CN101475511A

CN101475511A - 一种3,4-二甲氧基苯乙腈的合成方法

Info

Publication number: CN101475511A
Application number: CNA2009100676761A
Authority: CN
Inventors: 孟庆礼; 杨冠宇; 宋风武
Original assignee: ZHONGYANG PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd TIANJIN
Current assignee: ZHONGYANG PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd TIANJIN
Priority date: 2009-01-14
Filing date: 2009-01-14
Publication date: 2009-07-08
Anticipated expiration: 2029-01-14
Also published as: CN101475511B

Abstract

本发明公开了一种3，4－二甲氧基苯乙腈的合成方法，它经过脱羧、醛肟、脱水三步反应进行，包括将3－(3，4－二甲氧基苯基)－2’，3’－环氧丙酸钾盐在水中脱羧，制备3，4－二甲氧基苯乙醛，用酯类、氯代烷、苯、甲苯等溶剂提取后直接加入碳酸氢钠和盐酸羟胺进行醛肟反应，最后加入相转移催化剂和碱直接回流分水后在乙醇中重结晶得到成品。本发明的制备方法，反应步骤简单，割除了氰化物等有毒物质，提高了收率，降低了成本，更适合大规模的工业化生产。

Description

一种3，4-二甲氧基苯乙腈的合成方法

技术领域

本发明涉及一种3，4-二甲基苯乙腈的合成方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

盐酸维拉帕米(Verapamil Hydrochloride)，又名异搏定(Isoptin)，化学名称为：α-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐。盐酸维拉帕米为罂粟碱的衍生物，是一种钙离子内流的抑制剂(慢通道阻滞剂)，在心脏钙离子内流受抑制使窦房结和房室结的自律性降低，传导减慢，但很少影响心房、心室肌和房室间旁路的传导，钙离子内流受抑制还使心肌细胞兴奋-收缩偶联中钙离子的利用减低，影响收缩蛋白的活动，心肌缩减弱，心脏做功减少，心肌氧耗减少，对血管、钙离子内流受抑制使平滑肌细胞内钙离子的利用减低，收缩蛋白活动受影响，平滑肌松弛，血管张力降低，动脉压下降，心室后负荷减低，临床上可用于抗心律失常及抗心绞痛，对于阵发性室上性心动过速最有效；对房室交界区心动过速疗效也很好；也可用于心房颤动、心房扑动、房性早搏。

盐酸贝凡洛尔(bevantolol)化学名称：(±)-1-(3，4-二甲氧苯乙基)氨基-3-(间—甲苯氧基)-2-丙醇盐酸盐。它是由美国Warner-Lambert公司开发的新一代选择性肾上腺素β受体阻滞剂(简称β阻滞剂)，具有α1、β1受体双重阻滞作用的新型降压药，它能平行地阻滞β和α受体从而降低血压，且可抵消相互不利影响，达到联合用药的效果，符合用药指导原则。该药耐受性好，降压温和平稳，不良反应少，而且具有能有效控制患者晨起血压升高的优点，治疗因生活压力大而引发的高血压具有独特的临床优势。主要用于治疗原发性高血压患者。

3，4-二甲氧基苯乙腈，在医药工业上主要用于维拉帕米(Verapamil)和盐酸贝凡洛尔(Bevantolol)等心血管病药的合成，化学结构如下：

同时3，4-二甲氧基苯乙腈也是有机化学中一类重要的物质，它可以发生水解、加成等许多反应。

关于苯乙腈的传统制备方法是卤代烷被氰负离子取代，例如《云南化工》2002，29(6)，《3，4-二甲氧基苯乙腈合成研究》报道的方法是用3，4-二甲氧基苯通过氯甲基化反应得到3，4-二甲氧基氯苄，再用氰化钠取代得到3，4-二甲氧基苯乙腈，但由于氰化物的剧毒性质，使这种方法的应用受到限制，人们也开发了不少其它的制备方法，醛肟脱水就是被研究较多的方法之一。醛肟脱水的关键是如何从-HC＝NOH基团中夺取碳上氢原子，一般地说，醛肟脱水的试剂根据其作用机制可分为以下几类：1.酸性催化脱水剂；2.酰化易离去型—酰卤和酸酐；3.活泼酯、酰胺类脱水剂；4.有机盐类；5.低价磷化合物；6.强碱性试剂；7.其他类型。

