CN101484172A - 包含a)嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物和b)thr315lle激酶抑制剂的组合 - Google Patents

Abstract

本发明提供了包含a)嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物和b)Thr315Ile激酶抑制剂的药物组合以及使用该组合来治疗或预防增殖性疾病的方法。

Description

包含A)嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物和B)THR315LLE激酶抑制剂的组合

本发明涉及包含a)嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物和b)抑制Thr315IleBcr-Abl的物质(“Thr315Ile抑制剂”)的药物组合以及该组合在涉及Abl酪氨酸激酶活性的增殖性疾病、例如其中表达Bcr-Abl或TEL-Abl融合蛋白的那些中的用途。这类增殖性疾病包括肿瘤、骨髓瘤、白血病等。

尽管对增殖性疾病患者而言有很多种治疗选择，但是仍然需要有效且安全的抗增殖剂和它们在组合治疗中的优选用途。

现在已经发现，AMN107和抑制Thr315Ile Bcr-Abl的物质的组合将为白血病患者、尤其是有表达Bcr-Abl的突变形式风险的慢性髓性白血病(“CML”)患者或者其中已经出现突变形式的那些患者提供额外的益处。这是因为AMN107抑制Bcr-Abl的大多数突变形式(目前评价了33种中的32种)，仅有Thr315Ile突变体对AMN107耐药，因此，AMN107和Thr315Ile抑制剂的组合将是非常有益的。该药物组合应当为表达突变的Bcr-Abl的CML和急性淋巴细胞白血病(“ALL”)患者提供提高的效能并且为有出现Bcr-Abl突变体驱动的疾病风险的患者提供改善的预后。

发明概述

现在已经发现，包含a)至少一种嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物和b)Thr315Ile抑制剂(例如如下文所定义)的组合对增殖性疾病如肿瘤、骨髓瘤、白血病、银屑病、再狭窄、硬化性皮炎(sclerodermitis)和纤维变性具有有益作用。

发明详述

本发明涉及式A的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物以及这类化合物的N-氧化物或可药用盐在制备用于治疗激酶依赖性疾病的药物组合物中的用途：

其中：

R₁代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；

R₂代表氢、任选被一个或多个相同或不同基团R₃取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或二环杂芳基，这些基团各自是未取代的或者被单或多取代；

并且R₃代表羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基、氨基、单或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或二环杂芳基，这些基团各自是未取代的或者被单或多取代；

或者其中R₁和R₂一起代表：任选被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单或二取代的氨基、氧代基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基所单或二取代的具有4、5或6个碳原子的亚烷基；苯并具有4或5个碳原子的亚烷基；具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；或者具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨甲酰基-低级烷基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基所取代；

R₄代表氢、低级烷基或卤素。

上下文中所用的通用术语在本公开内容的上下文中优选具有以下含义，另有说明除外：

前缀＂低级＂表示具有最多且包括最大值7个、尤其是最多且包括最大值4个碳原子的基团，所述的基团是直链或者具有一个或多个分支的支链。

当复数形式用于化合物、盐等时，这也用于表示单一化合物、盐等。

在(R)-、(S)-或(R，S)-构型中、优选在(R)-或(S)-构型中可以存在任意不对称碳原子。因此，化合物可以作为异构体的混合物或者作为纯异构体、优选作为对映异构体纯的非对映异构体而存在。

本发明还涉及式A化合物的可能的互变异构体。

低级烷基优选是具有1个且包括1个至最多7个且包括7个、优选1个且包括1个至4个且包括4个碳原子的烷基，并且是直链或支链；优选低级烷基是丁基如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、丙基如正丙基或异丙基、乙基或甲基。优选低级烷基是甲基、丙基或叔丁基。

