基、-OR₂、-SR₂、-NR₂、-NRS(O)₂N(R)₂、-NRS(O)₂R、S(O)R₂、-S(O)₂R₂、-OCOR₂、-C(O)R₂、-CO₂R₂、-NR-COR₂、-CON(R₂)₂、-S(O)₂N(R₂)₂、氰基、三甲基硅烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基、-C_1-4烷基-芳基、-C_1-4烷基-杂芳基、-C_1-4烷基-杂环基、氨基、单-或二取代的氨基；

R是H或低级烷基，

R₂是未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、苯基、-C_1-4烷基-芳基、-C_1-4烷基-杂芳基或-C_1-4烷基-杂环烷基；

X是-NR-、氧杂或硫杂；

Y是苯基，未被取代或被选自下组的一个或两个相同或不同的取代基所取代：氨基；低级烷酰基氨基、卤素、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基；低级烷氧基、苯基-低级烷氧基和氰基，或者与前述取代基二者择一地或额外地，低级链烯基、C_8-12烷氧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷酰基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基巯基、卤代-低级烷基巯基、羟基-低级烷基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、二羟基硼(-B(OH)₂)和低级亚烷基二氧基，或

Y是吡啶基；且

Z是卤素、氨基、N-低级烷基氨基、羟基-低级烷基氨基、苯基-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基苯基氨基、低级烷酰基氨基、或选自苯甲酰基氨基和苯基-低级烷氧基羰基氨基的取代基，其中苯基在每种情况下是未取代的或者被硝基或者被氨基取代，或者还被卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基或被氨基甲酰基取代；或其N-氧化物或可药用盐；

例如式Ia_WO2005028444的化合物，其中

r是0-2；

n是0或1；

m是0或1；

A、B、D和E各自是CH或CQ且T是N，或

A、B和D各自是CH或CQ且E和T各自是N；

Q键合于A、键合于D或键合于A和D；且选自氟、氯或溴、甲基、乙基、丙基；羟基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基、羟基亚氨基甲基、乙酰基、甲酰基、甲基巯基或氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-正丙基-或N-异丙基氨基、2-氰基乙基氨基、3-(甲氧基苯基)氨基、3-(4-吗啉基)丙基氨基、3-(吡啶基)甲基氨基、2-(2-吡啶基)乙基氨基、4-(1H-咪唑-1-基)丁基氨基、4-(三氟甲氧基)苯基-氨基、(甲基氨基磺酰基)氨基、(甲基磺酰基)氨基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基、(四氢-3-呋喃基)氨基、(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)氨基、2-羟基乙基氨基、(2-甲氧基乙基)甲基氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基、螺烷(spirans)、1-氮杂环丁烷基、3-乙氧基羰基-1-氮杂环丁烷基、3-羧基-1-氮杂环丁烷基、四氢-2H-1，3-噁嗪基、二氢-1，2，5-噁噻嗪-5(6H)-基、四氢-1(2H)-嘧啶基、3-(乙酰基)-四氢-1(2H)-嘧啶基、哌嗪基、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基、4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、哌啶基、4-(三氟甲基)-1-哌啶基、4-(二氟甲基)-1-哌啶基、4-(苯甲基)-1-哌啶基、4-苯氧基-1-哌啶基、4-氰基-1-哌啶基、4-甲氧基-1-哌啶基、4-乙氧基羰基-1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基、4-羧基-1-哌啶基、4-(氨基羰基)-1-哌啶基、4-甲硫基-1-哌啶基、4-甲基磺酰基-1-哌啶基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、4-吗啉基、3，5-二甲基吗啉基或2-苯基-4-吗啉基；

R是H或甲基；

X是-NR-、氧杂或硫杂；

Y是苯基，未取代的或者被选自下组的一个或两个相同或不同的取代基所取代：氨基；乙酰基氨基；氟、氯或溴；叔丁基、甲基、乙基或丙基；三氟甲基；羟基；甲氧基、乙氧基；苄氧基；氰基或者(与前述取代基二者择一地或额外地)乙烯基、C_6-12烷氧基、叔丁氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基-氨基甲酰基或N-叔丁基-氨基甲酰基、乙酰基、苯氧基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、乙氧基羰基、甲基巯基、三氟甲基巯基、羟甲基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、苯基磺酰基、二羟基硼(-B(OH)₂)、2-甲基-嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、连接至相邻碳原子的亚甲二氧基，或者

Y是吡啶基、2-、3-或4-氨基苯基、2-、3-或4-乙酰基氨基苯基、2-、3-或4-氟苯基、2-、3-或4-氯苯基、2-、3-或4-溴苯基、2，3-、2，4-、2，5-或3，4-二氯苯基、氯-氟-苯基、4-氯-2-氟苯胺基、2-、3-或4-甲基苯基、2-、3-或4-乙基苯基、2-、3-或4-丙基苯基、甲基-氟-苯基、2-、3-或4-三氟甲基苯基、2-、3-或4-羟基苯基、2-、3-或4-甲氧基苯基、2-、3-或4-乙氧基苯基、甲氧基-氯-苯基、2-、3-或4-苄氧基苯基、2-、3-或4-氰基苯基、2-、3-或4-甲基苯基、4-氯-5-三氟甲基苯基、3-溴-5-三氟甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-甲基-3-碘苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、3-溴-4-乙基-苯基或3-氯苄基苯基；且

Z是卤素、氨基、N-低级烷基氨基、羟基-低级烷基氨基、苯基-低级烷基氨基、N.N-二-低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基；N，N-二-低级烷基苯基氨基、低级烷酰基氨基或选自苯甲酰基氨基和苯基-低级烷氧基羰基氨基的取代基，其中苯基在每种情况下是未取代的或者被硝基或被氨基取代，或者还被卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基或被氨基甲酰基所取代；或其N-氧化物或可药用盐。

例如式Ia_WO2005028444的化合物，其中

r是1；n是0；m是0；

B、D、E和T是CH或CQ且A是N，或者

A、B、D和E各自是CH或CQ且T是N；

Q是1或2个碳原子上的取代基，选自：氟、氯、甲基、乙基、丙基；氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-正丙基氨基、N-异丙基氨基、2-氰基乙基氨基、3-(甲氧基苯基)氨基、3-(4-吗啉基)丙基氨基、3-(吡啶基)甲基氨基、2-(2-吡啶基)乙基氨基、4-(1H-咪唑-1-基)丁基氨基、4-(三氟甲氧基苯基)氨基)、(甲氨基磺酰基)氨基、(甲基磺酰基)氨基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基、(四氢-3-呋喃基)氨基、(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)氨基、2-羟基乙基氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基、四氢-1-(2H)-嘧啶基、3-(乙酰基)四氢-1(2H)-嘧啶基、哌嗪基、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基、4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、哌啶基、4-(三氟甲基)-1-哌啶基、4-(二氟甲基)-1-哌啶基、4-(苯甲基)-1-哌啶基、4-苯氧基-1-哌啶基、4-氰基-1-哌啶基、4-甲氧基-1-哌啶基、4-乙氧基羰基-1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基、4-羧基-1-哌啶基、4-(氨基羰基)-1-哌啶基、4-甲硫基-1-哌啶基、4-甲基磺酰基-1-哌啶基、4-吗啉基、3，5-二甲基吗啉基或2-苯基-4-吗啉基；

R是H或甲基

X是-NH-；且

Y是苯基，未取代的或者被选自下组的一个或两个相同或不同的取代基所取代：氟、氯、溴；低级烷基、三氟甲基；4-氯苯基、2-、3-或4-甲基苯基、4-氯-5-三氟甲基苯基、3-溴-5-三氟甲基苯基、3，5-二甲基苯基；4-甲基-3-碘苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基或3-溴-4-乙基-苯基；或其N-氧化物或可药用盐；

例如式Ia_WO2005028444的化合物，其中

r是1；n是0；m是0；

A、B、D和E各自是CH或CQ且T是N；

Q是在一个碳原子上的取代基，选自：氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-正丙基氨基、N-异丙基氨基、2-氰基乙基氨基、3-(甲氧基苯基)氨基、3-(4-吗啉基)丙基氨基、3-(吡啶基)甲基氨基、2-(2-吡啶基)-乙基氨基、4-(1H-咪唑-1-基)丁基氨基、4-(三氟甲氧基)苯基-氨基)、(甲基氨基磺酰基)氨基、(甲基磺酰基)氨基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基、(四氢-3-呋喃基)氨基、(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)氨基、2-羟基乙基氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基、哌啶基、4-(三氟甲基)-1-哌啶基、4-(二氟甲基)-1-哌啶基、4-(苯基甲基)-1-哌啶基、4-苯氧基-1-哌啶基、4-氰基-1-哌啶基、4-甲氧基-1-哌啶基、4-乙氧基羰基-1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基、4-羧基-1-哌啶基、4-(氨基羰基)-1-哌啶基、4-甲硫基-1-哌啶基、4-甲基磺酰基-1-哌啶基或吗啉基；

R是H；

X是-NH-；且

Y是苯基，未取代的或者被下列所取代：氯、甲基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、甲氧基、4-三氟甲氧基苯基；萘基；未取代的或者被低级烷基所取代的环己基、未取代的或者被卤素或低级烷基所取代的吲哚基；或其N-氧化物或可药用盐；

