CN101472586A - 用m1/m4毒蕈碱激动剂(沙可美林)治疗前驱综合症的单独和联合疗法 - Google Patents

用m1/m4毒蕈碱激动剂(沙可美林)治疗前驱综合症的单独和联合疗法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐在治疗前驱综合症和在制备用于治疗前驱综合症的药物中的用途，以及使用功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐治疗前驱综合症的方法。本发明还涉及包含功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐和至少一种胆碱能药剂和/或至少一种非胆碱能药剂的药物组合物用于治疗前驱综合症的用途，以及通过给药这样的药物组合物治疗前驱综合症的方法。

Description

用M1/M4毒蕈碱激动剂(沙可美林)治疗前驱综合症的单独和联合疗法
本发明涉及用于治疗前驱综合症(prodromal syndrome)的疗法和治疗前驱综合症的方法。
美国专利No.5278170描述了一类经由中枢神经系统内毒蕈碱M1/M4受体的功能性作用增强胆碱能神经元活性的化合物。在该发明公开内容的范围内给出了一种特别优选的化合物，其通用名为沙可美林(sabcomeline)。沙可美林的化学名称为R-(Z)-(-甲氧基亚氨基)-(-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈。对于治疗性给药，优选地使用可药用盐形式，典型地为盐酸盐，但在治疗性给药中也可以使用沙可美林与可药用酸的可选择的盐，例如衍生自沙可美林游离碱和酸的盐，所述酸包括但不限于氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、马来酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、草酸和对-甲苯磺酸。
沙可美林最初被评价了其在治疗阿尔茨海默氏症中的用途。后来，许多文件公开了沙可美林用于治疗精神障碍的用途，例如WO 98/46226。WO 02/03684进一步公开了通过给药毒蕈碱激动剂与典型的或非典型的抗精神病药的组合治疗精神障碍。尽管在WO 02/03684中公开了沙可美林是许多适于与大量典型的和非典型的抗精神病药组合的毒蕈碱激动剂之一，但是示例只限于一种毒蕈碱激动剂(呫诺美林)与少量抗精神病药的组合，没有报道有关涉及沙可美林的联合治疗的具体信息或数据。
目前发现功能性毒蕈碱M1/M4激动剂比如沙可美林或其可药用盐可有利地用于治疗前驱综合症。
前驱综合症定义为一种由显示出患者处于发展为精神病或精神性疾病危险的症状群集(constellation of symptoms)引起的整体功能性损伤。
这些症状包括，但不限于：情感性症状比如焦虑、情感淡漠、激动、愤怒或过敏、抑郁心境、睡眠障碍；认知缺损比如精神难以集中(poorconcentration)、注意力和/或记忆力障碍；日常行为的变化，包括回避社交、工作和嗜好的兴趣丧失、卫生和洗漱能力退化(deterioration ofhygiene and grooming)。这些症状可随患者不同而改变，并可导致发展为精神性疾病、发作、紊乱或破坏，但这并非必然是不可避免的结果。
为了避免引起疑问，本文意图在于术语精神性疾病涵盖本领域技术人员已知的全谱系的精神障碍。这些包括，但不限于下述精神障碍：双相性精神障碍；精神分裂症，包括紧张型、错乱型、类偏执型、残留型和混合型精神分裂症；精神分裂症样精神障碍；情感分裂性精神障碍；妄想性障碍；短时精神障碍；分享性精神障碍；由于一般医学病症引起的精神障碍。
因此，在第一个方面，本发明提供一种通过给药功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐治疗前驱综合症的方法。
在进一步的方面，本发明提供功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐在制备用于治疗前驱综合症的药物中的用途。
本发明还提供功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐用于治疗前驱综合症的用途。
本发明进一步提供用于治疗前驱综合症的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐。
本发明进一步提供
a)一种通过给药功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐治疗下述疾病的方法；
b)功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐在制备用于治疗下述疾病的药物中的用途；和
