CN101466685A - 酶抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供式(I)的化合物，其中：R¹、R²、R³、R⁴和R⁵为在说明书和权利要求中定义的。式(I)的化合物用于治疗神经学疾病和神经变性疾病，例如焦虑、抑郁、阿尔茨海默病等。

Description

酶抑制剂

发明领域

本发明涉及二肽基肽酶IV(DP IV)抑制的领域，且特别涉及能穿过哺乳动物的血脑屏障的新的特异性DP IV-抑制剂、包含所述化合物的药物组合物和所述化合物用于特异性地抑制DP IV且对相关酶(例如DP IV-样酶)没有或具有很低活性的用途。

背景技术

DP IV是一种丝氨酸蛋白酶，其切割肽链的N端二肽，所述肽链优选地在倒数第二位含有脯氨酸残基。尽管还没完全确认DP IV在哺乳动物系统中的生物作用，但据信它在神经肽代谢、T细胞活化、癌细胞附着至内皮和HIV进入淋巴样细胞中起重要作用。

而且，发现DP IV对胰高血糖素样多肽1受体(GLP-1)和也称为胃抑肽(GIP)的葡萄糖依赖性促胰岛素肽的失活有关。由于GLP-1是胰的胰岛素分泌的主要刺激物并具有对葡萄糖处置的直接有益效果，因此在WO97/40832和US 6,303,661中，已证明DP IV和DP IV样酶活性的抑制代表一种有吸引力的方法，例如用于治疗2型糖尿病(也称为非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)。

已知DP IV抑制剂可用于治疗葡萄糖耐量降低和糖尿病(WO99/61431；Pederson RA等人，Diabetes 1998 47(8)：1253-1258和Pauly RP等人，Metabolism 199948(3)：385-389)。WO 99/61431公开了DP IV抑制剂及其盐，所述DP IV抑制剂包含氨基酸残基和噻唑烷或吡咯烷基团，特别是L-苏-异亮氨酰噻唑烷、L-别-异亮氨酰噻唑烷、L-苏-异亮氨酰吡咯烷、L-别-异亮氨酰噻唑烷、L-别-异亮氨酰吡咯烷。WO 03/72556公开了DP IV抑制剂及其盐，所述DP IV抑制剂包含谷氨酰胺酰基残基和噻唑烷或吡咯烷基团，特别是谷氨酰胺酰基噻唑烷和谷氨酰胺酰基吡咯烷。

低分子量DP IV抑制剂的更多实例是试剂比如四氢异喹啉-3-甲酰胺衍生物、N-取代的2-氰基吡咯和-吡咯烷、N-(N’-取代的甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷、N-((取代的甘氨酰基)噻唑烷、N-(取代的甘氨酰基)-4-氰基噻唑烷、硼羰基(boronyl)抑制剂和环丙基-稠合的吡咯烷。DP IV的抑制剂描述于US6,011,155；US 6,107,317；US 6,110,949；US 6,124,305；US 6,172,081；WO99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、DE 198 34 591、WO 97/40832、DE 196 16 486 C 2、WO 95/15309、WO 98/19998、WO 00/07617、WO99/38501、WO 99/46272、WO 99/38501、WO 01/68603、WO 01/40180、WO 01/81337、WO 01/81304、WO 01/55105、WO 02/02560、WO 01/34594、WO 02/38541、WO 02/083128、WO 03/072556、WO 03/002593、WO03/000250、WO 03/000180、WO 03/000181、EP 1 258 476、WO 03/002553、WO 03/002531、WO 03/002530、WO 03/004496、WO 03/004498、WO03/024942、WO 03/024965、WO 03/033524、WO 03/035057、WO 03/035067、WO 03/037327、WO 03/040174、WO 03/045977、WO 03/055881、WO03/057144、WO 03/057666、WO 03/068748、WO 03/068757、WO 03/082817、WO 03/101449、WO 03/101958、WO 03/104229、WO 03/74500、WO04/007446、WO 04/007468、WO 04/018467、WO 04/018468、WO 04/018469、WO 04/026822、WO 04/032836、WO 04/033455、WO 04/037169、WO04/041795、WO 04/043940、WO 04/048352、WO 04/050022、WO 04/052850、WO 04/058266、WO 04/064778、WO 04/069162、WO 04/071454、WO04/076433、WO 04/076434、WO 04/087053、WO 04/089362、WO 04/099185、WO 04/103276、WO 04/103993、WO 04/108730、WO 04/110436、WO04/111041、WO 04/112701、WO 05/000846、WO 05/000848、WO 05/011581、WO 05/016911、WO 05/023762、WO 05/025554、WO 05/026148、WO05/030751、WO 05/033106、WO 05/037828、WO 05/040095、WO 05/044195、WO 05/047297、WO 05/051950、WO 05/056003、WO 05/056013、WO05/058849、WO 05/075426、WO 05/082348、WO 05/085246、WO 05/087235、WO 05/095339、WO 05/095343、WO 05/095381、WO 05/108382、WO05/113510、WO 05/116014、WO 05/116029、WO 05/118555、WO 05/120494、WO 05/121089、WO 05/121131、WO 05/123685中，将其中有关所述抑制剂、它们的制备方法和它们的用途的教导以其全部引入本文作为参考。

有关DP IV-抑制剂用于治疗神经病学疾病的文献相对少。WO02/34242和WO 02/34242公开了DP IV-抑制剂经由增强中枢神经系统(CNS)内的NPY Y1受体介导的效应来维持或增强脑神经肽Y(NPY)系统的内源性神经学和神经心理学效应的医学用途。

WO 01/34594公开了包含脯氨酸模拟物的DP IV抑制剂和治疗患有选自下述病症的患者的方法：中风、肿瘤、局部缺血、帕金森病、记忆丧失、听力损失、视力丧失、偏头痛、脑损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、糖尿病神经病变和前列腺异常。

WO 05/079795涉及DP IV抑制剂用于预防神经变性疾病、认知障碍，延迟其发展或对其治疗以及用于改善记忆能力(短期和长期)和学习能力的用途。

Xu J等人，Bioorg Med Chem Lett 2006，Mar 1；16(5)：1346-9公开了作为具有DPP8和DPP9选择性的有效的DP IV-抑制剂的反式取代的β-甲基苯基丙氨酸衍生的酰胺。这些化合物经优化用于治疗代谢性疾病，因此，优选不能穿过血脑屏障。

Lankas GR等人，Diabetes 2005 54(10)：2988-2994已在2-周大鼠毒性研究和急性狗耐受性研究中试验了DP IV、DPP8/9和QPP的选择性抑制剂。在大鼠中，所述DPP8/9抑制剂产生脱发、血小板减少、网状细胞减少、脾扩大、多器官组织病理学变化和死亡。在狗中，所述DPP8/9抑制剂产生胃肠毒性。所述QPP抑制剂仅在大鼠中产生网状细胞减少，且表明选择性DP IV抑制剂在任一种类中都没有毒性。在人类体外模型中，还证明所述DPP8/9抑制剂减弱T细胞活化；在这些测定中，选择性DP IV抑制剂是无活性的。而且，人们发现之前报道的在免疫功能模型中有活性的DPIV抑制剂是更有效的DPP8/9抑制剂。这些结果提示评价可能的临床候选物的选择性对该类试剂的最佳安全特征会是重要的。

定义：

下述定义适用于整个说明书，特别是权利要求。

如本文使用的术语“药学可接受的”涵盖人类和兽医应用：例如术语“药学可接受的”涵盖兽医可接受的化合物或人类医学和卫生保健中可接受的化合物。

立体异构体：

要求保护的化合物的所有可能的立体异构体都包括在本发明中。当本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可相应地作为对映异构体存在。当所述化合物具有两个或多个手性中心时，它们还可作为非对映异构体存在。如果在“烯基”中的双键可分别形成E构型或Z构型，那么E和Z构型都包括在本发明的范围内。

要理解，独立分离的异构体(比如至少75％纯，特别是至少90％纯和特别是至少95％纯，例如至少99％纯)和异构体的混合物(例如所有可能的异构体的混合物，或者非对映异构体的两种对映异构体)都包括在本发明的范围内。

立体异构体的制备和分离：

当用于制备根据本发明的化合物的方法得到立体异构体的混合物时，可以通过常规方法比如制备色谱法来分离这些异构体。所述化合物可按外消旋形式制备，或者可以通过对映异构特异性(enantiospecific)合成或通过拆分制备单个对映异构体。例如，可以通过标准技术将所述化合物拆分成它们的对映异构体组分，比如通过与旋光活性的酸比如(-)二-对甲苯酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰基-1-酒石酸形成盐来形成非对映异构体对，接着进行分步结晶和再生游离碱。所述化合物也可以通过形成非对映异构的酯或酰胺，接着进行色谱分离和除去手性助剂来拆分。可选地，可以使用手性HPLC柱拆分所述化合物。

药学可接受的盐：

鉴于游离化合物及其盐形式的化合物之间的密切联系，当在本文中提及化合物时，也意指相应的盐，条件是在此情况下，这样是可能的或合适的。

所述药学可接受的盐通常为其中一个或多个碱性部分被无机酸或有机酸质子化的形式。代表性的有机酸或无机酸包括盐酸、氢溴酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、己糖酸或三氟乙酸。

本发明的化合物的所有药学可接受的酸加成盐形式都意在包括在本发明的范围内。本发明的化合物的非药学可接受的盐形式可具有制备药学可接受的盐的用途。

溶剂合物：

本发明的化合物可以与水(即水合物)或普通的有机溶剂形成溶剂合物，其作为本发明的一个方面被涵盖。药学可接受的溶剂(例如水合物)是具有特别意义。

多晶型物晶形：

另外，本发明的化合物(包括它们的盐和溶剂合物)可以作为结晶固体存在，且其所有的多晶型都包括在本发明的范围内。

前药：

本发明还将本发明的化合物的前药包括在其范围内。通常，这样的前药是在体内容易地转化成期望的治疗活性化合物的所述化合物的功能性衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，对于前药，术语“给药”包括用一种或多种本发明所述的化合物前药形式治疗所描述的多种病症，但是在将所述前药形式给药至个体后，其在体内转化成一种或多种本发明的化合物。

用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述在例如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard，Elsevier编著，1985和专利申请DE 198 28 113，DE 198 28 114，WO 99/67228和WO 99/67279中，其全部内容引入本文作为参考。

DP IV-抑制剂

术语“DP IV-抑制剂”或“二肽基肽酶IV抑制剂”通常是本领域技术人员已知的，并表示抑制DP IV的催化活性的酶抑制剂。

DP IV-活性

将“DP IV-活性”定义为二肽基肽酶IV(DP IV)的催化活性。这些酶是在包括肾、肝和肠的哺乳动物机体的多种组织中发现的脯氨酸后(更少程度地是丙氨酸后、丝氨酸后或甘氨酸后)切割丝氨酸蛋白酶，其中当脯氨酸或丙氨酸形成相邻于在它们的序列中的N端氨基酸的残基时，它们高度特异性地从生物活性肽的N端除去二肽。

