CN101490038A - 作为alk-5抑制剂的嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

游离或盐或溶剂化物形式的式(I)化合物可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病、肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化、肌肉疾病和全身性骨骼紊乱，其中T1、T2、Ra和Rb具有如说明书中所示的含义。还描述了含有这些化合物的药物组合物和制备这些化合物的方法。

Description

作为ALK-5抑制剂的嘧啶衍生物
本发明涉及有机化合物及其作为药物、特别是用于治疗炎性或阻塞性气道疾病、肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化、肌肉疾病如肌萎缩和肌营养不良以及全身性骨骼紊乱如骨质疏松症的药物的用途。
在一方面，本发明提供了游离或盐或溶剂化物形式的式I化合物：
Figure A200780026705D00161
其中：
T1是任选在一个、两个或三个位置上被R1、C1-C8-烷氧基、C3-C5-环烷基、C1-C8-烷硫基、卤代基、卤代-C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、氧代基、羟基、羧基或硝基取代的4至14元杂环基团；
T2是任选在一个、两个或三个位置上被R1、R2、R5、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷硫基、卤代基、卤代-C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、氧代基、羟基、羧基或硝基取代的4至14元杂环基团；
Ra和Rb各自独立地是氢；
任选在一个、两个或三个位置上被R4取代的C1-C8-烷基；
任选在一个或两个位置上被羟基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、卤代基、氰基、氧代基、羧基或硝基取代的C3-C10-环烷基；
或者
任选在一个、两个或三个位置上被卤代基、羟基、氨基、氰基、氧代基、羧基、硝基或R5取代的C6-C15-芳基；
R1是任选在一个、两个或三个位置上被羟基、氰基、氨基或卤代基取代的C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基或C2-C8-炔基；
R2是任选在一个、两个或三个位置上被如下基团取代的C6-C15-芳基：卤代基、羟基、R1、R5、C1-C8-烷硫基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、羧基、硝基、-O-C6-C15-芳基、卤代-C1-C8-烷基、-NR6R7、-C1-C8-烷基-NR6R7、-O-C1-C8-烷基-NR6R7、-C1-C8-烷基-R5、-O-R1、-O-R5、-C(＝O)-R5、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)-O-R1、-O-C(＝O)-R1、-SO2-NH2、-SO2-R1、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-C(＝O)-NH-R5、-SO2-C6-C15-芳基、-SO2-R5、-SO2NR6R7或者任选在一个位置上被二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷氧基；
R4是羟基、氨基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、卤代基、卤代-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、羧基、硝基、-N(H)-C(＝NH)-NH2、-N(H)-SO2-R2、-R2、-C(＝O)-R2、-C(＝O)-R5、-O-R2、-O-R5、-N(H)-R5、-N(H)-R2、-NR6R7、-C(＝O)-R1、-C(＝O)-NH2、-SO2-R5、-C(＝O)-O-R1、-C(＝O)-O-R2、-C(＝O)-O-R5、-SO2-R2或-C(＝O)-N(H)-C1-C8-烷基-C(＝O)-N(H)-R2；
或者R4是4至14元杂环基团，该基团任选在一个、两个或三个位置上被如下基团取代：羟基、卤代基、氧代基、氰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、羧基、硝基、-N(H)R1、-N(H)-SO2-C1-C8-烷基、-N(H)-C(＝O)-C1-C4-烷基-R2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NR6R7、-C(＝O)-N(H)-C1-C8-烷基-R6、-C(＝O)-R2、-C(＝O)-R5、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C3-C10-环烷基、-C(＝O)-R1、卤代-C1-C8-烷基、R2、-C1-C8-烷基-R2、-R5、-SO2-C1-C8-烷基、-SO2-R2、-SO2-R5或-SO2NR6R7或者任选在一个位置上被羟基取代的C1-C8-烷基；
或者R4是任选在一个、两个或三个位置上被如下基团取代的C6-C15-芳基：羟基、C1-C8-烷氧基、-O-C6-C15-芳基或者任选在一个位置上被羟基取代的C1-C8-烷基；
或者R4是在一个、两个或三个位置上被羟基、氨基、卤代基、氰基、羧基、硝基或C1-C8-烷基取代的C3-C10-环烷基；
R5是任选在一个、两个或三个位置上被氧代基、氨基、卤代基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、羟基、羧基、硝基、-R1、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、卤代-C1-C8-烷基、-C(＝O)-NH2或-SO2-NH2取代的4至14元杂环基团；且
R6和R7独立地是氢、-R1、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、C6-C15-芳基、-C1-C8-烷基-C6-C15-芳基、R5或-C1-C8-烷基-R5；
条件是：当T1是吡啶-2-基、T2是吡啶-3-基且Ra是氢时，则Rb不是2(1H-吲哚-3-基)乙基。
说明书中所用的术语具有以下含义：
如本文所用的“任选在一个、两个或三个位置上被......取代”表示所指的基团可以在一个或两个或三个位置上被其中所列的基团中的任意一个或任意组合所取代。
如本文所用的“卤代基”或“卤素”表示属于元素周期表的第17族(以前为第VII族)的元素，它可以例如是氟、氯、溴或碘。
如本文所用的“C1-C8-烷基”表示含有1至8个碳原子的直链或支链烷基。
如本文所用的“C2-C8-链烯基”表示含有2至10个碳原子和一条或多条碳-碳双键的直链或支链烃链。
如本文所用的“C2-C8-炔基”表示含有2至8个碳原子和一条或多条碳-碳三键的直链或支链烃链。
如本文所用的“C6-C15-芳基”表示具有6至15个环碳原子的芳香族基团。C6-C15-芳基的实例包括但不限于苯基、亚苯基、次苯基、茚满基、萘基、亚萘基、次萘基和亚蒽基。
如本文所用的“4至14元杂环基团”表示含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至14元杂环，它可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。4至14元杂环基团的实例包括但不限于呋喃、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、噁唑、异噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吗啉、三嗪、噁嗪、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢吡喃、1，4-二噁烷、1，4-氧硫杂环己烷、吲唑、喹啉、吲哚、噻唑、异喹啉、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、苯并二氧杂环戊烯、苯并咪唑、四氢萘啶、吡咯并吡啶、四氢咔唑、苯并三唑和四氢噻喃并吲哚。4至14元杂环基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用的“N-杂环基团”表示其中至少一个环原子是氮原子的杂环基团。N-杂环基团可以是未取代的或取代的。
“C3-C10-环烷基”表示具有3至10个环碳原子的完全饱和的碳环，例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基或环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者二环基团如联环庚基或联环辛基。
如本文所用的“卤代-C1-C8-烷基”表示被一个或多个卤素原子、优选一个、两个或三个卤素原子取代的如上文定义的C1-C8-烷基。
如本文所用的“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”表示分别被一个或两个如上文定义的C1-C8-烷基取代的氨基，所述的C1-C8-烷基可以相同或不同。
如本文所用的“C1-C8-烷硫基”表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷硫基。
如本文所用的“C1-C8-烷氧基”表示含有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基。
如本文所用的“C1-C8-烷氧基羰基”表示通过氧原子与羰基连接的如上文定义的C1-C8-烷氧基。
在本说明书通篇和在随后的权利要求中，除非上下文另有要求，词语“包含”应当理解为表示包括所述的整数或步骤或者整数或步骤的集合，但不排除任何其它整数或步骤或者整数或步骤的集合。
优选的式I化合物包括游离或盐或溶剂化物形式的化合物，其中：
T1是任选在一个或两个位置上被R1取代的4至14元N-杂环基团；
T2是任选在一个或两个位置上被R1、R2、R5、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基或氰基取代的4至14元N-杂环基团；
Ra和Rb独立地是氢；
任选在一个或两个位置上被R4取代的C1-C8-烷基；
C3-C10-环烷基；或者
任选在一个或两个位置上被R5取代的C6-C15-芳基；
R1是C1-C8-烷基；
R2是任选在一个或两个位置上被如下基团取代的C6-C10-芳基：卤代基、R5、-C1-C8-烷基-R5、-C(＝O)-R5、-SO2-NH2、-SO2-R1、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-C(＝O)-NH-R5或者任选在一个位置上被二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷氧基；
R4是羟基、-C(＝O)-R5或-SO2-R2；
或者R4是4至14元杂环基团，该基团任选在一个或两个位置上被如下基团取代：羟基、卤代基、氰基、氨基、羧基、-N(H)-SO2-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C3-C10-环烷基、-C(＝O)-R1、R2、-SO2-C1-C8-烷基、R5或者任选在一个位置上被羟基取代的C1-C8-烷基；
或者R4是任选在一个或两个位置上被如下基团取代的C6-C15-芳基：羟基、C1-C8-烷氧基、-O-C6-C15-芳基或者任选在一个位置上被羟基取代的C1-C8-烷基；且
R5是任选在一个或两个位置上被C1-C8-烷基取代的4至14元杂环基团。
尤其优选的式I化合物包括游离或盐或溶剂化物形式的化合物，其中：
T1是任选在一个位置上被R1取代的5或6元N-杂环基团；
T2是任选在一个或两个位置上被R1、R2、R5、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基或氰基取代的5或6元N-杂环基团；
Ra是氢；
Rb是氢；
任选在一个或两个位置上被R4取代的C1-C4-烷基；
C3-C6-环烷基；或者
任选在一个位置上被R5取代的C6-C10-芳基；
R1是C1-C4-烷基；
R2是任选在一个位置上被如下基团取代的苯基：卤代基、R5、C1-C4-烷基-R5、-C(＝O)-R5、-SO2-NH2、-SO2-R1、-NH-SO2-C1-C4-烷基、-C(＝O)-NH-R5或者任选在一个位置上被二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷氧基；
R4是羟基、-C(＝O)-R5或-SO2-R2；
或者R4是4至14元杂环基团，该基团任选在一个或两个位置上被如下基团取代：羟基、卤代基、氰基、氨基、羧基、-N(H)-SO2-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、-C(＝O)-R1、苯基、-SO2-C1-C4-烷基、R5或者任选在一个位置上被羟基取代的C1-C4-烷基；
或者R4是任选在一个或两个位置上被如下基团取代的C6-C10-芳基：羟基、C1-C4-烷氧基、-O-C6-C10-芳基或者任选在一个位置上被羟基取代的C1-C4-烷基；且
R5是任选在一个或两个位置上被C1-C4-烷基取代的4至14元杂环基团。
根据式I，本发明的以下适宜的、优选的、更优选的或最优选的方面可以独立地、共同地或以任意组合被引入。
T1适宜地是任选在一个位置上被C1-C8-烷基(例如C1-C4-烷基，但优选甲基)取代的5或6元N-杂环基团。例如T1是未取代的吡啶基、尤其是吡啶-2-基或者是被C1-C4-烷基(尤其是甲基)取代的吡啶基、例如6-甲基-吡啶-2-基或3-甲基-吡啶-2-基。
T2适宜地是任选在一个位置上被如下基团取代的5或6元N-杂环基团：C1-C4-烷氧基或者任选被卤代基、C1-C4-烷氧基(尤其是甲氧基)、R5、C1-C4-烷基-R5或-C(＝O)-R5取代的C6-C15-芳基(尤其是苯基)。例如T2是未取代的吡啶基、尤其是未取代的吡啶-3-基，或者T2是被如下基团取代的吡啶基：甲氧基或者在一个位置上被C1-C4-烷氧基或R5取代的苯基。
Ra适宜地是氢。
Rb适宜地是任选在一个位置上被R4取代的C1-C4-烷基，并且其中R4尤其是(i)任选在一个位置上被卤代基、羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或氰基取代的吲哚基，或(ii)任选在一个位置上被羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基取代的苯基。
或者，Rb适宜地是C3-C10-环烷基，尤其是C3-C5-环烷基、即环丙基、环丁基或环戊基。
Ra和Rb适宜地不全是氢。
R1适宜地是任选在一个位置上被羟基或卤代基取代的C1-C4-烷基。
R2适宜地是任选在一个或两个位置上被如下基团取代的C6-C10-芳基、尤其是苯基：卤代基、-R1、-C1-C4-烷基-R5、-C(＝O)-R5、-SO2-NH2、-SO2-C1-C4-烷基、-NH-SO2-C1-C4-烷基、-C(＝O)-NH-R5或者任选在一个位置上被二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷氧基。
R4适宜地是任选在一个位置上被羟基、卤代基、氰基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的4至10元杂环基团(尤其是吲哚基)。
R4还适宜地是任选在一个或两个位置上被羟基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的苯基。
R5适宜地是任选在一个或两个位置上被氧代基或C1-C4-烷基取代的4至10元杂环基团(尤其是5或6元杂环基团)。例如R5是哌嗪-2-酮、piperizinyl(哌嗪基)(尤其是piperizin-1-yl(哌嗪-1-基))、吗啉基、吡唑基、吡咯烷基、哌嗪基或四氢吡喃基。
含有碱性中心的式I化合物能够形成酸加成盐、特别是可药用的酸加成盐。式I化合物的可药用的酸加成盐包括无机酸和有机酸的那些，所述的无机酸例如有氢卤酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；所述的有机酸例如有脂肪族一元羧酸、例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、辛酸、二氯乙酸、马尿酸，脂肪族羟酸、例如乳酸、枸橼酸、酒石酸或苹果酸、葡糖酸、扁桃酸，二元羧酸、例如马来酸或琥珀酸、己二酸、门冬氨酸、富马酸、谷氨酸、丙二酸、癸二酸，芳香族羧酸、例如苯甲酸、对氯苯甲酸、烟酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳香族羟酸、例如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸，以及磺酸、例如甲磺酸或苯磺酸、乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羟基-乙磺酸、(+)樟脑-10-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸或对甲苯磺酸。这些盐可以由式I化合物通过已知的成盐方法来制备。可药用的溶剂化物通常是水合物。
含有酸性基团如羧基的式I化合物也能够与碱、特别是可药用的碱、例如本领域众所周知的那些形成盐；适宜的这类盐包括金属盐、特别是碱金属或碱土金属盐、例如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或可药用的有机胺或杂环碱、例如乙醇胺、苄胺或吡啶、精氨酸、苯乙苄胺、苄星盐(benzathine)、二乙醇胺、4-(2-羟基乙基)吗啉、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、N-甲基葡糖胺、哌嗪、三乙醇胺或氢基丁三醇的盐。这些盐可以由式I化合物通过已知的成盐方法来制备。含有酸性基团如羧基的式I化合物还可以作为具有季铵中心的两性离子而存在。
可以以常规方式将游离形式的式I化合物转化为盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物的形式而得到。式I化合物可以从反应混合物中回收并以常规方式纯化。异构体、例如对映异构体可以以常规方式、例如通过分步结晶或不对称合成由相应不对称取代的、例如具有旋光活性的原料得到。
本发明的许多化合物含有至少一个不对称碳原子，因此它们以单独的具有旋光活性的异构形式或作为其混合物、例如作为外消旋混合物而存在。在其中存在另外的不对称中心的情况中，本发明还包括单独的具有旋光活性的异构体以及其混合物、例如非对映异构混合物。
