CN101485627A - 用甘油修饰的水包油－油包固体制备的微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是一种制药技术领域的用甘油修饰的水包油－油包固体制备的微球及其制备方法。所述微球组分及重量百分比为：药物0.01－50％、缓释或控释材料20－99.99％、药用辅料0－30％。本发明将药物颗粒或药用辅料加到缓释或控释材料的有机溶液中进行乳化，然后选择亲水性的有机溶剂再次乳化形成未硬化的微球，最后在另一水相中硬化，除去有机溶剂并收集微球。本发明避免用常规方法包封率不高，和S/O/O制备微球药物的突释严重，及造成环境污染的缺点；微球粒径根据需要进行控制，不污染环境，避免对药物的治疗的作用影响，微粒的表面光滑圆整，可以运用到各种药物缓释或控释微球的制备及疫苗的佐剂。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种制药技术领域的制剂及其制备方法，尤其是一种用甘油修饰的水包油—油包固体(m-S/O/W)制备的微球及其制备方法。
背景技术
制药行业从药物发现，到临床的应用，最后一个环节是药物制剂。其中有一部分药物需要长期给药才能治愈；还有一部分需要靶向等局部给药。要达到这些目的，原料药必须要制备成相应的剂型。例如需要长期给药但在体内的半衰期短的药物，宜制备成缓释剂型；对于一些肿瘤的治疗，需要一些药物靶向于病照，例如靶向于肿瘤血管的栓塞微球制剂等；基因重组技术用于治疗蛋白的表达和生产的20多年以来，到目前为止，已有30多个蛋白药物产品投入临床使用，近200个在审批和研发过程中，涌现出一批诸如安进(Amgen)、基因技术(Genentech)等一批新的大型医药公司。相对于蛋白大分子药物本身的快速发展，其剂型技术进展缓慢。一方面，蛋白大分子药物口服不吸收、体内半衰期短，需要注射给药；另一方面，许多何尔蒙、细胞因子类的蛋白药物治疗周期长，长期而频繁地注射成为必须，也影响患者顺应性的主要原因。缓释蛋白药物的剂型的研发，由于在制备微粒过程导致活性的损失诸如W/O/W法、包封率不高的S/O/W法和易突释的S/O/O法等。发展制备具有活性保护的蛋白微球又可以提高包封率和突释的方法势在必行。到目前还未见利用用甘油修饰的水包油—油包固体(m-S/O/W)方法制备微球的报道。
经对现有技术文献的检索发现，[Lee E.S.等人发表的“Stabilization ofprotein encapsulated in poly(lactide-co-glycolide)microspheres by novelviscous S/W/O/W method”，《International Journal of Pharmaceutics》331(2007)27-37]，(Lee E.S等，利用新粘度S/W/O/W方法把蛋白稳定的包封在PLGA微球里，国际药学杂志，2007，331：27—37)。Lee E.S.等人在该文献报道了利用S/W/O/W方法制备了微球。该文献利用蛋白环糊精冻干然后磨碎，把磨碎的蛋白环糊精加到高粘度的多糖溶液及PLGA的二氯甲烷溶液乳化，最后到水相中硬化微球且只是针对蛋白类药物，没有见报道其他药物。但是蛋白质环糊精的颗粒与多糖水溶液接触难免蛋白质不溶解，溶解后的蛋白水溶液很容易与PLGA的二氯甲烷接触，存在油水界面而导致聚集。同样致使包封率也不高，存在不完全释放。Morita T.等在《Journalof Controlled Release》(控制释放杂志)(2000年，第69期，第435页到第444页)上发表的“Protein encapsulation into biodegradable microspheres by anovel S/O/W emulsion method using poly(ethylene glycol)as a proteinmicronization adjuvant”(用聚乙二醇作为蛋白微粉化的赋形剂(表面活性剂)，然后用水包油—油包固体的方法把蛋白微囊包在生物可降解的微球里)。该文献报道了利用新S/O/W乳化法制备载蛋白微球。只是改变了表面活性剂以前报道较多的是用PVA，在这篇文献改用PEG。但是仍然不能克服包封率低，存在突释和不完全释放的缺点，且只是针对蛋白药物对其它药物没有报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种用甘油修饰的水包油—油包固体(m-S/O/W)制备的微球及其制备方法，使其制备的微粒表面光滑圆整，均匀度好，颗粒规整无粘连；包封率高，突释小，载药量高。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明所涉及的用甘油修饰的水包油—油包固体制备的微球，包括药物、缓释或控释材料、药用辅料，在制备具体药物的缓释或控释微球时，根据具体需要选择不同的缓释或控释材料、药用辅料，其中药物为整个微球重量的0.01-50％、缓释或控释材料为整个微球重量的20-99.99％、药用辅料为整个微球重量的0-30％。
所述的药物包括小分子药物或大分子药物；
所述的小分子药物指的主要是化学药物，大分子药物主要是生物大分子药物，尤其指蛋白大分子药物、疫苗、抗体、核酸或脂质体等药物；
所述的蛋白大分子药物为：促红细胞生成素(EPO)、重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、疫苗、干扰素(INF)、生长激素(GH)、胰岛素(Insulin)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF-β)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板生长因子(PDGF)、内皮生长因子(ECGF)、神经生长因子(NGF)、骨衍生性生长因子(BDGF)、骨形成蛋白(BMP)、组织多肽抗原(TPA)、抗体(antibody)、凝血因子VIII(VIII)或IX遗传因子；
所述的核酸为：反义核苷酸(anti-RNA)、小分子RNA(RNAi)、SiRNA、基因(DNA)。
所述的辅料指的主要是可以注射用级别，尤其是保护该水溶性物质活性的物质为多糖类物质、多羟基类化合物、小糖类物质、氨基酸类物质、或无机盐类物质。
所述的多糖类物质为葡聚糖、海藻酸钠、壳聚糖、淀粉、纤维素、或环糊精物质；
所述的多羟基类化合物为聚乙二醇、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、或聚吡咯烷酮；
所述的小糖类物质为蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、或乳糖。
所述的无机盐类物质为锌盐、钙盐、铜盐、镁盐、或钼盐。
所述的氨基酸类物质为甘氨酸、赖氨酸、或组氨酸。
所述的药物颗粒，其药物颗粒的粒径大小在0.2—10μm，以粒径为1—5μm为佳。
所述的缓释或控释的材料为：聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚羟基乙酸(PLGA)、硅像胶、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯、卡波母、透明质酸、明胶、胶原蛋白、聚氰基丙烯酸酯、聚膦腈、聚磷酸酯、纤维蛋白原、纤维蛋白、聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG)、聚乙二醇-聚羟基乙酸(PLGA-PEG)、聚羟基乙酸-聚乙二醇-聚羟基乙酸(PLGA-PEG-PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乳酸和聚乳酸-聚羟基乙酸中一种或组合、聚碳酸酯、卡波母、透明质酸、明胶、胶原蛋白、聚乙交酯、聚乙二醇一聚己内酯(PEG-PCL)、聚己内酯聚—乙二醇—聚己内酯(PCL-PEG-PCL)、或聚己内酯(PCL)。
本发明所涉及的用甘油修饰的水包油—油包固体制备的微球的制备方法，是将将药物颗粒分散在具有缓释或控释功能材料的有机溶液中，并搅拌或漩涡等使之分散均匀形成混悬液；然后将混悬液加到外油相，再搅拌或漩涡形成微球，最后把它转移到大水相中固化；然后离心收集微球，冻干保存。
本发明方法具体包括以下步骤：
①将药物或药物和药用辅料制备成药物颗粒；
②将药物颗粒加入到缓释或控释材料的有机溶液即油相(0)中搅拌或漩涡等使之均匀分散形成均匀的混悬液；
③将混悬液加入含不同浓度甘油的水相中—1(W1)，搅拌形成10—500μm的微球；
④将完成步骤②的含有微球混悬液转移到盐水相(水相—2，W2)固化；
所述转移到盐水相固化，是指转移到含有1—10％(w/w)的盐水相固化1—4小时。
⑤将完成步骤④的样品冻干的微球。
所述的药物颗粒，指的是水溶性的颗粒、药物载入到药用辅料中制备的颗粒、或油溶性的通过制剂的方法制备成不溶于有机溶剂的颗粒；
所述的油相—1(0)为：缓释或控释材料的有机溶液；
所述的缓释或控释材料的有机溶液为：聚乳酸(PLA)和聚乳酸-聚羟基乙酸(PLGA)中一种或组合、硅像胶、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯、卡波母、透明质酸、明胶、胶原蛋白、聚氰基丙烯酸酯、聚膦腈、聚磷酸酯、聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG)、聚乙二醇-聚羟基乙酸(PLGA-PEG)、聚羟基乙酸-聚乙二醇-聚羟基乙酸(PLGA-PEG-PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚碳酸酯、卡波母、透明质酸、明胶、胶原蛋白、聚乙交酯、聚乙二醇—聚己内酯(PEG-PCL)、聚己内酯聚—乙二醇—聚己内酯(PCL-PEG-PCL)、或聚己内酯(PCL)的二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿、或丙酮有机溶液，其中以二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈的有机溶液为佳；
所述的缓释或控释材料的有机溶液中，缓释或控释的材料占有机溶液的0.5-80％(w/w)，其中以5-30％(w/w)为佳；
所述的水相—1(W1)为：表面活性剂、甘油、水和NaCl任意组合；
所述的它们的任意组合为：0—10％(w/w)的表面活性剂、0—100％(w/w)甘油、0—10％(w/w)的NaCl和0-98％(w/w)水。
所述的表面活性剂为：聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆(poloxmer)、吐温、聚三梨醇、或乙基纤维素；
所述微球的粒径为1-500μm，以10-100μm为佳。
本发明选择了合适的油相(0)和甘油修饰的水相—1(W1)及合适控释或缓释的材料，使水溶性的药物颗粒或油溶性的药物通过制剂的方法制备成油不溶的颗粒，避免用常规的W/O、W/O/W、S/O/W的包封率不高，和S/O/O的突释严重，及造成的环境污染的缺点；采用该方法制备微球，其粒径的大小可以根据不同需要，进行控制，不污染环境；可以避免对药物的治疗的作用影响，尤其是那些物理化学性质不稳定的，对油水界面敏感的药物，如生物大分子药物如蛋白质大分子药物。微粒的表面光滑圆整，颗粒规整无粘连，粒径可以根据需要进行调控从1μm到500μm，其冻干粉剂为白色细腻，疏松，不会塌陷，不粘连，再分散性良好。可以运用到各种药物缓释微球的制备及疫苗的佐剂。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
采用本发明方法制备载药的微球，具体实施步骤为：
1.制备药物颗粒，对于小分子药物可以是常规的碾磨法、沉淀法、粉碎法或造粒法；对于生物大分子药物可以是稳定的水相—水相乳液法、低温喷雾干燥法、相分离法、超临界法或金属离子与生物大分子形成的复合物的方法；
2.制备油相—(0)和甘油修饰的水相—1(W1)
油相—(0)的制备：把控释或缓释材料溶于有机溶剂制备成浓度为1-50％(w/w)，形成油相—(0)。
甘油修饰的水相—1(W1)制备：0—10％(w/w)的表面活性剂、0—100％(w/w)甘油、0—10％(w/w)的NaCl和0-98％水混匀。
3.把药物颗粒与油相—1混匀形成均匀的混悬液；
4.把步骤3的混悬液滴加入甘油修饰的水相—1(W1)，并搅拌、漩涡或超声0.1—5分钟，形成的复乳；
5.把步骤4的复乳滴加到1000ml含0—10％(w/w)的氯化钠溶液中(水相—2，W2)，并搅拌1—4小时，离心收集微球并洗涤3—5次，然后冻干得微球。
本发明克服了水溶性好的药物包封率不高、突释严重的缺点；对于生物大分子药物来说，克服了油水界面、高剪切力、界面、和交联剂等，在温和的条件下把生物活性物质，如蛋白质、多肽、疫苗、DNA、RNA、病毒和脂质体载入微球中，能够长期保持活性。大大的减少保存的费用和提高疗效。同时制备的多糖玻璃体的粒径小，活性高，因此在制备成其它剂型如缓释微球，可以减少突释和不完全释放。
实施例一：载有小分子药物颗粒PLGA微球的制备
(1)将小分子药物或小分子药物和药用辅料制备成药物颗粒；
本实施例中，采用的小分子药物是肿瘤化疗类药物(肿瘤化疗药物选自：阿霉素、环磷酰胺、更生霉素、博莱霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、司莫司汀、顺铂、依托泊苷、喜树碱及其衍生物、苯芥胆甾醇、紫杉醇及其衍生物、多西紫杉醇及其衍生物、长春碱、长春新碱、它莫西芬、依托泊苷、哌泊舒凡、环磷酰胺或氟他胺及其衍生物；缓释微球可载有上述药物中的一种或几种；)或抗生素类药物(抗生素类药物选自环孢素、左氧氟沙星、氧氟沙星、或盐酸依匹斯汀；缓释微球可载有上述药物中的一种或几种)。
本实施例中，采用的药用辅料是葡聚糖、海藻酸钠、壳聚糖、淀粉、纤维素、环糊精、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚吡咯烷酮、蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、甘氨酸、赖氨酸、锌盐、钙盐、铜盐、镁盐、钼盐、或组氨酸上述药物中的一种或几种；
本实施例中，采用药用辅料和小分子药物的重量比为0％—99.99％(w/w)；
| 药物 | 辅料 | 药物占药物颗粒 | 药物 | 辅料 | 药物占药物颗粒 |
| 的重量百分比 | 的重量百分比 | ||||
| 阿霉素1 | 环糊精 | 100％、80％、50％、25％或0％ | 卡铂1 | 环糊精 | 100％、80％、50％、25％或0％ |
| 阿霉素2 | 聚乙二醇 | 100％、80％、50％、25％或0％ | 卡莫司汀 | 聚乙二醇 | 100％、80％、50％、25％或0％ |
| 阿霉素3 | 聚乙烯醇 | 100％、80％、50％、25％或0％ | 司莫司汀 | 聚乙烯醇 | 100％、80％、50％、25％或0％ |
| 阿霉素4 | 聚环氧乙烷 | 100％、80％、50％、25％或0％ | 顺铂 | 聚环氧乙烷 | 100％、80％、50％、25％或0％ |
| 阿霉素5 | 聚吡咯烷酮 | 100％、80％、50％、25％或0％ | 依托泊苷 | 聚吡咯烷酮 | 100％、80％、50％、25％或0％ |
| 环磷酰胺1 | 聚乙二醇 | 100％、80％、50％、25％或0％ | 喜树碱 | 聚乙二醇 | 100％、80％、50％、25％或0％ |
| 更生霉素1 | 聚环氧乙烷 | 100％、80％、50％、25％或0％ | 苯芥胆甾醇 | 聚环氧乙烷 | 100％、80％、50％、25％或0％ |
| 柔红霉素1 | 聚乙二醇 | 100％、80％、50％、25％或0％ | 紫杉醇 | 聚乙二醇 | 100％、80％、50％、25％或10％ |
| 阿霉素6 | 聚环氧乙烷 | 100％、80％、50％、25％或0％ | 多西紫杉醇 | 聚环氧乙烷 | 100％、80％、50％、25％或0％ |
| 表阿霉素1 | 聚吡咯烷酮 | 100％、80％、50％、25％或0％ | 长春碱 | 聚吡咯烷酮 | 100％、80％、50％、25％或0％ |
| 甲氨蝶呤1 | 聚乙二醇 | 100％、80％、50％、25％或0％ | 长春新碱 | 聚乙二醇 | 100％、80％、50％、25％或0％ |
| 氟尿嘧啶1 | 聚环氧乙烷 | 100％、80％、50％、25％或0％ | 它莫西芬 | 聚环氧乙烷 | 100％、80％、50％、25％或0％ |
| 依托泊苷1 | 环糊精 | 100％、80％、50％、25％或0％ | 哌泊舒凡 | 聚乙二醇 | 100％、80％、50％、25％或0％ |
| 氟他胺1 | 聚乙二醇 | 100％、80％、50％、25％或0％ | 柔红霉素和卡铂 | 聚环氧乙烷 | 100％、80％、50％、25％或0％ |
| 阿霉素和紫杉醇 | 聚乙烯醇 | 100％、80％、50％、25％或0％ | 环孢素2 | 聚吡咯烷酮 | 100％、80％、50％、25％或0％ |
| 环孢素1 | 聚环氧乙烷 | 100％、80％、50％、25％或0％ | 左氧氟沙星3 | 聚环氧乙烷 | 100％、90％、80％、40％或20％ |
| 左氧氟沙星1 | 聚吡咯烷酮 | 100％、80％、40％、20％或0％ | 氧氟沙星3 | 聚乙二醇 | 100％、80％、40％、20％或0％ |
| 氧氟沙星1 | 葡聚糖 | 100％、80％、40％、10％或0％ | 盐酸依匹斯汀3 | 聚环氧乙烷 | 100％、80％、40％、20％、0.1％ |
| 盐酸依匹斯汀1 | 海藻酸钠 | 100％、80％、40％、20％或0％ | 左氧氟沙星3 | 甘露醇 | 100％、80％、40％、20％或0％ |
| 左氧氟沙 | 壳聚糖 | 100％、80％、40 | 氧氟沙星4 | 山梨醇 | 100％、80％、40 |
| 星2 | ％、20％或0％ | ％、20％或0％ | |||
| 氧氟沙星2 | 淀粉 | 100％、80％、40％、20％、0.1％ | 盐酸依匹斯汀3 | 乳糖 | 100％、80％、40％、20％或0％ |
| 盐酸依匹斯汀1 | 纤维素 | 100％、80％、40％、20％或0％ | 左氧氟沙星4 | 甘氨酸 | 100％、80％、40％、20％或0％ |
| 氧氟沙星3 | 蔗糖 | 100％、80％、40％、20％或0％ | 氧氟沙星5 | 赖氨酸 | 100％、80％、40％、20％或0％ |
| 盐酸依匹斯汀2 | 海藻糖 | 100％、80％、40％、20％或0％ | 盐酸依匹斯汀4 | 组氨酸 | 100％、80％、40％、20％或0％ |
(2)按照药物颗粒和PLGA的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
(3)把步骤(2)得乳液滴加到甘油修饰的水相—1(W1)并搅拌、漩涡或超声0.1—5分钟形成复乳；
(4)把步骤(3)的复乳滴加到浓度为1—10％(w/w)的1000ml氯化钠溶液(水相—2，W2)中并搅拌2—4小时；
(5)把步骤(4)得到的离心收集微球，并用水洗涤3—5次，冻干后得到微球。
本实施例得到的微球，其中药物为整个微球重量的0.01-50％、PLGA为整个微球重量的20-99.99％、药用辅料为整个微球重量的0-30％。具体列表如下：