DP IV-样酶

在少见的一组脯氨酸特异性蛋白酶中，DP IV最初被认为是对作为在多肽链氨基端的倒数第二位的残基的脯氨酸具有特异性的唯一的膜结合酶。然而，最近已鉴定了其他分子，它们甚至在结构上与DP IV是非同源的，但却具有相应的酶活性。迄今为止鉴定出的DP IV-样酶为例如成纤维细胞活化蛋白α、二肽基肽酶IVβ、二肽基氨肽酶样蛋白、N-乙酰化的α-连接的酸性二肽酶、休眠细胞脯氨酸二肽酶、二肽基肽酶II、诱蛋白和二肽基肽酶IV关联蛋白(DPP8)，并描述在Sedo & Malik(Sedo & Malik，Dipeptidyl peptidase IV-like molecules：homologous proteins or homologousactivities？Biochimica et Biophysica Acta 2001 36506：1-10)的综述文章中。

其他DPIV-样酶公开在WO 01/19866、WO 02/04610、WO 02/34900和WO 02/31134中。WO 01/19866公开了新的人类二肽基氨肽酶(DPP8)，其结构和功能与DPIV和成纤维细胞活化蛋白(FAP)类似。WO 02/04610提供了调节人类二肽基肽酶IV-样酶的试剂和结合至人类二肽基肽酶IV-样酶基因产物的试剂。这些试剂可在预防、改善或调节功能障碍或疾病中起作用，所述功能障碍或疾病包括但不限于：肿瘤及外周和中枢神经系统病症，包括疼痛和神经变性疾病。WO 02/04610的二肽基肽酶IV-样酶是本领域熟知的。在基因库数据库中，该酶登记为KIAA1492(2001年2月登记，2000年4月4日递交，AB040925)

WO 02/34900公开了与DP IV和DPP8的氨基酸序列具有显著同源性的二肽基肽酶9(DPP9)。WO 02/31134公开了三种DP IV-样酶DPRP1、DPRP2和DPRP3。序列分析显示：DPRP1与DPP8相同(如在WO 01/19866中所公开)，DPRP2与DPP9相同，且DPRP3与KIAA1492相同(如在WO02/04610所公开)。

个体

如本文使用的术语“个体”指动物，比如哺乳动物，特别是人类，其为治疗、观察或试验的对象。

治疗有效量

如本文使用的术语“治疗有效量”指研究人员、兽医、医生或其他临床医师寻求的在组织系统、动物或人类中足以引起生物学或医学应答的本发明化合物或药物试剂的量，所述应答包括减轻正在治疗的疾病或病症的症状。

组合物

如本文使用的术语“组合物”意指包括含有治疗有效量的要求保护的化合物的产品，以及直接地或间接地从要求保护的化合物的组合得到的任何产品。

联合给药、组合

“联合给药”或“组合”包括给药包括至少一种本发明的DP IV-抑制剂和至少一种其他药剂(例如：如在“药物组合”部分中列出的)的制剂或基本上同时给药每种试剂的单独制剂。所述DP IV-抑制剂和其他药剂可以同时或顺次给药，正如可以是合适的治疗方案所需的，经由相同的或不同的给药途径给药。

预防

术语“预防”表示预防性地向健康患者给药所述组合以预防本文提及病症的发作。此外，术语“预防”表示预防性地向处于病症前期、将被治疗的患者给药这样的组合。

延迟

本文使用的术语“延迟发展”表示将所述组合(比如组合的制剂或药物组合物)给药至要治疗的处于病症前期的患者，其中诊断出患者处于相应病症的前期形式。

治疗

术语“治疗”被理解为为了抗击疾病、病症或紊乱而管理和护理患者。

尽管病因可能不同，但是患有神经变性疾病的患者有可能显示出导致精神功能和躯体功能受损的局部或广泛性的脑细胞的萎缩。

痴呆

如本文使用的术语“痴呆”包括阿尔茨海默型痴呆、帕金森型痴呆、亨廷顿型痴呆、匹克型痴呆、克雅型痴呆、老年性痴呆、早老性痴呆、原发性相关痴呆、创伤相关痴呆、中风相关痴呆、颅出血相关痴呆、血管性痴呆及包括急性、慢性或复发形式的痴呆。

化学品定义

在整个说明书和权利要求书中，除非特别限定，表述“烷基”表示C_1-12烷基，比如C_1-6烷基(例如C_1-4烷基)。烷基可以是直链或支链的。适当的烷基包括例如甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、叔丁基和仲丁基)、戊基(例如正戊基)、己基(例如正己基)、庚基(例如正庚基)和辛基(例如正辛基)。

其他合适的烷基包括1-乙基-丙基、3-甲基-丁基和2，2-二甲基-丙基)和3，3-二甲基-丁基)、壬基(例如正壬基和7-甲基-辛基)和癸基(例如正癸基)，特别是甲基和乙基。更多合适的烷基包括异丁基。

“低级烷基”指具有1-4个碳原子的烷基，例如甲基或乙基。

例如在表述“烷氧基”中的表述“烷”应当根据“烷基”的定义来解释。

示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基。其他实例包括壬氧基和癸氧基。更多实例包括正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基和正辛氧基)。

例如在表述“硫烷基”中表述“烷”应当根据“烷基”的定义来解释。示例性硫烷基包括甲硫基。

例如在表述“烷酰基”中的表述“烷”应当根据“烷基”的定义来解释。示例性的烷酰基(即酰基基团)包括乙酰基(即乙酰基)、丙酰基和丁酰基。

除非特别限定，表述“酰基”表示C_1-12酰基残基，比如C_1-8酰基残基例如C_1-6酰基残基，特别是C_1-4酰基残基。酰基的实例包括之前提及的烷酰基基团。

在表述“卤代烷基”和“卤代烷氧基”中的表述“烷”应当根据“烷基”的定义来解释。例如术语“C_1-6卤代烷基”指被至少一个卤素原子(例如氟、氯或溴)取代的C_1-6烷基。C_1-6氟烷基代表被至少一个氟原子取代的C_1-6烷基(比如上文特别描述的那些)，包括例如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基(特别是三氟甲基)。表述C_1-6卤代烷氧基和C_1-6氟烷氧基可相应解释。

除非特别限定，表述“烯基”表示C_2-12烯基基团，比如C_2-6烯基基团(例如C_2-4烯基基团)，其包含至少一个在任何期望位置的双键，并且其不包含任何三键。烯基基团可以是直链或支链的。示例性的烯基基团包括丙烯基、丁烯基。其他实例包括乙烯基、戊烯基和己烯基。示例性的烯基基团包括两个双键，包括戊二烯基，例如(1E，3E)-戊二烯基。

除非特别限制，表述“炔基”表示C_2-12炔基基团，比如C_2-6炔基基团(例如C_2-4炔基基团)，其包含至少一个在任何期望位置的三键。炔基基团可以是直链或支链的。示例性的炔基基团包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。更多实例包括乙炔基、戊炔基和己炔基。

通常，术语“炔基基团”还包括具有双键和三键的化合物，即“烯炔基(alkeninyl groups)”，例如具有一个双键和一个另外的三键。因此，作为一个实例，可以给出基团4，7-二甲基-辛-6-烯-2-炔-1-基(即-CH₂-C≡C-CH(CH₃)-CH₂-CH＝C(CH₃)₂)。

表述“氨基”指伯胺、仲胺或叔胺基团。合适的氨基由式-NR^aR^b表示，其中R^a和R^b选自氢或烷基(例如C_1-4烷基)或者R^a和R^b可以结合在一起形成任选地包含其他N或O原子的4-7元环。氨基的实例包括NH₂、NHMe、NMe₂、NHEt、NEt₂、NMeEt、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和N-甲基哌嗪。

除非限定为“仲胺或叔胺”，表述“胺”指NH₂。

示例性的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

除非特别限定，表述“碳环”表示其中所有环原子为碳的任何环系统，并典型地包含三至十二个环碳原子，适当地为三至十个碳原子，更适当地为三至八个碳原子。碳环基团可为饱和或部分不饱和的。但不包括芳族环。碳环基团的实例包括单环、双环和三环环系统，特别是单环和双环环系统。其他碳环基团包括桥环系统(例如双环[2.2.1]庚烯基)。碳环基团的具体实例为环烷基基团。碳环基团的另一实例为环烯基。碳环基团的另一实例为环炔基基团。

除非特别限定，术语“环烷基”表示C_3-12环烷基，比如C_3-10环烷基(例如C_3-8环烷基基团)。示例性的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。最合适的环碳原子数为三至六。除非特别限定，术语“环烯基”表示C_5-12环烯基，例如C_5-10环烯基比如C_5-8环烯基(例如C_6-8环烯基或C_5-6环烯基)。具体的实例为环己烯基。更多具体实例包括环丙烯基、环庚烯基和环辛烯基。最合适的环碳原子数为五至六。

其他示例性的碳环基团包括桥环系统(例如双环[2.2.1]庚基双环[2.2.1]庚烯基和金刚烷，它们被认为分别是环烯基和环烷基基团的实例。

术语“C_3-6环烷基亚胺”指其中环碳原子中的一个被氮原子替代的C_3-6环烷基基团。示例性的C_3-6环烷基亚胺基团包括氮杂环丁烷(也称为三亚甲基亚胺，其可以是1-氮杂环丁烷、2-氮杂环丁烷或3-氮杂环丁烷，特别是3-氮杂环丁烷)、吡咯烷(包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基)和哌啶(包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基)。

除非特别限定，表述“杂环的”或“杂环”表示碳环残基(例如环烷基，如环戊基或更特别是环己基)，其中一个或多个(例如1、2、3或4个，比如1、2或3个，特别是1或2个，特别是1个)环原子被选自N、S或O的杂原子替代。术语“C_3-12杂环”指其中至少一个环碳原子被杂原子替代的C_3-12碳环基团。因此，杂环基团可以是单环的或可以可选地是双环的。更普遍地，其为单环。包含一个杂原子的示例性的杂环基团包括：三元环(例如环氧乙烷氮丙啶、硫杂丙环)；四元环(例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷)；五元环(例如吡咯烷和四氢呋喃，以及吡咯啉和四氢噻吩)；以及六元环(例如哌啶或四氢吡喃)。包含两个杂原子的示例性的杂环基团包括五元环(例如吡唑啉、咪唑啉、吡唑烷、咪唑烷、二氧戊环、噻唑烷、噁唑烷)和六元环(例如吗啉和哌嗪以及二噁烷)。杂环基团的更具体的实例为环烯基(例如环己烯基基团)，其中一个或多个(例如1、2或3个，特别是1或2个，特别是1个)环原子被选自N、S和O的杂原子替代。这样的基团的实例为二氢吡喃基(例如3，4-二氢-2H-吡喃-2-基-)。