本发明包括所有这类形式、特别是纯异构形式。可以通过常规方法来使不同的异构形式相互分离或拆分开，或者可以通过常规合成方法或者通过立体有择或不对称合成来得到任意给定的异构体。因为本发明的化合物用于药物组合物，所以应当容易理解，它们各自优选以基本上纯的形式、例如至少60％纯、更适宜地至少75％纯、优选至少85％纯、尤其是至少98％纯(％是根据重量来计算的)来提供。化合物的不纯的制备物可以用于制备用于药物组合物的更纯的形式；化合物的这些较不纯的制备物应当含有至少1％、更适宜地至少5％、优选10至59％的本发明的化合物。
尤其优选的具体的本发明化合物是下文在实施例中描述的那些。
本发明还提供了制备式I化合物的方法，该方法包括：
(i)(A)使式II化合物与式III化合物反应，
Figure A200780026705D00231
其中T1和T2如上文所定义且X是卤代基，
其中Ra和Rb如上文所定义；或者
(B)使式IV化合物与式V化合物反应，
其中T1、Ra和Rb如上文所定义且X是卤代基，
Figure A200780026705D00243
其中T2如上文所定义；和
(ii)以游离或盐或溶剂化物形式回收产物。
方法变体(A)可以使用用于使卤代杂环基团与伯或仲胺反应的已知方法或者类似地按照下文在实施例中描述的方法来实施。该反应方便地在有机溶剂如N-甲基吡咯烷酮(NMP)中任选在无机碱如碳酸钾的存在下进行。适宜的反应温度为升高的温度，例如100℃至150℃，优选通过于约120℃微波加热。
方法变体(B)可以使用用于使卤代杂环基团与杂环硼酸在适宜的催化剂如四(三苯基膦)钯的存在下反应的已知方法或者类似地按照下文在实施例中描述的方法来实施。该反应方便地在有机溶剂如乙腈、四氢呋喃(THF)或二甲基乙二醇(DME)中任选在无机碱如碳酸钠的存在下进行。适宜的反应温度为升高的温度，例如100℃至157℃，优选通过于约150℃微波加热。
式II化合物通过使式VI化合物与卤化剂反应而形成，
Figure A200780026705D00244
其中T1和T2如上文所定义。这可以使用用于使羟基化合物卤化的已知方法或者类似地按照下文在实施例中描述的方法来实施。卤化剂优选是强路易斯酸的组合、例如POCl3和PCl5。适宜的反应温度为升高的温度、例如回流温度。
式III化合物是已知的或者可以通过已知的方法来制备。
式IV化合物通过使式VII化合物与式III化合物反应而形成，
Figure A200780026705D00251
其中T1如上文所定义且X是卤代基，
Figure A200780026705D00252
其中Ra和Rb如上文所定义。这可以使用用于使卤代杂环基团与伯或仲胺反应的已知方法或者类似地按照下文在实施例中描述的方法来实施。该反应方便地在有机溶剂如异丙醇中在适宜的碱如N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下进行。适宜的反应温度为升高的温度，例如100℃至150℃，优选通过于约130℃微波加热。
式V化合物是已知的或者可以通过已知的方法来制备。
式VI化合物通过使式VIII化合物与式IX化合物反应而形成，
其中T1如上文所定义，
Figure A200780026705D00254
其中T2如上文所定义。这可以使用用于使脒与β-酮酯反应的已知方法或者类似地按照下文在实施例中描述的方法来实施。该反应方便地在有机溶剂如乙醇中优选在无机碱如氢氧化钠的存在下进行。适宜的反应温度为0℃至50℃，方便地为室温。
式VII化合物可通过使用用于使羟基化合物卤化的已知方法或者类似地按照下文在实施例中描述的方法使式X化合物进行反应而形成，
Figure A200780026705D00261
其中T1如上文所定义。卤化剂优选是强路易斯酸的组合、例如POCl3和PCl5。适宜的反应温度为升高的温度、例如回流温度。
式VIII或IX化合物是已知的或者可以通过已知的方法来制备。
式X化合物通过使式VIII化合物与式XI化合物反应而形成，
Figure A200780026705D00262
其中T1如上文所定义，
Figure A200780026705D00263
这可以使用用于使脒与β-酮酯反应的已知方法或者类似地按照下文在实施例中描述的方法来实施。该反应方便地在有机溶剂如甲醇中优选在无机碱如甲醇钠的存在下并且优选在惰性气氛中(例如在氩气下)进行。适宜的反应温度为10℃至70℃，但优选在约55℃。
式XI化合物是已知的并且可以通过已知的方法来制备。
可药用盐形式的式I化合物(下文供选地称为“本发明的物质”)可用作药物。因此，本发明还提供了用作药物的可药用盐形式的式I化合物。本发明的物质用作激活素样激酶(“ALK”)-5抑制剂。至少许多本发明的物质也用作ALK-4抑制剂。
TGF-β1是包括TGF-β、激活素、抑制素、骨形态发生蛋白和苗勒(Mullerian)抑制物质在内的细胞因子家族的原型成员，这些细胞因子通过单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体家族进行信号传导。这些受体可以分成两类：I型或激活素样激酶(ALK)受体和II型受体。ALK受体与II型受体的区别在于：ALK受体(a)没有富含丝氨酸/苏氨酸的胞内尾区，(b)具有在I型受体之间非常同源的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，和(c)共享共同的称为GS结构域的序列基元，该GS结构域由富含甘氨酸和丝氨酸残基的区域所组成。GS结构域位于细胞内激酶结构域的氨基末端，它对于由II型受体激活而言是关键的。数项研究已经表明TGF-β信号传导既需要ALK也需要II型受体。特别地，在TGF-β的存在下II型受体使TGF-β的I型受体ALK5的GS结构域磷酸化。ALK5从而使在两个羧基末端丝氨酸处的胞质蛋白Smad2和Smad3磷酸化。磷酸化的Smad蛋白易位到核中并激活促使产生细胞外基质的基因。因此，本发明的优选的化合物是选择性的，因为它们抑制I型受体。
激活素以类似于TGF-β的方式转导信号。激活素与丝氨酸/苏氨酸激酶激活素II型受体(ActRIIB)结合，激活的II型受体使ALK4的GS区域中的丝氨酸/苏氨酸残基超磷酸化。激活的ALK4从而使Smad2和Smad3磷酸化。随后形成含有Smad4的异Smad复合物，导致激活素引起的基因转录的调节。
TGF-β1轴的激活和细胞外基质的扩张是慢性肾脏疾病和血管疾病发生和进展的早期和持续性的引起者。Border W.A.等人，N.Engl.J.Med.，1994；331(19)，1286-92。此外，TGF-β1还通过由TGF-β1受体ALK5引起的Smad3磷酸化的作用而在纤维结合素和纤溶酶原激活物抑制剂-1(硬化沉积物的组分)的形成中起作用。Zhang Y.等人，Nature，1998；394(6696)，909-13；Usui T.等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，1998；39(11)，1981-9。
肾和心血管系统中的进行性纤维化是患病和死亡的主要原因并且是医疗费用的重要引起者。TGF-β1已经参与了多种肾脏纤维化紊乱。BorderW.A.等人，N.Engl.J.Med.，1994；331(19)，1286-92。TGF-β1在急性和慢性肾小球肾炎(Yoshioka K.等人，Lab.Invest.，1993；68(2)，154-63)、糖尿病性肾病(Yamamoto，T.等人，1993，PNAS 90，1814-1818)、同种异体移植物排斥、HIV肾病和血管紧张素引起的肾病(Border W.A.等人，N.Engl.5 J.Med.，1994；331(19)，1286-92)中升高。在这些疾病中，TGF-β1表达的水平与细胞外基质的产生一致。三条证据表明TGF-β1和基质产生之间具有因果关系。第一条，外源性TGF-β1可以在体外引起正常的肾小球、肾小球膜细胞和非肾细胞产生细胞外基质蛋白和抑制蛋白酶活性。第二条，抗TGF-β1的中和抗体可以阻止肾炎大鼠的细胞外基质聚积。第三条，TGF-β1转基因小鼠或TGF-β1基因向正常大鼠肾脏中的体内转染导致肾小球硬化症迅速发展。Kopp J.B.等人，Lab.Invest.，1996；74(6)，991 1003。因此，抑制TGF-β1活性表明可作为慢性肾脏疾病的治疗介入。
TGF-β1及其受体在受损的血管中增加并且在气囊血管成形术后的新内膜形成中有显示(Saltis J.，等人，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.，1996；23(3)，193-200)。此外，TGF-β1还是平滑肌细胞(＂SMC＂)体外迁移的有效刺激物，动脉壁中SMC的迁移是动脉粥样硬化和再狭窄发病的起作用因素。而且，在抗总胆固醇的内皮细胞产物的多变量分析中，TGF-β受体ALK5与总胆固醇相关(P<0.001)(Blann A.D.等人，Atherosclerosis，1996；120(1-2)，221-6)。此外，来自人粥样硬化病变的SMC所具有的ALK5/TGF-βII型受体之比增加。因为TGF-β1在纤维增殖性血管性损伤中被过表达，所以受体-I变体细胞将被允许以缓慢的但失控的方式生长而同时超量产生细胞外基质组分(McCaffrey T.A.等人，Jr.，J.Clin.；Invest.，1995；96(6)，2667-75)。TGF-β1在其中发生活性基质合成的粥样硬化病变中被免疫定位到非泡沫状巨噬细胞，这表明非泡沫状巨噬细胞可以通过TGF-β-依赖性机制在动脉粥样硬化重塑中参与调节基质基因表达。因此，抑制TGF-β1对ALK5的作用还表明可用于动脉粥样硬化和再狭窄。
肝纤维化是响应于被各种物质如乙型和丙型肝炎病毒、酒精或药物以及自身免疫性疾病引发的慢性肝损伤的失衡创伤愈合响应的结果。最终，肝纤维化可导致威胁生命的肝硬变和肝癌(参见“Gressner等人(2006)J.Cell.Mol.Med.2006，10(1)：76-99”的综述文章)。
已知有数条细胞信号传导途径在慢性肝损伤中被改变。
有许多文件证明TGFβ信号传导、其受体和相关的Smad信号传导蛋白存在于参与纤维形成的细胞型中。已经发现TGFβ的循环水平在包括肝纤维化在内的纤维化疾病的多种动物模型中升高。具有TGFβ1过表达的转基因小鼠在多个器官、包括肝、肾、肺和心脏中发展出纤维化。显然，升高的TGFβ信号传导参与包括肝纤维化在内的所有类型的纤维化疾病。该观点已经在使用TGFβ抑制剂的数项研究中在纤维化模型中被进一步证实。TGFβ通过与两种ser/thr激酶受体TGFβRII和ALK5结合而介导其信号。表达显性负调控的TGFβRII在二甲基亚硝胺引起的肝纤维化的大鼠模型中显示出有利的作用(参见：Qi等人(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.96：2345-9和Nakamura等人(2000)Hepatology 32：247-55)。使用反义方法抑制TGFβ表达也减少了由胆道结扎引起的肝纤维化(参见：Arias等人(2003)BMCGastroenterol.3：29)。近来，ALK5的小分子抑制剂GW6604当治疗性地给予大鼠时在治疗二甲基亚硝胺引起的肝纤维化中具有显著的作用。相当显著的是，GW6604防止了40％的死亡率并且抑制了60％的细胞外基质沉积(纤维化的关键度量)。重要的是，在用GW6604进行的3周治疗的过程中没有发现明显的副作用(参见：De Gouville等人(2005)Br.J.Pharmacol.145：166-77)。联系起来看，这些研究表明抑制TGFβ信号传导可以是对肝纤维化疾病的有效治疗。
TGF-β1还表明可用于创伤修复。已经在多种模型中使用了TGF-β1的中和抗体来说明TGF-β1信号传导的抑制通过在愈合过程中限制过多的瘢痕形成有益于损伤后的功能恢复。例如，在大鼠中，TGF-β1和TGF-β2的中和抗体通过减少单核细胞和巨噬细胞的数量以及减少皮肤纤维结合素和胶原沉积而减少了瘢痕形成并改善了新真皮的细胞结构(Shah M.，J.Cell.Sci.，1995，108，985-1002)。而且，TGF-β抗体还可改善兔角膜创伤的愈合(Moller-Pedersen T.，Curr.Eye Res.，1998，17，736-747)和加速大鼠胃溃疡的创伤愈合(Ernst H.，Gut，1996，39，172-175)。这些数据有力地表明限制TGF-β的活性将有益于多种组织，并表明具有TGF-β长期升高的任何疾病将通过抑制Smad2和Smad3信号传导途径而受益。
TGF-β还参与腹膜粘连(Sand G.M.等人，Wound Repair Regeneration，1999年11-12月，7(6)，504-510)。因此，ALK5的抑制剂将有益于阻止手术操作后腹膜和皮下纤维化粘连。
TGF-β还参与皮肤的光老化(参见：Fisher等人，“光老化和实足皮肤老化的机制”(Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing)，Archives of Dermatology，138(11)：1462-1470，2002年11月和Schwartz E.Sapadin AN.Kligman LH.“在通过25外用维甲酸的裸鼠皮肤调节中紫外B照射增加细胞因子和整联蛋白的稳态mRNA水平”(UItraviolet B radiationincreases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairlessmouse skin-modulation by 25 topical tretinoin)，Archives of DermatologicalResearch，290(3)：137-144，1998年3月)。
TGF-β信号传导还参与肺紊乱、特别是肺动脉高压和肺纤维化的发生(参见：Morrell NW等人，“来自原发性肺动脉高压患者的肺动脉平滑肌细胞对转化生长因子-β(1)和骨形态发生蛋白的改变的生长应答”(Alteredgrowth responses of pulmonary artery smooth muscle cells from patientswith primary pulmonary hypertension to transforming growthfactor-beta(1)and bone morphogenetic proteins)，Circulation.2001年8月14日；104(7)：790-5和Bhatt N等人，Promising pharmacologic innovations intreating pulmonary fibrosis，Curr Opin Pharmacol.2006年4月28日)。
TGF-β1水平在肺动脉高压的动物模型中增加(Mata-Greenwood E等人，“具有肺血流增加的肺动脉高压的羔羊中TGF-β1表达的变化”(Alterations in TGF-beta1 expression in lambs with increasedpulmonary blood flow and pulmonary hypertension)，Am.J.Physiol.LungCell Mol.Physiol.2003年7月；285(1)：L209-21)。其它研究已经表明，肺内皮细胞衍生的TGF-β1可以刺激肺血管平滑肌细胞的生长，这可以成为在患有肺动脉高压的个体的肺血管系统中观察到的肌化增强的基础(Sakao S等人，“肺微血管内皮细胞的细胞凋亡刺激血管平滑肌细胞生长”(Apoptosisof pulmonary microvascular endothelial cells stimulates vascular smoothmuscle cell growth)，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.2006年4月14日)。因此，抑制TGF-β1对ALK5的作用表明可作为肺动脉高压的治疗介入。
此外，失调的TGF-β信号传导还已经参与了特发性肺纤维化的发生。ALK5的激活可引起Smad3激活以及在纤维化过程中有牵连的基因如纤溶酶原激活物抑制剂-1、原胶原3A1和结缔组织生长因子的表达的下游调节。已经证明了TGF-β1及其下游促纤维化介质的水平在取自特发性肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液中(Hiwatari N等人，“来自特发性肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液的原胶原-III-肽和转化生长因子-β水平升高的重要性”(Significance of elevated procollagen-III-peptide and transforminggrowth factor-beta levels of bronchoalveolar lavage fluids from idiopathicpulmonary fibrosis patients)，Tohoku J.Exp.Med.1997年2月；181(2)：285-95)和在特发性肺纤维化的动物模型中(Westergren-Thorsson G等人，“在大鼠中发展博来霉素诱导的肺纤维化中的小蛋白聚糖、胶原和转化生长因子-β1的改变的表达”(Altered expression of small proteoglycans，collagen，and transforming growth factor-beta 1 in developing bleomycin-inducedpulmonary fibrosis in rats)，J.Clin.Invest.1993年8月；92(2)：632-7)被向上调节。
使用腺病毒载体介导的基因转移使鼠肺中活性TGF-β1瞬时过表达在野生型小鼠中导致了进行性肺纤维化，而在Smad3敲除小鼠的肺中直至TGF-β1攻击后28天没有观察到纤维化(Khalil N等人，“通过博来霉素诱导的肺损伤中的肺细的转化生长因子βI型和II型受体的差异表达：与修复和纤维化的相关性”(Differential expression of transforming growthfactor-beta type I and II receptors by pulmonary cells inbleomycin-induced lung injury：correlation with repair and fibrosis，Exp.Lung.Res.2002年4-5月；28(3)：233-50)。因此，抑制ALK5的TGF-β1激活还表明可用于肺纤维化。