例如式Ia_WO2005028444的化合物，其中

r是1；n是0；m是0；

A、B、D和E各自是CH且T是N；

Q是一个碳原子上的取代基，选自吗啉基；

R是H；X是-NH-；且Y是在4-位上被叔丁基或三氟甲基取代的苯基；或其N-氧化物或可药用盐；

例如式Ia_WO2005028444的化合物，其中

r是1；n是0；m是0；

A、B和D各自是CH，且E和T各自是N；

X是-NH-；

Y是在4-位上被叔丁基取代的苯基；且

Q是D上的2-羟基乙基氨基取代基；或其N-氧化物或可药用盐；

例如式I_WO2005028444的化合物，其中

n是0-2；

r是0-2；

m是0-4；

J是二环杂芳族环系，选自吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、噌啉基、萘啶基、酞嗪基、异苯并呋喃基、萘啶基、酞嗪基、色烯基和嘌呤基；

Q是二环环系的任一个或两个环上且在二环环系的任一个或两个环上的一个或两个碳原子上的取代基，选自卤素、未取代的或取代的低级烷基、-OR₂、-SR₂、-NR₂、-NRS(O)₂N(R)₂、-NRS(O)₂R、-S(O)_R2、-S(O)₂R₂、-OCOR₂、-C(O)R₂、-CO₂R₂、-NR-COR₂、-CON(R₂)₂、-S(O)₂N(R₂)₂、氰基、三甲基硅烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基、-C_1-4烷基-芳基、-C_1-4烷基-杂芳基、-C_1-4烷基-杂环基、氨基、单-或全取代的氨基；

R是H或低级烷基；

X是Y、-N(R)-、氧杂、硫、砜、亚砜、磺酰胺、酰胺或1，3-亚脲基；

Z是氨基、单-或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基或烷基苯基磺酰基、且其中如果存在一个以上的基团Z(m≥2)，则取代基Z相同或不同；或其N-氧化物或可药用盐；

例如式I_WO2005028444的化合物，其中

n是0；r是0；m是0；

R是H或低级烷基；

X是Y、-N(R)-、氧杂、硫、砜、亚砜、磺酰胺、酰胺或1，3-亚脲基；且

Y是H、低级烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基；或其N-氧化物或可药用盐；

例如式I_WO2005028444的化合物，其中n是0；r是0；m是0；J是异喹啉基；X是NH；且Y是4-叔丁基苯基；或其N-氧化物或可药用盐；

例如式I_WO2005028444的化合物，其中n是0；r是0；m是0；J是喹唑啉基；X是NH；且Y是4-叔丁基苯基；或其N-氧化物或可药用盐；

例如式I_WO2005028444的化合物，其中n是0；r是0；m是0；J是异喹啉基；X是NH；且Y是2-叔丁基嘧啶-5-基；或其N-氧化物或可药用盐；

例如式I_WO2005028444的化合物，其选自WO2005028444中所定义的实施例1至30的化合物、或表2的化合物1至332、或表3的化合物1至5；例如或其N-氧化物或可药用盐；例如其中列出的每个单个化合物可以是优选的化合物；

例如选自下式化合物组的化合物：

式I_WO2005028444或式Ia_WO2005028444化合物的取代基的优选含义、例如包括如本文所示的取代基n、m、r、J、Q、R、R₂、X、Y、Z、A、B、D、E和T的含义如WO2005028444中所定义，且在本文参考WO2005028444；且WO2005028444的内容并入本文作为参考。

WO2005028444的化合物可如WO2005028444中所述施用于有需要的受试者。在约70kg体重的情况下，约0.1g至约5g、优选约0.5g至约2g式I_WO2005028444或式Ia_WO2005028444化合物的日剂量可以例如以WO2005028444中所定义的药物组合物的形式施用于有需要的受试者。

本文在任何方面参考WO2005028444；且WO2005028444的内容并入本文作为参考。

另一方面，本发明提供了mTOR抑制剂和WO03082272或WO2005032548中公开的化合物的组合，其是下式化合物：

其中X₁和X₂彼此独立地选自＝N-、-NR₄-、-O-或-S-，条件为：

如果X₁是-NR₄-、-O-或-S-，那么X₂是-N-，或

如果X₂是-NR₄-、-O-或-S-，那么X₁是＝N-，且X₁和X₂都不为＝N-；

Y是O或S；

A₁是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基或杂芳基芳基烷基；

A₂是取代的或未取代的杂芳基；

R₁是O或H，且

R₂是NR₅R₆或羟基；或

R₁和R₂与连接它们的碳原子一起形成取代的或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中虚线代表单键或双键；

R₃是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

R₄是氢、羟基、烷基氨基、二烷基氨基或烷基；

R₅和R₆彼此独立地选自氢和取代的或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；或

R₅和R₆与连接它们的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环基或杂芳基；且

R₇是氢或低级烷基

或其可药用盐、酯或前体药物；

例如包括式I_{WO03082272/WO2005032548}的化合物，其中

-X例如是NR₄，且其中R₄是氢或甲基；

-Y是O；

-A₁选自取代的或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、杂环基羰基苯基、杂环基苯基、杂环基烷基苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、碘苯基、二卤代苯基、硝基苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷硫基苯基(alkylthiophenyl)、三氟甲基苯基、乙酰基苯基、氨磺酰基苯基、联苯基、环己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氢茚基、四氢萘基、三氟苯基、(三氟甲基)硫苯基(thiophenyl)、烷氧基联苯基、吗啉基、N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚基、环庚基、双环[2.2.1]庚-2-基、羟基苯基、羟基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异噁唑基、吲唑基、金刚烷基、双环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二甲酰氨基、萘基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、quinolidinyl苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮杂环庚烷-1-基、羟基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷基-1-基、1，4’-联哌啶-1’-基和(1，4’-联哌啶-1’-基羰基)苯基；

-A₂是取代的或未取代的吡啶基；

-R₁是O且虚线代表单键或双键；

-R₂是NR₅R₆，R₅是氢且R₆选自氢和取代的或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；

-R₁和R₂与连接它们的碳原子一起形成取代的或未取代的杂环烷基或杂芳基；

-R₃是低级烷氧基，如甲氧基；

-R₄是低级烷基，如甲基；

-R₁是O，R₂是NR₅R₆，R₅是H且R₆是甲基；

例如包括式I_{WO03082272/WO2005032548}化合物，其为下式化合物：

其中Y是O和S；

A₁是取代的或未取代的环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基、杂芳基芳基烷基；

A₂是取代的或未取代的杂芳基；

R₁是O且R₂是NR₅R₆；或

R₃是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

R₄是氢或低级烷基；

R₅和R₆与连接它们的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环基或杂芳基；或其可药用盐、酯或前体药物；

例如包括式II_{WO03082272/WO2005032548}的化合物，其中

-R₄是氢，

-R₄是甲基，

-Y是O，

-A₁选自取代的或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、杂环基羰基苯基、杂环基苯基、杂环基烷基苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、碘苯基、二卤代苯基、硝基苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷硫基苯基、三氟甲基苯基、乙酰基苯基、氨磺酰基苯基、联苯基、环己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氢茚基、四氢萘基、三氟苯基、(三氟甲基)硫苯基、烷氧基联苯基、吗啉基、N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚基、环庚基、双环[2.2.1]庚-2-基、羟基苯基、羟基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异噁唑基、吲唑基、金刚烷基、双环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二甲酰氨基、萘基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、quinolidinyl苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮杂环庚烷-1-基、-245羟基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4’-联哌啶-1’-基和(1，4’-联哌啶-1’-基羰基)苯基；

-A₂是取代的或未取代的吡啶基；

-R₁是O且虚线表示单键或双键；

-R₁是O，R₂是NR₅R₆，R₅是H且R₆是甲基；

-R₃是低级烷氧基，例如甲氧基；

-R₄是低级烷基，例如甲基；

例如包括式I_{WO03082272/WO2005032548}化合物，其为下式化合物：

其中X是NR₄、O或S；

A₂是取代的或未取代的杂芳基；

R₁是O且R₂是NR₅R₆；或

R₁和R₂与连接它们的碳原子一起形成取代的或未取代的杂环烷基或杂芳基，其中虚线代表单键或双键；

R₃是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

R₄是氢或低级烷基；

R₅和R₆与连接它们的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环基或杂芳基；

或其可药用盐、酯或前体药物；

例如包括式III_{WO03082272/WO2005032548}的化合物，其中

-X是NR₄；

-R₄是氢；

-R₄是甲基；

-A₁选自取代的或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、杂环基羰基苯基、杂环基苯基、杂环基烷基苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、碘苯基、二卤代苯基、硝基苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷硫基苯基、三氟甲基苯基、乙酰基苯基、氨磺酰基苯基、联苯基、环己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴苯基、烷基氯苯基、烷基氟苯基、三氟甲基氯苯基、三氟甲基溴苯基茚基、2，3-二氢茚基、四氢萘基、三氟苯基、(三氟甲基)硫苯基、烷氧基联苯基、吗啉基、N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚基、环庚基、双环[2.2.1]庚-2-基、羟基苯基、.羟基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异噁唑基、吲唑基、金刚烷基、双环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二甲酰氨基、萘基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、quinolidinyl苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮杂环庚烷-1-基、羟基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4’-联哌啶-1’-基和(1，4’-联哌啶-1’-基羰基)苯基；