桥连杂环基团的一个实例为阿托品(utropine)。

除非特别限定，表述“芳基”表示C_6-12芳基基团，适宜地为C_6-10芳基基团，更适宜地为C_6-8芳基基团。芳基基团包含至少一个芳族环(例如一个、两个或三个环)，但也可包括部分或完全不饱和的环。具有一个芳族环的典型的芳基基团的一个实例为苯基。具有两个芳族环的芳族基团的实例包括萘基。萘基的实例包括萘-1-基-和萘-2-基-。其包含部分或完全不饱和的环的芳基基团的实例包括并环戊二烯、茚和茚满。其他芳基基团包括三环比如蒽。

除非特别限定，表述“杂芳基”表示其中一个或多个(例如1、2、3或4个，比如1、2或3个)环原子被选自N、S和O的杂原子替代的芳基，或者包含一个或多个(例如1、2、3或4个，比如1、2或3个)选自N、S和O的环原子的5元芳族环。示例性的具有一个杂原子的单环杂芳基基团包括：五元环(例如吡咯、呋喃、噻吩)和六元环(例如吡啶，比如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)。示例性的具有两个杂原子的单环杂芳基基团包括：五元环(例如吡唑(例如吡唑-3-基)、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、比如咪唑-1-基，咪唑-2-基咪唑-4-基)；六元环(例如哒嗪、嘧啶、吡嗪)。示例性的具有三个杂原子的单环杂芳基基团包括：三唑例如1，2，3-三唑和1，2，4-三唑。示例性的具有四个杂原子的单环杂芳基基团包括四唑。

示例性的双环杂芳基基团包括喹啉、苯并噻吩、吲唑、吲哚和嘌呤。示例性的双环杂芳基基团还包括异喹啉、喹嗪、苯并二氧戊烷、苯并二噁烷、苯并二氧杂环庚二烯(例如吲哚-6-基)、二氢吲哚、苯并咪唑。双环杂芳基基团的更多实例包括(例如1H-吲哚-6-基)、苯并咪唑、苯并吡喃、苯并二氧戊烷、苯并二噁烷(例如2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)和苯并二氧杂环庚二烯。

示例性的三环杂芳基基团包括咔唑和吖啶基团。

除非特别限定，表述“-烷基芳基”表示经由亚烷基基团(比如C_1-6亚烷基基团例如C_1-4亚烷基基团)连接的芳基。-烷基芳基的实例包括：-甲基芳基和-乙基芳基(例如1-芳基乙基-或2-芳基乙基-)；或苯基烷基-，其可任选地被取代。-烷基芳基官能基的具体实例包括：苯基甲基-(即苄基)、苯基乙基-(例如2-苯基乙-1-基或1-苯基-乙-1-基)、对甲苯基-甲基-、(对甲苯基)-乙基-、(间甲苯基)-甲基-、(间甲苯基)-乙基-、(邻甲苯基)-甲基-、(邻甲苯基)-乙基-、2-(4-乙基-苯基)-乙-1-基-、(2，3-二甲基-苯基)-甲基-、(2，4-二甲基-苯基)-甲基-、(2，5-二甲基-苯基)-甲基-、(2，6-二甲基-苯基)-甲基-、(3，4-二甲基-苯基)-甲基-、(3，5-二甲基-苯基)-甲基-、(2，4，6-三甲基-苯基)-甲基-、(2，3-二甲基-苯基)-乙基-、(2，4-二甲基-苯基)-乙基-、(2，5-二甲基-苯基)-乙基-、(2，6-二甲基-苯基)-乙基-、(3，4-二甲基-苯基)-乙基-、(3，5-二甲基-苯基)-乙基-、(2，4，6-三甲基-苯基)-乙基-、(2-乙基-苯基)-甲基-、(3-乙基-苯基)-甲基-、(4-乙基-苯基)-甲基-、(2-乙基-苯基)-乙基-、(3-乙基-苯基)-乙基-、(4-乙基-苯基)-乙基-、2-氟-苄基、(1-甲基-2-氟-苯-6-基)-甲基-、(1-甲基-2-氟-苯-4-基)-甲基-、(1-甲基-2-氟-苯-6-基)-乙基-、(1-甲基-2-氟-苯-4-基)-乙基-、1H-茚基-甲基-、2H-茚基-甲基-、1H-茚基-乙基-、2H-茚基-乙基-、茚满基-甲基-、茚满-1-酮-2-基-甲基-、茚满-1-酮-2-基-乙基-、四氢萘基-甲基-、四氢萘基-乙基-、芴基-甲基-、芴基-乙基-、二氢萘基-甲基-、二氢萘基-乙基-或(4-环己基)-苯基-甲基-、(4-环己基)-苯基-乙基-。

除非特别限定，表述“-烷基杂芳基”表示经由亚烷基基团连接的杂芳基残基，所述亚烷基基团比如C_1-6亚烷基部分，例如C_1-4亚烷基基团。-烷基杂芳基的实例包括-甲基杂芳基和-乙基杂芳基(例如1-杂芳基乙基-和2-杂芳基乙基-)。-烷基杂芳基基团的具体实例包括吡啶基甲基-、N-甲基-吡咯-2-甲基-N-甲基-吡咯-2-乙基-、N-甲基-吡咯-3-甲基-、N-甲基-吡咯-3-乙基-、2-甲基-吡咯-1-甲基-、2-甲基-吡咯-1-乙基-、3-甲基-吡咯-1-甲基-、3-甲基-吡咯-1-乙基-、4-吡啶并-甲基-、4-吡啶并-乙基-、2-(噻唑-2-基)-乙基-、2-乙基-吲哚-1-甲基-、2-乙基-吲哚-1-乙基-、3-乙基-吲哚-1-甲基-、3-乙基-吲哚-1-乙基-、4-甲基-吡啶-2-甲基-、4-甲基-吡啶-2-基-乙基-、4-甲基-吡啶-3-甲基-、4-甲基-吡啶-3-乙基-。

术语“卤素”和“卤代”包括氟、氯、溴和碘，特别是氟、氯和溴，特别是氟和氯(例如氟)。

发明概述：

根据本发明，提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，包括它们的所有互变异构体和立体异构体：

其中

R¹代表选自下述的基团：

C_1-12烷基；-C_1-6烷基OC_1-6烷基；C_2-12烯基；C_2-12炔基；C_1-12烷基氨基；芳基、-芳基-芳基；-C_1-6烷基芳基；-C_1-6烷基芳基-芳基；-C_1-6烷基芳基-杂芳基；

-C_1-6烷基杂芳基-芳基；-C_1-6烷基杂芳基-杂芳基；-C_1-6烷基(芳基)₂；

-C_1-6烷基(杂芳基)₂；-C_1-6烷基(杂芳基)(芳基)；-C_1-6烷基O芳基；

-C_1-6烷基NR⁹芳基；-C_2-6烯基芳基；-C_2-6炔基芳基；杂芳基；

-C_1-6烷基杂芳基；-C_1-6烷基(杂芳基)₂；-C_1-6烷基O杂芳基；

-C_1-6烷基NR⁹杂芳基；-C_2-6烯基杂芳基；-C_2-6炔基杂芳基；

-C_3-12碳环；-C_1-6烷基C_3-12碳环；-C_1-6烷基OC_3-12碳环；

-C_1-6烷基NR⁹C_3-12碳环；-C_2-6烯基C_3-12碳环；

-C_2-6炔基C_3-12碳环；-C_3-12杂环；-C_1-6烷基C_3-12杂环；

-C_2-6烯基C_3-12杂环和-C_2-6炔基C_3-12杂环；

所述烷基、烯基或炔基中任一个可以任选地被一个或多个卤素和/或羟基取代；

且所述碳环和杂环中任一个可以任选地被一个或多个甲基取代；

R²代表选自下述的基团：-C_1-6烷基NR¹⁰R¹¹和任选地N被R¹²取代的-C_3-6环烷基亚胺；

且R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地代表氢或低级烷基；

R³代表H；卤素；C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基；

R⁴代表H；卤素；C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基；

R⁵代表H；卤素；C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基；

且其中上述碳环和杂环基团中任一个可以任选地被一个或多个选自下述的基团取代：

(i)C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基(例如C_1-6烷基)；

(ii)C_1-6卤代烷基(例如C_1-6氟烷基，如-CF₃)；

(iii)卤素(例如氟、氯和溴)；

(iv)氧代；

(v)-S-C_1-6烷基(例如甲硫基)、-S(O)-C_1-6烷基和-S(O)₂-C_1-6烷基；

(vi)氰基；

(vii)硝基；

(viii)氨基(例如-NH₂、-NHC_1-6烷基(例如-NHMe)、-N(C_1-6烷基)₂(例如二甲氨基-))；

(ix)-OR¹³；其中R¹³可以代表氢、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基或C_1-6卤代烷基(例如氢或C_1-6烷基(例如Me))；

(xii)-C(O)OR¹³；其中R¹³如上文所定义；

(xiii)-S(O)₂-C_3-12环烷基；

(xiv)-S(O)₂-C_1-6烷基；

(xv)-S(O)₂-氨基；

(xvi)-C(O)-氨基；

(xvii)C_1-6烷酰基(例如COMe)；以及

(xviii)C_1-6烷氧基C_1-6烷酰基；

且其中上述芳基和杂芳基基团中任一个可以任选地被一个或多个选自下述的基团(例如1、2或3个，特别是一个或两个基团)取代：

(i)C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基(例如C_1-6烷基)；

(ii)C_1-6卤代烷基(例如C_1-6氟烷基，如-CF₃)；

(iii)卤素(例如氟、氯和溴)；

(iv)氧代；

(v)-S-C_1-6烷基(例如甲硫基)、-S(O)-C_1-6烷基和-S(O)₂-C_1-6烷基；

(vi)氰基；

(vii)硝基；

(viii)氨基(例如-NH₂、-NHC_1-6烷基(例如-NHMe)、-N(C_1-6烷基)₂(例如二甲氨基-))；

(ix)-OR¹³；其中R¹³可以代表氢、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基或C_1-6卤代烷基(例如氢或C_1-6烷基(例如Me))；

(xii)-C(O)OR¹³；其中R¹³如上文所定义；

(xiii)-S(O)₂-C_3-12环烷基；

(xiv)-S(O)₂-C_1-6烷基；

(xv)-S(O)₂-氨基；

(xvi)-C(O)-氨基；

(xvii)C_1-6烷酰基(例如COMe)；

(xviii)C_1-6烷氧基C_1-6烷酰基；

(xix)-C_2-6烯氧基-；

(xx)C_2-6炔氧基-；

(xxi)C_1-6烷氧基C_1-6烷基-；

(xxii)-C(O)N(C_1-6烷基)₂、-C(O)NH₂和-C(O)NH(C_1-6烷基)；以及

(xxiii)C_3-12环烷基。

附图简述

图1四阶张量相遇试验(Tetradic encounter test)：用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物的总移动距离(上图)和在该试验的最初和最后5分钟期间(下图)的移动距离。平均值±SEM。

图2四阶张量相遇试验：用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物在中心花费的时间(上图)和可用空间的使用(下图)。平均值±SEM。

