CN101485638A - 秋水仙碱双层渗透泵控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种秋水仙碱双层渗透泵控释片及其制备方法，该控释片包括由含药层及推动层组成的双层片芯以及包裹于双层片芯外表的一层属于半透膜的包衣膜，所述包衣膜在含药层的表面设有一释药小孔，其中：所述片芯中含药层含有占双层片芯的重量百分比0.1％－1.0％的秋水仙碱；以及助悬剂、渗透压活性物质和药用辅料，所述推动层中含有膨胀剂、促渗剂、阻滞剂及粘合剂、润湿剂、润滑剂和填充剂；所述包衣膜增重占片芯重量的10％－20％，包衣膜在含药层表面的释药孔孔径为0.2－2毫米。本发明的秋水仙碱双层渗透泵控释片具有服用后药物释放速率稳定、在特定时间累积释放度易控制的特点，能有效减少病患者服药次数从而提高患者的顺应性，具有较好的安全性和有效性。

Description

秋水仙碱双层渗透泵控释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有秋水仙碱成分的药物及其制备方法，尤其涉及一种秋水仙碱渗透泵控释制剂及其制备方法。

背景技术

秋水仙碱(colchicine)是一种卓酚酮类生物碱，最早分离自欧洲的百合科植物秋水仙Colchicum autumnale L.的球茎。其外观呈淡黄色结晶性粉末，遇光色变深。微溶于水，易溶于乙醇或氯仿。秋水仙碱具有显著的生物活性，主要有抗炎、抗肿瘤、抗纤维化等药理作用，临床多用于治疗痛风、各种恶性肿瘤，近年研究表明其对家族地中海热、肝硬化、重症肝炎、复发性心包炎、Bechet氏病等也具有较好的疗效。其中，秋水仙碱是治疗痛风急性发作的特效药，早在1763年就用于治疗痛风的发作，至今仍是主要的治疗药物。

目前已上市的秋水仙碱制剂有普通片剂和复方秋水仙碱注射液(别名争光81)，秋水仙碱片主要用于治疗和预防痛风急性发作，注射液主要用于恶性肿瘤的治疗。秋水仙碱的毒性较大，而且临床用于治疗痛风的治疗指数小(血药浓度为0.5-3ng/ml)。现有片剂服用剂量难以把握，且口服后血药浓度波动很大，因此常见胃肠道不良反应，严重时导致骨髓抑制、血小板减少、中性细胞下降、甚至再生障碍性贫血，过量使用可危及生命。

为了获得较稳定的血药浓度、减少胃肠道不良反应、便于用药，国内已有(1)秋水仙碱渗透泵片(CN 1692902A)，(2)微囊(CN 1695603A)，(3)贴剂(1165652A)，(4)巴布剂(1568951A)等口服和外用制剂专利申请。

现有的秋水仙碱口服和外用制剂存在以下缺陷：(1)采用渗透泵技术获得体外恒速释药，但受秋水仙碱本身的溶解度和剂量所限，其累积释放度不能达到药典要求。(2)未能较好地解决本品的多次给药。(3)和(4)通过外用避免了胃肠刺激性，但也将制剂适应症局限于痛风。

发明内容

本发明要解决的技术问题是鉴于现有技术存在上述缺点，而提供一种能具有较为稳定的释药速率和累积释药率大于90％、服用后能获得较稳定的血药浓度水平、有效减少病患者服药次数并能减少毒副作用的秋水仙碱双层渗透泵控释片制剂。

为解决上述技术问题，本发明采用的如下技术方案：

本发明的一种秋水仙碱双层渗透泵控释片，包括：由含药层及推动层组成的双层片芯以及包裹于所述双层片芯外表的一层属于半透膜的包衣膜，所述包衣膜在含药层的一侧设有一释药小孔，其特征在于：所述含药层含有有效剂量的秋水仙碱、助悬剂、渗透压活性物质和药用辅料，所述推动层含有膨胀剂、促渗剂、阻滞剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂和填充剂；所述包衣膜增重占片芯重量的10％-20％，包衣膜在含药层表面的释药孔孔径为0.2-2.0毫米。