c)功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐用于治疗下述疾病的用途：
i)情感性症状、认知缺损和/或日常行为的变化；
ii)焦虑、情感淡漠、激动、愤怒或过敏、抑郁心境、睡眠障碍、精神难以集中、注意力和/或记忆力障碍、回避社交、工作和嗜好的兴趣丧失和/或卫生和仪容修饰退化；
iii)焦虑、情感淡漠、激动、愤怒或过敏、抑郁心境、睡眠障碍、回避社交、工作和嗜好的兴趣丧失和/或卫生和仪容修饰退化；
iv)焦虑、情感淡漠、激动、愤怒或过敏、抑郁心境和/或睡眠障碍；
v)精神难以集中和/或注意力和/或记忆力障碍；
vi)回避社交、工作和嗜好的兴趣丧失和/或卫生和仪容修饰退化；
vii)情感淡漠、激动、愤怒或过敏、抑郁心境、睡眠障碍、精神难以集中、注意力和/或记忆力障碍、回避社交、工作和嗜好的兴趣丧失和/或卫生和仪容修饰退化；或
viii)情感淡漠、激动、愤怒或过敏、抑郁心境和/或睡眠障碍。
功能性毒蕈碱M1/M4激动剂为主要增强毒蕈碱M1/M4受体的胆碱能神经元活性的化合物。该功能选择性导致有利于用于治疗前驱综合症的安全性和可耐受性的水平。沙可美林是一种这样的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂。也可使用其它合适的功能性M1/M4激动剂或其组合。
优选地，给药所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐，特别是沙可美林或其可药用盐，而不依赖于任何其它药物。
对于根据本发明的治疗性给药，所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐特别是沙可美林可以以其游离碱形式应用，但优选地以可药用盐，典型地为盐酸盐的形式使用。
在治疗性给药中也可以使用所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂特别是沙可美林与可药用酸的可选择的盐，例如衍生自功能性毒蕈碱M1/M4激动剂游离碱，特别是沙可美林游离碱和酸的盐，所述酸包括但不限于氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、马来酸、水杨酸、柠檬酸、草酸、乳酸、苹果酸、甲磺酸和对-甲苯磺酸。
所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂特别是沙可美林或如本文描述的其可药用衍生物的所有溶剂化物和所有可选择的物理形式，包括但不限于可选择的结晶形式、非晶态形式和多晶型物也都在本发明的范围内，本文中提及的所有功能性毒蕈碱M1/M4激动剂，特别是沙可美林包括其所有的可药用盐和所有的溶剂化物及可选择的物理形式。
对于治疗性给药，所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐，特别是沙可美林或其可药用盐或溶剂化物可以以纯形式给药，但优选地被配制成在体内提供有效水平活性成分的任何合适的可药用且有效的组合物。最合适的药物组合物的选择在本领域的技术之内。合适的制剂包括但不限于片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、可重构的粉剂或液体制剂比如口服或无菌肠胃外溶液剂或混悬剂。
前驱综合征的治疗可以包括给药剂量为10μg-200μg的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐，特别是沙可美林或其可药用盐。优选地，所述剂量为20μg-100μg。更优选地，所述剂量为25μg-50μg。
可以以每日单次剂量或两次剂量给药所述剂量。理论上，以每日两次25μg的剂量给药所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐，特别是沙可美林或其可药用盐。
典型地，向患者给药所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐，特别是沙可美林或其可药用盐的剂量范围为20至50μg的总日剂量，滴注(titration)的最佳剂量范围为10至200μg的总日剂量。
为了获得给药一致性，优选地所述组合物为单元剂量的形式。
用于口服给药的这样的单元剂量表现形式可以是固体口服组合物的形式，比如片剂和胶囊，并可以包含常规赋形剂比如
粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；
填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；
压片润滑剂，例如硬脂酸镁；
崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；和