图3四阶张量相遇试验：用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物攻击性行为花费的时间(上图)和防卫性行为花费的时间(下图)。平均值±SEM。

图4四阶张量相遇试验：用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物的非对抗性社会行为花费的时间(上图)和遇见伙伴的时间平均距离(time mean distance)(下图)。平均值±SEM，单个比较对赋形剂：^*p<0.05，^**p<0.01。

图5四阶张量相遇试验：用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物遇见伙伴的空间距离的分布。平均值±SEM，单个比较对赋形剂：^*p<0.05，^**p<0.01，^***p<0.001。

图6四阶张量相遇试验：用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物空间距离的动态(交叉距离路线)。平均值±SEM。

图7四阶张量相遇试验：用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物的行为同步。根据四种模式来测试同步：非社会活动、友好接触、攻击、防卫。平均值±SEM。

图8四阶张量相遇试验：用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物的行为同步。根据涉及社会行为的三种模式来测试同步：友好接触、攻击、防卫。平均值±SEM。

图9四阶张量相遇试验：用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物的行为同步。根据友好接触来测试同步。平均值±SEM。

图10四阶张量相遇试验：用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物的行为同步。根据攻击来测试同步。平均值±SEM。

图11用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物的体重和食物摄入的进展。用方形指示昼夜节律测量的天数，用箭头指示强迫游泳的时间点。平均值±SEM。

图12用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物的液体摄入和实施例130b剂量的进展。用方形指示昼夜节律测量的天数，用箭头指示强迫游泳的时间点。平均值±SEM。

图13用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物在昼夜节律测量第2天中的总移动距离。平均值±SEM。用方形指示黑夜阶段。

图14用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物在昼夜节律测量第2天中的快速运动。平均值±SEM。

图15用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物在昼夜节律测量第2天中的缓慢运动。平均值±SEM。

图16用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物在昼夜节律测量第2天中的小的运动。平均值±SEM。

图17用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物在昼夜节律测量第2天中使用的可用空间。平均值±SEM。

图18用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物在黑夜阶段(昼夜节律测量第2天)的第一小时中的运动刻板(locomotor stereotypies)。平均值±SEM。

图19用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物在昼夜节律测量第2天中后腿站立(rear)花费的时间部分。平均值±SEM。

图20用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物在昼夜节律测量第2天中在食物地点后腿站立花费的时间部分。平均值±SEM。

图21用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物在昼夜节律测量第2天中在液体地点后腿站立花费的时间部分。平均值±SEM。

图22用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物在昼夜节律测量第2天中饮水回合(drinking bouts)的累积次数。平均值±SEM。用方形指示黑夜阶段。

图23用赋形剂和用不同剂量的实施例130b处理的动物在昼夜节律测量第2天中进食回合(feeding bouts)的累积次数。平均值±SEM。用方形指示黑夜阶段。

图24向雄性Wistar大鼠口服给药(n＝4-6；平均值±sd)DP IV抑制剂后的平均血浆浓度(μg/ml)。

图25向雄性Wistar大鼠动脉内给药(n＝4-6；平均值±sd)DP IV抑制剂后的平均血浆浓度(μg/ml)。

发明详述

典型地，碳环和杂环是未取代的或最多被一个取代基取代(例如它们是未取代的)。

典型地，芳基和杂芳基是未取代的或最多被一个取代基取代(例如它们被一个取代基取代)。

取代的芳基的实例包括4-氟-苯基-、3-氟-苯基-、五氟-苯基-、4-羟基苯基-、3-硝基-苯基-、4-(三氟甲基)-苯基-和4-苯胺基-、2-氯苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-氯-6-氟苯基、4-溴苯基、3-氟苯基、2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、3-氯苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氟苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氟-5-溴苯基、2，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、2，5-二氟苯基、3-甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二氯苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基和4-三氟甲基苯基。

取代的杂芳基的实例包括N-甲基-2-吡咯基、2-甲基-1-吡咯基和3-甲基-2-吡咯基、6F-(1H)-吲哚-3-基-、5-硝基-吡啶-2-基、5-甲基-呋喃-2-基、5-甲基-1H-吡唑-4-基、5-甲基-吡嗪-2-基。

取代的碳环基团的实例包括甲基环己基。通常的碳环是未取代的。

取代的杂环基团的实例包括吡咯烷酮。通常杂环是未取代的。

在本发明的一个实施方案中，R¹代表C_1-12烷基(例如C_1-6烷基)。特别有意义的R¹C_1-12烷基(例如C_1-6烷基)基团包括乙基和戊基。其他有意义的R¹C_1-12烷基包括丙基、己基和壬基，例如乙基-、正丙基-、正戊基-、3-甲基-丁基-、2，2-二甲基-丙基-、正己基-、3，3-二甲基-丁基-或7-甲基-辛基-。当R¹代表C_1-6烷基时，更多实例包括甲基、正丙基、异丙基、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、(例如正戊基)、2，2-二甲基丙基和己基(例如正己基)。

取代的烷基的实例包括乙-2-醇-、丙-2-醇-、丙-3-醇-、戊-5-醇-和己-6-醇-。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_1-12烯基。特别有意义的R¹C_1-12烯基包括乙烯基和丙烯基。

当R¹代表C_1-12烯基时，其他实例包括丙烯-2-基、2-甲基-丙烯-2-基、丁烯-2-基和丁烯-3-基。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_2-12炔基。特别有意义的R¹C_1-12炔基包括乙炔基和丙炔基。当R¹代表C_2-12炔基时，其他实例包括丙炔-2-基、丁炔-2-基和丁炔-3-基。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表芳基。特别有意义的R¹芳基为任选地被取代的苯基。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表杂芳基。特别有意义的R¹杂芳基包括可任选地被取代的吡啶基(例如2-吡啶基)。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_1-6烷基OC_1-6烷基，例如C_1-6烷基OMe比如2-(甲氧基)-乙基-。其中烷基被取代的又一实例为1-(乙氧基)-乙-2-醇。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_1-12烷基氨基。实例包括2-(乙胺)-乙基-、2-(环己胺)-乙基-、2-(二异丙胺)-乙基-和3-(环己胺)-丙基-。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表-芳基-芳基，例如联苯基。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表-C_1-6烷基芳基(例如-C_1-4烷基芳基)。特别有意义的C_1-6烷基芳基包括甲基芳基、乙基芳基、丙基芳基和丁基芳基，尤其是甲基芳基和乙基芳基。最典型地，芳基为可任选地被取代的苯基。典型地，苯基被一个或两个取代基(特别是一个取代基)取代。例如，取代基可选自C_1-6烷基(例如甲基)、卤素(例如Br、C、F)C_1-6卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)和C_1-6烷氧基(例如甲氧基)。其他示例性的取代基包括羟基和C_1-6卤代烷基(例如三氟甲基)。更多示例性的取代基选自乙基、乙氧基、硫甲基、硫乙基和三氟甲基。

R¹C_1-6烷基芳基的一个具体实例为：苄基-。

-烷基-芳基的更具体的实例包括2-氟-苄基-、(3-氟-苄基)-、(2-氯-苄基)-、(4-氯-苄基)-、(2-甲基-苄基)-、(4-甲基-苄基)-、(3-甲氧基-苄基)-、(2-乙氧基-苄基)-、(3-三氟甲基-苄基)-、(2-三氟甲基-苄基)-、(2，4-二氟-苄基)-、(3，4-二氟-苄基)-、(2，5-二氟-苄基)-、(2，6-二氟-苄基)-、(2，3-二氯-苄基)-、(2，4-二氯-苄基)-、(3，4-二氯-苄基)-和(2-氯-6-氟-苄基)-。其他实例包括2-苯基-乙基-、3-苯基-丙基-和4-苯基-丁基-。更具体的实例包括：(4-溴-苄基)-、(2-甲氧基-苄基)-、(4-甲氧基-苄基)-、(4-三氟甲基-苄基)-、(2-三氟甲氧基-苄基)-、(4-三氟甲氧基-苄基)-、(5-溴-2-氟-苄基)-、(2-氟-3-三氟甲基-苄基)-、(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-、(2，4-二甲氧基-苄基)-、(3，4-二甲氧基-苄基)-、(4-羟基-苯基)-乙基-、(1-苯基)-乙-2-醇-、2-(2-氟-苯基)-乙基-、2-(4-氟-苯基)-乙基-、2-(2-氯-苯基)-乙基-、2-(3-氯-苯基)-乙基-、2-(4-氯-苯基)-乙基-、2-(4-溴-苯基)-乙基-、2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-和2-(2，2-二氯-苯基)-乙基-。更多实例包括2，6-二氯-苄基、2-氯-4-氟-苄基、4-氟-苄基和5-溴-2-氟-苄基。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_1-6烷基芳基-芳基，例如(联苯-4-基)-甲基-。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_1-6烷基(芳基)₂。实例包括2，2-二苯基-乙基-和3，3-二苯基-丙基-。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_1-6烷基(杂芳基)₂，例如乙基(2，2-杂芳基)₂。实例包括2，2-二吡啶基-乙基-、3，3-二吡啶基-丙基-和2，2-二呋喃基-乙基。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_2-6烯基芳基。实例包括乙烯基芳基，例如乙烯基苯基，所述苯基可任选地被取代。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_2-6炔基芳基。实例包括乙炔基芳基，例如乙炔基苯基，所述苯基可任选地被取代。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_1-6烷基芳基-杂芳基，例如(2-吡啶基)-4-苯基-2-乙基。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_1-6烷基杂芳基-芳基，例如4-苯基-2-吡啶基-2-乙基。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_1-6烷基杂芳基-杂芳基，例如4-(2-吡啶基)-2-吡啶基-2-乙基。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_1-6烷基(杂芳基)(芳基)，例如2-苯基-2-吡啶基-乙基。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_1-6烷基杂芳基(例如-C_1-4烷基-杂芳基)。特别地，有意义的C_1-6烷基杂芳基基团包括甲基杂芳基和乙基杂芳基。另一有意义的C_1-6烷基杂芳基基团为丙基杂芳基。例如，有意义的C_1-6烷基杂芳基基团包括C_1-6烷基苯并间二氧杂环戊烯基-、C_1-6烷基呋喃基-、C_1-6烷基硫苯基-、C_1-6烷基吡啶基-、C_1-6烷基吡嗪基-、C_1-6烷基嘧啶基-、C_1-6烷基哒嗪基-、C_1-6烷基异噁唑基-、C_1-6烷基吲哚基-和C_1-6烷基咪唑基-，所述杂芳基基团可任选地被取代。当R¹代表C_1-6烷基杂芳基时，合适的所述杂芳基基团被一个或两个取代基(特别是一个取代基)取代，所述取代基例如选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6硫烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6卤代烷氧基，特别是卤素和C_1-6烷基。当杂芳基基团被C_1-6烷基取代时，合适的所述C_1-6烷基为甲基或乙基，特别是甲基。当杂芳基基团被C_1-6烷氧基取代时，合适的所述C_1-6烷氧基为甲氧基或乙氧基，特别是甲氧基。当杂芳基基团被C_1-6硫烷基取代时，合适的所述C_1-6硫烷基基团为硫甲基或硫乙基，特别是硫甲基。当杂芳基基团被C_1-6卤代烷基取代时，合适的所述C_1-6卤代烷基基团为C_1-6氟烷基，例如三氟甲基。当杂芳基基团被C_1-6卤代烷氧基，合适的所述C_1-6卤代烷氧基为C_1-6氟烷氧基基团，例如三氟甲氧基。当杂芳基基团被卤素取代时，合适的所述卤素基团为氟、氯或溴，特别是氟或氯。