激活素信号传导和激活素的过表达与涉及如下的病理性紊乱相关：细胞外基质聚积和纤维化(例如Matsuse，T.等人，Am.J.Respir Cell Mol.Biol.13：17-24(1995)；Inoue，S.等人，Biochem.Biophys.Res.Comn.205：441-448(1994)；Matsuse，T.等人，Am.J.Pathol.148：707-713(1996)；De Bleser等人，Hepatology 26：905-912(1997)；Pawlowski，J.E.等人，J.Clin.Invest.100：639-648(1997)；Sugiyama，M.等人，Gastroenterology 114：550-558(1998)；Munz，B.等人，EMBO J.18：5205-5215(1999))、炎症应答(例如Rosendahl，A.等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.25：60-68(2001))、恶病质或消耗(Matzuk7 M.M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：8817-8821(1994)；Coerver，K.A.等人，Mol.Endocrinol.10：531 543(1996)；Cipriano，S.C.等人，Endocrinology 141：2319-2327(2000))、中枢神经系统疾病或病理性应答(例如Logan，A.等人，Eur.J.Neurosci.11：2367-2374(1999)；Logan，A.等人，Exp.Neurol.159：504-510(1999)；Masliah，E.等人，Neurochem.Int.39：393-400(2001)；De Groot，C.J.A.等人，J.Neuropathol.Exp.Neural.58：174-187(1999)；John，G.R.等人，Nat.Med.8：1115-1121(2002))和高血压(例如Dahly，A.J.等人，Am.J.Physiol.Regul.Integr Comp.Physiol.283：R757-767(2002))。研究已经表明TGF-β和激活素可以协同地起作用来引起细胞外基质产生(例如Sugiyama，M.等人，Gastroerterology 114；550-558(1998))。
因此，由此得出结论，通过本发明的化合物抑制Smad2和Smad3的ALK5和/或ALK4磷酸化可以用于治疗和预防涉及这些信号传导途径的紊乱。
激活素信号传导还参与肺紊乱、特别是肺动脉高压和肺纤维化的发生。例如，激活素A在来自间质性肺纤维化患者的肺样品中的表达证明激活素A在化生性上皮、增生性平滑肌细胞、脱屑的细胞和肺泡巨噬细胞上有强表达。来自原发性或继发性肺动脉高压患者的肺动脉表明在平滑肌细胞上有大量的免疫反应性激活素A。这些发现表明，这种生长因子激活素A在与间质性肺纤维化和肺动脉高压有关的肺组织重塑的发病机理中具有潜在的作用(Matsuse T等人，“免疫反应性激活素A在与间质性肺纤维化有关的重塑损伤中的表达”(Expression of immunoreactive activin A protein inremodeling lesions associated with interstitial pulmonary fibrosis)，Am.J.Pathol.1996年3月；148(3)：707-13)。成纤维细胞和相关结缔组织的增加是肺纤维化和肺动脉高压的特征。已经证明了激活素A可调节人肺成纤维细胞(HFL1)活性、特别是在增殖及分化为肌成纤维细胞方面，因此激活素A对肺成纤维细胞的增殖及分化为肌成纤维细胞具有潜在的作用，它可以促使在肺纤维化和肺动脉高压中观察到的结构重塑(Ohga E等人，“激活素A对人肺成纤维细胞的增殖和分化的作用”(Effects of activin A on proliferationand differentiation of human lung fibroblasts)，Biochem.Biophys.Res.Commun.1996年11月12；228(2)：391-6)。在大鼠中由博来霉素攻击介导的肺纤维化的引起可使肺中浸润的巨噬细胞中的激活素A的表达被向上调节，并且在聚积于纤维化区域中的成纤维细胞中被检测到。将促滤泡素抑制素(激活素信号传导的拮抗剂)施用于博来霉素治疗的大鼠显著减少了支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞和嗜中性粒细胞的数量并降低了蛋白质含量。促滤泡素抑制素显著减少了浸润细胞的数量、改善了肺结构的破坏并减弱了肺纤维化(AokiF等人，“促滤泡素抑制素减弱博来霉素诱导的肺纤维化”(Attenuation of bleomycin-induced pulmonary fibrosis by follistatin)，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2005 Sep 15；172(6)：713-20)。因此，通过ALK4抑制来抑制激活素信号传导还可以有益于治疗肺纤维化和肺动脉高压。
近来已经证明，减少通过其效应物Smad3进行的TGF-β信号传导可提高骨基质的机械性能和矿物浓度以及骨量，使骨能够更好地抵抗折断。这些结果表明TGF-β信号传导的减少可以被认为是治疗骨紊乱的治疗靶标。(Balooch G等人.Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.2005年12月27；102(52)：18813-8)。因此，抑制ALK5的TGF-β1激活还表明可用于增加骨的矿物密度强度和含量并且可以用于治疗多种病症、例如包括骨质减少、骨质疏松症、骨折和其中低骨矿物密度是疾病特征的其它紊乱。
考虑到它们对ALK-5和/或ALK-4受体的抑制，本发明的物质可用于治疗由ALK-5和/或ALK-4受体介导的病症。本发明的治疗可以是症状性的或预防性的。
因此，根据另外的方面，本发明提供了在第一方面中所定义的化合物在制备用于治疗或预防受ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或病症的药物中的用途。
受ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或病症包括肾小球肾炎、糖尿病性肾病、狼疮性肾炎、高血压引起的肾病、肾间质性纤维化、由药物接触的并发症引起的肾纤维化、与HIV有关的肾病、移植肾病(necropathy)、由所有病因引起的肝纤维化、可由感染引起的肝功能障碍、酒精诱发的肝炎、胆系紊乱、肺纤维化、肺动脉高压、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、由传染物或毒性物引起的肺部疾病、梗塞后心纤维化、充血性心力衰竭、扩张型心肌病、心肌炎、血管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、眼瘢痕形成、角膜瘢痕形成、增殖性玻璃体视网膜病变、在由创伤或外科伤口引起的创伤愈合过程中发生的真皮中过多或肥厚性瘢痕或者瘢痕瘤形成、腹膜和皮下粘连、硬皮病、纤维硬化、进行性全身性硬化症、皮肌炎、多发性肌炎、关节炎、溃疡、神经系统功能受损、男性勃起机能障碍、阿尔茨海默病、雷诺综合征、纤维化癌、肿瘤转移生长、辐射诱发的纤维化、血栓形成以及与钙耗竭或吸收增加有关的或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是期望的骨病症如骨质减少和骨质疏松症。
受ALK-5抑制介导的疾病或病症特别包括慢性肾脏疾病、急性肾脏疾病、创伤愈合、关节炎、骨质疏松症、肾脏疾病、充血性心力衰竭、炎性或阻塞性气道疾病、肺动脉高压、溃疡(包括糖尿病性溃疡、慢性溃疡、胃溃疡和十二指肠溃疡)、眼疾病、角膜创伤、糖尿病性肾病、神经系统功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹膜和皮下粘连、其中纤维化是主要组成的任意疾病、包括但不限于肾纤维化、肺纤维化和肝纤维化、例如乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精诱发的肝炎、血色素沉着病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位症、瘢痕瘤、癌症、骨功能异常、炎性紊乱、皮肤瘢痕形成和光老化。
本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘。哮喘的治疗还应当理解为包含对受治疗者的治疗，例如小于四或五岁、显示喘鸣症状并被诊断为或可诊断为“喘鸣婴幼儿”的受治疗者，这是一种受到较大医学关注的已建立的患者类别，现在通常定义为初期或早期哮喘患者。(为方便起见，此特定的哮喘病症被称为“喘鸣婴幼儿综合征”)。
在哮喘治疗中的预防效果由以下效果来证明：症状发作如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重度减少或降低，肺功能改善，或者气道高反应性改善。其还可通过对其它对症治疗的需求减少来证明，所谓对症治疗即当症状发作发生时用于或意欲用于对其进行限制或中止的治疗，例如抗炎性(例如皮质类固醇)或支气管扩张性治疗。哮喘的预防益处对易于“晨间发作(morning dipping)”的患者尤其明显。“晨间发作”是公认的哮喘症状，常见于很大百分比的哮喘，以例如在凌晨约4-6点间(即在与任何以前所给予的对症哮喘治疗通常间隔很长时间的时间内)哮喘发作为特征。适用本发明的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或气道疾病(COPD或COAD)(包括与之相关的慢性支气管炎或呼吸困难)、气肿，以及因其它药物治疗、尤其是其它吸入药物治疗导致的气道高反应性的恶化。本发明还适用于治疗任何类型或病因的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或病因的尘肺病(一种炎性、通常是职业性的肺病，无论是慢性或还是急性常伴有气道阻塞，由反复吸入灰尘引起)，包括肺矾土沉着病、碳末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、矽肺、烟草尘肺和棉屑沉着病。
优选受ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或病症是肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化或骨质疏松症。
根据本发明所治疗的肺动脉高压包括：原发性肺动脉高压(PPH)；继发性肺动脉高压(SPH)；家族性PPH；散发性PPH；前毛细血管肺动脉高压；肺动脉高血压(PAH)；肺动脉血压过高；特发性肺动脉高压；血栓性肺动脉病(TPA)；致丛性肺动脉病(plexogenic pulmonary arteriopathy)；功能性I至IV级肺动脉高压；以及伴有如下状况的、与如下状况相关的或继发于如下状况的肺动脉高压：左心室功能紊乱、二尖瓣瓣膜病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维化、异常肺静脉引流、肺静脉闭塞性疾病、胶原血管病、先天性心脏病、HIV病毒感染、药物和毒素如芬氟拉明、先天性心脏病、肺静脉高压、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠障碍性呼吸、肺泡换气不足紊乱、长期暴露于高海拔、新生儿肺病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞病、其它凝血障碍、慢性血栓栓塞、结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、结节病或肺毛细血管血管瘤病。
根据本发明所治疗的肺动脉高压最特别是伴有呼吸系统紊乱和/或低氧血的肺动脉高压，所述的呼吸系统紊乱和/或低氧血包括慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠障碍性呼吸、肺泡换气不足紊乱、长期暴露于高海拔、新生儿肺病和肺泡毛细血管发育不良，但尤其是慢性阻塞性肺病。
肺纤维化特别包括特发性肺纤维化。
本发明的化合物还可以用于治疗肌肉疾病，包括肌萎缩(例如废用)、肌营养不良(例如迪谢纳肌营养不良、贝克肌营养不良、肢带型肌营养不良、面-肩-肱型肌营养不良)、少肌症(sarcopenia)和恶病质。
肌肉疾病、例如肌肉萎缩和营养不良的治疗是很大程度上未满足的医学需要。只有很少的化合物被批准用于各种肌肉紊乱、主要用于癌症引起的和HIV肌肉萎缩或恶病质范围，少数更多的药物在药品核准标示外(off-label)用于这些适应症。此外，这些药物中的大部分仅解决重量减轻而不特定地影响肌肉的生长和功能。因此，需要有有效的治疗来治疗伴有与恶病质(例如在癌症、HIV和COPD中)、废用性萎缩、少肌症和营养不良有关的肌肉疾病的功能缺损。
肌抑制素(myostatin)(转化生长因子β(TGFβ)家族的成员)是骨骼肌量的关键的负调节物。在双肌牛和具有骨骼肌肥厚的人体中检测到在肌抑制素基因中发生了不同突变(McPherron等人(1997)Nature 387：83-90；Schuelke等人(2004)N.Engl.J.Med.350：2682-2688)。在多项体内和体外研究中证实了肌抑制素对骨骼肌生长和紊乱的重要作用。例如，小鼠中肌抑制素的肌肉特异性过表达可引起肌肉量损失(Reisz-Porszasz等人(2003)AJP-Endo.285：876-888)，而没有肌抑制素的小鼠的骨骼肌量增加并且体脂肪减少(Lin等人(2002)Biochem.Biophys.Res.Comm.291：701-706)。因此，全身施用肌抑制素可引起恶病质(Zimmers等人(2002)Science296：1486-1488)，而抑制肌抑制素、例如通过肌抑制素中和抗体JA16抑制肌抑制素可增加野生型和营养不良mdx小鼠的肌肉量和强度(Bogdanovich等人(2002)Nature 420：418-421.2002；Wagner等人(2002)Ann.Neurol.52：832-836；Wolfman等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.100(26)：15842-15846)。此外，还已经在实验和临床肌肉萎缩中、例如在患有人免疫缺陷病毒(HIV)、癌症或肝硬变的患者中以及在老年和处于糖皮质激素治疗下的少肌症中观察到了肌抑制素水平升高(Ma等人(2003)Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.285：E363-371；Gonzales-Cadavid等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.95：14938-14943；还参见：Reisz-Porszasz等人(2003)AJP-Endo.285：876-888和Jespersen等人(2006)Scand.J.Med.Sci.Sports.16：74-82)。这些发现表明肌抑制素抑制剂作为对肌萎缩和营养不良的治疗具有高潜能。
肌抑制素的作用方式仍然在研究中。相对充分认可的是肌抑制素通过Smad2/3进行信号传导(Lee S.J.(2004)Ann.Rev.Dev.Biol.20：61-86)。而且，已经表明成熟的肌抑制素通过脂肪细胞中的激活素IIb型和激活素受体样激酶(ALK)受体而起作用(Rebbarpragada等人(2003)Mol.Cell.Biol.23：7230-7242)。但是，没有描述骨骼肌细胞中的各发现。据信肌抑制素通过ALK信号传导而抑制分化和引起萎缩。而且，ALK信号传导的抑制可促进skMC分化和引起skMC肥厚。
骨质疏松症是以低骨量和骨组织微结构劣化、随后骨脆性和骨折危险性增加为特征的全身性骨骼紊乱。骨质疏松综合征是多面性的，包括原发性紊乱如绝经后或与年龄有关的骨质疏松症以及伴随疾病状态或给药出现的继发性病症。骨基质的机械性能和组成以及骨量和结构是骨抵抗折断能力的关键性决定因素。
因此，在另外的方面，本发明包括预防或治疗与钙耗竭或吸收增加有关的或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是期望的骨病症的方法，其中将有效量的如上定义的式I化合物或其在药学上可接受的和可裂解的酯或酸加成盐施用于需要该治疗的患者。
在另外的方面，本发明包括预防或治疗与钙耗竭或吸收增加有关的或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是期望的骨病症的药物组合物，其包含与可药用赋形剂、稀释剂或载体混合的如上定义的式I化合物或其在药学上可接受的和可裂解的酯或酸加成盐。
下文实施例的化合物通常具有的IC50值在2μM以下，大部分在1μM以下。例如，实施例1.1、1.2、1.3、1.6、1.15、1.23、1.29、1.42、1.48、1.62、1.77、1.82、2.2、2.17、2.31、2.69、2.70和2.71的化合物具有的IC50值分别为0.1、0.03、0.06、0.02、0.79、0.57、0.37、0.31、0.08、0.15、0.18、0.10、0.02、0.08、0.91、0.42、0.01和0.04μM。
ALK5的激酶活性可通过测定通用底物酪蛋白中放射标记的磷酸盐[33P]的掺入来评价。将人ALK5的激酶结构域(氨基酸200-503)与N-末端组氨酸标记物融合。ALK5的激酶活性通过在氨基酸204的点突变(苏氨酸改变为天冬氨酸，ALK5 T204D)被给予组成性，激酶构建体被基因工程化以从昆虫细胞中的杆状病毒表达构建体中被表达。将纯化的重组表达的组氨酸标记的ALK5 T204D蛋白以5.4mg/ml溶解在50mM Tris-HCl pH8.0、150mM NaCl、5mM DTT中。在使用当天用测定缓冲液(测定缓冲液：20mMTris-HCl pH7.4、10mM MgCl2、2mM MnCl2)将ALK5 T204D溶解至2.5μg/ml。
将受试化合物和参考化合物溶解在不含DTT而含5％(v/v)DMSO的测定缓冲液中。将受试和参考化合物的储备液用含DTT(1.25mM)且含有4.5％(v/v)DMSO的测定缓冲液稀释。将10μl受试或参考化合物加入到96孔U形底的板的适宜的孔中。通过在没有ALK5激酶抑制剂参考化合物的存在下测定ALK5 T204D活性来测定总酶活性。通过在ALK5激酶抑制剂参考化合物的存在下测定ALK5 T204D的活性来测定非特异性结合(NSB)。每孔加入10μl脱磷酸化的酪蛋白储备液(将脱磷酸化的酪蛋白以20mg/ml溶解在ddH2O中)(200μg/孔最终测定浓度)。每孔加入20μl ALK5 T204D(2.5μg/ml溶液)(50ng/孔最终测定浓度)。将板于室温孵育10分钟。
将10μl ATP混合物加入到孔中以引发反应(0.66nM[33P]ATP/1μM未标记的ATP/孔最终测定浓度)。ATP混合物如下制备：将未标记的ATP(3mM)溶解在ddH2O中，将pH调至7.4。[33P]ATP的储备浓度为10μCi/μl。将适宜体积的[33P]ATP加入到未标记的ATP溶液中以使每孔的最终测定浓度为0.1μCi。加入ATP混合物后，将板于室温孵育50分钟。加入50μL终止缓冲液(20mM Tris-HCl pH7.4、10mM EDTA)使激酶反应终止。
将75μl/孔从反应板中转移到Multiscreen-IP板中(通过每孔加入50μL70％(v/v)乙醇并于室温孵育5分钟来制备MultiScreen-IP板)。通过MultiScreen HTS真空歧管部件(密理博公司(Millipore)，目录号：MSVMHT500)进行抽吸而移去乙醇。通过加入200μl ddH2O/孔将板洗涤2次。将MultiScreen-IP板于室温孵育30分钟以使酪蛋白与板结合。通过加入200μl 100mM磷酸溶液/孔将MultiScreen-IP板洗涤3次，从MultiScreen-IP板的背部将衬垫小心取出，将板在干燥箱中干燥30分钟。将MultiScreen-IP板进行背部密封，加入50μL MicroscintTM20，然后将板进行顶部密封，在TopCountTM板读数器上使用33P闪烁方案对放射标记的酪蛋白进行检测和定量。