可药用润湿剂比如十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可以通过常规方法制备，比如共混、填充、压片等。可以使用反复共混操作以将活性剂分布在采用大量填充剂的那些组合物中。这样的操作属于本领域的常规过程。可以根据标准药学实践中众所周知的方法包衣所述片剂，特别是用肠溶衣。
本发明所用的口服液体制剂可以是如下形式：例如乳剂、糖浆剂、混悬剂或酏剂，或者可以呈无水产品存在，使用前用水或其它合适的赋形剂重构。这样的液体制剂可以包含常规添加剂，比如
助悬剂例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂肪；
乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；
非水赋形剂(其可以包括可食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油性酯比如甘油、丙二醇或乙醇的酯；
防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸；和
如果期望，常规的调味剂或着色剂。
对于肠胃外给药(例如静脉内、血管内或皮下给药)，利用所述组分或所述组分的组合和无菌赋形剂并根据所用的浓度将所述组分混悬或溶于赋形剂中制备流体单元剂型。
在制备溶液中，可以将所述一种或多种组分溶于注射用水中，并过滤灭菌，然后将其填充到合适的小瓶或安瓿中并密封。有利地，可以将助剂比如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于赋形剂中。为了增加稳定性，在将其填充到小瓶中后，可以冷冻该组合物，并在真空下除去水。
按基本上相同的方式制备肠胃外混悬剂，不同在于将所述组分悬浮在赋形剂中而不是溶于其中，并且不能通过过滤完成灭菌。在混悬于无菌赋形剂中之前，可以通过将其暴露于氧化乙烯中灭菌所述一种或多种组分。有利地，组合物中包括表面活性剂或润湿剂以利于组分或组分的组合均匀分布。
可选地，可以将所述组分制成与患者的舌接触时熔融的固体形式，例如以商品名
Figure A200780023233D0010144035QIETU
销售的口服崩解片。
也可以将本发明的组合物配制成贮存制剂。这样的长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内注射)或通过肌肉注射给药。因此，例如可以用合适的聚合材料或疏水性材料(例如在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制本发明的组分，或将其配制成微溶性衍生物例如微溶性盐。
本发明的组合物可以包含0.1％至99％重量，优选10-60％重量的活性物质，依给药方法而定。
所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐特别是沙可美林或其可药用盐的单元剂量范围为10μg-200μg。优选地，所述剂量为20μg-100μg。更优选地，所述剂量为25μg-50μg。可以以每日单次剂量或两次剂量给药所述剂量。理论上，以每日两次25μg的剂量给药所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐，特别是沙可美林或其可药用盐。
还发现功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐，特别是沙可美林或其可药用盐可以与至少一种用于“附加(add-on)治疗”的药剂组合给药。该组合提供前驱综合征的改善的治疗。
用于附加治疗的试剂可以是用于增强胆碱能活性的试剂(以下称为胆碱能药剂)，比如非典型的抗精神病药，或烟碱激动剂或5HT6拮抗剂；或不是经由胆碱能机制提供益处的试剂(以下称为非胆碱能药剂)比如神经保护剂、神经弛缓剂、非典型的抗精神病药、抗抑郁剂、抗焦虑剂或情感稳定剂。
本发明的这些组合和相应用途及治疗方法也对治疗未能适当应答其它已知的治疗或抗其它已知的治疗的患者提供了益处。
因此，在进一步的方面，本发明提供一种药物组合物，其包括功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐，特别是沙可美林或其可药用盐和至少一种胆碱能药剂和/或至少一种非胆碱能药剂。
本发明还提供包括功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐，特别是沙可美林或其可药用盐和至少一种胆碱能药剂和/或至少一种非胆碱能药剂的药物组合物用于治疗前驱综合征的用途。