羟基化合物脱水多用强酸性催化剂，但对于醛肟的脱水不适用，因为会发生Beckman重排，得到甲酰胺，如果继续脱水则得到异腈；而用酰卤或酸酐，如醋酸/醋酸酐/醋酸钠脱水，消耗过大，成本过高；用活泼酯、酰胺以及有机盐类脱水，甲氧基会参与反应而生成副产物；有机盐类反应要求严格无水条件，反应条件苛刻；低价磷化合物需要CCl₄参与，毒性太大；只有强碱性试剂成本较低，操作简单，有利于工业生产。

在《化学试剂》2000，22(2)，128《无水乙醛肟的合成》中，《化学与粘合》2005，27(1)，61-62，《乙醛肟合成方法的改进》中，《南宁师范高等专科学校学报》2004，4，《载体碱KOH/Al₂O₃对柠檬肟的脱水作用研究》中，均采取的是强碱性试剂脱水制备腈，但是所提到的方法均需要精馏得到腈。

发明内容：

本发明的目的是克服现有技术中的缺点与不足，提供一种工艺操作简便，经济、安全性高，耗能少，周期短，成本低，质量好，易于生产的3，4-二甲氧基苯乙腈的合成方法。为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

一种3，4-二甲氧基苯乙腈的合成方法，包括脱羧、醛肟、脱水三步反应，其特征在于：

①将化合物[A]在KH₂PO₄水溶液中脱羧，制备化合物[B]；

[A]结构式

[B]结构式

②将化合物[B]的有机溶液与HONH3Cl、NaHCO3进行醛肟反应，制备化合物[C]；

[C]结构式

[D]结构式

③将化合物[C]的有机溶液与相转移催化剂和碱脱水反应，经调节pH值，在乙醇中析结晶得到[D]。

本发明所述的步骤①中[A]与KH₂PO₄的摩尔比为1：1-1.5；水的用量以体积计是[A]的1.5-4倍；反应温度为0℃-40℃；反应时间为1.5-4小时。有机溶剂的用量以体积计是[A]的1.5-4倍；

本发明所述的步骤②中[A]与NaHCO₃的摩尔比为1：1-2；[A]与HONH₃Cl的摩尔比为1：1-2；反应温度为0℃-40℃；反应时间为1-3小时。

本发明所述的步骤③中[A]与相转移催化剂的摩尔比为1：0.01-0.1；[A]与碱的摩尔比为1：0.1-0.5；反应时间为10分钟至1小时。

本发明所述的相转移催化剂可选择苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵(TBAB)、聚乙二醇(PEG)等，优选TBAB。

本发明所述的碱选自碱金属盐及其混合物，例如氢氧化钾KOH、氢氧化钠NaOH、碳酸钠Na₂CO₃或碳酸钾K₂CO₃等，优选KOH。

本发明所述的有机溶液为乙酸乙酯、乙酸甲酯、DMSO、二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯等等。

本发明所述的步骤③中乙醇的用量以体积计是油状物的1.5-3倍；析结晶温度控制在-10℃-10℃；析结晶时间控制在2-12小时。

本发明反应过程的合成路线如下：

本发明所述的具体合成方法是：

①将3-(3，4-二甲氧基苯基)-2’，3’-环氧丙酸钾盐[A]在水中脱羧，其中[A]与KH₂PO₄的摩尔比为1：1-1.5，优选1：1.2；纯化水的用量以体积计是[A]的1.5-4倍，优选2倍；用有机溶剂提取3，4-二甲氧基苯乙醛[B]的用量以体积计是[A]的1.5-4倍，优选2倍。脱羧反应温度控制在0℃-40℃，优选15℃-20℃；脱羧反应时间控制在1.5-4小时，优选3小时。提取[B]的有机溶剂可选用酯类、氯代烷、苯或甲苯等溶剂，例如乙酸乙酯，乙酸甲酯，二氯甲烷，氯仿等等，优选甲苯。

②将3，4-二甲氧基苯乙醛[B]有机溶液与HONH₃Cl反应制备3，4-二甲氧基苯乙醛肟[C]，其中[A]与NaHCO₃的摩尔比为1：1-2，优选1：1；[A]与HONH₃Cl的摩尔比为1：1-2，优选1：1；纯化水的用量以体积计是[A]的1.5-4倍，优选2倍；醛肟反应温度控制在0℃-40℃，优选15℃-20℃；醛肟反应时间控制在1-3小时，优选3小时。