本发明的物质还可用作与其它药物物质如抗炎药物物质、支气管扩张药物物质、抗组胺药物物质、减充血药物物质或镇咳药物物质组合使用的共用治疗物质，例如特别是在治疗阻塞性或炎性气道疾病、例如上文提到的那些中，例如作为这类药物的治疗活性的增强剂或者作为减少这类药物的所需剂量或潜在副作用的手段。本发明的物质可以与一种或多种其它药物物质混合在固定的药物组合物中，或者它可以单独、在其它药物物质之前、与之同时或在其它药物物质之后施用。
这类抗炎药包括：类固醇，特别是糖皮质激素、例如布地奈德、倍他米松、氟替卡松、环索奈德或莫米松或者在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879或WO 02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)中描述的类固醇，以及非甾体类固醇激动剂、例如在WO 00/00531、WO 02/10143、WO03/82280、WO 03/82787、WO 03/104195和WO 04/05229中描述的那些；LTB4拮抗剂，例如BIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247和SC-53228，以及在US 5451700和WO 04/108720中描述的那些；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、安可来、SR2640、Wy-48，252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro24-5913和L-648051；多巴胺受体激动剂，例如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基-乙氧基)-丙基]-磺酰基]乙基]氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可药用盐(盐酸盐是
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-阿斯利康(AstraZeneca)公司)；PDE4抑制剂，例如西洛司特(
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葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司)、罗氟司特(百克顿(BykGulden)公司)、V-11294A(纳普(Napp)公司)、BAY19-8004(拜耳(Bayer)公司)、SCH-351591(先灵葆雅(Schering-Plough)公司)、阿罗茶碱(艾美罗医用药物有限公司(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(帕克戴维(Parke-Davis)公司)、AWD-12-281(爱斯达药厂(Asta Medica))、CDC-801(赛基(Celgene)公司)、SelCID(TM)CC-10004(赛基(Celgene)公司)、VM554/UM565(维纳利斯(Vernalis)公司)、T-440(田边制药株式会社(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业株式会社(Kyowa Hakko Kogyo))和GRC 3886(Oglemilast，格兰美(Glenmark)公司)，以及在WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/39544、WO 03/104204、WO 03/104205、WO04/00814、WO 04/00839和WO 04/05258(默克公司(Merck))、WO 04/18450、WO 04/18451、WO 04/18457、WO 04/18465、WO 04/18431、WO 04/18449、WO 04/18450、WO 04/18451、WO 04/18457、WO 04/18465、WO 04/019944、WO 04/19945、WO 04/45607、WO 04/37805、WO 04/63197、WO 04/103998、WO 04/111044、WO 05/12252、WO 05/12253、WO 05/13995、WO 05/30212、WO 05/30725、WO 05/87744、WO 05/87745、WO 05/87749和WO 05/90345中描述的那些；A2a激动剂，例如在EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/86408、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618和WO 04/46083中描述的那些；以及A2b拮抗剂，例如在WO 02/42298和WO 03/42214中描述的那些。
这类支气管扩张药包括β-2肾上腺素受体激动剂。适宜的β-2肾上腺素受体激动剂包括：阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和尤其是福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)及其可药用盐，以及WO 00/75114(该文件引入本文作为参考)的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)、优选其实施例的化合物、尤其是下式化合物及其可药用盐，
Figure A200780026705D00401
以及WO 04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，以及EP147719、EP 1440966、EP 1460064、EP 1477167、EP 1574501、JP 05025045、JP 2005187357、US 2002/0055651、US 2004/0242622、US 2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5159448、US 2005/5159448、US 2005/171147、US 2005/182091、US 2005/182092、US 2005/209227、US 2005/256115、US2005/277632、US 2005/272769、US 2005/239778、US 2005/215542、US2005/215590、US 2006/19991、US 2006/58530、WO 93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/087142、WO 04/89892、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/33121、WO 05/40103、WO05/44787、WO 05/58867、WO 05/65650、WO 05/66140、WO 05/70908、WO 05/74924、WO 05/77361、WO 05/90288、WO 05/92860、WO 05/92887、WO 05/90287、WO 05/95328、WO 05/102350、WO 06/56471、WO 06/74897或WO 06/8173的化合物。
这类支气管扩张药还包括：其它抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，特别是福莫特罗、卡莫特罗、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐、格隆铵、CHF 4226(凯西(Chiesi)公司)和SVT-40776，以及在EP 424021、US 3714357、US5171744、US 2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/18422、WO 04/05285、WO 04/96800、WO 05/77361和WO 06/48225中描述的那些。
适宜的双重抗炎和支气管扩张药包括双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，例如在US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、WO 04/74246和WO 04/74812中公开的那些。
适宜的抗组胺/抗变应性药物物质包括：对乙酰氨基酚、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮革斯汀、巴米品、盐酸西替利嗪、右氯苯那敏(cexchloropheniramine)、氯苯沙明(chlorophenoxamine)、富马酸氯马斯汀、地氯雷他定、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、多西拉敏、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、盐酸非索非那定、酮替芬、左卡巴斯汀、氯雷他定、美克洛嗪、咪唑斯汀、非尼拉敏、异丙嗪和特芬那定(tefenadine)，以及在JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中公开的那些(包括可以存在的其任何药理学上可接受的酸加成盐)。
根据本发明的另外的实施方案，本发明的物质可以用作其它治疗的辅助剂或佐剂，所述的其它治疗例如有使用骨吸收抑制剂的治疗、例如如在骨质疏松症治疗中，特别是采用如下药物的治疗：钙、降钙素或其类似物或衍生物、例如鲑鱼、鳗鱼或人降钙素，类固醇激素、例如雌激素、部分雌激素激动剂或雌激素-孕激素联合，SERM(选择性雌激素受体调节剂)、例如雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、FC1271、替勃龙(利维爱(Livial)A)、维生素D或其类似物，或者PTH、PTH片段或PTH衍生物、例如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS893。
根据上文，本发明还提供了治疗阻塞性或炎性气道疾病的方法，该方法包括给需要其的受治疗者、特别是人受治疗者施用如上文所述的式I化合物或者其可药用盐或溶剂化物。在另一方面，本发明提供了用于制备治疗阻塞性或炎性气道疾病的药物的如上文所述的式I化合物或者其可药用盐或溶剂化物。
本发明的物质可以通过任意适宜的途径来施用，例如，经口服、例如以片剂或胶囊剂的形式施用；经胃肠道外、例如经静脉内施用；局部施用于皮肤，例如用于治疗银屑病；经鼻内施用，例如用于治疗枯草热；或者优选经吸入施用，特别是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病。特别地，本发明的物质可以作为用于治疗COPD和哮喘的可吸入制剂进行传递。
在另外的方面，本发明还提供了药物组合物，其包含游离形式或者其可药用盐或溶剂化物形式的式I化合物以及任选的用于此的可药用稀释剂或载体。这类组合物可以使用常规的稀释剂或赋形剂以及盖仑领域中已知的技术来制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊剂。用于局部施用的制剂可以采取乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或透皮传递系统如贴片的形式。用于吸入的组合物可以包含气雾剂或者其它可雾化的制剂或干粉制剂。
当活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物时，吸入装置可以是提供有适于传递定量、例如10至100μl如25至50μl组合物的阀的气雾剂瓶，即称为定量吸入器的装置。适宜的这类气雾剂瓶和用于在其中包含处于压力下的气雾剂组合物的方法是吸入治疗领域技术人员众所周知的。例如，气雾剂组合物可以从例如如EP-A-0642992中描述的包被罐(coated can)中施用。当活性成分的可吸入形式是可喷雾的水性、有机或水性/有机分散液时，吸入装置可以是已知的喷雾器、例如常规的气动喷雾器如空气喷射喷雾器或超声喷雾器，它们可以例如含有1至50ml、通常为1至10ml的分散液；或者是手提式喷雾器、有时称为软雾或软喷雾吸入器，例如电子控制装置如AERx(阿地格(Aradigm)公司，美国)或Aerodose(阿若基(Aerogen)公司)，或机械装置、例如允许有比常规喷雾器小得多的喷雾体积如10至100μl的RESPIMAT(勃林殷格翰国际公司(Boehringer Ingelheim))喷雾器。当活性成分的可吸入形式是细分的颗粒形式时，吸入装置可以例如是适于从含有干粉(包含剂量单位的(A)和/或(B))的胶囊或泡罩中传递干粉的干粉吸入装置，或者适于每喷传递例如3-25mg干粉(包含剂量单位的(A)和/或(B))的多剂量干粉吸入(MDPI)装置。干粉组合物优选含有稀释剂或载体如乳糖以及帮助防止由水分引起产品性能变坏的化合物如硬脂酸镁。适宜的这类干粉吸入装置包括在US 3991761(包括AEROLIZERTM装置)、WO 05/113042、WO 97/20589(包括CERTIHALERTM装置)、WO 97/30743(包括TWISTHALERTM装置)和WO 05/37353(包括GYROHALERTM装置)中公开的装置。
本发明还包括：(A)可吸入形式的游离形式的如上文所述的式I化合物或者其可药用盐或溶剂化物；(B)包含该可吸入形式的化合物以及可吸入形式的可药用载体的可吸入药物；(C)包含该可吸入形式的化合物以及吸入装置的药物产品；和(D)含有该可吸入形式的化合物的吸入装置。
在实施本发明中所用的本发明的物质的剂量当然将例如根据所治疗的具体病症、所需的作用和施用方式而改变。通常，适于通过吸入施用的日剂量为0.0001至30mg/kg的级别，通常为0.01至10mg/患者，而对于口服施用，适宜的日剂量为0.01至100mg/kg的级别。
本发明通过以下实施例进行了说明。
实施例
尤其优选的本发明的化合物包括式XII化合物：
Figure A200780026705D00441
其中T1、T2和T3如下表1和2所示。制备方法在下文有描述。
表1
Figure A200780026705D00442
Figure A200780026705D00461
Figure A200780026705D00471
Figure A200780026705D00481
Figure A200780026705D00491
Figure A200780026705D00511
Figure A200780026705D00521
Figure A200780026705D00531
表2
Figure A200780026705D00541
Figure A200780026705D00551
Figure A200780026705D00571
Figure A200780026705D00581
Figure A200780026705D00591
Figure A200780026705D00601
Figure A200780026705D00611
Figure A200780026705D00631
Figure A200780026705D00641
Figure A200780026705D00651
Figure A200780026705D00671
Figure A200780026705D00681
Figure A200780026705D00701
最终化合物的制备
通用条件：质谱在开放通路Waters 600/ZQ HPLC/质谱仪系统上使用电喷射离子化进行运行。[M+H]+指单同位素分子量。除非另有说明，所有原料均获自供应商并未经进一步纯化而使用。
所用的缩写具有以下含义：DCM是二氯甲烷，DIPEA是N，N-二异丙基乙胺，DME是二甲基乙二醇，DMF是二甲基甲酰胺，Et3N是三乙胺，EtOAc是乙酸乙酯，EtOH是乙醇，H2O是水，HPLC是高效色谱法，iPrOH是异丙醇，K2CO3是碳酸钾，MeCN是乙腈，MeOH是甲醇，MgSO4是硫酸镁，NaBH(OAc)3是三乙酰氧基硼氢化钠，NaOH是氢氧化钠，NaOMe是甲醇钠，NH3是氨，NMP是N-甲基-2-吡咯烷酮，Pd是钯，PdCl2(dppf).DCM是与二氯甲烷的[1，1-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)复合物，SCX-2是强阳离子交换，TFA是三氟乙酸，THF是四氢呋喃。
实施例1.1
(1H-吲哚-4-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺
使用微波照射于120℃将4-氯-6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶(中间体A)(1eq，0.2g)、C-(1H-吲哚-4-基)-甲胺(1.1eq，0.12g)和K2CO3(3eq，0.308g)在NMP(6ml)中的溶液加热1小时。冷却至室温后，将混合物在EtOAc/水之间分配，分离有机部分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将粗残余物通过质量导向的(mass directed)制备型HPLC、用在水-0.1％ TFA中的乙腈洗脱进行纯化，合并适宜的级分，真空浓缩。将所得的残余物装到SCX-2柱上，用MeOH洗脱，然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。将甲醇氨(methanolic ammonia)级分真空浓缩，在真空下干燥，得到标题化合物[M+H]+＝379。
实施例1.2
[2-(1H-吲哚-4-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺
将在NMP(1ml)中的4-氯-6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶(中间体A)(1eq，50mg)用2-(1H-吲哚-4-基)-乙胺(1.1eq，33mg)处理，然后用K2CO3(5eq，178mg)处理。使用微波照射于120℃将反应混合物加热45分钟。冷却至室温后，将混合物在EtOAc/水之间分配，分离有机部分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将粗残余物通过反相柱色谱法(IsoluteTM C18，在水-0.1％ TFA中的0-100％乙腈)进行纯化，合并适宜的级分，真空浓缩。将所得的残余物装到SCX-2柱上，用MeOH洗脱，然后用在MeOH中的2MNH3洗脱。将甲醇氨级分真空浓缩，在真空下干燥，得到标题化合物[M+H]+＝393。
实施例1.3
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-胺