本发明的组合疗法优选地附加给药。附加给药指连续或交错给药以分开的药物组合物或装置形式的每种组分。其中患者接受功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐，特别是沙可美林或其可药用盐和至少一种胆碱能药剂和/或至少一种非胆碱能药剂的分开但连续或交错的治疗性给药的任一种或所有的治疗方案都在本发明的范围内。
在如本文描述的附加治疗性给药的一个实施方案中，当治疗性给药一种或多种所述组分一段时间，接着接受另外的组分时，患者典型地被稳定化。
在本发明的范围内，优选地将功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐，特别是沙可美林或其可药用盐作为附加治疗给药正在接受给药至少一种胆碱能药剂和/或至少一种非胆碱能药剂的患者。
然而，本发明范围也包括给正在接受功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐给药的患者附加治疗性给药至少一种胆碱能药剂和/或至少一种非胆碱能药剂。所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂特别地为沙可美林或其可药用盐。
本发明的组合疗法也可同时给药。同时给药指其中以包括或包含两种或多种组分的单一药物组合物或装置形式的单一组分一起给药的治疗方案，或者作为各自包括其中一种组分的分开的组合物或装置同时给药。用于同时组合的分开的单独组分的这样的组合可以以部份试剂盒(kit-of-parts)的形式提供。
神经保护剂可以定义为其是当血液供应中断或存在创伤性损伤时，用于帮助限制神经或神经组织比如例如脊髓、脑或神经遭受的损坏的化合物。
预期精神障碍或精神疾病可能部分是由神经元或神经末端破坏以致神经完整性破坏而引起。据信神经保护剂有助于预防或终止神经元和神经完整性的破坏。给药神经保护剂改变了影响神经功能完整性的病理基础。
神经保护剂包括，但不限于某些类型的抗氧化剂、抗炎药和抗精神病药比如锂。例如，神经保护剂包括，但不限于抗氧化剂例如维生素E、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和抗炎药比如非甾体抗炎药、环加氧酶-2(cox-2)抑制剂和他汀类。
术语神经弛缓剂或非典型的抗精神病药指对降低患有精神病的患者的意识错乱、妄想、幻觉和精神运动性激越(psychomotor agitation)的抗精神病药的认知和行为有作用的药物。
也称为强安定药和抗精神病药的神经弛缓剂包括但不限于：
吩噻嗪类，进一步分为脂肪族化合物、哌啶类和哌嗪类、噻吨类(例如氟哌利多)、丁酰苯类(例如氟哌啶醇)、二苯氧氮平类(例如洛沙平)、二氢吲哚酮类(例如吗吲酮)、二苯丁基哌啶(例如匹莫齐特)、苯并异噁唑(例如利培酮)。
优选地，所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐，特别是沙可美林或其可药用盐、胆碱能药剂和/或非胆碱能药剂的存在范围分别为1-100％、0.0-99％和0.0-99％。
例如，所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐，特别是沙可美林或其可药用盐、胆碱能药剂和/或非胆碱能药剂可以分别以按重量计10μg-200μg、0.05μg和0.0-5μg给药。
优选地，所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐，特别是沙可美林或其可药用盐的存在范围为20μg-100μg。
更优选地，所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐，特别是沙可美林或其可药用盐的存在范围为25μg-50μg。
当所选的神经保护剂也是抗精神病药时，据信毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐，特别是沙可美林或其可药用盐和抗精神病药的组合的临床应用的功能性可以在非典型的抗精神病药类别的不同成员间变化，取决于它们对于神经化学受体的多种亚型的不同亲和力。
例如，除了它们对多巴胺和血清素受体的亲和力之外，非典型的抗精神病药类别的成员可能在对毒蕈碱和组胺受体亚型的亲和力方面有所不同。
非典型的抗精神病药对毒蕈碱受体亚型的活性是如此，以至报道了在非典型的抗精神病药类型之间的如下性质：可忽略的亲和力、弱的激动剂活性和弱的拮抗剂活性。
作为一个实例，所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂，特别是沙可美林的M1/M4受体激动剂性质可增强功能性胆碱能活性，并且当组合给药时，提供如下益处：
i)与本身对毒蕈碱受体几乎没有或没有亲和力的非典型的抗精神病药(例如利培酮)组合时，增加功能性胆碱能活性；
ii)与具有弱的毒蕈碱受体激动剂作用的非典型的抗精神病药(例如氯氮平或N-去甲基氯氮平)组合时，提供附加的功能性胆碱能活性；