未取代的R¹C_1-6烷基杂芳基基团的具体实例包括：(噻吩-3-基)-甲基-、(吡啶-2-基)-甲基-、(吡啶-3-基)-甲基-、(吡啶-4-基)-甲基-。C_1-6烷基杂芳基的其他具体实例包括3-(咪唑-1-基)-丙基-2-(吡啶-2-基)-乙基-、2-(吡啶-3-基)-乙基-、(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲基-、2-(1H-吲哚-3-基)-乙基。取代的R¹C_1-6烷基杂芳基基团的具体实例包括：(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基-、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基-，3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-丙基-、(5-甲基-异噁唑-3-基)-甲基-、(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲基-、2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基-2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-乙基-和(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基。更多实例包括(1-甲基-吡咯-2-基)-甲基-、(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基-、(苯并-[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-、(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-4-基)-甲基-、呋喃-2-基-甲基-、呋喃-3-基-甲基-、吡咯-2-基-甲基-、吡咯-3-基-甲基-和噻吩-2-基-甲基-。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_2-6烯基杂芳基，例如乙烯基杂芳基。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_2-6炔基杂芳基，例如乙炔基杂芳基。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_3-12碳环，例如环己基。当R¹代表碳环时，其他实例包括环戊基和环己烯基(例如环己烯-2-基，环己烯-3-基)。取代的碳环的实例包括甲基环戊基-、甲基环己基-(例如2-甲基-环己基-、3-甲基-环己基、4-甲基-环己基)和甲基环己烯基。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_3-12杂环，例如哌啶基。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_1-6烷基C_3-12碳环(例如-C_1-4烷基C_3-12碳环)。当R¹代表C_1-6烷基C_3-12碳环时，合适的所述C_3-12碳环基团是未取代的或被一个或两个取代基(特别是一个取代基)取代的。有意义的具体的C_1-6烷基C_3-12碳环基团包括甲基C_3-12碳环和乙基C_3-12碳环(例如-甲基-环戊基，-甲基-环己基)，其中碳环可任选地被取代。取代的-烷基-C_3-12碳环的实例包括甲基环戊基-甲基-和甲基环己基-甲基-。有意义的其他具体的C_1-6烷基C_3-12碳环基团包括C_1-6烷基C_3-12环烷基、C_1-6烷基C_3-12环烯基和C_1-6烷基C_3-12环炔基，所述环烷基、环烯基和环炔基基团可任选地被取代。C_1-6烷基C_3-12环烯基的实例为-甲基-环己烯基。未取代的R¹C_1-6烷基C_3-12碳环基团的具体实例包括(金刚烷-1-基)-甲基-和2-(环己-1-烯基)-乙基-。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_2-6烯基C_3-12碳环，例如乙烯基C_3-12碳环、C_2-6烯基环己基或C_2-6烯基环己烯基。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_2-6炔基C_3-12碳环，例如乙炔基C_3-12碳环、C_2-6炔基环己基或C_2-6炔基环己烯基。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_1-6烷基NR⁹芳基，例如乙基NR⁹芳基或C_1-6烷基NR⁹苯基，所述苯基可任选地被取代。具体实例为2-苯基胺-乙基。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_1-6烷基NR⁹杂芳基，例如乙基NR⁹杂芳基或C_1-6烷基NR⁹吡啶基，所述吡啶基可任选地被取代。具体实例为2-(硝基吡啶基胺)-乙基，例如2-(5-硝基-吡啶-2-基)-乙基或2-(吡啶-2-基-胺)-乙基-。

在另一实施方案中，R¹代表C_1-6烷基OC_3-12碳环，例如乙基OC_3-12碳环或C_1-6烷基OC_3-8环烷基。

在另一实施方案中，R¹代表C_1-6烷基NR⁹C_3-12碳环，例如乙基NR⁹C_3-12碳环或C_1-6烷基NR⁹C_3-8环烷基。具体实例为乙基-NH环己基。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_1-6烷基O芳基，例如C_1-6烷基O苯基，所述苯基可任选地被取代，或者为甲基-O-芳基。具体实例包括2-苯氧基乙基。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_1-6烷基O杂芳基，例如C_1-6烷基O吡啶基，所述吡啶基可任选地被取代，或者为甲基-O-杂芳基。具体实例包括4-吡啶基氧基乙基。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_1-6烷基C_3-12杂环(例如C_1-4烷基C_3-12杂环)，其中杂环可任选地被取代。有意义的具体的C_1-6烷基C_3-12杂环包括甲基C_3-12杂环、乙基C_3-12杂环和丙基C_3-12杂环。其他有意义的具体C_1-6烷基C_3-12杂环基团包括C_1-6烷基四氢呋喃基(例如-甲基-四氢呋喃基)和C_1-6烷基吡咯烷基(例如-甲基-吡咯烷基)。另一个实例为C_1-6烷基哌啶基(例如-甲基-哌啶基)。另一实例为C_1-6烷基吗啉基(例如-甲基-吗啉基)。当R¹代表C_1-6烷基C_3-12杂环时，合适的所述C_1-6烷基C_3-12杂环基团可以被一个或两个取代基(特别是一个取代基)取代，所述取代基例如选自氧代和低级烷基例如甲基。未取代的C_1-6烷基C_3-12杂环的具体实例包括(四氢呋喃-2-基)-甲基-、2-(吡咯烷-1-基)-乙基-、2-(哌啶-1-基)-乙基-和2-(吗啉-4-基)-乙基-。取代的C_1-6烷基C_3-12杂环的具体实例包括3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基-。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_2-6烯基C_3-12杂环，例如乙稀基C_3-12杂环。

在本发明的另一实施方案中，R¹代表C_2-6炔基C_3-12杂环，例如乙炔基C_3-12杂环。

当R¹代表被卤素取代的烷基(即卤代烷基)时，实例包括氟甲基、三氟甲基、氟乙基和氟丙基。

当R²代表-C_1-6烷基-NR¹⁰R¹¹时，实例包括氨基-甲基-、1-氨基-乙基-、2-氨基-乙基-、1-氨基-丙基-、2-氨基-丙基-和3-氨基-丙基-。

当R²代表任选地N被R¹²取代的C_3-6环烷基亚胺时，实例包括氮杂环丁烷基(例如3-氮杂环丁烷基)和吡咯烷基。

当R³代表Hal时，实例包括F、Cl和Br。

当R³代表C_1-4烷基时，实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基。

当R³代表C_1-4卤代烷基时，实例包括氟甲基和三氟甲基。

当R³代表C_1-4烷氧基时，实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。

当R³代表C_1-4卤代烷氧基时，实例包括氟甲氧基和三氟甲氧基。

当R⁴代表Hal时，实例包括F、Cl和Br。

当R⁴代表C_1-4烷基时，实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基。

当R⁴代表C_1-4卤代烷基时，实例包括氟甲基和三氟甲基。

当R⁴代表C_1-4烷氧基时，实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。

当R⁴代表C_1-4卤代烷氧基时，实例包括氟甲氧基和三氟甲氧基。

当R⁵代表Hal时，实例包括F、Cl和Br。

当R⁵代表C_1-4烷基时，实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基。

当R⁵代表C_1-4卤代烷基时，实例包括氟甲基和三氟甲基。

当R⁵代表C_1-4烷氧基时，实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。

当R⁵代表C_1-4卤代烷氧基时，实例包括氟甲氧基和三氟甲氧基。

更合适的实施方案

在本发明的一个方面(下文称为“式Ia的化合物”)，合适的化合物为式(I)的化合物或其药学可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，包括其所有的立体异构体和互变异构体，其中：

R¹代表C_1-12烷基；C_2-12烯基，其中双键不在C-1位；C_2-12炔基，其中三键不在C-1位的；C_3-12碳环；其可任选地被一个或多个甲基取代；C_1-6烷基-C_3-12碳环，其中所述碳环可以任选地被一个或多个甲基取代；C_1-6卤代烷基；-C_1-6烷基-芳基；-C_1-6烷基-C_3-12杂环，其中所述杂环可以任选地被一个或多个甲基取代；或者-C_1-6烷基-杂芳基；

R²代表-C_1-4烷基-NH₂；氮杂环丁烷-2-基；氮杂环丁烷-3-基；吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基；

R³代表H；卤素(例如F、Cl、Br)；C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基(例如C_1-4氟烷基)；C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基(例如C_1-4氟烷氧基)；

R⁴代表H；卤素(例如F、Cl、Br)；C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基(例如C_1-4氟烷基)；C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基(例如C_1-4氟烷氧基)；

R⁵代表H；卤素(例如F、Cl、Br)；C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基(例如C_1-4氟烷基)；C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基(例如C_1-4氟烷氧基)；

其中前述芳基和杂芳基中任一个可以任选地被一个或多个(例如1、2或3个，适当地1或2个)选自下述的取代基团取代：C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_1-6卤代烷基(例如C_1-6氟烷基)、-硫C_1-6烷基(例如-硫甲基)、-SO₂C_1-6烷基(例如SO₂Me)、C_1-6烷氧基-(例如OMe)、C_3-12环烷基、-SO₂C_3-12环烷基、C_2-6烯氧基-、C_2-6炔氧基-、-C(O)-C_1-6烷基(例如COMe)、C_1-6烷氧基C_1-6烷基-、硝基、卤素(例如氟、氯和溴)、氰基、羟基、氧代、-C(O)OH、-C(O)OC_1-6烷基(例如-C(O)OMe)、-NH₂、-NHC_1-6烷基(例如-NHMe)、-N(C_1-6烷基)₂(例如-NMe₂)、-C(O)N(C_1-6烷基)₂、-C(O)NH₂和-C(O)NH(C_1-6烷基)。更典型地，取代基选自C_1-12烷基(例如Me)、C_1-6氟烷基(例如CF₃)、C_1-6烷氧基(例如OMe)、卤素(例如F、Cl、Br)和羟基。

取代的芳基基团的实例包括氟苯基-(例如4-氟-苯基-或3-氟-苯基-)、五氟-苯基-、4-羟基苯基-、3-硝基-苯基-、4-(三氟甲基)-苯基-和4-苯胺基-基团。示例性的取代单环杂芳基基团包括甲基呋喃基-。