低级酰基优选是甲酰基或低级烷基羰基，特别是乙酰基。

芳基是通过位于基团的芳香族环碳原子上的键而与分子结合的芳香族基团。在优选的实施方案中，芳基是具有6至14个碳原子的芳香族基团，尤其是苯基、萘基、四氢萘基、芴基或菲基，并且是未取代的或者被一个或多个、优选最多3个、尤其是1个或2个取代基、尤其是选自如下的取代基所取代：氨基、单或二取代的氨基、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、苯基、羟基、醚化或酯化羟基、硝基、氰基、羧基、酯化羧基、烷酰基、苯甲酰基、氨甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、低级烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、苯磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、低级烷基苯磺酰基、卤素-低级烷基硫基、卤素-低级烷基磺酰基、例如尤其是三氟甲磺酰基、二羟基硼基(-B(OH)₂)、杂环基、单环或二环杂芳基和在环的相邻C原子处结合的低级亚烷二氧基如亚甲二氧基。芳基更优选是苯基、萘基或四氢萘基，它们各自是未取代的或者独立地被1个或2个选自如下的取代基所取代：卤素，尤其是氟、氯或溴；羟基；被低级烷基如甲基、被卤素-低级烷基如三氟甲基或被苯基醚化的羟基；与2个相邻C原子结合的低级亚烷二氧基，例如亚甲二氧基；低级烷基，例如甲基或丙基；卤素-低级烷基，例如三氟甲基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基-2-丙基；低级烷氧基-低级烷基，例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙基；低级烷氧基羰基-低级烷基，例如甲氧基羰基甲基；低级炔基，例如1-丙炔基；酯化羧基，尤其是低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或异丙氧基羰基；N-单取代的氨甲酰基，特别是被低级烷基如甲基、正丙基或异丙基所单取代的氨甲酰基；氨基；低级烷基氨基，例如甲基氨基；二低级烷基氨基，例如二甲基氨基或二乙基氨基；低级亚烷基-氨基，例如吡咯烷子基或哌啶子基；低级氧杂亚烷基-氨基，例如吗啉代基；低级氮杂亚烷基-氨基，例如哌嗪子基；酰氨基，例如乙酰氨基或苯甲酰氨基；低级烷基磺酰基，例如甲磺酰基；氨磺酰基；或苯磺酰基。

环烷基优选是环丙基、环戊基、环己基或环庚基，并且环烷基可以是未取代的或者被一个或多个、尤其是1个或2个选自以上作为芳基的取代基所定义的基团的取代基所取代，最优选被低级烷基如甲基、低级烷氧基如甲氧基或乙氧基或者羟基所取代，并且还可以被氧代基取代或者与苯并环稠合，例如在苯并环戊基或苯并环己基中。

取代的烷基是如上定义的烷基，尤其是低级烷基，优选甲基；其中可以存在一个或多个、尤其是最多3个取代基，所述的取代基主要来自选自卤素且尤其是氟、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基和苯基-低级烷氧基羰基的基团。尤其优选三氟甲基。

单或二取代的氨基尤其是被1个或2个相互独立地选自如下的基团所取代的氨基：低级烷基，例如甲基；羟基-低级烷基，例如2-羟基乙基；低级烷氧基低级烷基，例如甲氧基乙基；苯基-低级烷基，例如苄基或2-苯基乙基；低级烷酰基，例如乙酰基；苯甲酰基；取代的苯甲酰基，其中苯基尤其被一个或多个、优选1个或2个选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨甲酰基的取代基所取代；和苯基-低级烷氧基羰基，其中苯基是未取代的或者尤其被一个或多个、优选1个或2个选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨甲酰基的取代基所取代；并且优选是N-低级烷基氨基如N-甲基氨基、羟基-低级烷基氨基如2-羟基乙基氨基或2-羟基丙基、低级烷氧基低级烷基如甲氧基乙基、苯基-低级烷基氨基如苄基氨基、N，N-二低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基苯基氨基、低级烷酰基氨基如乙酰基氨基，或者选自苯甲酰氨基和苯基-低级烷氧基羰基氨基的取代基，其中苯基各自是未取代的或者尤其被硝基或氨基所取代，或者也可以被卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、氨甲酰基或氨基羰基氨基所取代。二取代的氨基还有：低级亚烷基-氨基，例如吡咯烷子基、2-氧代吡咯烷子基或哌啶子基；低级氧杂亚烷基-氨基，例如吗啉代基；或低级氮杂亚烷基-氨基，例如哌嗪子基或N-取代的哌嗪子基如N-甲基哌嗪子基或N-甲氧基羰基哌嗪子基。

卤素尤其是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。

醚化羟基尤其是C₈-C₂₀烷基氧基如正癸基氧基、低级烷氧基(优选)如甲氧基、乙氧基、异丙基氧基或叔丁基氧基、苯基-低级烷氧基如苄基氧基、苯基氧基、卤素-低级烷氧基如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基或者被包含1个或2个氮原子的单环或二环杂芳基所取代的低级烷氧基，优选被咪唑基如1H-咪唑-1-基、吡咯基、苯并咪唑基如1-苯并咪唑基、吡啶基且尤其是2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基且尤其是2-嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基且尤其是3-异喹啉基、喹啉基、吲哚基或噻唑基所取代的低级烷氧基。