-A₂是取代的或未取代的吡啶基；

-R₁是O且虚线表示单键或双键；

-R₂是NR₅R₆，R₅是氢且R₆选自氢和取代的或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基：

-R₃是低级烷氧基，例如甲氧基；

-R₄是低级烷基，例如甲基；

-R₁是O，R₂是NR₅R₆，R₅是H且R₆是甲基；

例如包括式I_{WO03082272/WO2005032548}化合物，其为下式化合物：

其中

X是NR₄、O或S；

Y是O或S；

R₁是O且R₂是NR₅R₆；或

R₃是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

R₄是氢或低级烷基；

R₅和R₆彼此独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；或

R₅和R₆与连接它们的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环基或杂芳基；或

其可药用盐、酯或前体药物；

例如包括式IV_{WO03082272/WO2005032548}的化合物，其中

-X是NR₄；

-R₄是氢；

-R₄是甲基；

-Y是O；

-A₁选自取代的或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、杂环基羰基苯基、杂环基苯基、杂环基烷基苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、碘苯基、二卤代苯基、硝基苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷硫基苯基、三氟甲基苯基、乙酰基苯基、氨磺酰基苯基、联苯基、环己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴苯基、烷基氯苯基、烷基氟苯基、三氟甲基氯苯基、三氟甲基溴苯基茚基、2，3-二氢茚基、四氢萘基、三氟苯基、(三氟甲基)硫苯基、烷氧基联苯基、吗啉基、N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚基、环庚基、双环[2.2.1]庚-2-基、羟基苯基、羟基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异噁唑基、吲唑基、金刚烷基、双环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二甲酰氨基、萘基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、quinolidinyl苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮杂环庚烷-1-基、羟基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷基-1-基、1，4’-联哌啶-1’-基和(1，4’-联哌啶-1’-基羰基)苯基；

-R₁是O且虚线表示单键或双键；

-R₃是低级烷氧基，例如甲氧基；

-R₄是低级烷基，例如甲基；

-R₁是O，R₂是NR₅R₆，R₅是H且R₆是甲基；

例如包括式I_{WO03082272/WO2005032548}化合物，其为下式化合物：

其中

X是NR₄、O或S；

R₁是O且R₂是NR₅；或

R₃是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

R₄是氢或低级烷基；

R₅和R₆独立地选自氢和取代的或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；或

R₅和R₆连在一起形成取代的或未取代的杂环基或杂芳基；或其可药用盐、酯或前体药物；

例如包括式V_{WO03082272/WO2005032548}的化合物，其中

-X是NR₄；

-R₄是氢；

-R₄是甲基；

-A₁选自取代的或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、杂环基羰基苯基、杂环基苯基、杂环基烷基苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、碘苯基、二卤代苯基、硝基苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷硫基苯基、三氟甲基苯基、乙酰基苯基、氨磺酰基苯基、联苯基、环己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴苯基、烷基氯苯基、烷基氟苯基、三氟甲基氯苯基、三氟甲基溴苯基茚基、2，3-二氢茚基、四氢萘基、三氟苯基、(三氟甲基)硫苯基、烷氧基联苯基、吗啉基、N-哌嗪基、N-吗啉基烷基、哌嗪基烷基、环己基烷基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、1-乙酰基-2，3-二氢吲哚基、环庚基、双环[2.2.1]庚-2-基、羟基苯基、羟基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亚氨基)甲基苯基、异噁唑基、吲唑基、金刚烷基、双环己基、奎宁环基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、邻苯二甲酰氨基、萘基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、环丙基、环丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、quinolidinyl苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮杂环庚烷-1-基、羟基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4’-联哌啶-1’-基和(1，4’-联哌啶-1’-基羰基)苯基；

-R₁是O且虚线表示单键或双键；

-R₁和R₂一起形成取代的或未取代的杂环烷基或杂芳基；

-R₃是低级烷氧基，例如甲氧基；

-R₄是低级烷基，例如甲基；

-R₁是O，R₂是NR₅R₆，R₅是H且R₆是甲基。

例如式I_{WO03082272/WO2005032548}的化合物，其选自WO03082272和/或WO2005032548的实施例1的化合物、表1的化合物(化合物2至108)、实施例109的化合物、表2的化合物(化合物110至119)、实施例120的化合物(a+b)、表3的化合物(化合物121至371)、实施例372的化合物、表4的化合物(化合物373至448)、实施例450至451的化合物、表5的化合物(化合物452至481)、实施例482至489的化合物、表6的化合物(化合物490至626)、实施例627至638的化合物、表7的化合物(化合物639至698)、实施例699至704的化合物、表8的化合物(化合物705至746)、表9的化合物(化合物747至782)、实施例783至784的化合物、表10的化合物(化合物785至802)、实施例803的化合物、表11的化合物(化合物804至812)、实施例813至815的化合物、表12的化合物(化合物816至819)、实施例820至822的化合物、表13的化合物(化合物823至984)、实施例985至1036的化合物、表14的化合物(化合物1037至1094b)和实施例1095至1115的化合物；以及WO2005032548的实施例1116至1163的化合物和表16的化合物(化合物1164至1400)。

例如或其可药用盐、酯或前体药物；

如在WO03082272和/或WO2005032548中所公开；

例如其中列出的每个单一化合物可以是优选的化合物。

式I_{WO03082272/WO2005032548}、II_{WO03082272/WO2005032548}、III_{WO03082272/WO2005032548}、IV_{WO03082272/WO2005032548}或式V_{WO03082272/WO2005032548}化合物的取代基的优选含义、例如包括如本文所示的取代基X、X₁、X₂、Y、A₁、A₂、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆的含义如WO03082272和/或WO2005032548中所定义，且本文引用WO03082272和WO2005032548；且WO03082272和WO2005032548的内容并入本文作为参考。

WO03082272和/或WO2005032548的化合物可以例如以WO03082272和/或WO2005032548中所述的药物组合物形式施用。治疗有效剂量通常是对有需要的受试者以单剂量或分剂量施用的总日剂量，可以是例如0.001至1000mg/kg体重每日、更优选1.0至30mg/kg体重每日的量。剂量单位组合物可包含这种量的约数来组成日剂量。

本文在任何方面参考WO03082272和/或WO2005032548；且WO03082272和/或WO2005032548的内容并入本文作为参考。

另一方面，本发明提供了mTOR抑制剂与WO2007030377中公开的化合物的组合，其为下式化合物：

其中

每个R₁独立地选自羟基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、(C_1-6烷基)硫基、(C_1-6烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；

R₂是C_1-6烷基或卤代(C_1-6烷基)；

每个R₃独立地选自卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；

每个R₄独立地选自羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、羧基、(C_1-6烷氧基)羰基、氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、腈、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、苯基和杂芳基；

其中R₁、R₂、R₃和R₄可任选被独立地选自下列的一个或多个取代基所取代：羟基、卤素、C_1-6烷基、卤代(C_1-6烷基)、C_1-6烷氧基和卤代(C_1-6烷氧基)；

a是1、2、3、4和5；

b是0、1、2或3；且

且c是1或2；

或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢产物或前体药物或所述化合物、互变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢产物或前体药物的可药用盐；

例如包括式I_WO2007030377的化合物，其中

每个R₁独立地选自羟基、氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、哌啶基、C_1-6烷基哌啶基、哌嗪基、C_1-6烷基哌嗪基、四氢呋喃基、吡啶基和嘧啶基；

-a是1或2，且至少一个R₁是卤代(C_1-6烷基)；

-至少一个R₂是三氟甲基；

-R₂是C_1-6烷基如甲基和乙基，例如甲基；

-b是0且R₃不存在；

-b是1且R₃是C_1-6烷氧基，例如甲氧基；

-c是1和2，且至少一个R₄是卤代(C_1-6烷基)，例如三氟甲基；

例如包括式I_WO2007030377化合物，其为下式化合物：

其中

每个R₁独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、卤代(C_1-6烷基)硫基、(C_1-6烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；

每个R₃独立地选自卤代C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；

每个R₄独立地选自羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、羧基、(C_1-6烷氧基)羰基、氨基羰基、腈、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、苯基和杂芳基；

其中R₁、R₂、R₃和R₄任选被独立地选自下列的一个或多个取代基所取代：羟基、卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；

a是1、2、3、4或5；

b是0、1、2或3；且

c是1或2；或

例如包括式I_WO2007030377或II_WO2007030377化合物，为下式化合物：

其中

每个R₁独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、卤素、(C_1-6烷基)硫基、(C_1-6烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；

其中R₁和R₄可任选被独立地选自下列的一个或多个取代基所取代：羟基、卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；

a是1、2、3、4或5；且

c是1或2；

或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢产物或前体药物、或所述化合物、互变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢产物或前体药物的可药用盐；

例如包括III_WO2007030377的化合物，其中

-每个R₁独立地选自：羟基、氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、哌啶基、C_1-6烷基哌啶基、哌嗪基、C_1-6烷基哌嗪基、四氢呋喃基、吡啶基和嘧啶基；例如a是1或2，且至少一个R₁是卤代(C_1-6烷基)；例如R₁是三氟甲基；