| 药物颗粒 | PLGA | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | PLGA | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| 阿霉素颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡铂颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡莫司汀颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 司莫司汀颗粒 | PLGA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLGA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | 顺铂颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | 依托泊苷颗粒 | PLGA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 环磷酰胺颗粒 | PLGA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 喜树碱颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 更生霉素颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 苯芥胆甾醇颗粒 | PLGA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 柔红霉素颗粒 | PLGA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | 紫杉醇颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 多西紫杉醇颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 表阿霉素颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春碱颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 甲氨蝶呤颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春新碱颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟尿嘧啶颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 它莫西芬颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 依托泊苷颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 哌泊舒凡颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟他胺颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 柔红霉素和卡铂颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素和紫杉醇颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 环孢素颗粒 | PLGA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 环孢素颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PLGA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PLGA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLGA | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要长期治疗的疾病，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤的血管栓塞微球。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放。
实施例二：载有生物大分子药物颗粒PLGA微球的制备
(1)将生物大分子药物或生物大分子药物和药用辅料制备成药物颗粒；
本实施例中，采用的生物大分子药物是促红细胞生成素(EPO)、重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、疫苗、干扰素(INF)、生长激素(GH)、胰岛素(Insulin)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF-β)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板生长因子(PDGF)、内皮生长因子(ECGF)、神经生长因子(NGF)、骨衍生性生长因子(BDGF)、骨形成蛋白(BMP)、组织多肽抗原(TPA)、抗体(antibody)、凝血因子VIII(VIII)、IX遗传因子、反义核苷酸(anti-RNA)、小分子RNA(RNAi)、SiRNA、基因(DNA)；缓释微球可载有上述药物中的一种或几种。
本实施例中，采用的药用辅料是葡聚糖、海藻酸钠、壳聚糖、淀粉、纤维素、环糊精、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚吡咯烷酮、蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、甘氨酸、赖氨酸、或组氨酸上述药物中的一种或几种；
| 药物 | 药用辅料 | 药物占颗粒总重的重量百分比 | 药物 | 药用辅料 | 药物占颗粒总重的重量百分比 |
| EPO | 葡聚糖 | 80％、50％、25％、10％、5％或0％ | NGF | 环糊精和蔗糖(5：1) | 100％、80％、50％、25％、10％、5％或0％ |
| G-CSF | 葡聚糖和海藻糖(9：1) | 80％、50％、25％、10％、5％或0％ | BDGF | 聚乙二醇和山梨醇(8：1) | 100％、80％、50％、25％、10％、5％或0％ |
| GM-CSF | 葡聚糖和海藻糖(9：1) | 80％、50％、25％、10％、5％或0％ | BMP | 葡聚糖 | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ |
| 疫苗 | 葡聚糖 | 100％、80％、50％、25％、10％、5％或0％ | TPA | 聚环氧乙烷和蔗糖(9：1) | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ |
| GH | 葡聚糖锌盐、和甘露醇(9：0.5：1) | 80％、50％、25％10％、5％或0％ | antibody | 聚吡咯烷酮和甘氨酸(5：1) | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ |
| Insulin | 聚乙二醇和锌盐(9：1) | 100％、80％、50％、25％、10％、5％或0％ | 凝血因子VIII | 葡聚糖和赖氨酸(9：1) | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ |
| EGF | 聚环氧乙烷 | 100％、80％、50％、25％、10％、5％或0％ | IX遗传因子 | 葡聚糖和组氨酸(8：1) | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ |
| FGF | 聚乙二醇 | 100％、80％、50％、25％、10％、5％或0％ | anti-RNA | 聚乙二醇 | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ |
| TGF-β | 聚环氧乙烷 | 100％、80％、50％、25％、10％、5％或0％ | RNAi | 聚环氧乙烷 | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ |
| IGF | 葡聚糖 | 100％、80％、50％、25％、10％、5％或0％ | SiRNA | 葡聚糖 | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ |
| VEGF | 葡聚糖和海藻糖(8：1) | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ | DNA | 葡聚糖 | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ |
| PDGF | 葡聚糖和海藻糖(8：1) | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ | BDGF和BMP(1：1) | 葡聚糖和海藻糖(8：1) | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ |
| ECGF | 环糊精和海藻糖(8：L) | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ | PDGF和BMP(1：1) | 葡聚糖和海藻糖(8：1) | 50％、40％、30％、25％、15％、10％或5％ |
| VEGF和DNA(1：1) | 葡聚糖和海藻糖(8：1) | 80％、70％、50％、25％、10％、5％或0％ | TGF-β、PDGF和BMP(1：1：1) | 葡聚糖和海藻糖(8：1) | 50％、40％、30％、25％、15％、10％或5％ |
| NGF和BMP(1：1) | 葡聚糖和乳糖(8：1) | 80％、60％、50％、25％、10％、5％或0％ | SiRNA和DNA(1：1) | 聚吡咯烷酮 | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ |
| EGF和FGF(1：1) | 葡聚糖和海藻糖(8：1) | 60％、50％、25％、10％、5％或0％ | BDGF和VEGF(1：1) | 葡聚糖和海藻糖(8：1) | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | 葡聚糖和乳糖(8：1) | 60％、50％、25％、10％、5％或0％ | IGF和GH(1∶1) | 葡聚糖和海藻糖(8：1) | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ |
| VEGF和 | 葡聚糖和 | 60％、50％、25 | EPO | 葡聚糖和海 | 50％、40％、30 |
| DNA(1：1) | 海藻酸钠(9：1) | ％、10％、5％或0％ | 藻酸钠(9：1) | ％、25％、15％、10％、5％或0％ | |
| NGF和BMP(1：1) | 葡聚糖和海藻酸钠(9：1) | 60％、50％、40％、20％、10％、5％或0％ | G-CSF | 葡聚糖和海藻酸钠(9：1) | 50％、40％、30％、25％、15％、10％或5％ |
| EGF和FGF(1：1) | 壳聚糖 | 60％、50％、40％、20％、10％、5％或0％ | GM-CSF | 葡聚糖和山梨醇(9：1) | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | 淀粉 | 60％、50％、40％、20％、10％、5％或0％ | 疫苗 | 葡聚糖和乳糖(9：1) | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ |
| BDGF | 纤维素和乳糖(9：1) | 100％、80％、40％、20％、10％、5％或0％ | EPO | 葡聚糖和甘氨酸 | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ |
| BMP | 葡聚糖和蔗糖(9：1) | 100％、80％、40％、20％、10％、5％或0％ | G-CSF | 葡聚糖和赖氨酸 | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ |
| TPA | 海藻糖 | 100％、80％、40％、20％、10％、5％或0％ | GM-CSF | 葡聚糖和组氨酸 | 50％、40％、30％、25％、15％、10％、5％或0％ |
(2)按照生物大分子药物颗粒和PLGA的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，其中药物为整个微球重量的0.01-50％、PLGA为整个微球重量的20-99.99％、药用辅料为整个微球重量的0-30％。具体列表如下：
| 药物颗粒 | PLGA | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | PLGA | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| EPO | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | NGF | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| G-CSF | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BMP | PLGA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 疫苗 | PLGA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | TPA | PLGA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GH | PLGA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | antibody | PLGA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| Insulin | PLGA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 凝血因子VIII | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IX遗传因子 | PLGA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| FGF | PLGA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | anti-RNA | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TGF-β | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | RNAi | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| IGF | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | DNA | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| PDGF | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和BMP(1：1) | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| ECGF | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | PDGF和BMP(1：1) | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA(1：1) | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | TGF-β、PDGF和BMP(1：1：1) | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BM P(1：1) | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA和DNA(1：1) | PLGA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF和FG F(1：1) | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和VEGF(1：1) | PLGA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IGFGH(1：1) | PLGA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA(1∶1) | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | EPO | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BM P(1∶1) | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | PLGA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| EGF和FG F(1∶1) | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1∶1) | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 疫苗 | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BDGF | PLGA | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | EPO | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BMP | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TPA | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要频繁注射给药、长期治疗的疾病，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤、各种病因引起的贫血、侏儒等重大疾病的治疗。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放，同时可以使生物大分子药物在整个制备过程和治疗过程保持高活性即不失活。
实施例三：载有小分子药物颗粒PLA微球的制备
步骤(1)与实施例一相同。
(2)按照药物颗粒和PLA的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | PLA | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | PLA | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| 阿霉素颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡铂颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡莫司汀颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 司莫司汀颗粒 | PLA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | 顺铂颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | 依托泊苷颗粒 | PLA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 环磷酰胺颗粒 | PLA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 喜树碱颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 更生霉素颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 苯芥胆甾醇颗粒 | PLA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 柔红霉素颗粒 | PLA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | 紫杉醇颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 多西紫杉醇颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 表阿霉素颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、 | 长春碱颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70 |
| 70％、或99.99％ | ％、或99.99％ | ||||