酯化羟基尤其是低级烷酰基氧基、苯甲酰基氧基、低级烷氧基羰基氧基如叔丁氧基羰基氧基或苯基-低级烷氧基羰基氧基如苄基氧基羰基氧基。

酯化羧基尤其是低级烷氧基羰基如叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、苯基-低级烷氧基羰基或苯基氧基羰基。

烷酰基主要是烷基羰基，尤其是低级烷酰基如乙酰基。

N-单或N，N-二取代的氨甲酰基尤其被1个或2个独立地选自低级烷基、苯基-低级烷基和羟基-低级烷基的取代基或者低级亚烷基、氧杂-低级亚烷基或氮杂-低级亚烷基(任选在末端氮原子处被取代)所取代。

“包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或二环杂芳基，这些基团各自是未取代的或者被单或多取代”指在将杂芳基与式I中分子的其余部分结合的环中是不饱和的杂环部分，优选是其中在结合环(binding ring)中、但是还任选在任意捏合环(annealed ring)中至少一个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子所替换的环；其中结合环优选具有5至12个、更优选5或6个环原子；其可以是未取代的或者被一个或多个、尤其是1个或2个选自以上作为芳基的取代基所定义的基团的取代基所取代，最优选被低级烷基如甲基、低级烷氧基如甲氧基或乙氧基或者羟基所取代。优选单环或二环杂芳基选自2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基(quinnolinyl)、蝶啶基、吲嗪基、3H-吲哚基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、苯并[d]吡唑基、噻吩基和呋喃基。更优选单环或二环杂芳基选自吡咯基、咪唑基如1H-咪唑-1-基、苯并咪唑基如1-苯并咪唑基、吲唑基且尤其是5-吲唑基、吡啶基且尤其是2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基且尤其是2-嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基且尤其是3-异喹啉基、喹啉基且尤其是4-或8-喹啉基、吲哚基且尤其是3-吲哚基、噻唑基、苯并[d]吡唑基、噻吩基和呋喃基。在本发明的一项优选的实施方案中，吡啶基在氮原子的邻位被羟基取代，因此，至少部分地以相应的互变异构体吡啶-(1H)2-酮的形式而存在。在另一项优选的实施方案中，嘧啶基在2和4位均被羟基取代，因此，以数种互变异构形式、例如作为嘧啶-(1H，3H)2，4-一二酮而存在。

杂环基尤其是具有1个或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5、6或7元杂环系统，它可以是不饱和的或者完全或部分饱和的，并且是未取代的或者尤其被低级烷基如甲基、苯基-低级烷基如苄基、氧代基或杂芳基如2-哌嗪基所取代；杂环基尤其是2-或3-吡咯烷基、2-氧代-5-吡咯烷基、哌啶基、N-苄基-4-哌啶基、N-低级烷基-4-哌啶基、N-低级烷基-哌嗪基、吗啉基如2-或3-吗啉基、2-氧代-1H-氮杂革-3-基、2-四氢呋喃基或2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基。

盐尤其是式A化合物的可药用盐。

这类盐优选用有机酸或无机酸由具有碱性氮原子的式I化合物例如作为酸加成盐而形成，尤其是可药用盐。适宜的无机酸例如有氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸例如有羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、氨基酸如谷氨酸或门冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、酞酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或者其它有机质子酸如抗坏血酸。

在带负电荷的基团如羧基或磺基的存在下，还可以用碱形成盐，例如金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐，或者用氨或适宜的有机胺、例如叔单胺如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺或者杂环碱如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪形成的铵盐。

当在同一分子中存在碱性基团和酸性基团时，式A化合物还可以形成内盐。

对于分离或纯化目的，还可能使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅采用可药用盐或游离化合物(可以以药物制剂的形式应用)，因此这些是优选的。

由于游离形式的新化合物和其盐(包括例如在新化合物的纯化或鉴定中可以用作中间体的那些盐)形式的那些之间的密切关系，上下文中对游离化合物的任意称谓可以适宜和有利地理解为还指相应的盐。

于2004年1月15日公开的WO 04/005281中公开了在式A范围内的化合物及其制备方法，该文献由此引入本申请作为参考。优选的化合物是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。