所述含药层组成成份占双层片芯的重量百分比为：

秋水仙碱 0.1％-1.0％，

助悬剂 10％-40％，

渗透活性物质 40％-58％，

所述推动层组成成份占双层片芯的重量百分比为：

促渗剂 2％-20％，

膨胀剂 5％-30％，

阻滞剂 5％-20％，

粘合剂、润湿剂、润滑剂余量。

所述含药层组成成份及各自成份占双层片芯的重量百分比为：

秋水仙碱 0.333％；

助悬剂 16.2％；

渗透活性物质 49.33％；

所述推动层组成成份占双层片芯的重量百分比为：

促渗剂 8.67％；

膨胀剂 10.67％；

阻滞剂 10％；

润滑剂 1％

粘合剂、润湿剂余量。

所述助悬剂选自聚氧乙烯N10、聚乙二醇、卡波姆、甘油、明胶、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；所述渗透活性物质选自氯化钠、甘露醇、葡萄糖、山梨醇或磷酸钠；所述促渗剂是选用氯化钠。

所述膨胀剂选自聚氧乙烯N10、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯WSR303、聚乙烯醇或交联聚乙烯吡咯烷酮；所述阻滞剂选用羟丙甲纤维素K15M、瓜耳豆胶、巴西棕榈蜡、卡波姆中一种或几种。

所述包衣膜成份选用醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、醋酸纤维素或甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物。

所述包衣膜成份还包含有增塑剂，增塑剂在包衣膜中所占质量百分比为3-20％，所述增塑剂选用聚乙二醇。

所述包衣膜还包含有致孔剂，所述致孔剂选用乳糖、聚乙二醇、糊精或聚乙烯吡咯烷酮。

本发明还公开了秋水仙碱双层渗透泵控释片的制备工艺，包括以下步骤：

a.将秋水仙碱、助悬剂、渗透活性物质和其他药用辅料按照等量递增法混匀，制成混合物；

b.将混合物用聚维酮K-30乙醇溶液混合制成软材；接着过22目筛制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒于40℃下干燥5小时，得到干颗粒；接着用20目筛整粒，得到含药层颗粒；

c.将膨胀剂、促渗剂、阻滞剂及粘合剂、润湿剂加入容器中混合均匀；加入乙醇液制成软材、过22目筛制湿颗粒、将湿颗粒于40℃下干燥5个小时得干颗粒、过20目筛整粒得推动层颗粒；

d.将b步骤所得的含药层颗粒和c步骤所得的推动层颗粒分别加入硬脂酸镁混匀；压片机冲模为浅凹型外径为0.8mm；首先填入含药层颗粒轻压，然后填入推动层物料加压成型即可；片芯硬度70-90N；

e.对所述片芯包控释衣膜；

f.在含药层一侧进行激光打孔，包防潮衣。

在步骤e所述的包衣过程中，片床重量100g；包衣锅外径为20cm，转速25r·min^-1，垂直倾角30°；进风温度40℃，进液速度5mL·min^-1；预热转动30min后开始包衣，直至片芯外衣膜增重达到预定要求为止，包衣结束后继续加热转动30min。

本发明的秋水仙碱双层渗透泵控释片具有如下有益效果：释放度测定结果表明：释药速率在1-10h内基本恒定，12h累积释药率均达到90％以上，说明本发明的秋水仙碱双层渗透泵控释片服药后具有较为稳定的释药速率和较高的累积释药率，能有效减少病患者服药次数，提高患者的顺应性，确保本药的治疗效果。