③将3，4-二甲氧基苯乙醛肟[C]有机溶液与相转移催化剂和强碱反应制备3，4-二甲氧基苯乙腈[D]，[A]与相转移催化剂的摩尔比为1：0.01-O.1，优选1：0.02；[A]与碱的摩尔比为1：0.1-0.5，优选1：0.15；本发明在后处理调节pH值时所选用的酸，可以是有机酸或无机酸，其中的无机酸包括：盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，碳酸；有机酸包括：甲酸，乙酸，醋酸等等。优选醋酸。脱水反应时间控制在10分钟至1小时，优选30分钟；析结晶乙醇的用量以体积计是油状物的1.5-3倍，优选2倍；析结晶温度控制在-10℃-10℃，优选-5℃-0℃；析结晶时间控制在2-12小时，优选8小时。

本发明的3，4-二甲氧基苯乙腈合成方法与现有技术公开的内容相比所具有的优点和特点在于：

(1)本发明的合成方法简化了反应步骤，合成成本明显降低，约是现有技术公开方法的70％左右，在价格方面更具有市场竞争力。

(2)采用本发明方法合成的3，4-二甲氧基苯乙腈，具有操作简便，生产周期短，耗能少，安全性高，质量好，HPLC测定含量达到99％以上，易于工业化生产的特点。

(3)采用本发明方法合成的3，4-二甲氧基苯乙腈合成方法，脱水反应采用相转移催化剂和碱直接在醛肟反应的体系中进行收率高达80％以上，更适合3，4-二甲氧基苯乙腈的大规模工业化生产。

具体实施方式：

为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。以下结合较佳实施例，对本发明的3，4-二甲氧基苯乙腈合成方法加以进一步说明，特别加以说明的是3-(3，4-二甲氧基苯基)-2’，3’-环氧丙酸钾盐[A]可以参考CN101161619描述的方法制备或从市场上买到。

实施例1：

3，4-二甲氧基苯乙醛[B]的制备

将52.4g(0.2mol)3-(3，4-二甲氧基苯基)-2’，3’-环氧丙酸钾盐[A]，32.6g(0.24mol 1.2倍)KH₂PO₄，100ml纯化水，100ml甲苯加入反应瓶，15℃，反应3小时，分出甲苯层，水层用20ml甲苯提取，合并甲苯层，无水MgSO₄干燥，得到3，4-二甲氧基苯乙醛[B]的甲苯溶液，HPLC 99.2％。

实施例2：

3，4-二甲氧基苯乙醛肟[C]的制备

将实施例1中的3，4-二甲氧基苯乙醛[B]的甲苯溶液，16.8g(0.2mol1倍)NaHCO₃，13.9g(O.2mol 1倍)HONH₃Cl投入反应瓶，15℃反应3小时，加入100ml纯化水，分出甲苯层，水层用20ml甲苯提取，合并甲苯层，无水MgSO₄干燥，得到3，4-二甲氧基苯乙醛肟[C]的甲苯溶液，HPLC 99.3％。

实施例3：

3，4-二甲氧基苯乙腈[D]的制备

将实施例2中的3，4-二甲氧基苯乙醛肟[C]的甲苯溶液，1.7g(0.03mol 0.15倍)KOH，1.3g(0.004mol 0.02倍)四丁基溴化铵(TBAB)，10ml DMSO加入反应瓶，回流分水反应30分钟，降温后加入100ml纯化水，用冰醋酸调pH＝7，分出甲苯层，水层用20ml甲苯提取，合并甲苯层，用100ml纯化水洗，无水MgSO₄干燥，减压浓缩至干，得黄色油状物32.7g，加入65ml无水乙醇，-5℃析结晶8小时，过滤，用冰乙醇淋洗，得到3，4-二甲氧基苯乙腈[D]30.2g，性状：白色固体，HPLC99％，熔点63℃-65℃，收率85.24％。

实施例4：

3，4-二甲氧基苯乙醛[B]的制备

将52.4g(0.2mol)3-(3，4-二甲氧基苯基)-2’，3’-环氧丙酸钾盐[A]，40.8g(0.4mol 1.5倍)KH₂PO₄，200ml纯化水，200ml氯仿加入反应瓶，35℃反应1.5小时，分出氯仿层，水层用20ml氯仿提取，合并氯仿层，无水MgSO₄干燥，得到3，4-二甲氧基苯乙醛[B]的氯仿溶液，HPLC 99.2％。

实施例5：

3，4-二甲氧基苯乙醛肟[C]的制备

将实施例4中的3，4-二甲氧基苯乙醛[B]的氯仿溶液，33.6g(0.4mol 2倍)NaHCO3，27.8g(0.4mol 2倍)HONH₃Cl投入反应瓶，10℃，反应1小时，加入100ml纯化水，分出氯仿层，水层用20ml氯仿提取，合并氯仿层，无水MgSO₄干燥，得到3，4-二甲氧基苯乙醛肟[C]的氯仿溶液，HPLC 99.1％。