本发明的组合包括靶向于Thr315Ile Bcr-Abl的酪氨酸激酶活性的化合物。这类化合物或物质将被称为“Thr315Ile抑制剂”。

适宜的Thr315Ile抑制剂例如包括：

a.WO 05/039486、WO 05/03869、WO 05/123719、WO 03/099771、WO 02/057259和WO 04/00083中描述的化合物，这些文献引入本文作为参考。由WO 05/123719公开的优选的化合物是N-[3-[[1-[6-(环丙基氨基)-4-嘧啶基]-1h-咪唑-2-基]氨基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苯甲酰胺或其可药用盐。

b.式I的环状二芳基脲或其盐、酯、N-氧化物或前药：

其中：

p是1、2或3；

m是0、1、2或3；

n是0、1、2或3；

A是CR^c、S、NR^c或O，其中R^c是H或低级烷基；

X、Y和Z各自独立地选自N或C-R³，其中X、Y和Z中至少两个是N；且

R^a和R^d各自独立地选自氢和低级烷基；

R^b各自是氢或低级烷基；

R¹、R²和R³各自独立地选自有机或无机部分，其中无机部分尤其选自卤代基且尤其是氯、羟基、醚化和酯化羟基、氰基、偶氮基(N＝N＝N)和硝基；且

其中有机部分是取代的或未取代的，可以通过连接基-L¹-而连接，有机部分尤其选自：氢；任选被一个或多个取代基所取代和/或被一个或多个杂原子间隔的低级烷基且尤其是直链或支链C₁-C₆烷基、低级链烯基或低级炔基；低级烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基；低级烷酰基；芳酰基；杂芳酰基；羧基；未取代的或者被直链或支链C₁-C₆烷基所取代的甲酰氨基；氨基；环状基团，例如环烷基如环己基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异噁唑、噁唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶(indolizidine)、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶(quinolizidine)、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基和硫吗啉基；或者

单或二取代的氨基，其中氨基任选被烃基部分取代，烃基部分例如选自低级烷基且尤其是直链或支链C₁-C₆烷基、环烷基且尤其是环己基、羧基、低级烷酰基且尤其是乙酰基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、芳酰基如苯甲酰基或烟酰基、碳环基团如苯基、杂环基团和杂环基羰基；其中烃基部分是取代的或未取代的；

并且-L¹-具有1、2、3或4个链内原子(例如选自C、N、O和S)，任选选自C₁、C₂、C₃或C₄烷基；该烷基任选被-O-或-NH-键、O、N或S所间隔和/或终止；并且其中-L¹-还可以是羰基；

其中R¹、R²或R³中至少一个不是氢；且

当Z是C-R³时，R¹不是H或R²不是Cl，或者R¹不是H且R²不是Cl；

其中，当X代表CR³时，R³和R¹与它们所连接的碳原子一起形成含有至少一个氮原子的5或6元不饱和环；

R⁴选自有机或无机部分，例如R⁴选自卤素、低级烷基、卤代-低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、羟基、醚化或酯化羟基、低级烷氧基、苯基、取代的苯基如苯基-低级烷氧基、低级烷酰基氧基、低级烷酰基、氨基、单或二取代的氨基、脒基、脲基、巯基、N-羟基-脒基、胍基、脒基-低级烷基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、氰基-低级烷基和硝基。

R⁴通常选自羟基、低级烷基或卤代基(特别是F或Cl)。n优选是0或1。

在国际公开号WO2006/034833下于2006年4月6日公开的PCT/EP2005/010408中公开了在式I范围内的环状二芳基脲及其制备方法，该文献由此引入本申请作为参考。优选的化合物是[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺。