附图说明：

图1是本发明的秋水仙碱双层渗透泵控释片的制备工艺流程图；

图2是本发明的秋水仙碱双层渗透泵控释片的助悬剂用量对控释片释药的影响曲线图。

图3是本发明的秋水仙碱双层渗透泵控释片的助溶剂用量对控释片释药的影响曲线图；

图4是本发明的秋水仙碱双层渗透泵控释片的膨胀剂用量对控释片释药的影响曲线图；

图5是本发明的秋水仙碱双层渗透泵控释片的促渗剂用量对控释片释药的影响曲线图；

图6是本发明的秋水仙碱双层渗透泵控释片的阻滞剂用量对控释片释药的影响曲线图；

图7是本发明的秋水仙碱双层渗透泵控释片的包衣膜的增塑剂用量对控释片释药的影响曲线图；

图8是本发明的秋水仙碱双层渗透泵控释片衣膜重量对控释片释药的影响曲线图；

图9是本发明的秋水仙碱双层渗透泵控释片的释药孔孔径对控释片释药的影响曲线图；

图10是本发明的秋水仙碱双层渗透泵控释片的小试产品释药曲线图；

图11是本发明的秋水仙碱双层渗透泵控释片的实验室小试品释放度曲线图。

图12是本发明的秋水仙碱双层渗透泵控释片的立体结构示意图；

图13为本发明的秋水仙碱双层渗透泵控释片剖面结构示意图。

具体实施方式：

下面详细描述本发明的秋水仙碱双层渗透控释片有关参数的选择过程并通过列举实施例来进一步说明本发明的技术方案：

1.本发明的秋水仙碱双层渗透泵控释片包括：由含药层2及推动层1组成的双层片芯以及包裹于所述双层片芯外表的一层属于半透膜的包衣膜3，所述包衣膜3在含药层2的一侧设有一释药小孔4，其特征在于：所述含药层2含有有效剂量的秋水仙碱、助悬剂、渗透压活性物质和药用辅料，所述推动层1含有膨胀剂、促渗剂、阻滞剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂和填充剂；所述包衣膜3增重占片芯重量的10％-20％，包衣膜3在含药层2表面的释药孔4孔径为0.2-2.0毫米，其立体结构示意图如图12所示；其剖面结构示意图如图13所示；制备工艺流程，如图1所示。

下面详细说明本发明秋水仙碱双层渗透泵控释片的双层片芯以及包衣膜的处方设计及参数选择依据。

2.单因素考察

片芯处方、衣膜处方以及制备工艺的各个环节均有可能影响双层渗透泵片的释药行为，为简化实验，本文依据预实验结果并参考相关文献，在固定部分工艺参数的条件下，考察了片芯和衣膜处方、主要工艺参数等各因素对秋水仙碱双层渗透泵控释片体外释药行为的影响。分别测定各因素相应处方在1、2、4、6、8、10、12h的累积释放度，观察释放度考察过程中衣膜的膨胀、破裂以及释药情况，并按照公式(1)计算f₂(相似因子值)，比较体外释药曲线的线性行为。

$f_2=50{\log }_{10}\{{[1+\frac{1}{n}\underset{t=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{w}_t{(R_t-T_t)}^2]}^{-0.5}\×100\}---\left(1\right)$

2.1 基本处方与制法

实验过程中除特别说明外，固定工艺参数如下：原辅料置乳钵中，以等量递增法混合均匀，滴加润湿剂适量制软材，过20筛制粒；湿颗粒于40℃干燥6h，18目筛整粒后，加入硬脂酸镁混匀。压片机冲模为浅凹型(Φ＝0.8mm)；首先填入含药层物料轻压，然后填入推动层物料加压成型即可；片芯硬度70-90N。包衣过程中片床重量100g；包衣锅(Φ＝20cm)转速25r·min^-1，垂直倾角30°；进风温度40℃，进液速度5mL·min^-1；预热转动30min后开始包衣，直至片芯外衣膜增重达到预定要求为止，包衣结束后继续加热转动30min。在含药层一侧进行激光打孔，包防潮衣。

固定基本处方如下：

含药层          秋水仙碱                                  0.5mg

                氧化铁棕                                  0.05mg

                酒石酸                                    4.5mg

                助悬剂                                    54mg

                甘露醇                                    30mg

                硬脂酸镁                                  1mg

                乙醇(95％)                                适量

推动层          氯化钠                                    15mg

                氧化铁红                                  0.05mg

                亲水膨胀聚合物                            33mg

                阻滞剂                                    3mg

                聚维酮(K30)                               8mg

                硬脂酸镁                                  1mg

                乙醇(无水乙醇)                            适量

                片芯总重                                  150mg

包衣溶液：      醋酸纤维素(CA-398-3)                      19g

                聚乙二醇(PEG-6000)                        1g

                丙酮                                      850mL

                乙醇(无水乙醇)                            150mL

2.2 片芯含药层处方的单因素考察

2.2.1 助悬剂用量对释放度的影响

参考相关研究文献[[23]甘勇.难溶性药物格列吡嗪渗透泵型控释片及释药机理的研究.沈阳药科大学博士学位论文，2002：81-110；[3]S.Dhawan，M.Varma，and V.R.Sinha.High Molecular Weight Poly(ethylene oxide)-BasedDrug DeLivery Systems Part I：Hydrogels and Hydrophilic Matrix Systems.Pharmaceutical Technology.2005，5：72-79；[4]S.Dhawan，M.Varma，andV.R.Sinha.Applications of Poly(ethylene oxide)in Drug DeliverySystems Part II.Pharmaceutical Technology.2005，9：82-89]，初步选择聚氧乙烯N10作为含药层的助悬剂。固定含药层总重量和其它组分，以甘露醇等量替代聚氧乙烯N10，考察不同助悬剂用量对释药行为的影响。依照释放度测定法测定控释片在12小时内的释放度，结果见表1和图2，表明不同用量助悬剂对药物释放有显著影响。在实验考察的范围内，释药速率和累积释药率随着聚氧乙烯N10用量的增加而增大。