实施例6：

3，4-二甲氧基苯乙腈[D]的制备

将实施例5中的3，4-二甲氧基苯乙醛肟[C]的氯仿溶液，5.6g(0.1mol 0.5倍)KOH，3.3g(0.01mol 0.05倍)四丁基溴化铵(TBAB)，10ml DMSO加入反应瓶，回流分水反应10分钟，降温后加入100ml纯化水，用冰醋酸调pH＝7，分出氯仿层，水层用20ml氯仿提取，合并氯仿层，用100ml纯化水洗，无水MgSO₄干燥，减压浓缩至干，得黄色油状物27.7g，加入83ml无水乙醇，5℃析结晶2小时，过滤，用冰乙醇淋洗，得到3，4-二甲氧基苯乙腈[D]24.2g，性状：白色固体，HPLC 98.7％，熔点63℃-65℃，收率68.23％。

实施例7：

3，4-二甲氧基苯乙腈[D]的制备

将实施例2中的3，4-二甲氧基苯乙醛肟[C]的甲苯溶液，1.2g NaOH(0.03mol0.15倍)，1.3g(0.004mol 0.02倍)苄基三乙基氯化铵(TEBA)，10ml DMSO加入反应瓶，回流分水反应50分钟，降温后加入100ml纯化水，用甲酸调pH＝7，分出甲苯层，水层用20ml甲苯提取，合并甲苯层，用100ml纯化水洗，无水MgSO₄干燥，减压浓缩至干，得黄色油状物28.6g，加入65ml无水乙醇，0℃析结晶12小时，过滤，用冰乙醇淋洗，得到3，4-二甲氧基苯乙腈[D]27.0g，性状：白色固体，HPLC 99％，熔点63℃-65℃，收率76.33％。

实施例8：

3，4-二甲氧基苯乙腈[D]的制备

将实施例2中的3，4-二甲氧基苯乙醛肟[C]的甲苯溶液，1.7g K₂CO₃(0.15倍)，1.3g四丁基溴化铵(TBAB)，10ml DMSO加入反应瓶，回流分水反应12小时，降温后加入100ml纯化水，用盐酸调pH＝7，分出甲苯层，水层用20ml甲苯提取，合并甲苯层，用100ml纯化水洗，无水MgSO₄干燥，减压浓缩至干，得黄色油状物13.2g，加入40ml无水乙醇，0℃下析结晶10小时，过滤，用冰乙醇淋洗，得到3，4-二甲氧基苯乙腈[D]9.1g，性状：白色固体，HPLC 98.6％，熔点61℃-63℃，收率25.75％。

在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术的人士可以清楚的了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受限于说明书中所举实例的实施方式。

Claims

1、一种3，4-二甲氧基苯乙腈的合成方法，包括脱羧、醛肟、脱水三步反应，其特征在于：

①将化合物[A]在KH₂PO₄的水溶液中脱羧，制备化合物[B]；

②将化合物[B]的有机溶液与HONH₃Cl、NaHCO₃进行醛肟反应，制备化合物[C]；

③将化合物[C]的有机溶液与相转移催化剂和碱脱水反应，经调节pH值在乙醇中析结晶得到[D]。

2、如权利要求1所述的合成方法，其中步骤①中[A]与KH₂PO₄的摩尔比为1：1-1.5；水的用量以体积计是[A]的1.5-4倍；反应温度为0℃-40℃；反应时间为1.5-4小时；有机溶剂的用量以体积计是[A]的1.5-4倍。

3、如权利要求1所述的合成方法，其中步骤②中[A]与NaHCO₃的摩尔比为1：1-2；[A]与HONH₃Cl的摩尔比为1：1-2；反应温度为0℃-40℃；反应时间为1-3小时。

4、如权利要求1所述的合成方法，其中步骤③中[A]与相转移催化剂的摩尔比为1：0.01-0.1；[A]与碱的摩尔比为1：0.1-0.5；反应时间为10分钟至1小时。

5、如权利要求4所述的合成方法，其中的相转移催化剂为：苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或聚乙二醇；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。

6、如权利要求1所述的合成方法，其中所述的有机溶液为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯。

7、如权利要求1所述的合成方法，其中步骤③中调节pH值所选用的酸为有机酸或无机酸。

8、如权利要求1所述的合成方法，其中步骤③中乙醇的用量以体积计是油状物的1.5-3倍；析结晶温度控制在-10℃-10℃；析结晶时间控制在2-12小时。