使用微波照射于120℃将4-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶(中间体D)(1eq，50mg)、3-(2-氨基乙基)吲哚(1.0eq，28.3mg)和K2CO3(1.0eq，24.4mg)在NMP(1ml)中的溶液加热1小时。冷却至室温后，将混合物在EtOAc/水之间分配，分离有机部分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将粗残余物通过二氧化硅快速色谱法、用在DCM中的0-5％ MeOH洗脱进行纯化，合并适宜的级分，真空浓缩。将所得的残余物溶解在MeOH中，装到SCX-2柱上，用MeOH洗脱，然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。将甲醇氨级分真空浓缩，将残余物溶解在DCM中，再一次真空浓缩。将所得的固体在真空下干燥，得到标题化合物[M+H]+＝407。
实施例1.4
4-{2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-苯酚
使用微波照射于120℃将4-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶(中间体D)(1eq，40mg)、4-(2-氨基-乙基)-苯酚(1.0eq，19.4mg)和K2CO3(2.0eq，39mg)在NMP(1ml)中的溶液加热1小时。冷却至室温后，将混合物在DCM/水之间分配，分离有机部分，真空浓缩。将粗残余物通过反相柱色谱法(IsoluteTM C18，在水-0.1％ TFA中的0-30％乙腈)进行纯化，合并适宜的级分，真空浓缩。将所得的残余物溶解在MeOH中，装到SCX-2柱上，用MeOH洗脱，然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。将甲醇氨级分真空浓缩，将残余物溶解在DCM中，再一次真空浓缩。将所得的固体在真空下干燥，得到标题化合物[M+H]+＝384。
实施例1.5
4-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-苯酚
将4-氯-6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶(中间体A)(1eq，0.74mmol，200mg)和4-(2-氨基-乙基)-苯酚(1.2eq，0.89mmol，123mg)溶解在iPrOH(3ml)中。然后加入DIPEA(2eq，1.49mmol，196mg)，使用微波照射于130℃将所得的混合物加热20分钟。真空除去溶剂，将粗残余物通过快速色谱法、用在DCM中的0-5％ MeOH洗脱进行纯化，得到标题化合物[M+H]+＝370。
实施例1.6至1.82
这些实施例、即以下化合物按照类似于实施例1.1的方法通过用适当的胺代替C-(1H-吲哚-4-基)-甲胺、由4-氯-6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶(中间体A)、4-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶(中间体D)或4-氯-2-(3-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶(中间体H)制得：
[2-(1H-吲哚-4-基)-乙基]-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-胺，
(1H-吲唑-4-基甲基)-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-胺，
(1H-吲哚-4-基甲基)-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-胺，
3-{2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-1H-吲哚-5-酚，
[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(2-吡啶-2-基-乙基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-(2-吡啶-3-基-6-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(2-吡啶-3-基-乙基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(2-甲基-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(1H-吲哚-3-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(3-苯氧基-苄基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-1-邻甲苯基-乙醇，
2-甲基-3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
1-哌嗪-1-基-3-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-丙烷-1-酮，
(1H-吲哚-2-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5-酚，
[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(1H-吲哚-6-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(1H-吲哚-4-基甲基)-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-胺，
(2-吲哚-1-基-乙基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(2-吡嗪-2-基-乙基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(2-苯磺酰基-乙基)-(2-吡啶-2-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-胺，
(S)-1-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-吡咯烷-3-醇，
(R)-1-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-吡咯烷-3-醇，
1-{5-甲氧基-3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-吲哚-1-基}-乙酮，
[2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(5-环丙基-1H-吡唑-4-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(4-氯-苯磺酰基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
1-吡啶-2-基-2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙醇，
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-胺，
3-{2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-苯酚，
2-甲基-3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5-酚，
(2-苯并咪唑-1-基-乙基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-7-酚，
[2-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-4-酚，
{3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-甲醇，
3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5-基胺，
3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-6-酚，
4-[1-羟基-2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-苯酚，
2-丙基-4-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-苯酚，
4-[(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-苯酚，
2-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-苯酚，
{3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-苯基}-甲醇，
[3-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(2-吗啉-2-基-乙基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
N-{3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-甲磺酰胺，
3-[1-甲基-2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5-酚，
[2-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(2-甲基-1H-吲哚-5-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
3-[(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-苯酚，
(1H-吲哚-5-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(1-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
苄基-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(4-甲氧基-苄基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(2-苯并呋喃-3-基-乙基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(1H-吲唑-4-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(1H-吲哚-6-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-胺，
[2-(1H-吲哚-6-基)-乙基]-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-胺，
和
[2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-胺。
实施例2.1
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-(2-吡啶-2-基-[4，5′]联嘧啶-6-基)-胺三氟乙酸盐
步骤1：(6-氯-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺：
将4，6-二氯-2-吡啶-2-基-嘧啶(中间体F)(1eq，8.85mmol，2.0g)和2-(1H-吲哚-3-基)-乙胺(1eq，8.85mmol，1.42g)溶解在iPrOH(10ml)中。加入DIPEA(2eq，17.7mmol，2.29g)，使用微波照射于130℃将所得的混合物加热20分钟。将反应混合物加入到水中，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将粗残余物从EtOAc中结晶，得到标题化合物[M+H]+＝350。
步骤2：[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-(2-吡啶-2-基-[4，5’]联嘧啶-6-基)-胺三氟乙酸盐：
在氩气气氛下将(6-氯-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺(1eq，0.57mmol，200mg)和5-嘧啶基硼酸(2eq，1.14mmol，142mg)溶解在MeCN(2ml)中。加入四(三苯基膦)钯(0.05eq，0.029mmol，34mg)和2MNa2CO3(4eq，2.3mmol，1.1ml)，使用微波照射于150℃将所得的混合物加热20分钟。将反应混合物加入到水中，用DCM萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将粗残余物通过反相色谱法进行纯化，得到标题化合物[M+H]+＝394。
实施例2.2
(1H-吲哚-4-基甲基)-[6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-胺
步骤1：[6-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-4-基甲基)-胺：
使用微波照射于120℃将4，6-二氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶(中间体E)(1eq，0.417mmol，0.1g)和C-(1H-吲哚-4-基)-甲胺(1eq，0.417mmol，61mg)和K2CO3(1eq，0.417mmol，58mg)在NMP(1ml)中的溶液加热1小时。冷却至室温后，将混合物在DCM/水之间分配，分离有机部分，真空浓缩。将粗褐色油状物通过二氧化硅快速色谱法、用100％ DCM洗脱进行纯化，合并适宜的级分，真空浓缩。将所得的油状物溶解在MeOH中，装到SCX-2柱上，用MeOH洗脱，然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。将甲醇氨级分真空浓缩，将残余物溶解在DCM中，再一次真空浓缩。将所得的固体在真空下干燥，得到标题化合物[M+H]+＝350/352。
步骤2：(1H-吲哚-4-基甲基)-[6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-胺：
在氩气惰性气氛下将5-甲氧基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(1.2eq，0.24mmol，56.4mg)在DME(1ml)中的溶液用2M碳酸钠(2eq，0.4mmol，0.2ml)处理，然后于室温搅拌15分钟。向该混合物中加入[6-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-(1H-吲哚-4-基甲基)-胺(1eq，0.2mmol，70mg)，然后加入PdCl2(dppf).DCM(0.1eq，0.02mmol，16.3mg)，于80℃将反应混合物加热90分钟。将混合物溶解在DCM中，用水洗涤。真空除去溶剂，将粗产物通过反相柱色谱法进行纯化，合并适宜的级分，真空浓缩。将所得的残余物装到SCX-2柱上，用MeOH洗脱，然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。将甲醇氨级分真空浓缩，在真空下干燥，得到标题化合物[M+H]+＝423。
实施例2.3和2.4
这些化合物、即[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-[6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-胺和[2-(1H-吲哚-4-基)-乙基]-[6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-胺按照类似于实施例2.2的方法通过用适当的胺代替C-(1H-吲哚-4-基)-甲胺(步骤1)制得。
实施例2.5
[6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺
该化合物按照类似于实施例2.2的方法通过用2-(1H-吲哚-3-基)-乙胺代替C-(1H-吲哚-4-基)-甲胺(步骤1)并且用适当的硼酸酯代替5-甲氧基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(步骤2)制得。
实施例2.6至2.9
这些实施例、即以下化合物按照类似于实施例2.2的方法通过用适当的胺代替C-(1H-吲哚-4-基)-甲胺(步骤1)并且用适当的硼酸代替5-甲氧基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(步骤2)、由4，6-二氯-2-吡啶-2-基-嘧啶(中间体F)制得：
2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-[6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-胺，
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-[6-(5-苯基-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-胺，
5-{6-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-烟腈，
5-{6-[(1H-吲哚-4-基甲基)-氨基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-烟腈。
实施例2.10
(1H-吲哚-4-基甲基)-{2-吡啶-2-基-6-[5-(1H-四唑-5-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺
在氩气惰性气氛下将5-{6-[(1H-吲哚-4-基甲基)-氨基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-烟腈(实施例2.9)(50mg，0.124mmol)在DME(2ml)中的溶液用三甲基甲硅烷基叠氮化物(5eq，70mg，0.248)和二丁基氧化锡(0.3eq，9.3mg)处理。将所得的混合物加热回流4小时，然后使其冷却至室温。冷却后，有固体沉淀出，将其通过过滤收集，用MeOH洗涤，于40℃真空干燥过夜，得到标题化合物[M+H]+＝447。
实施例2.11至2.67