| 甲氨蝶呤颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春新碱颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟尿嘧啶颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 它莫西芬颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 依托泊苷颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 哌泊舒凡颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟他胺颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 柔红霉素和卡铂颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素和紫杉醇颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 环孢素颗粒 | PLA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 环孢素颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PLA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PLA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLA | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要长期治疗的疾病、还有计划生育用药的避孕药，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤的血管栓塞微球。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放。
实施例四：载有生物大分子药物颗粒PLA微球的制备
步骤(1)与实施例二相同。
(2)按照生物大分子药物颗粒和PLA的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | PLA | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | PLA | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| EPO | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | NGF | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| G-CSF | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BMP | PLA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 疫苗 | PLA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | TPA | PLA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GH | PLA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | antibody | PLA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| Insulin | PLA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 凝血因子VIII | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IX遗传因子 | PLA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| FGF | PLA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | anti-RNA | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TGF-β | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | RNAi | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| IGF | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | DNA | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| PDGF | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和BMP(1：1) | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| ECGF | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | PDGF和BMP(1：1) | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA(1：1) | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | TGF-β、PDGF和BMP(1：1：1) | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BM P(1：1) | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA和DNA(1：1) | PLA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF和FG F(1：1) | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和VEGF(1：1) | PLA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IGF和GH(1：1) | PLA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA(1：1) | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | EPO | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BM P(1：1) | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | PLA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| EGF和FG F(1：1) | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 疫苗 | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BDGF | PLA | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | EPO | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BMP | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TPA | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要频繁注射给药、长期治疗的疾病，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤、各种病因引起的贫血、侏儒等重大疾病的治疗。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放，同时可以使生物大分子药物在整个制备过程和治疗过程保持高活性即不失活。
实施例五：载有小分子药物颗粒PGA微球的制备
步骤(1)与实施例一相同。
(2)按照药物颗粒和PGA的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | PGA | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | PGA | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| 阿霉素颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡铂颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、 | 卡莫司汀颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、 |
| 70％、或99.99％ | 70％、或99.99％ | ||||
| 阿霉素颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 司莫司汀颗粒 | PGA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PGA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | 顺铂颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | 依托泊苷颗粒 | PGA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 环磷酰胺颗粒 | PGA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 喜树碱颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 更生霉素颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 苯芥胆甾醇颗粒 | PGA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 柔红霉素颗粒 | PGA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | 紫杉醇颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 多西紫杉醇颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 表阿霉素颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春碱颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 甲氨蝶呤颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春新碱颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟尿嘧啶颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 它莫西芬颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 依托泊苷颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 哌泊舒凡颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟他胺颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 柔红霉素和卡铂颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素和紫杉醇颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 环孢素颗粒 | PGA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 环孢素颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PGA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PGA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀 | PGA | 20％、60％、78％、 | 左氧氟沙星颗 | PGA | 20％、60％、80％、 |
| 颗粒 | 70％、或99.99％ | 粒 | 70％、或99.99％ | ||
| 氧氟沙星颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要长期治疗的疾病、还有计划生育用药的避孕药，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤的血管栓塞微球。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放。
实施例六：载有生物大分子药物颗粒PGA微球的制备
步骤(1)与实施例二相同。
(2)按照生物大分子药物颗粒和PGA的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | PGA | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | PGA | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| EPO | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | NGF | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| G-CSF | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BMP | PGA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 疫苗 | PGA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | TPA | PGA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GH | PGA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | antibody | PGA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| Insu1in | PGA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 凝血因子VIII | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IX遗传因子 | PGA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| FGF | PGA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | anti-RNA | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TGF-β | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | RNAi | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| IGF | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | DNA | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| PDGF | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和BMP(1：1) | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| ECGF | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | PDGF和BMP(1：1) | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA(1：1) | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | TGF-β、PDGF和BMP(1：1：1) | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BM P(1：1) | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA和和DNA(1：1) | PGA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF和FG F(1：1) | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和VEGF(1：1) | PGA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IGF和GH(1：1) | PGA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA(1：1) | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | EPO | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BM P(1：1) | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | PGA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| EGF和FG F(1：1) | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 疫苗 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BDGF | PGA | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | EP0 | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BMP | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TPA | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | PGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要频繁注射给药、长期治疗的疾病，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤、各种病因引起的贫血、侏儒等重大疾病的治疗。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放，同时可以使生物大分子药物在整个制备过程和治疗过程保持高活性即不失活。
实施例七：载有小分子药物颗粒聚己内酯微球的制备
步骤(1)与实施例一相同。