表1  不同聚氧乙烯N10用量的f₂因子比较

助悬剂用量对控释片释药的影响如图2所示(n＝3)。

2.2.2 助溶剂用量对释放度的影响

根据溶解度测定结果，选择酒石酸(Tartaric acid，Tar)作为助溶剂，以酒石酸等量替代甘露醇，考察不同用量酒石酸对释药行为的影响。依照释放度测定法测定控释片在12小时内的释放度，结果见表2和图3，表明不同用量助溶剂对药物释放无明显影响，本发明的含药层处方中无需加入助溶剂。

表2  不同酒石酸用量的f₂因子比较

助溶剂用量对控释片释药的影响(n＝3)如图3所示。

2.3 片芯推动层处方的单因素考察

2.3.1 膨胀剂用量对释放度的影响

推动层中的膨胀剂是双层渗透泵控释片的主要释药动力，本发明选用高分子量聚氧乙烯WSR303(分子量700万)，以聚维酮K30等量替代聚氧乙烯WSR303，考察不同用量膨胀剂对释药行为的影响。依照释放度测定法测定控释片在12小时内的释放度，结果见表3和图4，表明不同用量膨胀剂对药物释放有影响。在实验考察的范围内，释药速率和累积释药率随着聚氧乙烯WSR303用量的增加而增大。

表3  不同聚氧乙烯WSR 303用量的f₂因子比较

膨胀剂用量对控释片释药的影响(n＝3)如图4所示。

2.3.2 促渗剂用量对释放度的影响

以聚维酮K30等量替代氯化钠，考察不同用量促渗剂对释药行为的影响。依照释放度测定法测定控释片在12小时内的释放度，结果见表4和图5，表明不同用量促渗剂对药物释放有影响。在实验考察的范围内，释药速率和累积释药率随着氯化钠用量的增加而增大。

表4  不同氯化钠用量的f₂因子比较

促渗剂用量对控释片释药的影响(n＝3)如图5所示。

2.3.3 阻滞剂用量对释放度的影响

以聚维酮K30等量替代羟丙甲纤维素K15M，考察不同用量阻滞剂对释药行为的影响。依照释放度测定法测定控释片在12小时内的释放度，结果见表5和图6，表明不同用量羟丙甲纤维素K15M对药物释放有影响。

表5  不同羟丙甲纤维素K15M用量的f₂因子比较

阻滞剂用量对控释片释药的影响(n＝3)如图6所示。

2.4 衣膜处方的单因素考察

包衣膜是渗透泵片的控制药物释放的重要环节。不同衣膜对水分的通透性不同，进而导致释药行为的差异；另一方面衣膜还应具有适宜的强度和韧性，以便在膜内外高度渗透压差的作用下仍然维持完整性，在实现预定的释药模式同时确保用药的安全性。因此必须筛选适宜的衣膜组成和厚度。

本发明参考文献采用醋酸纤维素(简称CA，Cellulose Acetate)为半透衣膜材料。其性质稳定，形成的衣膜通透性约为乙基纤维素(简称EC，Ethylcellulose)衣膜的10倍。根据预实验结果，将CA溶于丙酮、无水乙醇的混合溶剂中配制成浓度2.5％的溶液作为包衣液，此时溶液黏性适中、成膜性好且不易堵塞喷头。

此外，向包衣液中加入一定量的增塑剂能够调节衣膜性质进而影响药物释放。本发明参考文献选择常用的聚乙二醇(PEG-6000)作为增塑剂，单因素实验法考察了增塑剂用量以及衣膜厚度对药物释放的影响。

2.4.1 聚乙二醇6000用量对释放度的影响

固定片芯处方，并将衣膜重量控制在18mg/t，考察不同聚乙二醇6000用量(g·L^-1)对控释片释放度的影响。依照释放度测定法测定控释片在12小时内的释放度，结果见表6和图7，表明不同用量聚乙二醇6000对药物释放有影响。在实验考察的范围内，随着聚乙二醇6000用量的增加，释药加快且12h累积释药率较高。