iii)竞争毒蕈碱受体，从而降低具有毒蕈碱受体拮抗剂性质的非典型的抗精神病药(例如奥氮平)的抗胆碱能功能性作用。
同毒蕈碱和组胺能受体一样，存在其它机制，其可能对认知具有益处或副作用。例如，具有5-HT6拮抗剂和肾上腺素能(2拮抗剂性质的药物也可具有益处。某些非典型的抗精神病药也具有这些益处。
对于根据本发明的组合治疗的附加或同时治疗性给药，所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐，特别是沙可美林或其可药用盐和胆碱能药剂和/或非胆碱能药剂或其可药用盐、衍生物或溶剂化物可以以纯的形式分别给药。
然而，优选地将每种组分配制成任何合适的可药用且有效的组合物，其在体内提供有效水平的相应组分。
对于组合治疗，胆碱能药剂和/或非胆碱能药剂的每日剂量和单元剂量将取决于采用了哪种胆碱能药剂和/或非胆碱能药剂，但可典型地为当作为单一疗法给药时具体的胆碱能药剂和/或非胆碱能药剂的推荐剂量或批准剂量。
在本发明的一个优选的方面，附加给药功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐，特别是沙可美林或其可药用盐可允许胆碱能药剂和/或非胆碱能药剂的剂量比作为单一疗法开处方的胆碱能药剂和/或非胆碱能药剂时所正常推荐的剂量更低。
作为举例给出的下述实施例仅仅是用于阐述和帮助理解本发明：
实施例1
一种制备沙可美林的方法的实例如下：在10分钟期间，向在氮气下叔丁醇钾(94.1g；0.84mol)在四氢呋喃(250ml)中的搅拌溶液中加入3-(氰基甲基)奎宁环(quinucidine)(60g；0.4mol)在四氢呋喃(150ml)中的溶液。
搅拌该反应10分钟，然后冷却至0℃，按照使内部温度不超过25℃的速率加入亚硝酸异戊酯(51.5g0.44mol)。
搅拌该反应20分钟，然后用二甲亚砜(500ml)稀释。按照使温度不超过35℃的速率加入在二甲亚砜(100ml)中呈溶液的甲基甲苯磺酸酯(134g；0.72mol)。
再过20分钟后，加入碳酸钾水溶液(约5wt％ 500ml)，用乙酸乙酯(5×200ml)萃取该反应。先用5wt％的碳酸钾水溶液(4×250ml)洗涤该乙酸乙酯萃取液，然后用饱和碳酸钾(50ml)洗涤。
用乙酸乙酯(500ml)再萃取混合的水层，如上洗涤。用无水碳酸钾(200g)干燥混合的有机萃取物，真空浓缩，得到包含大约80wt％的3-[(氰基)(甲氧基亚氨基)-甲基]奎宁环(呈Z:E异构体的4:1混合物)的棕色油状物，(47.4g；0.245mol；61％)。
实施例2
下述患者研究是沙可美林对患有急性恶化的慢性精神分裂症的患者的功效和耐受性的小的IIa期、验证的(proof of concept)、51天、多中心、双盲、安慰剂-对照、升高剂量平行研究。总共二十八名患者，十九名患者接受沙可美林，九名患者接受安慰剂。沙可美林的每日滴注剂量为每日50(g至每日100(g至150(g，给药九天。
研究的主要目标是：
为了评价沙可美林对患有精神分裂症的患者的功效(包括：对精神分裂症的阳性和阴性症状和一般精神病理的作用)
该研究的第二个目的是：
评价沙可美林对患有精神分裂症的患者的神经认知(neurocognitive)功能的作用
研究沙可美林在治疗患有精神分裂症的患者中的安全性和可耐受性。
所述研究的结果显示如下：
1.对PANSS阳性症状-妄想、幻觉无效
2.PANSS阴性分量(subscale)的趋势。这些结果的进一步评价显示出该治疗差异是由沙可美林对症状的特定作用引起。
●在PANSS阴性中的益处—感情迟钝(blunted affect)、情感回避、抽象思维困难、缺乏自发性(lack of spontaneity)、刻板性思维
●在PANSS阴性中没有益处-情感协调差(poor rapport)、被动的/缺乏情感的回避社交
3.在PANSS一般性精神病理学分量中的趋势。这些结果的进一步评价表明该治疗差异是由沙可美林对症状比如焦虑、抑郁、运动迟缓、思想内容异常和缺乏判断和自知力的特定作用引起。
●在PANSS一般病态人格者中看到的益处—罪恶感、紧张、装相/摆姿势、运动迟缓、精神难以集中、意志力差、偏见、焦虑、抑郁、主动回避社交。
●在PANSS一般病态人格者中没有看到的益处—思想内容异常、缺乏判断/自知力，
●不可分析的：
●PANSS一般精神病理-躯体关注(somatic concern)、不合作、定向障碍、冲动控制差
4.言语记忆(Rivermead Story试验的一部分)的趋势，通过试验设计分析。
5.选择性注意和思想灵活性的趋势(Stroop Colour试验的一部分)，通过试验设计分析。
6.注意力和处理速度的趋势(Trail Making试验B的一部分)，通过试验设计分析。
该研究不足以表明统计学显著性，而是得到了有关沙可美林在治疗精神分裂症的阳性、阴性和认知症状中潜在功效的假设。