(2)按照药物颗粒和聚己内酯的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | 聚己内酯 | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | 聚己内酯 | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| 阿霉素颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡铂颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡莫司汀颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 司莫司汀颗粒 | 聚己内酯 | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | 聚己内酯 | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | 顺铂颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | 依托泊苷颗粒 | 聚己内酯 | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 环磷酰胺颗粒 | 聚己内酯 | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 喜树碱颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 更生霉素颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 苯芥胆甾醇颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 柔红霉素颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | 紫杉醇颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 多西紫杉醇颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 表阿霉素颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春碱颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 甲氨蝶呤颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春新碱颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟尿嘧啶颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 它莫西芬颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 依托泊苷颗 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、 | 哌泊舒凡 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、 |
| 粒 | 70％、或99.99％ | 颗粒 | 70％、或99.99％ | ||
| 氟他胺颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 柔红霉素和卡铂颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素和紫杉醇颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 环孢素颗粒 | 聚己内酯 | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 环孢素颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | 聚己内酯 | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要长期治疗的疾病、还有计划生育用药的避孕药，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤的血管栓塞微球。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放。
实施例八：载有生物大分子药物颗粒聚己内酯微球的制备
步骤(1)与实施例二相同。
(2)按照生物大分子药物颗粒和聚己内酯的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | 聚己内酯 | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | 聚己内酯 | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| EPO | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | NGF | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| G-CSF | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BMP | 聚己内酯 | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 疫苗 | 聚己内酯 | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | TPA | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GH | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | antibody | 聚己内酯 | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| Insulin | 聚己内酯 | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 凝血因子VIII | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IX遗传因子 | 聚己内酯 | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| FGF | 聚己内酯 | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | anti-RNA | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TGF-β | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | RNAi | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| IGF | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | DNA | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| PDGF | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和BMP(1：1) | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| ECGF | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | PDGF和BMP(1：1) | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA(1：1) | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | TGF-β、PDGF和BMP(1：1：1) | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BM P(1：1) | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA和DNA(1：1) | 聚己内酯 | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF和FG F(1：1) | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和VEGF(1：1) | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IGF和GH(1：1) | 聚己内酯 | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、 | EPO | 聚己内 | 20％、60％、80％、 |
| (1：1) | 70％、或99.99％ | 酯 | 70％、或99.99％ | ||
| NGF和BM P(1：1) | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | 聚己内酯 | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| EGF和FG F(1：1) | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 疫苗 | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BDGF | 聚己内酯 | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | EPO | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BMP | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TPA | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | 聚己内酯 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要频繁注射给药、长期治疗的疾病，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤、各种病因引起的贫血、侏儒等重大疾病的治疗以及需要局部释放组织工程治疗各种细胞因子长期有效的释放。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放，同时可以使生物大分子药物在整个制备过程和治疗过程保持高活性即不失活。
实施例九：载有小分子药物颗粒PLA—PEG微球的制备
步骤(1)与实施例一相同。
(2)按照药物颗粒和PLA—PEG的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | PLA—PEG | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | PLA—PEG | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| 阿霉素颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡铂颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡莫司汀颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 司莫司汀颗粒 | PLA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | 顺铂颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | 依托泊苷颗粒 | PLA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 环磷酰胺颗粒 | PLA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 喜树碱颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 更生霉素颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 苯芥胆甾醇颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 柔红霉素颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | 紫杉醇颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 多西紫杉醇颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 表阿霉素颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春碱颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 甲氨蝶呤颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春新碱颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟尿嘧啶颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 它莫西芬颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 依托泊苷颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 哌泊舒凡颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟他胺颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 柔红霉素和卡铂颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素和紫杉醇颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 环孢素颗粒 | PLA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 环孢素颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要长期治疗的疾病、还有计划生育用药的避孕药，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤的血管栓塞微球。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放。
实施例十：载有生物大分子药物颗粒PLA—PEG微球的制备
步骤(1)与实施例二相同。
(2)按照生物大分子药物颗粒和PLA—PEG的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | PLA—PEG | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | PLA—PEG | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| EPO | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | NGF | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| G-CSF | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BMP | PLA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 疫苗 | PLA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | TPA | PLA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GH | PLA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | antibody | PLA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| Insulin | PLA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 凝血因子VIII | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IX遗传因子 | PLA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| FGF | PLA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | anti-RNA | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TGF-β | PLA— | 20％、60％、80％、 | RNAi | PLA— | 20％、60％、80％、 |
| PEG | 70％、或99.99％ | PEG | 70％、或99.99％ | ||
| IGF | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | DNA | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| PDGF | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和BMP(1：1) | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| ECGF | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | PDGF和BMP(1：1) | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA(1：1) | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | TGF-β、PDGF和BMP(1：1：1) | PLA一PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BM P(1：1) | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA和DNA(1：1) | PLA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF和FG F(1：1) | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和VEGF(1：1) | PLA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IGF和GH(1：1) | PLA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA(1：1) | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | EPO | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BM P(1：1) | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | PLA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| EGF和FG F(1：1) | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 疫苗 | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BDGF | PLA—PEG | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | EPO | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BMP | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TPA | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要频繁注射给药、长期治疗的疾病，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤、各种病因引起的贫血、侏儒等重大疾病的治疗以及需要局部释放组织工程治疗各种细胞因子长期有效的释放。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放，同时可以使生物大分子药物在整个制备过程和治疗过程保持高活性即不失活。