这些化合物、即以下化合物按照类似于实施例2.2的方法通过用适当的胺(步骤1)代替C-(1H-吲哚-4-基)-甲胺(步骤1)并且用适当的硼酸代替5-甲氧基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(步骤2)、由4，6-二氯-2-吡啶-2-基-嘧啶(中间体F)制得：
5-{6-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-烟酸乙酯，
[6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺，
{4-[5-(6-甲基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
{6-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺，
{6-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-甲基-胺，
N-{3-[5-(6-甲基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲磺酰胺，
3-({6-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯酚，
(1H-吲哚-4-基甲基)-{6-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺，
苄基-{6-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺，
环丙基-{6-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺，
乙基-{6-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺，
甲基-{6-[5-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺，
甲基-{6-[5-(3-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺，
{4-[5-(6-甲基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
甲基-{2-吡啶-2-基-6-[5-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
{6-[5-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-甲基-胺，
{6-[5-(3-乙氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-甲基-胺，
{6-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-甲基-胺，
3-[5-(6-甲基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺，
{6-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-甲基-胺，
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-[6-(5-甲基-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-胺，
{6-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-甲基-胺，
{6-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-甲基-胺，
甲基-{2-吡啶-2-基-6-[5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
{4-[5-(6-甲基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮，
甲基-{2-吡啶-2-基-6-[5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
{3-[5-(6-甲基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮，
{3-[5-(6-甲基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
甲基-{6-[5-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺，
甲基-{6-[5-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺，
甲基-{2-吡啶-2-基-6-[5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
(6-{5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-甲基-胺，
(6-{5-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-甲基-胺，
3-[5-(6-甲基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺，
4-[5-(6-甲基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺，
3-({6-[5-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯酚，
3-({2-吡啶-2-基-6-[5-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯酚，
3-({6-[5-(3-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯酚，
3-({2-吡啶-2-基-6-[5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯酚，
(4-{5-[6-(3-羟基-苄基氨基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮，
3-({6-[5-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯酚，
3-[(6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-苯酚，
(3-{5-[6-(3-羟基-苄基氨基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
3-[(6-{5-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-苯酚，
3-[(6-{5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-苯酚，
{3-[5-(6-苄基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
苄基-(6-{5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
{4-[5-(6-苄基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
苄基-(6-{5-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
苄基-{6-[5-(3-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺，
苄基-{2-吡啶-2-基-6-[5-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
苄基-(6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
苄基-(6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
甲基-(6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
甲基-(6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
3-[(6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-苯酚，和
3-({6-[5-(4-哌啶-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯酚。
实施例2.68和2.94
这些实施例、即以下化合物按照类似于实施例2.2的方法通过用适当的胺(步骤1)代替C-(1H-吲哚-4-基)-甲胺(步骤1)并且用适当的硼酸代替5-甲氧基吡啶-3-硼酸频哪醇酯、由4，6-二氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶(中间体E)制得：
[6-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺，
[6-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺，
3-{[6-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯酚，
3-{[6-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯酚，
[6-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺，
[6-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺，
甲基-{2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-[5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
(4-{5-[6-甲基氨基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮，
甲基-{2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-[5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
(3-{5-[6-甲基氨基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮，
甲基-{2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-[5-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
(3-{5-[6-甲基氨基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮，
[6-{5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺，
[6-{5-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺，
3-{5-[6-甲基氨基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺，
4-{5-[6-甲基氨基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺，
3-{5-[6-甲基氨基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯磺酰胺，
[6-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺，
苄基-{2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-[5-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
3-({2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-[5-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯酚，
苄基-[6-{5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-胺，
甲基-{2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-[5-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
甲基-{2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-[5-(3-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
甲基-[6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-胺，
(4-{5-[6-甲基氨基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
甲基-[6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-胺，和
甲基-[6-{5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-胺。
中间体化合物的制备
中间体A
4-氯-6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶
步骤1：6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-3H-嘧啶-4-酮：
将在水(13ml)中的吡啶-2-甲酰胺(1.2eq，3.76g)缓慢用NaOH(1.5eq，1.6g)在水(5ml)中的溶液处理。然后缓慢加入在EtOH(5ml)中的乙基-3-吡啶羰基乙酸酯(ethyl-3-pyridoyl acetate，1eq，3.76g)，于室温将所得的混合物搅拌过夜。通过过滤收集所得的混悬液，将其用最小体积的水(约5ml)洗涤。将固体在真空干燥箱中干燥，得到标题化合物[M+H]+＝251。
步骤2：4-氯-6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶：
在惰性气氛下向6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-3H-嘧啶-4-酮(1eq，0.26mmol，0.035g)中逐滴加入磷酰氯(15eq，3.9mmol，0.36ml)，然后小心加入五氯化磷(1eq，0.26mmol，0.054g)。回流4小时后，将反应混合物缓慢加入到冰/水中。使用NaHCO3将pH调至pH7，将水性部分用EtOAc萃取。分离合并的有机萃取液，将其用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法、用在DCM中的0-100％ MeOH洗脱进行纯化，得到白色固态的4-氯-6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶；[M+H]+＝269/271。
中间体B
6-甲基-吡啶-2-甲脒
步骤1：N-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-甲脒：
在氩气惰性气氛下向6-甲基-2-吡啶甲腈(1eq，42.3mmol，5.00g)在无水MeOH(20ml)中的溶液中加入在MeOH中的0.5M甲醇钠(1.1eq，46.6mmol，93.1ml)。于室温将反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物溶解在DCM中，用水洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到橙色固态的标题化合物；[M+H]+＝151。
步骤2：6-甲基-吡啶-2-甲脒：
于室温向N-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-甲脒(1eq，32.9mmol，4.94g)在EtOH(40ml)和水(10ml)中的溶液中加入氯化铵(1eq，32.9mmol，1.76g)。于80℃将所得的混合物加热4小时，然后使其冷却至室温过夜。真空除去溶剂，得到标题化合物，其未经进一步纯化用于随后的步骤。[2M+H]+＝271
中间体C
3-甲基-吡啶-2-甲脒
该化合物按照类似于中间体B的方法通过用3-甲基-吡啶-2-甲腈代替6-甲基-2-吡啶甲腈制得。
中间体D
4-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶
该化合物按照类似于中间体A的方法通过用6-甲基-吡啶-2-甲脒(中间体B)代替吡啶-2-甲酰胺(步骤1)制得；[M+H]+＝283。
中间体E
4，6-二氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶
步骤1：2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4，6-二醇：
在氩气惰性气氛下于室温将6-甲基-吡啶-2-甲脒(中间体B)(1.2eq，8.23mmol，1.41g)在MeOH(5ml)中的溶液用丙二酸二甲酯(1eq，6.86mmol，1.04ml)和在MeOH中的0.5M甲醇钠(3eq，20.6mmol，41.2ml)处理。将所得的混合物加热回流过夜，然后使其冷却至室温。加入二氧化硅，真空除去溶剂。通过快速色谱法、用在DCM中的0-5％ MeOH洗脱进行纯化，得到浅黄色固态的标题化合物；[M+H]+＝204/205。
步骤2：4，6-二氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶：
在氩气惰性气氛下于室温将2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4，6-二醇(1eq，4.23mmol，859mg)用磷酰氯(10eq，42.3mmol，3.87ml)处理，然后用五氯化磷(1eq，4.23mmol，879mg)处理。于105℃将所得的黄色混悬液加热6小时，然后使其冷却至室温。冷却后，将混合物逐滴加入到冰水中。使用NaHCO3将pH调至pH7，将水性部分用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将粗残余物以干法装到二氧化硅上，通过快速色谱法、用100％DCM洗脱进行纯化，得到褐色固态的标题化合物；[M+H]+＝274。