表6  不同聚乙二醇6000用量的f₂因子比较

增塑剂用量对控释片释药的影响(n＝3)如图7所示。

2.4.2 衣膜重量对释放度的影响

固定包衣液中聚乙二醇6000的用量为1.85g·L^-1，考察不同衣膜重量(mg/t)对控释片释放度的影响。依照释放度测定法测定控释片在12小时内的释放度，结果见表7和图8，表明不同衣膜增重对药物释放有影响。在实验考察的范围内，药物的释放随着衣膜重量的减小而加快。

表7  不同衣膜重量的f₂因子比较

衣膜重量对控释片释药的影响(n＝3)如图8所示。

2.4.3 释药孔径对释放度的影响

固定包衣液中聚乙二醇6000的用量为1.85g·L^-1、衣膜增重为20mg/t，考察不同释药孔径(φ，mm)对控释片释放度的影响。依照释放度测定法测定控释片在12小时内的释放度，结果见表8和图9，表明释药孔径在0.5～1.0mm范围内对药物释放无明显影响，但孔径过大则释药加快，推测与药物通过小孔的扩散显著增加有关。在后期研究中将释药孔径固定为0.8mm。

表8  不同释药孔径的f₂因子比较

释药孔径对控释片释药的影响(n＝3)如图9所示。

2.5 单因素研究的小结

单因素考察结果经f₂值比较和直观分析表明，在实验考察的范围内，对于含药层处方：聚氧乙烯的用量对于秋水仙碱双层控释片的体外释药行为有影响，而助溶剂酒石酸的用量以及载药量则无显著影响；对于推动层处方：聚氧乙烯的用量、促渗剂种类、氯化钠用量、阻滞剂羟丙甲纤维素的用量对于控释片的体外释药行为均有影响；对于衣膜处方：聚乙二醇的用量和衣膜增重对于控释片的体外释药行为有影响，而释药孔径则无明显影响；对于制备工艺条件：片芯压制方法、片芯硬度及致孔方法对于控释片的体外释药行为无明显影响。

3.处方优化

根据单因素考察和回归分析的结果，确定片芯含药层中助悬剂聚氧乙烯N10用量，推动层中促渗剂氯化钠、膨胀剂聚氧乙烯WSR303、阻滞剂羟丙甲纤维素K15M的用量，衣膜中增塑剂聚乙二醇6000的用量(占醋酸纤维素用量的百分比)、衣膜增重等是影响秋水仙碱双层渗透泵控释片体外释药行为的主要因素。将这些影响因素分别设置4个水平，根据正交实验设计表L₁₆(4⁵)安排实验。采用综合评分法，优选最佳处方。分值计算方法见公式(2)，分值愈大，则处方较优。

V＝100-/T2-15/-/T4-35/-/T6-55/-/T8-75/-/T10-90/            (2)

具体实验方案及结果分别见表9和10。

表9  正交实验因素水平表

表10  处方设计及实验结果表

 

Run	A	B	C	D	V
						1	10	15	15	16	65.77
2	10	18	18	19	61.71
						3	10	21	21	22	71.15
4	10	24	24	25	72.35
						5	12	15	18	22	74.05
6	12	18	15	25	-5.00
						7	12	21	24	16	58.94
8	12	24	21	19	73.25
						9	14	15	21	25	86.98
10	14	18	24	22	73.08
						11	14	21	15	19	39.16
12	14	14	18	16	75.33
						13	16	15	24	19	78.56
14	16	18	21	16	63.07
						15	16	21	18	25	40.50
16	16	24	15	22	15.65
						Ij	67.75	76.34	28.90	63.15
IIj	50.31	48.22	62.90	55.82
						IIIj	68.64	52.44	73.61	55.01
IVj	49.45	59.15	70.73	62.16
						Rj	19.19	28.13	44.72	8.14

由表10中的极差R_j可知，推动层氯化钠(A)、聚氧乙烯(B)、衣膜聚乙二醇(C)、衣膜重量(D)等四个因素对实验结果的影响主次顺序为：C>B>A>D。各因素的最佳水平组合为A₃B₁C₃D₁，即推动层氯化钠14mg、聚氧乙烯15mg，衣膜中聚乙二醇6000含量为醋酸纤维素的21％、衣膜增重为16mg/t。