实施例十一：载有小分子药物颗粒PLGA—PEG微球的制备
步骤(1)与实施例一相同。
(2)按照药物颗粒和PLGA—PEG的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | PLGA—PEG | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | PLGA—PEG | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| 阿霉素颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡铂颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡莫司汀颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 司莫司汀颗粒 | PLGA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLGA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | 顺铂颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | 依托泊苷颗粒 | PLGA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 环磷酰胺颗粒 | PLGA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 喜树碱颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 更生霉素颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 苯芥胆甾醇颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 柔红霉素颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | 紫杉醇颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 多西紫杉醇颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 表阿霉素颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春碱颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 甲氨蝶呤颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春新碱颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟尿嘧啶颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 它莫西芬颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 依托泊苷 | PLGA— | 20％、60％、80％、 | 哌泊舒凡颗 | PLGA— | 20％、60％、80％、 |
| 颗粒 | PEG | 70％、或99.99％ | 粒 | PEG | 70％、或99.99％ |
| 氟他胺颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 柔红霉素和卡铂颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素和紫杉醇颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 环孢素颗粒 | PLGA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 环孢素颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要长期治疗的疾病、还有计划生育用药的避孕药，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤的血管栓塞微球。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放。
实施例十二：载有生物大分子药物颗粒PLGA—PEG微球的制备
步骤(1)与实施例二相同。
(2)按照生物大分子药物颗粒和PLGA—PEG的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | PLGA—PEG | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | PLGA—PEG | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| EP0 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | NGF | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| G-CSF | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BMP | PLGA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 疫苗 | PLGA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | TPA | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GH | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | antibody | PLGA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| Insulin | PLGA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 凝血因子VIII | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IX遗传因子 | PLGA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| FGF | PLGA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | anti-RNA | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TGF-β | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | RNAi | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| IGF | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | DNA | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| PDGF | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和BMP(1：1) | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| ECGF | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | PDGF和BMP(1：1) | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA(1：1) | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | TGF-β、PDGF和BMP(1：1：1) | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BM P(1：1) | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA和DNA(1：1) | PLGA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF和FG F(1：1) | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和VEGF(1：1) | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IGF和GH(1：1) | PLGA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA | PLGA— | 20％、60％、80％、 | EPO | PLGA— | 20％、60％、80％、 |
| (1：1) | PEG | 70％、或99.99％ | PEG | 70％、或99.99％ | |
| NGF和BM P(1：1) | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | PLGA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| EGF和FG F(1：1) | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 疫苗 | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BDGF | PLGA—PEG | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | EPO | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BMP | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TPA | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要频繁注射给药、长期治疗的疾病，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤、各种病因引起的贫血、侏儒等重大疾病的治疗以及需要局部释放组织工程治疗各种细胞因子长期有效的释放。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放，同时可以使生物大分子药物在整个制备过程和治疗过程保持高活性即不失活。
实施例十三：载有小分子药物颗粒PLA—PEG—PLA微球的制备
步骤(1)与实施例一相同。
(2)按照药物颗粒和PLA—PEG—PLA的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | PLA—PEG—PLA | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | PLA—PEG—PLA | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| 阿霉素颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡铂颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡莫司汀颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 司莫司汀颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | 顺铂颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | 依托泊苷颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 环磷酰胺颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 喜树碱颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 更生霉素颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 苯芥胆甾醇颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 柔红霉素颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | 紫杉醇颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 多西紫杉醇颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 表阿霉素颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春碱颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 甲氨蝶呤颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春新碱颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟尿嘧啶颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 它莫西芬颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 依托泊苷颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 哌泊舒凡颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟他胺颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 柔红霉素和卡铂颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素和紫杉醇颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 环孢素颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 环孢素颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLA—PEG—PLA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要长期治疗的疾病、还有计划生育用药的避孕药，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤的血管栓塞微球。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放。
实施例十四：载有生物大分子药物颗粒PLA—PEG—PLA微球的制备
步骤(1)与实施例二相同。
(2)按照生物大分子药物颗粒和PEG—PLA—PEG的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | PEG—PLA—PEG | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | PEG—PLA—PEG | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| EPO | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | NGF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| G-CSF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BMP | PEG—PLA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 疫苗 | PEG—PLA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | TPA | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GH | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | antibody | PEG—PLA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| Insulin | PEG—PLA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 凝血因子VIII | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IX遗传因子 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| FGF | PEG—PLA | 20％、60％、40％、 | anti-RNA | PEG—PLA | 20％、60％、80％、 |
| —PEG | 70％、或99.99％ | —PEG | 70％、或99.99％ | ||
| TGF-β | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | RNAi | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| IGF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | DNA | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| PDGF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和BMP(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| ECGF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | PDGF和BMP(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | TGF-β、PDGF和BMP(1：1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BMP(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA和DNA(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF和FGF(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和VEGF(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IGF和GH(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | EPO | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BMP(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| EGF和FGF(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 疫苗 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BDGF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | EPO | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BMP | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TPA | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要频繁注射给药、长期治疗的疾病，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤、各种病因引起的贫血、侏儒等重大疾病的治疗以及需要局部释放组织工程治疗各种细胞因子长期有效的释放。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放，同时可以使生物大分子药物在整个制备过程和治疗过程保持高活性即不失活。