中间体F
4，6-二氯-2-吡啶-2-基-嘧啶
该化合物按照类似于中间体E的方法由吡啶-2-甲酰胺制得。
中间体G
5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶硼酸
步骤1：3-溴-5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶：
在氩气惰性气氛下将3-甲氧基-苯基硼酸(1.0eq，300mg，1.27mmol)在DME(3ml)和2M碳酸钠溶液(1.2ml)中的溶液用3，5-溴吡啶(300mg，1.27mmol)处理，然后用PdCl2(dppf).DCM(0.1eq，93mg)处理，然后使用微波照射于90℃加热30分钟。将混合物溶解在DCM中，用水洗涤。真空除去溶剂，将粗产物通过二氧化硅色谱法、用在异己烷中的0-30％ EtOAc洗脱进行纯化，得到标题化合物。[M+H]+＝265。
步骤2：5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶硼酸盐酸盐：
在氩气惰性气氛下将3-溴-5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶(180mg，0.68mmol)在无水THF(3ml)中的溶液用硼酸三异丙酯处理，然后冷却至-78℃。将反应混合物逐滴用n-BuLi(2.5M，在己烷中)处理，然后历经2小时使其温热至室温。缓慢加入2M HCl将反应物淬灭。将水性部分用EtOAc洗涤，然后真空浓缩直至有固体沉淀出。将该固体过滤，用水(1ml)洗涤，得到标题化合物；[M+H]+＝230
合成本文所述实施例需要的另外的硼酸可以按照类似于中间体G的方法、使用适当的可市售得到的起始化合物制得。
中间体H
4-氯-2-(3-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶
该化合物按照类似于中间体A的方法通过用3-甲基-吡啶-2-甲脒(中间体C)代替吡啶-2-甲酰胺(步骤1)制得。

Claims (14)

1.游离或盐或溶剂化物形式的式I化合物：
Figure A200780026705C00021
其中：
T1是任选在一个、两个或三个位置上被R1、C1-C8-烷氧基、C3-C5-环烷基、C1-C8-烷硫基、卤代基、卤代-C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、氧代基、羟基、羧基或硝基取代的4至14元杂环基团；
T2是任选在一个、两个或三个位置上被R1、R2、R5、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷硫基、卤代基、卤代-C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、氧代基、羟基、羧基或硝基取代的4至14元杂环基团；
Ra和Rb各自独立地是氢；
任选在一个、两个或三个位置上被R4取代的C1-C8-烷基；
任选在一个或两个位置上被羟基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、卤代基、氰基、氧代基、羧基或硝基取代的C3-C10-环烷基；或者
任选在一个、两个或三个位置上被卤代基、羟基、氨基、氰基、氧代基、羧基、硝基或R5取代的C6-C15-芳基；
R1是任选在一个、两个或三个位置上被羟基、氰基、氨基或卤代基取代的C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基或C2-C8-炔基；
R2是任选在一个、两个或三个位置上被如下基团取代的C6-C15-芳基：卤代基、羟基、R1、R5、C1-C8-烷硫基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、羧基、硝基、-O-C6-C15-芳基、卤代-C1-C8-烷基、-NR6R7、-C1-C8-烷基-NR6R7、-O-C1-C8-烷基-NR6R7、-C1-C8-烷基-R5、-O-R1、-O-R5、-C(＝O)-R5、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)-O-R1、-O-C(＝O)-R1、-SO2-NH2、-SO2-R1、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-C(＝O)-NH-R5、-SO2-C6-C15-芳基、-SO2-R5、-SO2NR6R7或者任选在一个位置上被二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷氧基；
R4是羟基、氨基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、卤代基、卤代-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、羧基、硝基、-N(H)-C(＝NH)-NH2、-N(H)-SO2-R2、-R2、-C(＝O)-R2、-C(＝O)-R5、-O-R2、-O-R5、-N(H)-R5、-N(H)-R2、-NR6R7、-C(＝O)-R1、-C(＝O)-NH2、-SO2-R5、-C(＝O)-O-R1、-C(＝O)-O-R2、-C(＝O)-O-R5、-SO2-R2或-C(＝O)-N(H)-C1-C8-烷基-C(＝O)-N(H)-R2；
或者R4是4至14元杂环基团，该基团任选在一个、两个或三个位置上被如下基团取代：羟基、卤代基、氧代基、氰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、羧基、硝基、-N(H)R1、-N(H)-SO2-C1-C8-烷基、-N(H)-C(＝O)-C1-C4-烷基-R2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NR6R7、-C(＝O)-N(H)-C1-C8-烷基-R6、-C(＝O)-R2、-C(＝O)-R5、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C3-C10-环烷基、-C(＝O)-R1、卤代-C1-C8-烷基、R2、-C1-C8-烷基-R2、-R5、-SO2-C1-C8-烷基、-SO2-R2、-SO2-R5或-SO2NR6R7或者任选在一个位置上被羟基取代的C1-C8-烷基；
或者R4是任选在一个、两个或三个位置上被如下基团取代的C6-C15-芳基：羟基、C1-C8-烷氧基、-O-C6-C15-芳基或者任选在一个位置上被羟基取代的C1-C8-烷基；
或者R4是在一个、两个或三个位置上被羟基、氨基、卤代基、氰基、羧基、硝基或C1-C8-烷基取代的C3-C10-环烷基；
R5是任选在一个、两个或三个位置上被氧代基、氨基、卤代基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、羟基、羧基、硝基、-R1、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、卤代-C1-C8-烷基、-C(＝O)-NH2或-SO2-NH2取代的4至14元杂环基团；且
R6和R7独立地是氢、-R1、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、C6-C15-芳基、-C1-C8-烷基-C6-C15-芳基、R5或-C1-C8-烷基-R5；
条件是：当T1是吡啶-2-基、T2是吡啶-3-基且Ra是氢时，则Rb不是2(1H-吲哚-3-基)乙基。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
T1是任选在一个或两个位置上被R1取代的4至14元N-杂环基团；
T2是任选在一个或两个位置上被R1、R2、R5、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基或氰基取代的4至14元N-杂环基团；
Ra和Rb独立地是氢；
任选在一个或两个位置上被R4取代的C1-C8-烷基；
C3-C10-环烷基；或者
任选在一个或两个位置上被R5取代的C6-C15-芳基；
R1是C1-C8-烷基；
R2是任选在一个或两个位置上被如下基团取代的C6-C10-芳基：卤代基、R5、C1-C8-烷基-R5、-C(＝O)-R5、-SO2-NH2、-SO2-R1、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-C(＝O)-NH-R5或者任选在一个位置上被二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷氧基；
R4是羟基、-C(＝O)-R5或-SO2-R2；
或者R4是4至14元杂环基团，该基团任选在一个或两个位置上被如下基团取代：羟基、卤代基、氰基、氨基、羧基、-N(H)-SO2-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C3-C10-环烷基、-C(＝O)-R1、R2、-SO2-C1-C8-烷基、R5或者任选在一个位置上被羟基取代的C1-C8-烷基；
或者R4是任选在一个或两个位置上被如下基团取代的C6-C15-芳基：羟基、C1-C8-烷氧基、-O-C6-C15-芳基或者任选在一个位置上被羟基取代的C1-C8-烷基；且
R5是任选在一个或两个位置上被C1-C8-烷基取代的4至14元杂环基团。
3.根据权利要求2的化合物，其中：
T1是任选在一个位置上被R1取代的5或6元N-杂环基团；
T2是任选在一个或两个位置上被R1、R2、R5、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基或氰基取代的5或6元N-杂环基团；
Ra是氢；
Rb是氢；
任选在一个或两个位置上被-R4取代的C1-C4-烷基；
C3-C6-环烷基；或者
任选在一个位置上被-R5取代的C6-C10-芳基；
R1是C1-C4-烷基；
R2是任选在一个位置上被如下基团取代的苯基：卤代基、R5、C1-C4-烷基-R5、-C(＝O)-R5、-SO2-NH2、-SO2-R1、-NH-SO2-C1-C4-烷基、-C(＝O)-NH-R5或者任选在一个位置上被二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷氧基；
R4是羟基、-C(＝O)-R5或-SO2-R2；
或者R4是4至14元杂环基团，该基团任选在一个或两个位置上被如下基团取代：羟基、卤代基、氰基、氨基、羧基、-N(H)-SO2-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、-C(＝O)-R1、苯基、-SO2-C1-C4-烷基、R5或者任选在一个位置上被羟基取代的C1-C4-烷基；
或者R4是任选在一个或两个位置上被如下基团取代的C6-C10-芳基：羟基、C1-C4-烷氧基、-O-C6-C10-芳基或者任选在一个位置上被羟基取代的C1-C4-烷基；且
R5是任选在一个或两个位置上被C1-C4-烷基取代的4至14元杂环基团。
4.根据权利要求1的化合物，该化合物选自：
(1H-吲哚-4-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(1H-吲哚-4-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-胺，
4-{2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-苯酚，
4-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-苯酚，
[2-(1H-吲哚-4-基)-乙基]-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-胺，
(1H-吲唑-4-基甲基)-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-胺，
(1H-吲哚-4-基甲基)-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-胺，
3-{2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-1H-吲哚-5-酚，
[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(2-吡啶-2-基-乙基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-(2-吡啶-3-基-6-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(2-吡啶-3-基-乙基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(2-甲基-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(1H-吲哚-3-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(3-苯氧基-苄基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-1-邻甲苯基-乙醇，
2-甲基-3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
1-哌嗪-1-基-3-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-丙烷-1-酮，
(1H-吲哚-2-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5-酚，
[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(1H-吲哚-6-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(1H-吲哚-4-基甲基)-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-胺，
(2-吲哚-1-基-乙基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(2-吡嗪-2-基-乙基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(2-苯磺酰基-乙基)-(2-吡啶-2-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-胺，
(S)-1-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-吡咯烷-3-醇，
(R)-1-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-吡咯烷-3-醇，
1-{5-甲氧基-3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-吲哚-1-基}-乙酮，
[2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(5-环丙基-1H-吡唑-4-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(4-氯-苯磺酰基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
1-吡啶-2-基-2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙醇，
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-胺，
3-{2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-苯酚，
2-甲基-3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5-酚，
(2-苯并咪唑-1-基-乙基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，，
[2-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-7-酚，
[2-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-4-酚，
{3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-甲醇，
3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5-甲酸，
3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5-基胺，
3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-6-酚，
4-[1-羟基-2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-苯酚，
2-丙基-4-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-苯酚，
4-[(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-苯酚，
2-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-苯酚，
{3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-苯基}-甲醇，
[3-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(2-吗啉-2-基-乙基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
N-{3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-甲磺酰胺，
3-[1-甲基-2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5-酚，
[2-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(2-甲基-1H-吲哚-5-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
3-[(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-苯酚，