如下列出的对8名严重患者和4名安慰剂患者的数据分析证实沙可美林在治疗情感性症状、认知缺损和行为改变中有益，显示出在治疗定义为前驱综合征的症状群集中可能有益。
表-对患有至少中度严重((4)的每名患者在基准时的阳性和阴性综合征分数(PANSS)项目分析
Figure A200780023233D00161
*表明症状恶化
表(续)-对患有至少中度严重((4)的每名患者在基准时的阳性和阴性综合征分数(PANSS)项目分析
Figure A200780023233D00162
Figure A200780023233D00171
*表明症状恶化
在该研究中沙可美林的安全性和可耐受性数据与在其它适应症的临床研究中的观测值一致(参见实施例3)，显示出其是一种一般良好耐受的和安全的化合物。
实施例3
也在两个24周安慰剂对照实验中评价了沙可美林每日50(g一次或25(g每日两次，所述试验包括880名患有阿尔茨海默氏症的患者。在检查的剂量范围中，沙可美林是安全和良好耐受的。
应当理解，沙可美林是本发明所用的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂的一个实例。也可使用其它合适的功能性M1/M4激动剂或其组合。

Claims (39)

1.功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐用于治疗前驱综合症的用途。
2.功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐在制备用于治疗前驱综合症的药物中的用途。
3.如权利要求1或权利要求2所述的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐的用途，其中所述治疗是针对情感性症状、认知缺损或日常行为的变化。
4.如权利要求3所述的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐的用途，其中所述治疗是针对焦虑、情感淡漠、激动、愤怒或过敏、抑郁心境、睡眠障碍、精神难以集中、注意力和/或记忆力障碍、回避社交、工作和嗜好的兴趣丧失和/或卫生和仪容修饰退化。
5.如权利要求3所述的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐的用途，其中所述治疗是针对焦虑、情感淡漠、激动、愤怒或过敏、抑郁心境和/或睡眠障碍。
6.如权利要求3所述的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐的用途，其中所述治疗是针对精神难以集中和/或注意力和/或记忆力障碍。
7.如权利要求3所述的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐的用途，其中所述治疗是针对回避社交、工作和嗜好的兴趣丧失和/或卫生和仪容修饰退化。
8.如权利要求3所述的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐的用途，其中所述治疗是针对情感淡漠、激动、愤怒或过敏、抑郁心境、睡眠障碍、精神难以集中、注意力和/或记忆力障碍、回避社交、工作和嗜好的兴趣丧失和/或卫生和仪容修饰退化。
9.如权利要求3所述的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐的用途，其中所述治疗是针对情感淡漠、激动、愤怒或过敏、抑郁心境和/或睡眠障碍。
10.如权利要求3所述的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐的用途，其中所述治疗是针对焦虑、情感淡漠、激动、愤怒或过敏、回避社交、工作和嗜好的兴趣丧失和/或卫生和仪容修饰退化。
11.如权利要求3所述的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐的用途，其中所述治疗包括给药剂量为10μg-200μg的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂沙可美林。
12.如权利要求3所述的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐的用途，其中所述治疗包括给药剂量为20μg-100μg的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂。
13.如权利要求3所述的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐的用途，其中所述治疗包括给药剂量为25μg-50μg的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂沙可美林。