实施例十五：载有小分子药物颗粒PLGA—PEG—PLGA微球的制备
步骤(1)与实施例一相同。
(2)按照药物颗粒和PLGA—PEG—PLGA的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| 阿霉素颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡铂颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡莫司汀颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 司莫司汀颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | 顺铂颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | 依托泊苷颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 环磷酰胺颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 喜树碱颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 更生霉素颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 苯芥胆甾醇颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 柔红霉素颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | 紫杉醇颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 多西紫杉醇颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 表阿霉素颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春碱颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 甲氨蝶呤颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春新碱颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟尿嘧啶颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 它莫西芬颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 依托泊苷颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 哌泊舒凡颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟他胺颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 柔红霉素和卡铂颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素和紫杉醇颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 环孢素颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 环孢素颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要长期治疗的疾病、还有计划生育用药的避孕药，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤的血管栓塞微球。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放。
实施例十六：载有生物大分子药物颗粒PLGA—PEG—PLGA微球的制备
步骤(1)与实施例二相同。
(2)按照生物大分子药物颗粒和PLGA—PEG—PLGA的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | PLGA—PEG—PLGA | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| EPO | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | NGF | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| G-CSF | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BMP | PLGA—PEG—PLGA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 疫苗 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | TPA | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GH | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | antibody | PLGA—PEG—PLGA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| Insulin | PLGA—PEG—PLGA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 凝血因子VIII | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IX遗传因子 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| FGF | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | anti-RNA | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TGF-β | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | RNAi | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| IGF | PLGA—PEG | 20％、60％、80 | SiRNA | PLGA—PEG | 20％、60％、80％、 |
| —PLGA | ％、70％、或99.99％ | —PLGA | 70％、或99.99％ | ||
| VEGF | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | DNA | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| PDGF | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和BMP(1：1) | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| ECGF | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | PDGF和BMP(1：1) | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA(1：1) | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | TGF-β、PDGF和BMP(1：1：1) | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BMP(1：1) | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA和DNA(1：1) | PLGA—PEG—PLGA | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF和FGF(1：1) | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和VEGF(1：1) | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IGF和GH(1：1) | PLGA—PEG—PLGA | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA(1：1) | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | EPO | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BMP(1：1) | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| EGF和FGF(1：1) | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 疫苗 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BDGF | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | EP0 | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BMP | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或 | G-CSF | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 99.99％ | |||||
| TPA | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | PLGA—PEG—PLGA | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要频繁注射给药、长期治疗的疾病，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤、各种病因引起的贫血、侏儒等重大疾病的治疗以及需要局部释放组织工程治疗各种细胞因子长期有效的释放。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放，同时可以使生物大分子药物在整个制备过程和治疗过程保持高活性即不失活。
实施例十七：载有小分子药物颗粒PEG—PLA—PEG微球的制备
步骤(1)与实施例一相同。
(2)按照药物颗粒和PEG—PLA—PEG的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | PEG—PLA—PEG | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | PEG—PLA—PEG | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| 阿霉素颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡铂颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡莫司汀颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 司莫司汀颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | 顺铂颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | 依托泊苷颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或 |
| 99.99％ | |||||
| 环磷酰胺颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 喜树碱颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 更生霉素颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 苯芥胆甾醇颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 柔红霉素颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | 紫杉醇颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 多西紫杉醇颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 表阿霉素颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春碱颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 甲氨蝶呤颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春新碱颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟尿嘧啶颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 它莫西芬颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 依托泊苷颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 哌泊舒凡颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟他胺颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 柔红霉素和卡铂颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素和紫杉醇颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 环孢素颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 环孢素颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹 | PEG—PLA | 20％、60％、80％、 | 左氧氟沙星 | PEG—PLA | 20％、60％、40 |
| 斯汀颗粒 | —PEG | 70％、或99.99％ | 颗粒 | —PEG | ％、70％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要长期治疗的疾病、还有计划生育用药的避孕药，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤的血管栓塞微球。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放。
实施例十八：载有生物大分子药物颗粒PEG—PLA—PEG微球的制备
步骤(1)与实施例二相同。
(2)按照生物大分子药物颗粒和PEG—PLA—PEG的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1一5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下∶
| 药物颗粒 | PEG—PLA—PEG | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | PEG—PLA—PEG | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| EPO | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | NGF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GCSF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GMCSF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BMP | PEG—PLA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 疫苗 | PEG—PLA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | TPA | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GH | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | antibody | PEG—PLA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| Insulin | PEG—PLA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 凝血因子VIII | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IX遗传因子 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| FGF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | anti-RNA | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TGF-β | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | RNAi | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| IGF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | DNA | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| PDGF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和BMP(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| ECGF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | PDGF和BMP(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和和DNA(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | TGFβ、PDGF和BMP(1：1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BMP(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA和DNA(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF和FGF(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和VEGF(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GMCSF和GCSF(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IGF和GH(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | EPO | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BMP(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GCSF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| EGF和FGF(1：1) | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GMCSF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GMCSF和GCSF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 疫苗 | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| (1：1) | |||||