-每个R₁独立地选自：羟基、氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、哌啶基、C_1-6烷基哌啶基、哌嗪基、C_1-6烷基哌嗪基、四氢呋喃基、吡啶基和嘧啶基，且a是1；如R₁是三氟甲基；

-每个R₁独立地选自：羟基、氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、哌啶基、C_1-6烷基哌啶基、哌嗪基、C_1-6烷基哌嗪基、四氢呋喃基、吡啶基和嘧啶基，且c是1或2，例如1，并且至少一个R₄是卤代(C_1-6烷基)，例如三氟甲基；

例如或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢产物或前体药物、或所述化合物、互变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢产物或前体药物的可药用盐；

例如包括式I_WO2007030377化合物，选自下组：

{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基苯基)-胺、

(2-氟-5-吡啶-3-基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(2-氟-5-吡啶-4-基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基}-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(4-叔丁基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并-咪唑-2-基}-(3-三氟甲基-苯基)-胺、

(3-乙基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(4-氯-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(4-乙基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并-咪唑-2-基}-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺、

(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-(1-甲基-5-{2-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-4-基氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-胺、

(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-(1-甲基-5-{2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-4-基氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-胺、

2-{4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-基}-5-三氟甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯、

(2-{4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-基}-5-三氟甲基-1H-吡啶-4-基)-甲醇、

2-{4-[1-甲基-2-(4-三氟甲基-苯氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-基}-3H-咪唑-4-腈、

(3-叔丁基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

{{1-甲基-5-[2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基硫基-苯基)-胺、

(3-叔丁基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基}-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

[4-氟-3-(四氢-呋喃-3-基)-苯基]-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(4-溴-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(4-氟-3-异丙基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基}-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基硫基-苯基)-胺、

(2-氟-5-异丙基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(5-叔丁基-2-氟-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

2-{4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-基}-3H-咪唑-4-腈、

(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(5-叔丁基-2-氯-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(2-氟-5-吡啶-4-基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

{1-甲基-5-[2-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(3-三氟甲基-苯基)-胺、

(3-乙基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(4-叔丁基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(4-叔丁基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

{1-甲基-5-[2-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并-咪唑-2-基}-(3-三氟甲基-苯基)-胺、

(5-叔丁基-2-氟-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

[4-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-苯基]-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

2-{4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-基}-3H-咪唑-4-甲酸甲酯、

2-{4-[2-(2-氯-5-三氟甲基-苯氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-基}-5-三氟甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯、

(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-{1-甲基-5-2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(2-氯-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(2，5-二甲氧基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(3，5-二甲氧基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(2-三氟甲基-苯基)-胺、

(2-乙基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基}-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

(4-乙基-哌嗪-1-基)-(2-{4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-甲酮、

2-{4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-基}-3H-咪唑-4-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、

{1-乙基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-胺、

(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-{6-甲氧基-1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺、

{6-甲氧基-1-甲基-5-2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺、

(4-乙基-哌嗪-1-基)-(2-{4-[1-甲基-2-(4-三氟甲基-苯氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-甲酮、

{1-乙基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺、

2-{4-[1-甲基-2-(4-三氟甲基-苯氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-基}-3H-咪唑-4-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、

2-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-5-三氟甲基-苯酚，和

3-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]]-1H-苯并咪唑-2-基氨基}-6-三氟甲基-苯酚；

例如式I_WO2007030377化合物，为下式化合物：

或其可药用盐、

或下式的其互变异构体、

或其可药用盐；

例如WO2007030377的实施例1至16、表1(化合物17至59a)、实施例60、表2(化合物61至64)和实施例73至75中公开的化合物。

式I_WO2007030377、II_WO2007030377或式III_WO2007030377化合物的取代基的优选含义、例如包括如本文所示的取代基R₁、R₂、R₃、R₄、a、b和c的含义如WO2007030377中所定义，且本文参考WO2007030377；且WO2007030377的内容并入本文作为参考。

WO2007030377的化合物可以例如以WO2007030377中所述的药物组合的形式施用。治疗有效剂量通常是对有需要的受试者以单剂量或分剂量施用的总日剂量，可以是例如0.001至1000mg/kg体重每日、更优选1.0至30mg/kg体重每日的量。剂量单位组合物可包含这种量的约数来组成日剂量。

本文在任何方面参考WO2007030377；且WO2007030377的内容并入本文作为参考。

本发明的组合用于治疗癌症，例如包括所有类型的癌症。优选本发明的组合可用于治疗肿瘤，例如癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌和皮肤癌；淋巴系的造血系统肿瘤，包括急性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓系的造血系统肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病和早幼粒细胞白血病；来源于间质的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；和其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、tetratocarcinoma、神经母细胞瘤和神经胶质瘤。

神经胶质瘤是一类起源于神经胶质细胞的原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤。神经胶质瘤牵涉的最常见部位是脑，但是它们也可影响脊髓或CNS的任何其他部位如视神经。神经胶质瘤的类型例如包括：

-星形细胞瘤，其开始于称为星形细胞的脑细胞且可在脑的大多数部分中发生(且偶尔在脊髓中；它们最常见于脑的主要部位，大脑；

-室管膜细胞瘤(ependymomas)，其开始于室管膜，其中保护脑和脊髓的专门液体(称为脑脊液)被制备和贮存的脑中通道内衬的细胞。它们是罕见的神经胶质瘤，且可见于脑或脊柱的任何地方，但是最常见于脑的主要部分大脑；

-少突神经胶质细胞瘤，其为原发性脑肿瘤，始于称为少突神经胶质细胞的脑细胞，该少突神经胶质细胞为传送神经冲动的细胞提供支持和营养。这种肿瘤通常见于大脑；

-混合型神经胶质瘤，其为一个以上类型的脑细胞、包括星形胶质细胞、室管膜细胞和/或少突神经胶质细胞的脑肿瘤。混合型神经胶质瘤的最常见部位是大脑，脑的主要部分。像其他神经胶质瘤，它们可扩散至脑的其他部分。

低级别神经胶质瘤生长缓慢。高级别(恶性)胶质细胞瘤生长快得多。IV级神经胶质瘤定义为神经母细胞瘤。

在一些方面，本发明进一步提供：

1.1治疗有需要的对象的癌症的方法，包括并行或依次地共同施用治疗有效量的mTOR抑制剂和第二种药物物质Raf激酶抑制剂。

1.2抑制有需要的对象的肿瘤生长的方法，包括并行或依次地共同施用治疗有效量的mTOR抑制剂和第二种药物物质Raf激酶抑制剂。

1.3诱导有需要的对象的肿瘤消退如(质量)减少的方法，包括并行或依次地共同施用治疗有效量的mTOR抑制剂和第二种药物物质Raf激酶抑制剂。

1.4用于治疗有需要的对象的肿瘤侵袭或与肿瘤生长相关的症状的方法，包括并行或依次地共同施用治疗有效量的mTOR抑制剂和第二种药物物质Raf激酶抑制剂。

在一系列进一步具体或替代实施方案中，本发明也提供了：

2.1mTOR抑制剂与Raf激酶抑制剂的组合，用于上述1.1至1.4所定义的任一方法。

3.1mTOR抑制剂与Raf激酶抑制剂的组合，用于制备用于上述1.1至1.4所定义的任一方法中的药物组合物。

4.1药物组合物，包含mTOR抑制剂与Raf激酶抑制剂的组合，以及一种或多种可药用的稀释剂或载体，例如填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、糖或增甜剂、芳香剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。

5.1药物组合，包含第一种药物物质mTOR抑制剂和第二种药物物质Raf激酶抑制剂。

5.2药物组合，包含产生协同治疗效应量的第一种药物物质mTOR抑制剂和第二种药物物质Raf激酶抑制剂。

本文所述的药物组合包括固定组合，其中mTOR抑制剂和Raf激酶抑制剂在同一制剂中；药盒(kit)，其中处于分别制剂中的mTOR抑制剂和Raf激酶抑制剂提供在同一包装内，例如与共同施用的说明书一起；和自由组合，其中mTOR抑制剂和Raf激酶抑制剂分别包装，但给出同时或相继施用的说明书。

一种或多种mTOR抑制剂和一种或多种RAF激酶抑制剂可组合使用。但是，优选本发明的组合包含一种mTOR抑制剂和一种Raf激酶抑制剂。

进一方面，本发明提供了

6.1药物包装，包含第一种药物物质物mTOR抑制剂和第二种药物物质Raf激酶抑制剂，以及组合施用的说明书。

6.2药物包装，包含mTOR抑制剂以及用于与Raf激酶抑制剂组合施用的说明书。

6.3药物包装，包含Raf激酶抑制剂以及与mTOR抑制剂组合施用的说明书。

根据本发明的组合物倾向于提供协同效应。

在其他方面，本发明提供了

7.用于改善Raf激酶抑制剂的治疗效用的方法，包括并行或依次地共同施用治疗有效量的Raf激酶抑制剂和第二种药物物质mTOR抑制剂。

8.用于改善mTOR抑制剂的治疗效用的方法，包括并行或依次地共同施用治疗有效量的mTOR抑制剂和第二种药物物质Raf激酶抑制剂。

由本发明提供的组合(组合物)的效用、例如在本发明提供的任何方法中，可通过测定mTOR抑制剂和Raf激酶抑制剂影响人癌症细胞的增殖、迁移和侵袭的能力来测定。可显示：mTOR抑制剂和Raf激酶抑制剂的组合在癌细胞系中阻断细胞增殖的程度大于任一单独的药物。