示例性的取代双环杂芳基基团包括苯并呋喃-4-酮、苯并呋喃-2-酮和甲基苯并噻吩基。

当R¹代表-C_1-6烷基-芳基时，芳基适当任选地被苯基取代。当R¹代表-C_1-6烷基-芳基时，烷基适当地为-CH₂。更适当地，R¹代表-CH₂-苯基，其中苯基任选地被一个或多个(例如一个或两个)取代基取代。芳基的适当任选的取代基选自F、Cl、Br、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。实例包括4-氟-苄基、3-甲氧基-苄基、苄基、3，4-二氟-苄基、2-乙氧基-苄基、2-三氟甲氧基-苄基、2-氟-苄基、2-氯-苄基、3-三氟甲基-苄基、2，4-二氟-苄基、3-氟-苄基和2-甲基-苄基。

当R¹代表-C_1-6烷基-杂芳基时，杂芳基为合适的单环。当R¹代表-C_1-6烷基-杂芳基时，烷基为合适的-CH₂。杂芳基为适当任选取代的五或六元环，其包含一个选自N、S和O的原子且任选地被取代。最适当地，杂芳基为未取代的或被甲基取代。

最适当地，R¹代表C_1-12烷基、-C_1-6烷基-芳基或-C_1-6烷基-杂芳基，特别是-C_1-6烷基-芳基或-C_1-6烷基-杂芳基，其中芳基和杂芳基中任一个任选地被取代。

当R²代表-C_1-4烷基-NH₂时，R²适当地代表氨基-甲基-、1-氨基-乙基-、2-氨基-乙基或3-氨基丙基。

最适当地，R²代表氨基-甲基-、1-氨基-乙基-、2-氨基-乙基-、3-氨基-丙基-或氮杂环丁烷-3-基，特别是氨基-甲基-。

当R³代表C_1-4烷基时，R³适当地代表甲基。

当R³代表烷氧基时，R³适当地代表甲氧基。

最适当地，R³代表卤素或甲基，特别是卤素。更适当地，R³代表Cl或F。

最适当地，R³代表Cl。

当R⁴代表C_1-4烷基时，R⁴适当地代表甲基。

当R⁴代表烷氧基时，R⁴适当地代表甲氧基。

最适当地，R⁴代表卤素、甲基或甲氧基，特别是卤素。更适当地，R⁴代表Cl或F。最适当地，R⁴代表Cl。

当R⁵代表C_1-4烷基时，R⁵适当地代表甲基。

当R⁵代表烷氧基时，R⁵适当地代表甲氧基。

当R⁵代表Hal时，R⁵适当地代表Cl或F。更适当地，R⁵代表Cl.

最适当地，R⁵代表H。

更多合适的实施方案

在本发明的另一方面(下文称为“式Ib的化合物”)，合适的化合物为的如式(I)的化合物或其药学可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，包括它们所有的互变异构体和立体异构体，其中：

R¹代表选自下述的基团：

C_1-12烷基；-C_1-6烷基OC_1-6烷基；-C_2-12烯基；-C_2-12炔基；-C_1-12烷基氨基；芳基；-芳基-芳基；-C_1-6烷基芳基；-C_1-6烷基芳基-芳基；-C_1-6烷基芳基-杂芳基；-C_1-6烷基杂芳基-芳基；-C_1-6烷基杂芳基-杂芳基；-C_1-6烷基(芳基)₂；-C_1-6烷基(杂芳基)₂；-C_1-6烷基(杂芳基)(芳基)；-C_1-6烷基O芳基；-C_1-6烷基NR⁹芳基；-C_2-6烯基芳基；-C_2-6炔基芳基；杂芳基；-C_1-6烷基杂芳基；-C_1-6烷基(杂芳基)₂；-C_1-6烷基O杂芳基；-C_1-6烷基NR⁹杂芳基；-C_2-6烯基杂芳基；-C_2-6炔基杂芳基；C_3-12碳环；-C_1-6烷基C_3-12碳环；-C_1-6烷基OC_3-12碳环；-C_1-6烷基NR⁹C_3-12碳环；-C_2-6烯基C_3-12碳环；-C_2-6炔基C_3-12碳环；-C_3-12杂环；-C_1-6烷基C_3-12杂环；-C_2-6烯基C_3-12杂环和-C_2-6炔基C_3-12杂环；

所述烷基、烯基或炔基中任一个可任选地被一个或多个卤素和/或羟基取代；

R²代表选自下述的基团：

C_1-6烷基NR¹⁰R¹¹和任选地N被R¹²取代的C_3-6环烷基亚胺；

且R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地代表氢或C_1-4烷基；

R³代表Cl；

R⁴代表Cl；且

R⁵代表H；

其中前述芳基、杂芳基、碳环和杂环基团中任一个可以任选地被一个或多个(例如1、2或3个，特别是一个或两个)选自下述的基团取代：

(i)C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基(例如C_1-6烷基)；

(ii)C_1-6卤代烷基(例如C_1-6氟烷基，比如-CF₃)；

(iii)卤素(例如氟、氯和溴)；

(iv)氧代；

(v)-S-C_1-6烷基(例如甲硫基)、-S(O)-C_1-6烷基和-S(O)₂-C_1-6烷基；

(vi)氰基；

(vii)硝基；

(viii)氨基(例如-NH₂)

(ix)-OR¹³；其中R¹³可以代表氢、C_1-6烷基C_1-6烯基、C_1-6炔基或C_1-6卤代烷基(例如氢或C_1-6烷基(例如Me))；

(xii)-C(O)OR¹³；其中R¹³如上文所定义；

(xiii)-S(O)₂-C_3-12环烷基；

(xiv)-S(O)₂-C_1-6烷基

(xv)-S(O)₂-氨基；

(xvi)-C(O)-氨基；

(xvii)C_1-6烷酰基(例如COMe)；和

(xviii)C_1-6烷氧基C_1-6烷酰基。

当芳基和杂芳基被取代时，更合适的取代基团选自C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、卤素、硝基、氨基、羟基和C_1-6烷氧基。

当碳环和杂环被取代时，更合适的取代基团选自C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、卤素、硝基、氨基、羟基、C_1-6烷氧基和氧代。在一个实施方案中，碳环和杂环是未取代的。在另一实施方案中，碳环和杂环被一个或多个甲基基团取代。

适当地，R¹代表选自下述的基团：-C_1-12烷基、-C_1-6烷基OC_1-6烷基、C_2-12烯基或C_2-12炔基，所述烷基、烯基或炔基中任一个可任选地被一个或多个卤素(例如氟)基团或羟基取代；-C_1-12烷基氨基、芳基、-芳基-芳基、-C_1-6烷基芳基、-C_1-6烷基芳基-芳基、-C_1-6烷基芳基-杂芳基、-C_1-6烷基杂芳基-芳基、-C_1-6烷基杂芳基-杂芳基、-C_1-6烷基(芳基)₂、-C_1-6烷基(杂芳基)₂、-C_1-6烷基(杂芳基)(芳基)、-C_1-6烷基O芳基、-C_1-6烷基NR⁹芳基、-C_2-6烯基芳基、-C_2-6炔基芳基、杂芳基、-C_1-6烷基杂芳基、-C_1-6烷基(杂芳基)₂、-C_1-6烷基O杂芳基、-C_1-6烷基NR⁹杂芳基、-C_2-6烯基杂芳基、-C_2-6炔基杂芳基、-C_3-12碳环、-C_1-6烷基C_3-12碳环、-C_1-6烷基OC_3-12碳环、-C_1-6烷基NR⁹C_3-12碳环、-C_2-6烯基C_3-12碳环、-C_2-6炔基C_3-12碳环、-C_3-12杂环、-C_1-6烷基C_3-12杂环、-C_2-6烯基C_3-12杂环和-C_2-6炔基C_3-12杂环；其中上述芳基、杂芳基、碳环和杂环中任一个任选地被取代。

最适当地，R¹代表选自下述的基团：C_1-12烷基(其任选地被一个或多个卤素基团或被羟基取代)、-C_1-6烷基(其任选地被羟基取代)-OC_1-6烷基、-C_1-12烷基氨基、芳基、-C_1-6烷基芳基、-C_1-6烷基芳基-芳基、-C_1-6烷基(芳基)₂、-C_1-6烷基O芳基、-C_1-6烷基NR⁹芳基、-C_1-6烷基NR⁹杂芳基、-杂芳基、-C_1-6烷基杂芳基、-C_3-12碳环、-C_1-6烷基C_3-12碳环、-C_1-6烷基OC_3-12碳环、-C_1-6烷基NR⁹C_3-12碳环、-C_3-12杂环和-C_1-6烷基C_3-12杂环；其中上述芳基、杂芳基、碳环和杂环基团中任一个任选地被取代。

优选地，R¹代表选自下述的基团：C_1-12烷基(其任选地被羟基取代)；-C_1-6烷基芳基(例如C_1-2烷基芳基)；-C_1-6烷基杂芳基(例如C_1-2烷基杂芳基)；-C_1-6烷基碳环(例如C_1-2烷基碳环)、-C_1-12烷基氨基、-C_1-6烷基(芳基)₂(例如C_1-3烷基(芳基)₂)、-C_1-6烷基NR⁹杂芳基、-C_1-6烷基NR⁹C_3-12碳环和-C_1-6烷基杂环(例如C_1-2烷基杂环)。更优选地，芳基代表任选取代的苯基；杂芳基代表任选取代的吡啶基、呋喃基、吡唑基、吡嗪基、吲哚基或咪唑基；碳环代表环烯基特别是环己烯基或环烷基特别是环己基；且杂环代表四氢呋喃或吗啉基。对于芳基和杂芳基，优选的取代基为一个或两个选自下述的基团：硝基、羟基、C_1-6烷基(例如甲基)、卤素(例如Br、Cl、F)，硝基、C_1-6卤代烷基(例如三氟甲基)，C_1-6卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)和C_1-6烷氧基(例如甲氧基)。还更优选地，R¹代表选自下述的基团：任选地被羟基取代的C_1-12烷基；-C_1-6烷基芳基(例如C_1-2烷基芳基)；和C_1-6烷基杂芳基(例如C_1-2烷基杂芳基)，特别地其中芳基代表任选地被选自下述的取代基(例如一个或两个取代基)取代的苯基：C_1-6烷基(例如甲基)、卤素(例如Br、Cl、F)、硝基、C_1-6卤代烷基(例如三氟甲基)和C_1-6烷氧基(例如甲氧基)，且杂芳基代表任选地被选自C_1-6烷基(例如甲基)或卤素(例如Br、Cl、F)的取代基(例如一个或两个取代基)取代的吡啶基、呋喃基、吡唑基、吡嗪基、吲哚基或咪唑基。