| BDGF | PEG——PLA—PEG | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | EPO | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BMP | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TPA | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | PEG—PLA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要频繁注射给药、长期治疗的疾病，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤、各种病因引起的贫血、侏儒等重大疾病的治疗以及需要局部释放组织工程治疗各种细胞因子长期有效的释放。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放，同时可以使生物大分子药物在整个制备过程和治疗过程保持高活性即不失活。
实施例十九∶载有小分子药物颗粒PEG—PLGA—PEG微球的制备
步骤(1)与实施例一相同。
(2)按照药物颗粒和PEG—PLGA—PEG的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| 阿霉素颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡铂颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡莫司汀颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 司莫司汀颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | 顺铂颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | 依托泊苷颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 环磷酰 | PEG—PLGA | 20％、50％、80％、 | 喜树碱颗 | PEG—PLGA | 20％、60％、80％、 |
| 胺颗粒 | —PEG | 70％、或99.99％ | 粒 | —PEG | 70％、或99.99％ |
| 更生霉素颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 苯芥胆甾醇颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 柔红霉素颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | 紫杉醇颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 多西紫杉醇颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 表阿霉素颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春碱颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 甲氨蝶呤颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春新碱颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟尿嘧啶颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 它莫西芬颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 依托泊苷颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 哌泊舒凡颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟他胺颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 柔红霉素和卡铂颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素和紫杉醇颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 环孢素颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 环孢素颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙 | PEG—PLGA | 20％、60％、80％、 | 氧氟沙星 | PEG—PLGA | 20％、60％、80％、 |
| 星颗粒 | —PEG | 70％、或99.99％ | 颗粒 | —PEG | 70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要长期治疗的疾病、还有计划生育用药的避孕药，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤的血管栓塞微球。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放。
实施例二十：载有生物大分子药物颗粒PEG—PLGA—PEG微球的制备
步骤(1)与实施例二相同。
(2)按照生物大分子药物颗粒和PEG—PLGA—PEG的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | PEG—PLGA—PEG | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| EPO | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | NGF | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| G-CSF | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GMCSF | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BMP | PEG—PLGA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 疫苗 | PEG—PLGA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | TPA | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GH | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | antibody | PEG—PLGA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| Insulin | PEG—PLGA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 凝血因子VIII | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IX遗传因子 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| FGF | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | anti-RNA | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TGF-β | PEG—PLGA | 20％、60％、80％、 | RNAi | PEG—PLGA | 20％、60％、80％、 |
| —PEG | 70％、或99.99％ | —PEG | 70％、或99.99％ | ||
| IGF | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | DNA | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| PDGF | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和BMP(1：1) | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| ECGF | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | PDGF和BMP(1：1) | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA(1：1) | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | TGF-β、PDGF和BMP(1：1：1) | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BMP(1：1) | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA和DNA(1：1) | PEG—PLGA—PEG | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF和FGF(1：1) | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和VEGF(1：1) | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IGF和GH(1：1) | PEG—PLGA—PEG | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA(1：1) | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | EP0 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BMP(1：1) | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| EGF和FGF(1：1) | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 疫苗 | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BDGF | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | EPO | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BMP | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TPA | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | PEG—PLGA—PEG | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要频繁注射给药、长期治疗的疾病，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤、各种病因引起的贫血、侏儒等重大疾病的治疗以及需要局部释放组织工程治疗各种细胞因子长期有效的释放。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放，同时可以使生物大分子药物在整个制备过程和治疗过程保持高活性即不失活。
实施例二十一：载有小分子药物颗粒透明质酸微球的制备
步骤(1)与实施例一相同。
(2)按照药物颗粒和透明质酸的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/0)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | 透明质酸 | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | 透明质酸 | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| 阿霉素颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡铂颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡莫司汀颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 司莫司汀颗粒 | 透明质酸 | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | 透明质酸 | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | 顺铂颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | 依托泊苷颗粒 | 透明质酸 | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 环磷酰胺颗粒 | 透明质酸 | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 喜树碱颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 更生霉素颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 苯芥胆甾醇颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 柔红霉素颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | 紫杉醇颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 多西紫杉醇颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 表阿霉素颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春碱颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 甲氨蝶呤颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春新碱颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟尿嘧啶颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 它莫西芬颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 依托泊苷颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 哌泊舒凡颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟他胺颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 柔红霉素和卡铂颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素和紫杉醇颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 环孢素颗粒 | 透明质酸 | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 环孢素颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | 透明质酸 | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要长期治疗的疾病、还有计划生育用药的避孕药，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤的血管栓塞微球。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放。
实施例二十二：载有生物大分子药物颗粒透明质酸微球的制备
步骤(1)与实施例二相同。
(2)按照生物大分子药物颗粒和透明质酸的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | 透明质酸 | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | 透明质酸 | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| EPO | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | NGF | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| G-CSF | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BMP | 透明质酸 | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 疫苗 | 透明质酸 | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | TPA | 透明质酸 | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GH | 透明质酸 | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | antibody | 透明质酸 | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| Insu1in | 透明质酸 | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 凝血因子VIII | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IX遗传因子 | 透明质酸 | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| FGF | 透明质酸 | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | anti-RNA | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TGF-β | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | RNAi | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| IGF | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | DNA | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| PDGF | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和BMP(1：1) | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| ECGF | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | PDGF和BMP(1：1) | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA(1：1) | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | TGF-β、PDGF和BMP(1：1：1) | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BM P(1：1) | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA和DNA(1：1) | 透明质酸 | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF和FG F(1：1) | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和VEGF(1：1) | 透明质酸 | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1： | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IGF和GH(1：1) | 透明质酸 | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 1) | |||||