类似的结果也可在体内动物研究中获得。

根据本发明的组合治疗可进一步与其他癌症治疗组合，例如除mTOR抑制剂和Raf激酶抑制剂的组合治疗之外，可施用倾向于对治疗有利的另一种药物物质。这类其他药物包括癌症药物。

另一方面，本发明提供了

-根据本发明的药物组合、组合物或药物包装，进一步包含抗癌药物，所述抗癌药物不是mTOR抑制剂或Raf激酶抑制剂。

-根据本发明的任何方法或用途，其进一步包括使用抗癌药物，所述抗癌药物不是mTOR抑制剂或Raf激酶抑制剂。

可用于与本发明组合的组合治疗的抗癌药物例如包括：

i.类固醇，例如泼尼松。

ii.腺苷激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制核碱基(nucleobase)、核苷、核苷酸和核酸的代谢，如5-碘杀结核菌素(Iodotubercidin)，其也称为7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺，5-碘-7-β-D-呋喃核糖基。

iii.佐剂；它们增强5-FU-TS键，以及靶向、降低或抑制碱性磷酸酶的化合物，如甲酰四氢叶酸和左旋咪唑；及其他用于癌症化疗佐剂的佐剂，如美司钠

iv.肾上腺皮质拮抗剂；其靶向、降低或抑制肾上腺皮质活性且改变皮质类固醇外周代谢，导致17-羟基皮质类固醇减少，如米托坦。

v.AKT通路抑制剂；如靶向、降低或抑制也称为蛋白激酶B(PKB)的Akt的化合物，如鱼藤素，其也称为3H-二[1]苯并吡喃并[3，4-b：6’，5’-e]吡喃-7(7aH)-酮，13，13a-二氢-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基，(7aS，13aS)；和曲西瑞宾，其也称为1，4，5，6，8-五氮杂苊-3-胺，1，5-二氢-5-甲基-1-β-D-呋喃核糖基，；KP372-1(QLT394)。

vi.烷化剂；其引起DNA烷基化且导致DNA分子断裂以及双链交联，由此干扰DNA复制与RNA转录，如苯丁酸氮芥、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、雌莫司汀；亚硝基脲类，如卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、链佐星(链脲霉素，STZ)、BCNU；Gliadel；达卡巴嗪、氮芥(mechlorethamine)，例如盐酸盐形式；丙卡巴肼，例如盐酸盐形式；塞替派、替莫唑胺、氮芥(nitrogen mustard)、丝裂霉素、六甲蜜胺、白消安、雌莫司汀、乌拉氮芥。环磷酰胺可以例如以其市售形式施用，例如商标异环磷酰胺以

形式施用，替莫唑胺以形式施用，氮芥(nitrogen mustard)以

形式施用，雌莫司汀以

形式施用，链佐星以

形式施用。

vii.血管生成抑制剂；其靶向、降低或抑制新血管生成，例如其靶向甲硫氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)、巨噬细胞炎性蛋白-1(MIP-1α)、CCL5、TGF-β、脂肪氧合酶、环加氧酶和拓扑异构酶，或它们间接靶向p21、p53、CDK2和胶原合成，例如包括烟曲霉素，其称为2，4，6，8-十四烯二酸，单[(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙基]-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基]酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI)；紫草素，其也称为1，4-萘二酮，5，8-二羟基-2-[(1R)-1-羟基-4-甲基-3-戊烯基]-(9CI)；曲尼司特，其也称为苯甲酸，2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙稀基]氨基]-(9Cl)；熊果酸；苏拉明；bengamide或其衍生物、沙利度胺、TNP-470。

viii.抗雄激素剂；其阻断刺激正常和恶性前列腺组织生长的肾上腺和睾丸来源的雄激素的作用，如尼鲁米特；比卡鲁胺(CASODEX)，其可以如U.S.4,636,505中所公开配制。

ix.抗雌激素剂；其在雌激素受体水平拮抗雌激素作用，例如包括芳香酶抑制剂，其抑制雌激素产生，即底物雄烯二酮和睾酮分别转化成雌酮和雌二醇，例如包括阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)、福美坦(formestane)、氨鲁米特、吡鲁米特(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦、睾内酯、ketokonazole、伏罗唑、法曲唑、阿那曲唑、来曲唑、托瑞米芬；比卡鲁胺；氟他胺；他莫昔芬、枸橼酸他莫昔芬；他莫昔芬；氟维司群；雷洛昔芬、盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可例如以其市售形式施用，例如

盐酸雷洛昔芬作为销售。氟维司群可以如US4659516所公开配制且作为

销售。

x.抗高钙血症剂；其用于治疗高钙血症，如硝酸镓(III)水合物；和帕米膦酸二钠。

xi.抗代谢物；其抑制或破坏DNA合成、导致细胞死亡，抗代谢物的实例包括但不限于DNA脱甲基化剂和叶酸拮抗剂，例如甲氨蝶呤、培美曲塞(pemetrexed/permetrexed，

)、雷替曲塞；嘌呤类，例如6-巯基嘌呤、克拉屈滨、氯法拉滨(clofarabine)；氟达拉滨、硫鸟嘌呤(tioguanine)、6-硫鸟嘌呤、奈拉滨(nelarabine)(化合物506)、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)(抑制肌苷单磷酸脱氢酶和鸟苷三磷酸类)、喷司他丁(脱氧助间型霉素)；阿糖胞苷；flexuridine；氟尿嘧啶；5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、卡培他滨；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲(例如

)；DNA脱甲基化剂，如5-氮胞苷

和地西他滨；氟亚甲基脱氧胞苷(FmdC)、5-氮杂-2′-脱氧胞苷、曲沙他滨(troxacitabine)(L-异构体胞嘧啶类似物)、依达曲沙；卡培他滨和吉西他滨可以例如以市售形式施用，如

和

xii.细胞调亡诱导剂，其诱导细胞中导致死亡的正常连续事件，例如选择性诱导X连接的哺乳类细胞调亡蛋白XIAP抑制剂，或例如下调BCL-xL；如乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基]氨基]；藤黄酸；酸藤子素，其也称为2，5-环己二烯-1，4-二酮，2，5-二羟基-3-十一烷基；和三氧化二砷

xiii.极光(aurora)激酶抑制剂，其靶向、降低或抑制从G2/M关卡直至有丝分裂关卡和后期有丝分裂的细胞周期后期，如Binucleine 2，其也称为Methanimidamide，N′-[1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氰基-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基。

xiv.酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制剂；其靶向、降低或抑制人和鼠B细胞发展，如土曲霉酸。

xv.钙依赖磷酸酶抑制剂；其靶向、降低或抑制T细胞活化通路，如氯氰菊酯，其也称为环丙烷甲酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-，氰基(3-苯氧基苯基)甲酯；溴氰菊酯，其也称为环丙烷甲酸，3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲酯(1R，3R)；氰戊菊酯，其也称为苯乙酸，4-氯-α-(1-甲基乙基)-氰基(3-苯氧基苯基)甲酯；和酪氨酸磷酸化抑制剂(Tyrphostin)8氯氰菊酯；但是排除环孢菌素或FK506。

xvi.CaM激酶II抑制剂；其靶向、降低或抑制CaM激酶；CaM激酶构成一族结构上相关的酶，包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白轻链激酶和CaM激酶I-IV；如5-异喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-异喹啉磺酰基)甲氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯酯；苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基-。

xvii.CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；其靶向、降低或抑制Src-家族蛋白-酪氨酸激酶上的去磷酸化调节性pTyr残基，有助于治疗多种炎性和免疫障碍；如膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羟甲基]。

xviii.CDC25磷酸酯抑制剂；其靶向、降低或抑制肿瘤中过度表达的去磷酸化细胞周期蛋白依赖性激酶；如1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羟乙基)硫代]。

xix.CHK激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制抗细胞调亡蛋白Bcl-2过度表达；如Debromohymenialdisine。CHK激酶抑制剂的靶点是CHK1和/或CHK2。CHK激酶抑制剂的实例包括但不限于Debromohymenialdisine。

xx.用于调节染料木黄酮、抑激酶素和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；如大豆黄素，其也称为4H-1-苯并呋喃-4-酮，7-羟基-3-(4-羟基苯基)；异-抑激酶素和酪氨酸磷酸化抑制剂1。

xxi.环加氧酶抑制剂；例如包括Cox-2抑制剂；其靶向、降低或抑制cox-2酶(环加氧酶-2)；如1H-吲哚-3-乙酰胺，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯乙基)；5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及衍生物，例如塞来昔布

洛芬昔布

艾托考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸、鲁米考昔；和塞来昔布。

xxiii.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，其靶向、降低或抑制在调节哺乳动物细胞周期中起作用的细胞周期蛋白依赖性激酶；如N9-异丙基-抑激酶素；抑激酶素；Purvalanol B，其也称为苯甲酸，2-氯-4-[[2-[[(1R)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-(9Cl)；Roascovitine；靛玉红，其也称为2H-吲哚-2-酮，3-(1，3-二氢-3-氧代-2H-吲哚-2-亚基)-1，3-二氢-；Kenpaullone，其也称为吲哚并[3，2-d][1]苯并氮杂