c.式I化合物或其互变异构体或其盐：

其中：

R₁是H、卤代基、-C₀-C₇-O-R₃、-C₀-C₇-NR₄R₅或-C(＝O)-R₆；

R₂是取代的C₃-C₈-环烷基、取代的芳基或取代的杂环基；

R₃是H或者未取代或取代的低级烷基；

R₄和R₅独立地选自：H；未取代或取代的低级烷基；低级烷基-羰基，其中低级烷基部分任选被取代；和低级烷氧基-羰基，其中低级烷基部分任选被取代；

R₆是：H；未取代或取代的低级烷基；低级烷氧基，其中低级烷基部分任选被取代；或者未取代的、单或二取代的氨基；

A、B和X独立地选自＝C(R₇)-或N；

E、G和T独立地选自＝C(R₈)-或N；

R₇和R₈独立地选自H、卤代基和未取代或取代的低级烷基；

Y是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-CH₂-或-CH₂-CH₂-；

Z是CH或N且Q是C₁-C₄-亚烷基或C₂-C₄-亚烯基，其中C₁-C₄-亚烷基或C₂-C₄-亚烯基任选可以被取代并且其中所述的C₁-C₄-亚烷基或C₂-C₄-亚烯基链的一个或多个碳原子任选可以被独立地选自氮、氧和硫的杂原子所替换；并且以虚线表示的Q和Z之间的键是单键；条件是：如果Z是N，则Q不是未取代的直链C₁-C₄-亚烷基；

或者

Z是C且Q如上所定义，其中以虚线表示的Q和Z之间的键是双键；且

W不存在或者是C₁-C₃-亚烷基。

在国际公开号WO2006/059234下于2006年6月8日公开的PCT/IB2005/004030中公开了在式I范围内的化合物及其制备方法，该文献由此引入本申请作为参考。优选的化合物是：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。

d.另外的化合物是来自阿瑞雅德(ARIAD)制药公司的化合物AP24534和来自伊克利克斯(Exelixis)公司的XL228。

同样包括在内的是上文所公开化合物的可药用盐、相应的外消旋物、非对映异构体、对映异构体、互变异构体以及相应的晶体变体(当存在时)，例如溶剂化物、水合物和多晶型物。在本发明的组合中用作活性成分的化合物可以分别按照引用的文件中所述的方法来制备和施用。两种以上如上文提出的各活性成分的组合也在本发明的范围之内，即在本发明的范围之内的药物组合可以包括三种或三种以上的活性成分。

根据本发明的特定发现，提供了：

1.药物组合，包含：

a)式A的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物；和

b)至少一种Thr315Ile抑制剂。

2.在需要其的受治疗者中治疗或预防增殖性疾病的方法，该方法包括给所述的受治疗者共同施用、例如并行或依次施用治疗有效量的式A的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物和Thr315Ile抑制剂，例如如上文所公开。

增殖性疾病的实例例如包括肿瘤、白血病、银屑病、再狭窄、硬化性皮炎和纤维变性。尤其优选治疗白血病、例如CML和对伊马替尼(Gleevec

或STI571)有抗性的白血病。

3.如在以上1)下所定义的药物组合，例如用于如在以上2)下所定义的方法。

4.如在以上1)下所定义的药物组合，用于制备用于如在以上2)下所定义的方法的药物。

5.如在1下所定义的药物组合，其中物质a)是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其可药用盐。

6.治疗白血病的方法，该方法包括施用Thr315Ile抑制剂和式A的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物的组合。

7.治疗白血病的方法，该方法包括施用Thr315Ile抑制剂和4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的组合。

8.如在7下所定义的方法，其中Thr315Ile抑制剂选自6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺、[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺、N-[3-[[1-[6-(环丙基氨基)-4-嘧啶基]-1h-咪唑-2-基]氨基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苯甲酰胺、XL228、AP24534及其组合。

本发明的组合在如上文说明的方法中的功效可以在动物试验方法以及临床中、例如按照下文所述的方法来证明。

A.组合治疗

适宜的临床研究例如是在患有增殖性疾病的患者中的开放标记的剂量递增研究。这类研究可特别证明本发明的组合的活性成分的协同作用。对银屑病或多发性硬化症的有益作用可以直接通过本身是本领域技术人员已知的这些研究的结果来确定。这类研究特别适于比较使用活性成分的单一疗法和本发明的组合的作用。优选递增物质(a)的剂量直至达到最大耐受剂量，而物质(b)以固定剂量施用。或者，物质(a)以固定剂量施用而递增物质(b)的剂量。每名患者每日或间歇地接受物质(a)的剂量。治疗的效能可以在这类研究中进行确定，例如在12、18或24周后通过每6周评价症状得分来确定。

与仅应用在本发明的组合中使用的药物活性成分之一的单一疗法相比，施用本发明的药物组合不仅可产生有益的作用，例如协同治疗作用，如就减轻症状、延缓症状发展或抑制症状而言，而且还可产生另外的出人意料的有益作用，例如减少副作用、改善生活质量或降低发病率。