14.如权利要求3所述的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐的用途，其中所述治疗包括给药功能性毒蕈碱M1/M4激动剂，以单剂量或每日两次给药。
15.如权利要求3所述的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐的用途，其中所述治疗包括给药剂量为25μg的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂，每日两次。
16.如权利要求1至7中任一项所述的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐的用途，其中所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂是沙可美林。
17.一种通过给药功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐治疗前驱综合症的方法。
18.权利要求17所述的方法，其中所述治疗是针对情感性症状、认知缺损或日常行为的变化。
19.权利要求17所述的方法，其中所述治疗是针对焦虑、情感淡漠、激动、愤怒或过敏、抑郁心境、睡眠障碍、精神难以集中、注意力和/或记忆力障碍、回避社交、工作和嗜好的兴趣丧失和/或卫生和仪容修饰退化。
20.权利要求17所述的方法，其中所述治疗是针对焦虑、情感淡漠、激动、愤怒或过敏、抑郁心境、睡眠障碍、回避社交、工作和嗜好的兴趣丧失和/或卫生和仪容修饰退化。
21.权利要求17所述的方法，其中所述治疗是针对焦虑、情感淡漠、激动、愤怒或过敏、抑郁心境和/或睡眠障碍。
22.权利要求17所述的方法，其中所述治疗是针对精神难以集中和/或注意力和/或记忆力障碍。
23.权利要求17所述的方法，其中所述治疗是针对回避社交、工作和嗜好的兴趣丧失和/或卫生和仪容修饰退化。
24.权利要求17所述的方法，其中所述治疗是针对情感淡漠、激动、愤怒或过敏、抑郁心境、睡眠障碍、精神难以集中、注意力和/或记忆力障碍、回避社交、工作和嗜好的兴趣丧失和/或卫生和仪容修饰退化。
25.权利要求17所述的方法，其中所述治疗是针对情感淡漠、激动、愤怒或过敏、抑郁心境和/或睡眠障碍。
26.权利要求17所述的方法，其中所述治疗包括给药剂量为10μg-200μg的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂沙可美林。
27.权利要求17所述的方法，其中所述治疗包括给药剂量为20μg-100μg的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂。
28.权利要求17所述的方法，其中所述治疗包括给药剂量为25μg-50μg的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂沙可美林。
29.权利要求17所述的方法，其中所述治疗包括给药功能性毒蕈碱M1/M4激动剂，以单剂量或每日两次给药。
30.权利要求17所述的方法，其中所述治疗包括给药剂量为25μg的功能性毒蕈碱M1/M4激动剂，每日两次。
31.权利要求17所述的方法，其中所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂是沙可美林。
32.一种药物组合物，其包括组分功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐和至少一种胆碱能药剂和/或至少一种非胆碱能药剂。
33.如权利要求32所述的药物组合物，其中所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐是沙可美林或其可药用盐。
34.包括功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐和至少一种胆碱能药剂和/或至少一种非胆碱能药剂的药物组合物用于治疗前驱综合症的用途。
35.如权利要求34所述的药物组合物的用途，其中所述功能性毒蕈碱M1/M4激动剂或其可药用盐是沙可美林或其可药用盐。
36.一种通过给药如权利要求32所述的药物组合物治疗前驱综合症的方法。
37.如权利要求36所述的方法，其包括连续给药或交错给药以分开的药物组合物或装置形式的每种组分。
38.如权利要求36所述的方法，其中在治疗性给药一种或多种组分一段时间，接着接受给药一种或多种其它组分后，患者被稳定化。
39.如权利要求36所述的方法，其包括将同时给药的组分以包括或包含两种或多种组分的单一药物组合物或装置的形式，或者以各自包括一种组分的分开的组合物或装置的形式一起给药。
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