| VEGF和DNA(1：1) | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | EPO | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BM P(1：1) | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | 透明质酸 | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| EGF和FG F(1：1) | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 疫苗 | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BDGF | 透明质酸 | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | EPO | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BMP | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TPA | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | 透明质酸 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要频繁注射给药、长期治疗的疾病，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤、各种病因引起的贫血、侏儒等重大疾病的治疗以及需要局部释放组织工程治疗各种细胞因子长期有效的释放。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放，同时可以使生物大分子药物在整个制备过程和治疗过程保持高活性即不失活。
实施例二十三：载有小分子药物颗粒明胶微球的制备
步骤(1)与实施例一相同。
(2)按照药物颗粒和明胶的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | 明胶 | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | 明胶 | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| 阿霉素颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡铂颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 卡莫司汀颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 司莫司汀颗粒 | 明胶 | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | 明胶 | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | 顺铂颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | 依托泊苷颗粒 | 明胶 | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 环磷酰胺颗粒 | 明胶 | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 喜树碱颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 更生霉素颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 苯芥胆甾醇颗粒 | 明胶 | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 柔红霉素颗粒 | 明胶 | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ | 紫杉醇颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 多西紫杉醇颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 表阿霉素颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春碱颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 甲氨蝶呤颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 长春新碱颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟尿嘧啶颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 它莫西芬颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 依托泊苷颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 哌泊舒凡颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氟他胺颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 柔红霉素和卡铂颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 阿霉素和紫杉醇颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 环孢素颗粒 | 明胶 | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 环孢素颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | 明胶 | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | 明胶 | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| 左氧氟沙星颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | 明胶 | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | 左氧氟沙星颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 氧氟沙星颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 氧氟沙星颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| 盐酸依匹斯汀颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 盐酸依匹斯汀颗粒 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要长期治疗的疾病、还有计划生育用药的避孕药，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤的血管栓塞微球。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放。
实施例二十四：载有生物大分子药物颗粒明胶微球的制备
步骤(1)与实施例二相同。
(2)按照生物大分子药物颗粒和明胶的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等比例搅拌、漩涡或超声1—5分钟形成均匀得混悬液即油包固体(S/O)乳液；
步骤(3)、(4)、(5)与实施例一相同。
本实施例得到的微球，具体配比列表如下：
| 药物颗粒 | 明胶 | 药物颗粒占微球的重量百分比 | 药物颗粒 | 明胶 | 药物颗粒占微球的重量百分比 |
| EPO | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | NGF | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| G-CSF | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BMP | 明胶 | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| 疫苗 | 明胶 | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ | TPA | 明胶 | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GH | 明胶 | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ | antibody | 明胶 | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| Insulin | 明胶 | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ | 凝血因子VIII | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IX遗传因子 | 明胶 | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| FGF | 明胶 | 20％、60％、40％、 | anti-RNA | 明胶 | 20％、60％、80％、 |
| 70％、或99.99％ | 70％、或99.99％ | ||||
| TGF-β | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | RNAi | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| IGF | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | DNA | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| PDGF | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和BMP(1：1) | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| ECGF | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | PDGF和BMP(1：1) | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA(1：1) | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | TGF-β、PDGF和BMP(1：1：1) | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BM P(1：1) | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | SiRNA和DNA(1：1) | 明胶 | 20％、40％、80％、70％、或99.99％ |
| EGF和FG F(1：1) | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | BDGF和VEGF(1：1) | 明胶 | 20％、60％、80％、50％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | IGF和GH(1：1) | 明胶 | 20％、50％、80％、70％、或99.99％ |
| VEGF和DNA(1：1) | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | EPO | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| NGF和BM P(1：1) | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | 明胶 | 20％、60％、40％、70％、或99.99％ |
| EGF和FG F(1：1) | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| GM-CSF和G-CSF(1：1) | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | 疫苗 | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BDGF | 明胶 | 20％、60％、78％、70％、或99.99％ | EPO | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| BMP | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | G-CSF | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
| TPA | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ | GM-CSF | 明胶 | 20％、60％、80％、70％、或99.99％ |
这种方法制备的微球可以用于需要频繁注射给药、长期治疗的疾病，尤其是需要局部治疗的疾病如肿瘤、各种病因引起的贫血、侏儒等重大疾病的治疗以及需要局部释放组织工程治疗各种细胞因子长期有效的释放。这种方法制备的微球包封率高最少可以达到80％以上，突释小和几乎没有不完全释放，同时可以使生物大分子药物在整个制备过程和治疗过程保持高活性即不失活。
Claims (10)
1、一种用甘油修饰的水包油一油包固体制备的微球，其特征在于，包括药物、缓释或控释材料、药用辅料，它们各自的重量百分比含量为：药物0.01-50％、缓释或控释材料20-99.99％、药用辅料0-30％。
2、根据权利要求1所述的用甘油修饰的水包油—油包固体制备的微球，其特征是，所述的药物包括小分子药物或大分子药物，所述的小分子药物指的是化学药物，大分子药物是生物大分子药物。
3、根据权利要求2所述的用甘油修饰的水包油—油包固体制备的微球，其特征是，所述大分子药物指蛋白大分子药物、疫苗、抗体、核酸或脂质体，其中：
所述的蛋白大分子药物为促红细胞生成素、重组人粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、疫苗、干扰素生长激素、胰岛素、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、胰岛素样生长因子、血管内皮细胞生长因子、血小板生长因子、内皮生长因子、神经生长因子、骨衍生性生长因子、骨形成蛋白、组织多肽抗原、抗体、凝血因子VIII或IX遗传因子中一种；
所述的核酸为反义核苷酸、小分子RNA、SiRNA或基因中一种。
4、根据权利要求1所述的用甘油修饰的水包油—油包固体制备的微球，其特征是，所述的药用辅料指的是保护该水溶性物质活性的物质，为多糖类物质、多羟基类化合物、小糖类物质、氨基酸类物质、或无机盐类物质中一种，其中：
所述的多糖类物质为葡聚糖、海藻酸钠、壳聚糖、淀粉、纤维素、或环糊精物质；
所述的多羟基类化合物为聚乙二醇、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、或聚吡咯烷酮；
所述的小糖类物质为蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、或乳糖；
所述的氨基酸类物质为甘氨酸、赖氨酸、或组氨酸；
所述的无机盐类物质为锌盐、钙盐、铜盐、镁盐、或钼盐。
5、根据权利要求1所述的用甘油修饰的水包油—油包固体制备的微球，其特征是，所述的缓释或控释的材料为聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸、硅像胶、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯、卡波母、透明质酸、明胶、胶原蛋白、聚氰基丙烯酸酯、聚膦腈、聚磷酸酯、纤维蛋白原、纤维蛋白、聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-聚羟基乙酸、聚羟基乙酸-聚乙二醇-聚羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、聚乳酸和聚乳酸-聚羟基乙酸中一种或组合、聚碳酸酯、卡波母、透明质酸、明胶、胶原蛋白、聚乙交酯、聚乙二醇—聚己内酯、聚己内酯聚—乙二醇—聚己内酯、或聚己内酯中一种。
6、一种如权利要求1所述的用甘油修饰的水包油—油包固体制备的微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
①将药物或药物和药用辅料制备成药物颗粒；
②将药物颗粒加入到缓释或控释材料的有机溶液中搅拌或漩涡使之均匀分散形成均匀的混悬液；
③将混悬液加入含不同浓度甘油的水相W1中，搅拌形成10—500μm的微球；
④将完成步骤②的含有微球混悬液转移到盐水相W2固化；
⑤将完成步骤④的样品冻干的微球。
7、根据权利要求6所述的用甘油修饰的水包油—油包固体制备的微球的制备方法，其特征是，所述的缓释或控释材料的有机溶液为：二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿、或丙酮有机溶液。
8、根据权利要求6所述的用甘油修饰的水包油—油包固体制备的微球的制备方法，其特征是，所述的缓释或控释材料的有机溶液中，缓释或控释的材料占有机溶液的重量含量为0.5-80％。
9、根据权利要求6所述的用甘油修饰的水包油—油包固体制备的微球的制备方法，其特征是，所述的水相W1为：表面活性剂、甘油、水和NaCl任意组合，它们的任意组合的重量百分比为：0—10％的表面活性剂、0—100％甘油、0—10％的NaCl和0-98％水，其中：所述的表面活性剂为：聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、吐温、聚三梨醇、或乙基纤维素中一种。
10、根据权利要求6所述的用甘油修饰的水包油—油包固体制备的微球，其特征是，所述的药物颗粒，其药物颗粒的粒径大小在0.2—10μm。
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