另外的益处是可以使用较低剂量的本发明的组合的活性成分，例如，不仅需要的剂量通常较小，而且剂量应用的频率也较低，这可以减少副作用的发生率或严重性。这与所治疗患者的期望和要求一致。

如本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意欲囊括给单独患者施用所选择的治疗剂，并且意欲包括其中物质不一定通过相同施用途径或在相同时间施用的治疗方案。

本发明的一个目的是提供包含一定量的本发明的组合的药物组合物，所述的量联合治疗有效地靶向于或预防增殖性疾病。在该组合物中，物质(a)和物质(b)可以以一个组合的单位剂型或以两个单独的单位剂型一起、相继或单独施用。单位剂型还可以是固定组合。

用于单独施用物质(a)和物质(b)或者用于以固定组合(即包含至少两种组合组分(a)和(b)的单一盖仑组合物)施用的本发明的药物组合物可以以本身已知的方法来制备，它们是适于经肠内(例如口服或直肠)和胃肠道外施用于哺乳动物(温血动物)、包括人的那些，它们包含单独的治疗有效量的至少一种具有药理活性的组合组分(例如上文所示)，或者还包含一种或多种可药用载体或稀释剂、尤其是适于经肠内或胃肠道外应用的那些。

适宜的药物组合物例如含有约0.1％至约99.9％、优选约1％至约60％的活性成分。用于组合疗法的经肠内或胃肠道外施用的药物制剂例如是单位剂型的那些，例如糖包衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂或者安瓿剂。若无另外说明，这些药物制剂以本身已知的方法来制备，例如通过常规的混合、制粒、糖包衣、溶解或冷冻干燥方法来制备。应当理解，包含在各剂型的独立剂量中的组合组分的单位含量不需要本身构成有效量，因为可以通过施用多个剂量单位来达到必需的有效量。

特别地，治疗有效量的本发明的组合的各组合组分可以同时或依次并且以任意顺序施用，组分可以单独或作为固定组合来施用。例如，本发明的预防或治疗增殖性疾病的方法可以包括同时或以任意顺序依次施用联合治疗有效量的、优选协同有效量的(i)游离或可药用盐形式的第一种物质(a)和(ii)游离或可药用盐形式的物质(b)，例如，以相应于本文所述的量的日剂量或间歇剂量施用。本发明的组合的各组合组分可以以分开或单一的组合形式在治疗期间的不同时间分别施用或者同时施用。此外，术语施用还涵盖使用在体内可转化为组合组分本身的组合组分的前药。因此，本发明可以理解为涵盖所有这类同时或交替治疗的方案，并且术语“施用”也相应地被解释。

本发明的组合中所用的各组合组分的有效剂量可以根据所用的具体化合物或药物组合物、施用模式、所治疗的病症、所治疗病症的严重性而改变。因此，可根据多种因素、包括施用途径以及患者的肝肾功能来选择本发明的组合的剂量方案。具有普通技术的临床医师或医师可以容易地确定并开出单一活性成分减轻、抵抗或阻止病症发展所需的有效量。获得在产生效能而没有毒性的范围内的活性成分浓度的最佳精度需要基于活性成分到达靶位的有效性的动力学的方案。

物质(a)或(b)的日剂量当然将根据多种因素、例如所选的化合物、所治疗的具体病症和所需的作用而改变。但是，通常，以约0.03至5mg/kg/日、特别是0.1至5mg/kg/日、例如0.1至2.5mg/kg/日级别的日剂量率作为单独剂量或以分开剂量施用物质(a)可获得满意的结果。物质(a)和物质(b)可以通过任意常规途径来施用，特别是经肠内施用(例如口服，例如以片剂、胶囊剂、饮用溶液的形式施用)或胃肠道外施用(例如以可注射溶液或混悬液的形式施用)。适用于口服施用的单位剂型包含约0.02至50mg、通常0.1至30mg活性成分如物质(a)或(b)以及用于此的一种或多种可药用稀释剂或载体。

物质(b)可以在0.5至1000mg的日剂量范围内施用于人。适用于口服施用的单位剂型包含约0.1至500mg活性成分以及用于此的一种或多种可药用稀释剂或载体。

与仅应用在本发明的组合中使用的药物活性成分之一的单一疗法相比，施用本发明的药物组合不仅可产生有益的作用，例如协同治疗作用，如就抑制血液干细胞的失控增殖或者延缓白血病如CML或AML的发展或肿瘤的生长而言，而且还可产生另外的出人意料的有益作用，例如减少副作用、改善生活质量或降低发病率。