适当地，R⁹代表氢、甲基或乙基，更适当地为氢或甲基，最适当地为氢。

适当地，R¹⁰代表氢、甲基或乙基，更适当地为氢或甲基，最适当地为氢。

适当地，R¹¹代表氢、甲基或乙基，更适当地为氢或甲基，最适当地为氢。

适当地，R¹²代表氢、甲基或乙基，更适当地为氢或甲基，最适当地为氢。

在本发明的一个实施方案中，R²代表C_1-6烷基NR¹⁰R¹¹。具体实例包括甲胺、乙胺(例如1-乙胺和2-乙胺)和丙胺(例如2-(1-甲基)-乙胺和3-丙胺，特别是3-丙胺)。当R²代表C_1-6烷基NR¹⁰R¹¹时，适当地R²为甲胺、乙胺或丙胺。一个有意义的R²基团是甲胺。另一有意义的R²基团是1-乙胺。又一有意义的R²基团是2-乙胺。另外一个有意义的R²是3-丙胺。

在本发明的另一实施方案中，R²代表任选地N被R¹¹取代的C_3-6环烷基亚胺，并适当地代表C_4-6环烷基亚胺，特别是氮杂环丁烷(例如1-氮杂环丁烷、2-氮杂环丁烷或3-氮杂环丁烷，特别是3-氮杂环丁烷)。

最适当地，R²代表选自下述的基团：

(a)   (b)    (c)    (d)    (e)

      

            

甲胺 1-乙胺 3-氮杂环丁烷  2-乙胺     3-丙胺

最有特别意义的R²基团是甲胺。

特别有意义的化合物是在实施例中描述的那些。

本发明的化合物的特别优点

本发明的化合物可具有改善的穿过哺乳动物(优选人类)的血脑屏障的能力，因此可特别适于治疗神经性障碍和/或CNS疾病。本发明的化合物穿过血脑屏障的能力在生物学实施例7中得到证实。

此外，与常规DP IV抑制剂相比，本发明的化合物可高度特异性地抗DP IV，即可具有更少或没有抗DP IV-样酶例如DP9的功效(effectivity)。本发明的化合物的高特异性在生物学实施例1中得到证实。

本发明的化合物可比常规DP IV抑制剂的细胞毒性更小。本发明的化合物的低细胞毒性在生物学实施例2中得到证实。

本发明的化合物能良好地转运经过Caco-2单层。本发明的化合物的穿过Caco-2单层的可转运性在生物学实施例3中得到证实。

本发明的化合物可适于治疗焦虑。本发明的化合物用于治疗焦虑的适合性在生物学实施例4中得到证实。

本发明的化合物可适于改善精神分裂症的社会行为和治疗精神分裂症。本发明的化合物用于改善精神分裂症的社会行为和治疗精神分裂症的适合性可在如在生物学实施例5中所示的四阶张量相遇试验中得到证实。

本发明的化合物在体内具有高生物利用度。本发明的化合物的生物利用度在生物学实施例6中得到证实。

药物组合

在一个优选的实施方案中，本发明提供一种组合物，优选药物组合物，其包含至少一种DP IV抑制剂，并任选地包含至少一种其他药剂，所述其他药剂例如选自脑代谢改善药、神经保护剂、抗帕金森症药、淀粉样蛋白沉积抑制剂、β淀粉样蛋白合成抑制剂、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药和抗多发性硬化药。

最优选地，所述DP IV抑制剂为本发明的式(I)的化合物。

更特别地，前述其他药剂选自PEP-抑制剂、LiCl、谷氨酰胺酰基环化酶(QC)抑制剂、DP IV或DP IV-样酶的其他抑制剂、乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂、PIMT增强剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂、磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂、TNFα抑制剂、毒蕈碱性M1受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、σ-1受体抑制剂、组胺H3拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂或选自下述的药剂：antegren(那他珠单抗)、Neurelan(氨吡啶-SR)、campath(阿仑珠单抗)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(替利莫肽)、紫杉醇、Anergix.MS(AG 284)、SH636、达芙文(Differin)(CD 271，阿达帕林)、BAY 361677(白介素-4)、基质-金属蛋白酶-抑制剂(例如BB76163、干扰素τ(滋养层素)和SAIK-MS。

尤其对于神经变性疾病的治疗，所述其他药剂可选自谷氨酰胺酰基环化酶(QC)抑制剂、脯氨酰内肽酶(PEP)抑制剂、LiCl、二肽基氨肽酶抑制剂、DP IV或DP IV-样酶的其他抑制剂、ACE抑制剂、PIMT增强剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂、PDE-4抑制剂、TNFα抑制剂、淀粉样蛋白或淀粉样肽沉积抑制剂、σ-1受体抑制剂和组胺H3拮抗剂。

而且，所述其他药剂可以是例如选自下述的抗焦虑药或抗抑郁药：

(a)苯二氮

类例如阿普唑仑、氯氮

、氯巴占、氯硝西泮、氯拉

酸、地西泮、氟地西泮、氯氟

酸(loflazepate)、劳拉西泮、甲喹酮、奥沙西泮、普拉西泮、氯

酸钾，

(b)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI’s)，例如西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、依他普仑、舍曲林、帕罗西汀，

(c)三环抗忧郁药，例如阿米替林(amitryptiline)、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙咪嗪，

(d)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，

(e)阿扎哌隆类，例如丁螺环酮、坦度螺酮(tandopsirone)，

(f)5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI’s)，例如文拉法辛、度洛西汀，

(g)米氮平，

(h)去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NRI’s)，例如瑞波西汀，

(i)安非他酮(Bupropione)，

(j)萘法唑酮，

(k)β-阻滞剂，

(1)NPY-受体配体：NPY激动剂或拮抗剂。

在又一实施方案中，所述其他药剂可为例如选自下述的抗多发性硬化药：

a)二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，例如SC-12267、特立氟胺、MNA-715、HMR-1279(与HMR-1715、MNA-279同义)，

b)自身免疫抑制剂，例如laquinimod，

c)紫杉醇，

d)抗体，例如AGT-1，抗粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)单克隆抗体、蛋白质受体调节剂(Nogo receptor modulators)、ABT-874、阿仑珠单抗(CAMPATH)、抗-OX40抗体、CNTO-1275、DN-1921、那他珠单抗(与AN-100226、Antegren、VLA-4 Mab同义)、达珠单抗(与赛尼哌(Zenepax)、Ro-34-7375、SMART抗Tac同义)、J-695、普立昔单抗(与Centara、CEN-000029、cM-T412同义)、MRA、Dantes、抗-IL-12-抗体，

e)肽核酸(PNA)制剂，例如reticulose，

f)干扰素α，例如Alfaferone、人α干扰素(与Omniferon、α-Leukoferon同义)，

g)干扰素β，例如Frone、干扰素β-1a样Avonex(干扰素β-1a粉针剂)、Betron(利比)、干扰素β类似物、干扰素β-转铁蛋白融合蛋白、重组干扰素β-1b样Betaseron(重组干扰素β-1b)、

h)干扰素τ，

i)肽，例如AT-008、AnergiX.MS、Immunokine(α-Immunokine-NNSO3)、环肽如ZD-7349，

j)治疗性酶，例如可溶性CD8(sCD8)，

k)编码多发性硬化-特异性自身抗原的质粒和编码细胞因子的质粒，例如BHT-3009，

1)TNF-α抑制剂，例如BLX-1002、沙立度胺、SH-636，

m)TNF拮抗剂，例如索利司他、来那西普(与RO-45-2081、Tenefuse同义)、奥那西普(sTNFR1)、CC-1069，

n)TNFα，例如依那西普(与Enbrel(依那西普的商品名)，TNR-001同义)，

o)CD28拮抗剂，例如阿巴他塞，

p)Lck酪氨酸激酶抑制剂，

q)组织蛋白酶K抑制剂，

r)靶向神经元的膜转运蛋白牛磺酸和植物衍生的钙蛋白酶抑制剂亮肽素的类似物，例如Neurodur，

s)趋化因子受体-1(CCR1)拮抗剂，例如BX-471，

t)CCR2拮抗剂，

u)AMPA受体拮抗剂，例如ER-167288-01和ER-099487、E-2007、他仑帕奈，

v)钾通道阻滞药，例如氨吡啶，

w)VLA-4/VCAM相互作用的甲苯磺酰基-脯氨酸-苯丙氨酸小分子拮抗剂，例如TBC-3342，

x)细胞粘附分子抑制剂，例如TBC-772，

y)反义寡核苷酸，例如EN-101，

z)结合肥大细胞受体的游离的免疫球蛋白轻链(IgLC)的拮抗剂，例如F-991，

aa)细胞凋亡诱导性抗原，例如Apogen MS(凋亡原MS)，

bb)α-2肾上腺素受体激动剂，例如替扎尼定(与Zanaflex(盐酸替扎尼定)、Ternelin、Sirdalvo、Sirdalud(松得乐)、Mionidine同义)，

cc)L-酪氨酸、L-赖氨酸、L-谷氨酸和L-丙氨酸的共聚物，例如格拉默乙酸酯(与Copaxone、COP-1、共聚物-1同义)，

dd)拓扑异构酶II调节剂，例如盐酸米托蒽醌，

ee)腺苷脱氨酶抑制剂，例如克拉屈滨(与Leustatin(克拉立平)、Mylinax、RWJ-26251同义)，

ff)白介素-10，例如伊洛白介素(与Tenovil、Sch-52000、CSIF同义)，

gg)白介素-12拮抗剂，例如利索茶碱(与CT-1501R、LSF、lysofylline同义)，

hh)Ethanaminum，例如SRI-62-834(与CRC-8605、NSC-614383同义)，

ii)免疫调节剂，例如SAIK-MS、PNU-156804、甲胎蛋白肽(AFP)、IPDS，

jj)类视色素受体激动剂，例如阿达帕林(与Differin(达芙文)、CD-271同义)，

kk)TGF-β，例如GDF-1(生长和分化因子1)，

ll)TGF-β-2，例如BetaKine，

mm)MMP抑制剂，例如glycomed，

nn)磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，例如RPR-122818，

oo)嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂，例如9-(3-吡啶基甲基)-9-去氮杂鸟嘌、培得星(与BCX-34，TO-200同义)，

pp)α-4/β-1整联蛋白拮抗剂，例如ISIS-104278，

qq)反义α4整联蛋白(CD49d)，例如ISIS-17044，ISIS-27104，

rr)细胞因子诱导剂，例如核苷、ICN-17261，

ss)细胞因子抑制剂，

tt)热激蛋白疫苗，例如HSPPC-96，

uu)神经调节蛋白生长因子，例如GGF-2(与神经调节蛋白、神经胶质生长因子2同义)，

vv)组织蛋白酶S-抑制剂，

ww)溴匹立明类似物，例如PNU-56169、PNU-63693，

xx)单核细胞化学吸引蛋白质-1抑制剂，例如苯并咪唑如MCP-1抑制剂、LKS-1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386。

在另一优选的实施方案中，本发明提供一种组合物，优选药物组合物，其包含至少一种式1的化合物，并任选地包含至少一种选自上文提及的抗多发性硬化药。

合适的PIMT增强剂的实例为分别描述在WO 98/15647和WO03/057204中的10-氨基脂肪基(aminoaliphatyl)-二苯并[b，f]氧杂环庚三烯。根据本发明的更有用的物质为在WO 2004/039773中描述的PIMT活性的调节剂。