(1H-吲哚-5-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(1-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
苄基-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(4-甲氧基-苄基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(2-苯并呋喃-3-基-乙基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
(1H-吲唑-4-基甲基)-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
[2-(1H-吲哚-6-基)-乙基]-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-胺，
[2-(1H-吲哚-6-基)-乙基]-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-胺，
[2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-胺，
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-(2-吡啶-2-基-[4，5′]联嘧啶-6-基)-胺三氟乙酸盐，
(1H-吲哚-4-基甲基)-[6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-胺，
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-[6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-胺，
[2-(1H-吲哚-4-基)-乙基]-[6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-胺，
[6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺，
2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-[6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-胺，
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-[6-(5-苯基-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-胺，
5-{6-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-烟腈，
5-{6-[(1H-吲哚-4-基甲基)-氨基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-烟腈，
(1H-吲哚-4-基甲基)-{2-吡啶-2-基-6-[5-(1H-四唑-5-基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
5-{6-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-烟酸乙酯，
[6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺，
{4-[5-(6-甲基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
{6-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺，
{6-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-甲基-胺，
N-{3-[5-(6-甲基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲磺酰胺，
3-({6-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯酚，
(1H-吲哚-4-基甲基)-{6-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺，
苄基-{6-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺，
环丙基-{6-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺，
乙基-{6-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺，
甲基-{6-[5-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺，
甲基-{6-[5-(3-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺，
{4-[5-(6-甲基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
甲基-{2-吡啶-2-基-6-[5-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
{6-[5-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-甲基-胺，
{6-[5-(3-乙氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-甲基-胺，
{6-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-甲基-胺，
3-[5-(6-甲基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺，
{6-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-甲基-胺，
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-[6-(5-甲基-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-胺，
{6-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-甲基-胺，
{6-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-甲基-胺，
甲基-{2-吡啶-2-基-6-[5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
{4-[5-(6-甲基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮，
甲基-{2-吡啶-2-基-6-[5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
{3-[5-(6-甲基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮，
{3-[5-(6-甲基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
甲基-{6-[5-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺，
甲基-{6-[5-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺，
甲基-{2-吡啶-2-基-6-[5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
(6-{5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-甲基-胺，
(6-{5-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-甲基-胺，
3-[5-(6-甲基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺，
4-[5-(6-甲基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺，
3-({6-[5-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯酚，
3-({2-吡啶-2-基-6-[5-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯酚，
3-({6-[5-(3-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯酚，
3-({2-吡啶-2-基-6-[5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯酚，
(4-{5-[6-(3-羟基-苄基氨基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮，
3-({6-[5-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯酚，
3-[(6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-苯酚，
(3-{5-[6-(3-羟基-苄基氨基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
3-[(6-{5-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-苯酚，
3-[(6-{5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-苯酚，
{3-[5-(6-苄基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
苄基-(6-{5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
{4-[5-(6-苄基氨基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
苄基-(6-{5-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
苄基-{6-[5-(3-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-胺，
苄基-{2-吡啶-2-基-6-[5-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
苄基-(6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
苄基-(6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
甲基-(6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
甲基-(6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺，
3-[(6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-苯酚，
3-({6-[5-(4-哌啶-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯酚，
[6-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺，
[6-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺，
3-{[6-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯酚，
3-{[6-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯酚，
[6-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺，
[6-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺，
甲基-{2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-[5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
(4-{5-[6-甲基氨基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮，
甲基-{2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-[5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
(3-{5-[6-甲基氨基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮，
甲基-{2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-[5-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
(3-{5-[6-甲基氨基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮，
[6-{5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺，
[6-{5-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺，
3-{5-[6-甲基氨基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺，
4-{5-[6-甲基氨基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺，
3-{5-[6-甲基氨基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯磺酰胺，
[6-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺，
苄基-{2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-[5-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
3-({2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-[5-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-苯酚，
苄基-[6-{5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-胺，
甲基-{2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-[5-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
甲基-{2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6-[5-(3-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-胺，
甲基-[6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-胺，
(4-{5-[6-甲基氨基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
甲基-[6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-胺，和
甲基-[6-{5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-胺。
5.与其它药物物质组合的根据权利要求1至4任一项的化合物，所述的其它药物物质是抗炎药物物质、支气管扩张药物物质、抗组胺药物物质、减充血药物物质或镇咳药物物质。
6.用作药物的根据权利要求1至4任一项的化合物。
7.药物组合物，包含作为活性成分的根据权利要求1至4任一项的化合物和适宜的可药用赋形剂。
8.根据权利要求1至4任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由ALK-5受体或ALK-4受体介导的病症。
9.根据权利要求1至4任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗肺动脉高压、慢性肾脏疾病、急性肾脏疾病、创伤愈合、关节炎、骨质疏松症、肾脏疾病、充血性心力衰竭、溃疡、眼疾病、角膜创伤、糖尿病性肾病、神经系统功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹膜和皮下粘连、肾纤维化、肺纤维化和肝纤维化、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精诱发的肝炎、血色素沉着病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位症、瘢痕瘤、癌症、骨功能异常、炎性紊乱、皮肤瘢痕形成和光老化。
10.根据权利要求1至4任一项的化合物在制备用于治疗肺动脉高压的药物中的用途。
11.根据权利要求1至4任一项的化合物在制备用于治疗肺纤维化或肝纤维化的药物中的用途。
12.根据权利要求1至4任一项的化合物在制备用于治疗骨质疏松症的药物中的用途。
13.根据权利要求1至4任一项的化合物在制备用于治疗肌肉疾病的药物中的用途。
14.制备如权利要求1中所要求的式I化合物的方法，该方法包括：(i)(A)使式II化合物与式III化合物反应，
其中T1和T2如权利要求1中所定义且X是卤代基，
Figure A200780026705C00152
其中Ra和Rb如权利要求1中所定义；或者
(B)使式IV化合物与式V化合物反应，
Figure A200780026705C00153
其中T1、Ra和Rb如权利要求1中所定义且X是卤代基，
Figure A200780026705C00154
其中T2如权利要求1中所定义；和
(ii)以游离或盐或溶剂化物形式回收产物。
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