-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氢-；purvalanol A，其也称为1-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-2-基]氨基]-3-甲基-(2R)-；靛玉红-3’-单肟。细胞周期进展通过一连串连续事件调节，这包括活化和随后灭活细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)和细胞周期蛋白。Cdk是一族通过结合于它们调节性亚单位细胞周期蛋白而形成活性异二聚体复合物的丝氨酸/苏氨酸激酶。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3β和ERK。

xxiv.半胱氨酸蛋白酶抑制剂，其靶向、降低或抑制在哺乳动物细胞周转(turnover)和细胞调亡中起关键作用的半胱氨酸蛋白酶；如4-吗啉甲酰胺，N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯甲基)乙基]。

xxv.DNA嵌入剂，其结合DNA且抑制DNA、RNA和蛋白合成；如普卡霉素、更生霉素。

xxvi.DNA链断裂剂，其引起DNA链切断、导致DNA合成抑制、RNA和蛋白合成抑制；如博来霉素。

xxvii.E3连接酶抑制剂，其靶向、降低或抑制E3连接酶，所述E3连接酶抑制泛素链转移至蛋白质，标记其在蛋白体中降解；如N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)磺胺。

xxviii.内分泌激素，其通过主要作用于垂体而引起雄性中激素抑制，净效应是减少睾酮至去雄(castration)水平；在雌性中，卵巢雌激素和雄激素合成均被抑制；如亮丙瑞林(Leuprolide)、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮。

xxix.靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(作为均-或杂二聚体的EGFR、ErbB2、(HER-2)、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，如抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员、例如EGF受体、ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者结合于EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白或抗体，且特别是那些化合物、蛋白或单克隆抗体，其一般且具体地公开在WO9702266、例如实施例39、EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP0566226、EP 0787722、EP 0837063、U.S.5,747,498、WO 9810767、WO9730034、WO 9749688、WO 9738983且尤其WO 9630347中，例如被称为CP 358774的化合物，WO 9633980，例如称为ZD 1839的化合物；和WO 95/03283，例如称为ZM105180的化合物，

例如包括双重作用酪氨酸激酶抑制剂(ErbB1和ErbB2)lapatinib(GSK572016)，例如lapatinib二甲苯磺酸盐；AEE788、panituzumab、曲妥珠单抗

西妥昔单抗

吉非替尼(gefitinib)、OSI-774、CI-1033、EKB-8569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，例如WO 03/013541中公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，厄洛替尼(erlotinib)、vatanalib、吉非替尼。厄洛替尼可以以市售形式、例如

施用，吉非替尼以

施用，包括ABX-EGFR的表皮生长因子受体的人单克隆抗体。

xxx.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；如EGFR激酶抑制剂，例如zalutumumab、酪氨酸磷酸化抑制剂23、酪氨酸磷酸化抑制剂25、酪氨酸磷酸化抑制剂47、酪氨酸磷酸化抑制剂51和酪氨酸磷酸化抑制剂AG825；2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-苯基-(2E)；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1478；薰草菌素A；3-吡啶乙腈，α-[(3，5-二氯苯基)亚甲基]-(αZ)；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括例如酪氨酸磷酸化抑制剂46、ZK222584。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括酪氨酸磷酸化抑制剂46，SU101。EGFR酪氨酸激酶抑制剂的靶点包括鸟苷酸环化酶(GC-C)HER2、EGFR、PTK和微管蛋白。

xxxi.法尼基转移酶抑制剂；其靶向、降低或抑制Ras蛋白；如a-羟基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巯丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-4-(甲基磺酰基)-1-甲基乙酯，(2S)；手霉素A；L-744，832或DK8G557、tipifarnib(R115777)、SCH66336(lonafarnib)和BMS-214662。

xxxii.Flk-1激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制Flk-1酪氨酸激酶活性；如2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-二(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-(2E)。Flk-1激酶抑制剂的靶点包括但不限于KDR。

xxxiii.糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；其靶向、降低或抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)；如靛玉红-3’-单肟。糖原合酶激酶-3(GSK-3；tau蛋白激酶I)是高度保守且广泛表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其涉及于多种细胞过程的信号传导级联，其已显示是涉及于多种系列细胞功能的调节、包括蛋白合成、细胞增殖、细胞分化、微管装配/解聚和细胞调亡的蛋白激酶。

xxxiv.组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，其抑制组蛋白脱乙酰酶且具有抗增殖活性；如WO 0222577中公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐；辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)；[4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苄基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯及其衍生物；丁酸、pyroxamide、制滴菌素A、Oxamflatin、apicidin、缩酚酞(depsipeptide)(FK228)；depudecin；trapoxin、HC毒素，其是环状四肽(环[脯氨酰-alynyl-丙氨酰基-2-氨基-8-氧代-9，10-环氧癸酰基]；苯丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸、辛二酰二异羟肟酸；制滴菌素A、BMS-27275、pyroxamide、FR-901228、丙戊酸、PXD101、

xxxv.HSP90抑制剂；其靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性；以及通过泛素蛋白体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白或抗体，例如格尔德霉素衍生物；17-烯丙基氨基-格尔德霉素、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、其他格尔德霉素相关化合物；根赤壳素和HDAC抑制剂。HSP90抑制剂的其它实例包括格尔德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙稀基氨基)。HSP90抑制剂的潜在间接靶点包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5＊3和/或NQ01＊2。Nilotinib是BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂的实例。

xxxvi.I-κB-α激酶抑制剂(IKK)；其靶向、降低或抑制NF-κB；如2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-(2E)。

xxxvii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；其调节磷脂酰肌醇3-激酶、微管相关蛋白和S6激酶活性；如羟基-2-萘基甲基膦酸、LY294002。

xxxviii.c-Jun N末端激酶(JNK)激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制JunN末端激酶；如吡唑蒽酮和/或表没食子儿茶精没食子酸酯。Jun N-末端激酶(JNK)，一种丝氨酸定向的蛋白激酶，涉及于c-Jun和ATF2的磷酸化和活化，且在代谢、生长、细胞分化或细胞调亡中起重要作用。JNK激酶抑制剂的靶点包括但不限于DNMT。

xxxix.微管结合剂；其通过破坏对有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络起作用；如长春花生物碱类，如长春碱、硫酸长春碱；长春新碱、硫酸长春新碱；长春地辛；长春瑞宾；紫杉烷类，如多西他赛；紫杉醇；盘皮海绵内酯；秋水仙碱；埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇以

市售；多西他赛以

市售；硫酸长春碱以VINBLASTIN

市售；硫酸长春新碱以市售。也包括紫杉醇的通用形式和紫杉醇的各种剂型。紫杉醇的通用形式包括但不限于盐酸倍他洛尔。各种剂型的紫杉醇包括但不限于以

市售的白蛋白纳米颗粒紫杉醇；

盘皮海绵内酯可以如U.S.5,010,099所公开获得。还包括U.S.6,194,181、WO 98/10121、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选埃坡霉素A和/或B。

xl.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制促分裂原活化蛋白；如苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙稀基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基。促分裂原活化蛋白(MAP)激酶是一组蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，其响应多种细胞外刺激而活化并介导从细胞表面至细胞核的信号传导。它们调节数种生理和病理细胞现象，包括炎症、细胞调亡性细胞死亡、致癌性转化、肿瘤细胞侵入和转移。

xli.MDM2抑制剂；其靶向、降低或抑制MDM2和p53肿瘤抑制基因的相互作用；如反式-4-碘，4’-硼烷-查耳酮。

xlii.MEK抑制剂；其靶向、降低或抑制MAP激酶即MEK的激酶活性；如sorafenib，如

(sorafenib tosylate)、丁二腈，二[氨基[2-氨基苯基)硫代]亚甲基]。MEK抑制剂的靶点包括但不限于ERK。MEK抑制剂的间接靶点包括但不限于细胞周期蛋白D1。

xliii：基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；其靶向、降低或抑制一类选择性催化多肽键水解的蛋白酶，所述蛋白酶包括涉及于加速肿瘤周围组织结构损失和促进肿瘤生长、血管生成和转移的酶MMP-2和MMP-9，如放线酰胺素，其也称为丁二酰胺，N4-羟基-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]羰基]-2-甲基丙基]-2-戊基-(2R)-(9CI)；表没食子儿茶精没食子酸酯；胶原拟肽和非拟肽抑制剂；四环素衍生物，例如氧肟酸酯(hydroxamate)拟态抑制剂巴马司他；及其口服生物可利用类似物马立马司他、普啉司他(prinomastat)、美他司他(metastat)、新伐司他(neovastat)、坦诺司他(tanomastat)、TAA211、BMS-279251、BAY 12-9566、MMI270B或AAJ996。MMP抑制剂的靶点包括但不限于多肽脱甲酰酶。

xliv.NGFR酪氨酸激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制神经生长因子依赖性p140^c-trk酪氨酸磷酸化；如酪氨酸磷酸化抑制剂AG 879。NGFR酪氨酸激酶抑制剂的靶点包括但不限于HER2、FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。间接靶点抑制RAF1的表达。

xlv.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制p38-MAPK，其为MAPK家族成员，如苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]。SAPK2/p38激酶抑制剂的实例包括但不限于苯甲酰胺，3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]。MAPK家族成员是通过酪氨酸和苏氨酸残基的磷酸化活化的丝氨酸/苏氨酸激酶。该激酶被很多细胞应激和炎性刺激磷酸化和活化，被认为涉及于重要的细胞响应的调节，如细胞调亡和炎性发应。

xlvi.p56酪氨酸激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制p56酪氨酸激酶，该酶是对T细胞发展和活化关键的淋巴细胞特异性Scr家族酪氨酸激酶；如虎刺醛，其也称为2-蒽甲醛，9，10-二氢-3-羟基-1-甲氧基-9，10-二氧代、酪氨酸磷酸化抑制剂46。p56酪氨酸激酶抑制剂的靶点包括但不限于Lck。Lck与CD4、CD8的胞质域和IL-2受体的β链相关，被认为涉及于TCR介导的T细胞活化的早期步骤。

xlvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂，其靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的部分)活性，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性，特别是抑制c-Kit受体。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于PDGFR、FLT3和/或c-KIT；如酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1296；酪氨酸磷酸化抑制剂9；1，3-丁二烯-1，1，3-三腈，2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)；N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、