依照最佳处方制备秋水仙碱双层渗透泵控释片，按照释放度测定方法测定体外释放度，其平均累积释放曲线见图10。由实验结果可知，释药速率在1～10h内基本恒定，平均释药量为45.78μg·h^-1，呈现较好的零级释放特征(r＝0.9927)。

秋水仙碱双层渗透泵控释片小试产品的释药曲线(n＝6，X±SD)如图10所示。

4.实验室小试

依照最佳处方制备秋水仙碱双层渗透泵控释片3批，按照释放度测定方法测定体外释放度。所得结果见图11，由图可知小试产品的释放度数据较稳定，释药速率在1～10h内基本恒定，12h累积释药率均达到90％以上。

秋水仙碱双层渗透泵控释片实验室小试产品的释放度(n＝6)如图11所示。

5.中试生产

根据优化出的最佳制备条件，于本所制备三批秋水仙碱渗透崩片(批号：071001、071002、071003)，每批10000片，试验结果表明产品质量稳定，工艺可行。

本发明的秋水仙碱双层渗透控释片的实施例如下：

实施例1：

包衣膜配方：醋酸纤维素(CA-398-3)           16g

            聚乙二醇(PEG-6000)             4g

            丙酮                           850mL

            乙醇(无水乙醇)                 150mL

包衣膜增重为：15mg          释药孔  孔径：0.8毫米。

制备方法：

a.将秋水仙碱、助悬剂、渗透活性物质和其他药用辅料按照等量递增法混匀，制成混合物；

b.将混合物用PVPK-30乙醇溶液混合制成软材，所加乙醇溶液的量以制得的软材捏之成团、挥之即散为度；接着过22目筛制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒于40℃下干燥5小时，得到干颗粒；接着用20目筛整粒，得到含药层颗粒；

c.将膨胀剂、促渗剂、阻滞剂及粘合剂、润湿剂和填充剂加入容器中混合均匀；加入乙醇液制成软材，所加乙醇的量以制得的软材捏之成团、挥之即散为度；过22目筛制湿颗粒、将湿颗粒于40℃下干燥5个小时得干颗粒、过20目筛整粒得推动层颗粒；

d.将b步骤所得的含药层颗粒和c步骤所得的推动层颗粒分别加入硬脂酸镁混匀；压片机冲模为浅凹型(Φ＝0.8mm)；首先填入含药层颗粒轻压，然后填入推动层物料加压成型即可；片芯硬度70-90N；

e.包控释衣膜：包衣过程中片床重量100g；包衣锅(Φ＝20cm)转速25r·min^-1，垂直倾角30°；进风温度40℃，进液速度5mL·min^-1；预热转动30min后开始包衣，直至片芯外衣膜增重达到预定要求为止，包衣结束后继续加热转动30min；

f.在含药层一侧进行激光打孔，包防潮衣。

实施例2：

包衣膜配方：羟丙甲基纤维素                   19.4g

            聚乙二醇(PEG-6000)               0.6g

            丙酮                             850mL

            乙醇(无水乙醇)                   150mL

包衣膜增重为：18mg          释药孔  孔径：2毫米。

制备方法：包衣膜中成膜材料换成羟丙甲基纤维素，其余制备方法同实施例1。

实施例3：

包衣膜配方：羟丙甲基纤维素                    19.4g

            聚乙二醇(PEG-6000)                0.6g

            丙酮                              850mL

            乙醇(无水乙醇)                 150mL

包衣膜增重为：18mg         释药孔  孔径：1.2毫米。

制备方法：包衣膜中成膜材料换成羟丙甲基纤维素，其余制备方法同实施例1。

实施例4：

包衣膜配方：乙基纤维素                       14.2g

            乳糖                             5

            聚乙二醇(PEG-6000)               0.8g

            丙酮                             850mL

            乙醇(无水乙醇)                   150mL

包衣膜增重为：30mg          释药孔  孔径：0.2毫米。

制备方法：将推动层中膨胀剂换成羧甲基纤维素钠，包衣膜中成膜材料换成乙基纤维素，其余制备方法同实施例1。

实施例5：

包衣膜配方：醋酸纤维素(CA-398-3)          13g

            聚乙烯吡咯烷酮                6

            聚乙二醇(PEG-6000)            1g

            丙酮                          850mL

            乙醇(无水乙醇)                150mL包衣膜增重为：26mg         释药孔  孔径：0.8毫米。

制备方法：同实施例1。

Claims (10)