另外的益处是可以使用较低剂量的本发明的组合的活性成分，例如，不仅需要的剂量通常较小，而且剂量应用的频率也较低，或者可以使用较低剂量的本发明的组合的活性成分以减少副作用的发生率。这与所治疗患者的期望和要求一致。

B.所治疗的疾病

术语＂增殖性疾病＂包括但不限于肿瘤、银屑病、再狭窄、硬化性皮炎和纤维变性。

术语“血液恶性病”特别指白血病、尤其是表达Bcr-Abl、c-Kit或Flt-3的那些，包括但不限于慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)、尤其是费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)以及对STI571有抗性(或对伊马替尼有抗性)的白血病和表达对伊马替尼耐药的Bcr-abl突变如Bcr-Abl^T3151的细胞。

术语“实体瘤疾病”尤其表示卵巢癌、乳癌、结肠癌和通常表示胃肠道癌、子宫颈癌、肺癌如小细胞肺癌和非小细胞肺癌、头颈部癌、膀胱癌、前列腺癌或卡波西肉瘤。

因此，抑制所提到的蛋白激酶活性、尤其是上下文中所提到的酪氨酸蛋白激酶的本发明的组合可以用于治疗蛋白激酶依赖性疾病。蛋白激酶依赖性疾病尤其是增殖性疾病，优选良性或尤其是恶性肿瘤(例如肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤和多种颈头部肿瘤以及白血病)。它们能够使肿瘤消退以及阻止肿瘤转移的形成和转移(还有微小转移)的生长。此外，它们还可以用于表皮过度增殖(例如银屑病)、前列腺增生以及用于治疗瘤形成、尤其是上皮特征的瘤形成如乳癌。还可能使用本发明的组合来治疗在数种或尤其是单独的酪氨酸蛋白激酶有参与的范围内的免疫系统疾病；此外，本发明的组合还可以用于治疗其中通过至少一种酪氨酸蛋白激酶、尤其是选自所具体提到的那些的酪氨酸蛋白激酶而进行的信号传递有参与的中枢或外周神经系统疾病。

在慢性髓性白血病(CML)中，造血干细胞(HSC)中相互平衡的染色体易位可产生Bcr-Abl杂合基因。后者编码致癌的Bcr-Abl融合蛋白。鉴于ABL编码紧密受控的蛋白酪氨酸激酶，蛋白酪氨酸激酶在调节细胞增殖、粘连和细胞凋亡中起着基础作用，Bcr-Abl融合基因作为组成性激活的激酶进行编码，其将HSC转化以产生显示出克隆增殖失控、与骨髓基质粘连的能力降低和对诱变刺激的细胞凋亡响应降低的表型，这使其能够渐进地积聚更多的恶性转化。所产生的粒细胞不能发育为成熟淋巴细胞而被释放到循环中，从而导致成熟细胞的缺乏和对感染的敏感性增加。已经描述了Bcr-Abl的ATP-竞争性抑制剂，其阻止激酶激活促有丝分裂的和抗细胞凋亡的途径(例如P-3激酶和STAT5)，从而引起Bcr-Abl表型细胞的死亡并由此提供了对抗CML的有效治疗。因此，本发明的组合尤其适于治疗与其过表达有关的疾病、尤其是白血病，例如白血病，如CML或ALL。

Claims (8)

1.药物组合，包含：

a)式A的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物，和

b)至少一种Thr315Ile抑制剂。

2.在需要其的受治疗者中治疗或预防增殖性疾病的方法，该方法包括给所述的受治疗者共同施用、例如并行或依次施用治疗有效量的至少一种Thr315Ile抑制剂和式A的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物。

3.根据权利要求1的药物组合，用于根据权利要求2的方法。

4.根据权利要求1的药物组合，用于制备用于根据权利要求2的方法的药物。

5.根据权利要求1的药物组合，其中物质a)是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。

6.治疗白血病的方法，该方法包括施用Thr315Ile抑制剂和式A的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物的组合。

7.治疗白血病的方法，该方法包括施用Thr315Ile抑制剂和4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的组合。

8.根据权利要求7的方法，其中Thr315Ile抑制剂选自6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺、[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺、N-[3-[[1-[6-(环丙基氨基)-4-嘧啶基]-1h-咪唑-2-基]氨基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苯甲酰胺、XL228、AP24534及它们的组合。