MLN518。PDGF在调节正常细胞细胞增殖、趋化作用和存活以及各种疾病状态如癌症、动脉粥样硬化和纤维化疾病中起重要作用。PDGF家族由二聚亚型(PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC和PDGF-DD)组成，其通过差别地结合至两个受体酪氨酸激酶来发挥其细胞效应。PDGFR-α和PDGFR-β分别具有约170和180kDa的分子量。

xlviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂，其靶向、降低或抑制PI 3-激酶；如渥曼青霉素，其也称为3H-呋喃并[4，3，2-de]茚并[4，5-h]-2-苯并吡喃-3，6，9-三酮，11-(乙酰氧基)-1，6b，7，8，9a，10，11，11b-八氢-1-(甲氧基甲基)-9a，11b-二甲基-(1S，6bR，9aS，11R，11bR)-(9CI)；8-苯基-2-(吗啉-4-基)-色烯-4-酮；槲皮素、槲皮素二水化物。已显示PI 3-激酶活性响应于多种激素和生长因子刺激而增加，包括胰岛素、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、集落刺激因子和肝细胞生长因子，并且已经牵涉于细胞生长和转化相关过程中。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于Pi3K。

xlix.磷酸酶抑制剂；其靶向、降低或抑制磷酸酶；如斑鳌酸；斑鳌素；和L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-(E)。磷酸酶去除磷酰基并恢复蛋白至其最初去磷酸化状态。因此，磷酸化-去磷酸化周期可以认为是分子“通-断”开关。

I.铂活性剂；其包含铂且通过形成DNA分子链间与链间交联来抑制DNA合成；如卡铂；顺铂(cisplatin)；奥沙利铂；顺铂(cisplatinum)；沙铂(satraplatin)和铂活性剂如ZD0473、BBR3464。卡铂例如可以以其市售形式、例如

施用；且奥利沙铂以

施用。

Ii.蛋白磷酸酶抑制剂；包括PP1和PP2A抑制剂和酪氨酸磷酸酶抑制剂；其靶向、降低或抑制蛋白磷酸酶。PP1和PP2A抑制剂的实例包括斑鳌酸和/或斑鳌素。酪氨酸磷酸酶抑制剂的实例包括但不限于L-P-溴四咪唑(bromotetramisole)草酸盐；2(5H)-呋喃酮，4-羟基-5-(羟甲基)-3-(1-氧代十六基)-，(5R)；和苄基膦酸。

本文所用的术语“PP1或PP2抑制剂”涉及靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶的化合物。包括PP1的I型磷酸酶可被两种称为抑制剂-1(I-1)和抑制剂-2(I-2)的热稳定蛋白所抑制。其优先使磷酸化酶激酶的a-亚单位去磷酸化。II型磷酸酶再分成自发活性(PP2A)、CA²⁺-依赖性(PP2B)和Mg²⁺-依赖性(PP2C)类的磷酸酶。本文所用的术语“酪氨酸磷酸酶抑制剂”涉及靶向、降低和抑制酪氨酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)最近新加入磷酸酶家族。它们从蛋白的磷酸化酪氨酸残基去除磷酸基。PTP显示多种结构特征且在调节细胞增殖、分化、细胞粘附和运动以及细胞支架功能中发挥重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于碱性磷酸酶(ALP)、类肝素酶、PTP酶和/或前列腺酸性磷酸酶。

Iii.PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂：本文所用的术语“PKC抑制剂”涉及靶向、降低或抑制蛋白激酶C及其同工酶的化合物。蛋白激酶C(PKC)是一种遍在磷脂依赖性酶，其涉及于与细胞增殖、分化和细胞调亡有关的信号传导。PKC抑制剂的靶点的实例包括但不限于MAPK和/或NF-κB。PKC抑制剂的实例包括但不限于1-H-吡咯-2，5-二酮，3-[1-[3-(二甲氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)；二吲哚基马来酰亚胺IX；鞘氨醇，其称为4-十八烯-1，3-二醇，2-氨基-，(2S，3R，4E)-(9CI)；星形孢菌素，其也称为9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯(benzodiazonin)-1-酮，如在EP0296110中所公开的星形孢菌素衍生物，如米哚妥林；2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-11-(甲氨基)-，(9S，10R，11R，13R)-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂51；金丝桃素，其也称为菲并[1，10，9，8-opqra]苝-7，14-二酮，1，3，4，6，8，13-六羟基-10，11-二甲基-，enzastaurin(LY317615)立体异构体、UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY43-9006、苔藓虫素1、哌立福辛(perifosine)；llmofosine；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196。本文所用的“PKCδ激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制PKCδ同工酶的化合物。δ同工酶是常规的PKC同工酶且是Ca²⁺-依赖性的。PKC δ激酶抑制剂的实例包括但不限于粗糠柴毒素，其也称为2-丙烯-1-酮，1-[6-[(3-乙酰基-2，4，6-三羟基-5-甲基苯基)甲基]-5，7-二羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-8-基]-3-苯基-(2E)。

liii.多胺合成抑制剂；其靶向、降低或抑制多胺亚精胺；如DMFO，其也称为(-)-2-二氟甲基鸟氨酸，N1，N12-二乙基精胺4HCl。多胺亚精胺和精胺对细胞增殖极其重要，尽管它们精确的作用机理尚不清楚。肿瘤细胞具有改变的多胺内稳态，反映为生物合成酶的活性增加和多胺类(polyaminepool)升高。

liv.蛋白体抑制剂；其靶向、降低或抑制蛋白体；例如阿克拉霉素A；胶霉毒素；PS-341；MLN 341；硼替佐米(bortezomib)；万珂(Velcade)。蛋白体抑制剂的靶点的实例包括但不限于产生O(2)(-)-的NADPH氧化酶、NF-κB和/或法尼基转移酶、忙牛儿基转移酶I。

Iv.PTP1B抑制剂；其靶向、降低或抑制PTP1B，即蛋白酪氨酸激酶抑制剂；例如L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)。

Ivi.蛋白质酪氨酸激酶抑制剂包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；本文所用的术语“蛋白质酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTK)在调节细胞增殖、分化、代谢、迁移和存活中起关键作用。它们被分为受体PTK和非受体PTK。受体PTK包含具有跨膜片段的单个多肽链。此片段的细胞外末端包含高亲和性配体结合域，而胞质末端包含催化核心和调节序列。酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于ERK1、ERK2、Bruton酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK1/2、PDGFR和/或FLT3。间接靶点的实例包括但不限于TNFα、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-选择蛋白。酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 126；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1288；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1295；格尔德霉素；和染料木黄酮。

非受体酪氨酸激酶包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk和Syk家族成员。它们位于胞质以及细胞核中。它们显示不同的激酶调节、底物磷酸化和功能。这些激酶的失调也与几种人类疾病相联系。

本文所用的术语“SRC家族酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制SRC的化合物。SRC家族酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于PP1，其也称为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，1-(1，1-二甲基乙基)-3-(1-萘基)；和PP2，其也称为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)。

本文所用的术语“Syk酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于Syk、STAT3和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于四羟反式茋(Piceatannol)，其也称为1，2-苯二酚，4-[(1E)-2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基]。

本文所用的术语“Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。Janus酪氨酸激酶抑制剂显示为具有抗血栓形成、抗过敏和免疫抑制特性的抗白血病剂。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的靶点包括但不限于JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的间接靶点包括但不限于CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；和2-萘基乙烯基酮。

靶向、减少或抑制c-Ab1家族成员和其基因融合产物的活性的化合物，例如包括PD180970；AG957；或NSC 680410。

Ivii.类视黄醇；其靶向、降低或抑制类视黄醇依赖性受体；如异维甲酸、维甲酸、阿利维甲酸(alitretinoin)、贝沙罗汀(bexarotene)，例如包括与DNA上视黄酸响应元件相互作用的活性剂，如异维甲酸(13-顺-视黄酸)。