1.一种秋水仙碱双层渗透泵控释片，包括：由含药层及推动层组成的双层片芯以及包裹于所述双层片芯外表的一层属于半透膜的包衣膜，所述包衣膜在含药层的一侧设有一释药小孔，其特征在于：所述含药层含有有效剂量的秋水仙碱、助悬剂、渗透压活性物质和药用辅料，所述推动层含有膨胀剂、促渗剂、阻滞剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂和填充剂；所述包衣膜增重占片芯重量的10％-20％，包衣膜在含药层表面的释药孔孔径为0.2-2.0毫米。

2.根据权利要求1所述的秋水仙碱双层渗透泵控释片，其特征在于：

所述含药层组成成份占双层片芯的重量百分比为：

秋水仙碱     0.1％-1.0％，

助悬剂       10％-40％，

渗透活性物质 40％-58％，

所述推动层组成成份占双层片芯的重量百分比为：

促渗剂   2％-20％，

膨胀剂   5％-30％，

阻滞剂   5％-20％，

粘合剂、润湿剂、润滑剂余量。

3.根据权利要求2所述的秋水仙碱双层渗透泵控释片，其特征在于：所述含药层组成成份及各自成份占双层片芯的重量百分比为：

秋水仙碱     0.333％；

助悬剂       16.2％；

渗透活性物质 49.33％；

所述推动层组成成份占双层片芯的重量百分比为：

促渗剂   8.67％；

膨胀剂   10.67％；

阻滞剂   10％；

润滑剂   1％

粘合剂、润湿剂   余量。

4.根据权利要求1、2或3所述的秋水仙碱双层渗透泵控释片，其特征在于：所述助悬剂选自聚氧乙烯N10、聚乙二醇、卡波姆、甘油、明胶、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；所述渗透活性物质选自氯化钠、甘露醇、葡萄糖、山梨醇或磷酸钠；所述促渗剂是选用氯化钠。

5.根据权利要求1、2或3所述的秋水仙碱双层渗透泵控释片，其特征在于：所述膨胀剂选自聚氧乙烯N10、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯WSR303、聚乙烯醇或交联聚乙烯吡咯烷酮；所述阻滞剂选用羟丙甲纤维素K15M、瓜耳豆胶、巴西棕榈蜡、卡波姆中一种或几种。

6.根据权利要求1、2或3所述的秋水仙碱双层渗透泵控释片，其特征在于：所述包衣膜成份选用醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、醋酸纤维素或甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物。

7.根据权利要求6所述的秋水仙碱双层渗透泵控释片，其特征在于：所述包衣膜成份还包含有增塑剂，增塑剂在包衣膜中所占质量百分比为3-20％，所述增塑剂选用聚乙二醇。

8.根据权利要求6所述的秋水仙碱双层渗透泵控释片，其特征在于：所述包衣膜还包含有致孔剂，所述致孔剂选用乳糖、聚乙二醇、糊精或聚乙烯吡咯烷酮。

9.秋水仙碱双层渗透泵控释片的制备工艺，其特征在于包括以下步骤：

a.将秋水仙碱、助悬剂、渗透活性物质和其他药用辅料按照等量递增法混匀，制成混合物；

b.将混合物用聚维酮K-30乙醇溶液混合制成软材；接着过22目筛制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒于40℃下干燥5小时，得到干颗粒；接着用20目筛整粒，得到含药层颗粒；

c.将膨胀剂、促渗剂、阻滞剂及粘合剂、润湿剂加入容器中混合均匀；加入乙醇液制成软材、过22目筛制湿颗粒、将湿颗粒于40℃下干燥5个小时得干颗粒、过20目筛整粒得推动层颗粒；

d.将b步骤所得的含药层颗粒和c步骤所得的推动层颗粒分别加入硬脂酸镁混匀；压片机冲模为浅凹型外径为0.8mm；首先填入含药层颗粒轻压，然后填入推动层物料加压成型即可；片芯硬度70-90N；

e.对所述片芯包控释衣膜；

f.在含药层一侧进行激光打孔，包防潮衣。

10.根据权利要求9所述的秋水仙碱双层渗透泵控释片的制备工艺，其特征在于：在步骤e所述的包衣过程中，片床重量100g；包衣锅外径为20cm，转速25r·min^-1，垂直倾角30°；进风温度40℃，进液速度5mL·min^-1；预热转动30min后开始包衣，直至片芯外衣膜增重达到预定要求为止，包衣结束后继续加热转动30min。

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