Iviii.RNA聚合酶II延伸抑制剂；其靶向、降低或抑制CHO细胞中胰岛素刺激的核和胞浆p70S6激酶；靶向、降低或抑制可依赖于酪蛋白激酶II的RNA聚合酶II转录；和靶向、降低或抑制牛卵母细胞中胚泡破裂；如5，6-二氯-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑。

Ivix.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；其抑制丝氨酸/苏氨酸激酶；如2-氨基嘌呤。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于dsRNA-依赖性蛋白激酶(PKR)。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的间接靶点的实例包括但不限于MCP-1、NF-κB、elF2α、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS-1、HIF-1、促红细胞生成素和/或CYP1A1。

Ix.甾醇生物合成抑制剂；其抑制甾醇如胆固醇生物合成；如特比萘芬。甾醇生物合成抑制剂的靶点的实例包括但不限于鲨烯环氧酶和CYP2D6。甾醇生物合成抑制剂的实例包括但不限于特比萘芬。

Ixi.拓扑异构酶抑制剂，包括拓扑异构酶I抑制剂和拓扑异构酶II抑制剂。拓扑异构酶I抑制剂的实例包括但不限于托泊替康、吉马替康(gimatecan)、依立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)；10-羟基喜树碱，例如醋酸盐；伊达比星，例如盐酸盐；依立替康，例如盐酸盐；依托泊苷；替尼泊苷；托泊替康、盐酸托泊替康；阿霉素；表柔比星、盐酸表柔比星；4’-表阿霉素、米托蒽醌、例如盐酸米托蒽醌；柔红霉素、盐酸柔红霉素、戊柔比星、dasatinib(BMS-354825)。依立替康例如可以以其市售形式、例如以商标

施用。托泊替康例如可以以其市售形式、例如以商标

施用。本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，如阿霉素，包括脂质体制剂，如柔红霉素，包括脂质体制剂，例如

表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷以市售；替尼泊苷以VM26-

市售；阿霉素以

或

市售；表柔比星以

市售；伊达比星以

市售；米托蒽醌以

市售。

Ixii.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；其靶向、降低和/或抑制已知的血管生成生长因子和牵涉于正常和病理血管生成调节的细胞因子；VEGF家族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)和其相应的受体酪氨酸激酶[VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1、KDR)和VEGFR-3(Flt-4)]在调节血管生成和淋巴管生成过程的多个方面中起最重要且必不可少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于3-(4-二甲氨基苯亚甲基)-2-吲哚满酮。靶向、降低或抑制VEGFR活性的化合物特别是抑制VEGF受体酪氨酸激酶、抑制VEGF受体或结合于VEGF的化合物、蛋白质或抗体，且特别是那些化合物、蛋白或单克隆抗体，其一般且具体公开在WO9835958中，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学可接受的盐，例如琥珀酸盐，或公开在WO0009495、WO0027820、WO0059509、WO9811223、WO0027819和EP0769947；例如M.Prewett等在Cancer Research 59(1999)5209-5218中、F.Yuan等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93卷14765-14770页，1996年12月中、Z.Zhu等在Cancer Res.58，1998，3209-3214中以及J.Mordenti等在Toxicologic Pathology，Vol.27，no.1，14-21，1999中描述的那些；WO0037502和WO9410202中的那些；制管张素，由M.S.O′Reilly等，Cell 79，1994，315-328描述；内皮抑制素，由M.S.O′Reilly等，Cell 88，1997，277-285描述；邻氨基苯甲酸酰胺类；ZD4190；ZD6474(vandetanib)；SU5416；SU6668、AZD2171

和抗-VEGF抗体，如抗-VEGF-α抗体tanibizumab

或抗-VEGF受体抗体，例如RhuMab(贝伐单抗，

)。抗体意指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两个完整抗体形成的多特异性抗体，和抗体片断，只要它们显示所需生物学活性即可。VEGF-R2抑制剂的实例例如包括axitinib。

Ixiii.促性腺激素释放因子激动剂，如阿巴瑞克(abarelix)、性瑞林、醋酸性瑞林。

Ixiv.诱导细胞分化过程的化合物，如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酸(tocotrienol)。

Ixv.双膦酸类化合物，例如包括依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。

Ixvi.防止硫酸乙酰肝素降解的类肝素酶抑制剂，例如PI-88。

Ixvii.生物反应调节剂，优选alymphokine或干扰素，例如干扰素α。

Ixviii.端粒酶抑制剂，例如telomestatin。

Ixix.儿茶酚-O-甲基转移酶调节剂如抑制剂，例如恩他卡朋。

Ixx：驱动蛋白纺锤体蛋白(spindle protein)(KSP)抑制剂，例如pinesib。

Ixxi.促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物，如生长抑素八肽(

或Sandostatin

)。

Ixxii.生长激素受体拮抗剂，如培维索孟(pegvisomant)、非格司亭或培非司亭(pegfilgrastim)，或α干扰素。

Ixxiii.单克隆抗体，例如可用于白血病(AML)治疗，如阿仑珠单抗

利妥希玛

吉妥珠单抗(ozogamicin，

)、依帕珠单抗。

Ixxiv.细胞毒性抗肿瘤剂，例如包括六甲蜜胺、安吖啶、天冬酰胺酶

培加帕酶(PEG-L-天冬酰胺酶，))、地尼白介素2(denileukin diftitox)

)、马丙考(masoprocol)。。

Ixxv.膦酸二酯酶抑制剂，如阿那格雷

Ixxvi.癌症疫苗，如MDX-1379。

Ixxvii.免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体或它们的配体的单克隆抗体，例如

CD20，如利妥希玛

与¹¹¹In或⁹⁰Y缀合的替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)

¹³¹I tositumumabofatumumab、ocrelizumab、hA20(Immunomedics)，

CD22，如依帕珠单抗(epratuzumab)、inotizumab ozogamicin(CMC544)、CAT-3888，

CD33，如吉妥珠单抗(gemtuzumab)

CD52，如阿仑珠单抗(alemtuzumab)

CD11a，如依法珠单抗(efalizumab)

CD3，如visillzumab。

Ixxviii.癌胚抗原(CEA)抗体，例如lapetuzumab，例如lapetuzumab-钇90、KSB-303、MFECP1、MFE-23。

Ixxix.与肿瘤生长和血管生成相关的多受体酪氨酸激酶调节剂，例如抑制剂，如舒尼替尼(SU11248)。

Ixxx.合成非甾类雌激素，例如包括己烯雌酚(DES，

))。

Ixxxi.具有至少部分CTLA4或其突变体的细胞外结构域的重组结合分子或抗-CLA4活性剂”，例如包括连接至非-CTLA4蛋白序列的CTLA4或其突变体的至少细胞外部分，如CTLA4Ig(例如命名为ATCC 68629)或其突变体，包括但不限于LEA29Y(belatacept)；抗-CTLA4活性剂包括但不限于ipilimumab、ticilimumab。

Ixxxii.αVβ3和αVβδ整联蛋白受体抑制剂，例如西仑吉肽(cilengitide)(EMD121974)。

Ixxxiii.WO2007030377所述作为Raf激酶抑制剂的组合伴侣的组合伴侣。

癌症治疗可与放射疗法相联。癌症治疗也可与维生素或维生素衍生物(例如

)治疗相联。

Claims

1.治疗有需要的对象的癌症的方法，包括并行或依次地共同施用治疗有效量的mTOR抑制剂和第二种药物物质Raf激酶抑制剂。

2.抑制有需要的对象的肿瘤生长的方法，包括并行或依次地共同施用治疗有效量的mTOR抑制剂和第二种药物物质Raf激酶抑制剂。

3.诱导有需要的对象的肿瘤消退如(质量)减少的方法，包括并行或连续地共同施用治疗有效量的mTOR抑制剂和第二种药物物质Raf激酶抑制剂。

4.治疗有需要的对象的肿瘤侵袭或与肿瘤生长相关的症状的方法，包括并行或连续地共同施用治疗有效量的mTOR抑制剂和第二种药物物质Raf激酶抑制剂。

5.mTOR抑制剂与Raf激酶抑制剂的组合，用于权利要求1至4任一项所定义的任一方法。

6.mTOR抑制剂与Raf激酶抑制剂的组合，用于制备用于权利要求1至4任一项所定义的任一方法中的药物组合物。

7.药物组合物，包含mTOR抑制剂与Raf激酶抑制剂的组合，以及一种或多种可药用的稀释剂或载体。

8.药物组合，包含第一种药物物质mTOR抑制剂和第二种药物物质Raf激酶抑制剂。

9.药物组合，包含产生协同治疗效应量的第一种药物物质mTOR抑制剂和第二种药物物质Raf激酶抑制剂。

10.药物包装，包含第一种药物物质mTOR抑制剂和第二种药物物质Raf激酶抑制剂，以及组合施用的说明书。

11.药物包装，包含mTOR抑制剂以及用于与Raf激酶抑制剂组合施用的说明书。

12.药物包装，包含Raf激酶抑制剂以及与mTOR抑制剂组合施用的说明书。

13.用于改善Raf激酶抑制剂的治疗效用的方法，包括并行或依次地共同施用治疗有效量的Raf激酶抑制剂和第二种药物物质mTOR抑制剂。

14.用于改善mTOR抑制剂的治疗效用的方法，包括并行或依次地共同施用治疗有效量的mTOR抑制剂和第二种药物物质Raf激酶抑制剂。