合适的PIMT增强剂的实例为下述通式的10-氨基脂肪基-二苯并[b，f]氧杂卓：

如在WO 98/15647和WO 03/057204中描述的，其中alk为二价脂肪族基团，R为未取代的或被一价脂肪族和/或芳香脂肪族基团单取代的或二取代的或被二价脂肪族基团二取代的氨基，且R₁、R₂、R₃和R₄各自互相独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基。

WO 98/15647公开了上述化合物用于调节PIMT的活性以特异性地提高或预防细胞中细胞凋亡过程的方法。

WO 03/057204公开了上述化合物用于预防或减轻哺乳动物中自身免疫反应的方法，其可以通过PIMT的活性起作用。

PIMT活性的其他调节剂为通式I-IV的化合物：

其中取代基R¹-R⁵、(R³)p、(R⁶)p、X、Y和Z的定义描述在WO 2004/039773中。

WO 2004/039773公开了上述化合物用于预防或减轻糖尿病、自身免疫性疾病和神经变性疾病的方法，其可以通过活化PIMT和/或3-磷酸甘油醛脱氢酶的活性起作用。

将WO 98/15647、WO 03/057204和WO 2004/039773以其全部引入本文作为参考，并作为本发明中有关在其中描述的包含本发明的化合物的药物组合的化合物的合成和用途的一部分。

β分泌酶抑制剂及包含这样的抑制剂的组合物描述在例如WO 03/059346、WO 2006/099352、WO 2006/078576、WO 2006/060109、WO 2006/057983、WO 2006/057945、WO 2006/055434、WO 2006/044497、WO 2006/034296、WO 2006/034277、WO 2006/029850、WO 2006/026204、WO 2006/014944、WO 2006/014762、WO 2006/002004、US 7,109,217、WO 2005/113484、WO 2005/103043、WO 2005/103020、WO 2005/065195、WO 2005/051914、WO 2005/044830、WO 2005/032471、WO 2005/018545、WO 2005/004803、WO 2005/004802、WO 2004/062625、WO 2004/043916、WO 2004/013098、WO 03/099202、WO03/043987、WO 03/039454、US6,562,783、WO 02/098849和WO 02/096897中。

为了本发明的目的，β分泌酶抑制剂的合适的实例为WY-25105(Wyeth)；Posiphen、(+)-苯羟基丙氨酸((+)-phenserine)(TorreyPines/NIH)；LSN-2434074、LY-2070275、LY-2070273、LY-2070102(Eli Lilly & Co.)；PNU-159775A、PNU-178025A、PNU-17820A、PNU-33312、PNU-38773、PNU-90530(Elan/Pfizer)；KMI-370、KMI-358、kmi-008(Kyoto University)；OM-99-2、OM-003(Athenagen Inc.)；AZ-12304146(AstraZeneca/Astex)；GW-840736X(GlaxoSmithKline plc.)和DNP-004089(De Novo Pharmaceuticals Ltd.)。

γ分泌酶抑制剂及包含这样的抑制剂的组合物描述在例如WO2005/008250、WO2006/004880、US 7,122,675、US 7,030,239、US6,992,081、US 6,982,264、WO2005/097768、WO2005/028440、WO2004/101562、US 6,756,511、US 6,683,091、WO03/066592、WO03/014075、WO03/013527、WO02/36555、WO01/53255、US7,109,217、US 7,101,895、US 7,049,296、US 7,034,182、US 6,984,626、WO2005/040126、WO2005/030731、WO2005/014553、US 6,890,956，EP1334085，EP 1263774、WO2004/101538、WO2004/00958、WO2004/089911、WO2004/073630、WO2004/069826、WO2004/039370、WO2004/031139、WO2004/031137、US 6,713,276、US 6,686,449、WO03/091278、US 6,649,196、US 6,448,229、WO01/77144和WO01/66564中。

为了本发明的目的，合适的γ分泌酶抑制剂为GSI-953、WAY-GSI-A、WAY-GSI-B(Wyeth)；MK-0752、MRK-560、L-852505、L-685-458、L-852631、L-852646(Merck & Co.Inc.)；LY-450139、LY-411575、AN-37124(Eli Lilly & Co.)；BMS-299897、BMS-433796(Bristol-Myers Squibb Co.)；E-2012(Eisai Co.Ltd.)；EHT-0206、EHT-206(ExonHit Therapeutics SA)和NGX-555(TorreyPines Therapeutics Inc.)。

合适的β和/或γ分泌酶的抑制剂及包含这样的抑制剂的组合物描述在例如GB 2 385 124、GB 2 389 113、US 2002-115616、WO 01/87293、WO03/057165、WO 2004/052348和WO 2004/062652中。将这些参考文献以其全部引入本文作为参考，并作为本发明中有关在其中描述的包含本发明的化合物的药物组合的化合物和组合物的合成、生产及用途的一部分。

有效的选择性的和细胞可渗透的γ分泌酶抑制剂为具有下式的(5S)-(叔丁氧基羰基氨基)-6-苯基-(4R)羟基-(2R)-苄基己酰基)-L-亮氨酸-L-苯丙氨酸-酰胺：

有效的β分泌酶抑制剂为下式的PNU-33312：：

为了本发明的目的，合适的β淀粉样蛋白合成抑制剂为例如Bisnorcymserine(Axonyx Inc.)；(R)-氟比洛芬(MCP-7869；Flurizan)(MyriadGenetics)；硝基氟比洛芬(NicOx)；BGC-20-0406(Sankyo Co.Ltd.)和BGC-20-0466(BTG plc.)。

为了本发明的目的，合适的淀粉样蛋白沉积抑制剂为例如SP-233(Samaritan Pharmaceuticals)；AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics Inc.)；AAB-001(Bapineuzumab)、AAB-002、ACC-001(Elan Corp plc.)；初乳素(Colostrinin)(ReGen Therapeutics plc.)；AdPEDI-(淀粉样蛋白-β1-6)11)(Vaxin Inc.)；MPI-127585、MPI-423948(Mayo Foundation)；SP-08(Georgetown University)；ACU-5A5(Acumen/Merck)；转甲状腺素蛋白(StateUniversity of New York)；PTI-777、DP-74、DP68、Exebryl(ProteoTech Inc.)；m266(Eli Lilly & Co.)；EGb-761(Dr.Willmar Schwabe GmbH)；SPI-014(Satori Pharmaceuticals Inc.)；ALS-633，ALS-499(Advanced Life SciencesInc.)；AGT-160(ArmaGen Technologies Inc.)；TAK-070(TakedaPharmaceutical Co.Ltd.)；CHF-5022、CHF-5074、CHF-5096和CHF-5105(Chiesi Farmaceutici SpA.)。

为了本发明的目的，合适的PDE-4抑制剂为例如多索茶碱(InstitutoBiologico Chemioterapica ABC SpA.)；idudilast滴眼剂、泰鲁司特、异丁司特(Kyorin Pharmaceutical Co.Ltd.)；茶碱(Elan Corp.)；西洛司特(GlaxoSmithKline plc.)；Atopik(Barrier Therapeutics Inc.)；妥非司特、CI-1044，PD-189659、CP-220629、PDE 4d抑制剂BHN(Pfizer Inc.)；阿罗茶碱、LAS-37779(Almirall Prodesfarma SA.)；罗氟司特，羟基普马芬群(AltanaAG)，替托司特(Otska Pharmaceutical Co.Ltd.)；CC-10004(Celgene Corp.)；HT-0712、IPL-4088(Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.)；MEM-1414、MEM-1917(Memory Pharmaceuticals Corp.)；oglemilast、GRC-4039(GlenmarkPharmaceuticals Ltd.)；AWD-12-281、ELB-353、ELB-526(Elbion AG)；EHT-0202(ExonHit Therapeutics SA.)；ND-1251(Neuro3d SA.)；4AZA-PDE4(4 AZA Bioscience NV.)；AVE-8112(Sanofi-Aventis)；CR-3465(RottapharmSpA.)；GP-0203、NCS-613(Centre National de la Recherche Scientifique)；KF-19514(Kyowa Hakko Kogyo Co.Ltd.)；ONO-6126(Ono PharmaceuticalCo.Ltd.)；OS-0217(Dainippon Pharmaceutical Co.Ltd.)；IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301(IBFB Pharma GmbH)；IC-485(ICOS Corp.)；RBx-14016和RBx-11082(Ranbaxy Laboratories Ltd.)。

合适的PDE-4抑制剂为例如在下表中显示的：

更合适的PDE-4-抑制剂为咯利普兰。

MAO抑制剂和包含这样的抑制剂的组合物描述在例如WO2006/091988、WO2005/007614、WO2004/089351、WO01/26656、WO01/12176、WO99/57120、WO99/57119、WO99/13878、WO98/40102、WO98/01157、WO96/20946、WO94/07890和WO92/21333中。

为了本发明的目的，合适的MAO-抑制剂为例如利奈唑胺(PharmaciaCorp.)；RWJ-416457(RW Johnson Pharmaceutical Research Institute)；布地品(Altana AG)；GPX-325(BioResearch Ireland)；异卡波肼；苯乙肼；反苯环丙胺；indantadol(Chiesi Farmaceutici SpA.)；吗氯贝胺(Roche Holding AG)；SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo)；CX-1370(Burroughs Wellcome Co.)；CX-157(Krenitsky Pharmaceuticals Inc.)；去氧鸭嘴花碱(desoxypeganine)(HFArzneimittelforschung GmbH & Co.KG)；二苯美伦(Mitsubishi-TokyoPharmaceuticals Inc.)；RS-1636(Sankyo Co.Ltd.)；乙磺普隆(BASF AG)；雷沙吉兰(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.)；ladostigil(Hebrew University ofJerusalem)；沙芬酰胺(safinamide)(Pfizer)和NW-1048(NewronPharmaceuticals SpA.)。

合适的MAO-抑制剂为下式的化合物ladostigil：

合适的组胺H3拮抗剂为例如在下表中显示的：

PEP抑制剂和包含这样的抑制剂的组合物描述在例如JP 01042465、JP03031298、JP 04208299、WO 00/71144、US 5847155；JP 09040693、JP10077300、JP 05331072、JP 05015314、WO 95/15310、WO 93/00361、EP0556482、JP 06234693、JP 01068396、EP 0709373、US 5,965,556、US5,756,763、US 6,121,311、JP 63264454、JP 64000069、JP 63162672、EP0268190、EP 0277588、EP 0275482、US 4,977,180、US 5,091,406、US4,983,624、US 5,112,847、US 5,100,904、US 5,254,550、US 5,262,431、US5,340,832、US 4,956,380、EP 0303434、JP 03056486、JP 01143897、JP1226880、EP 0280956、US 4,857,537、EP 0461677、EP 0345428、JP 02275858、US 5506256、JP 06192298、EP 0618193、JP 03255080、EP 0468469、US5118811、JP 05025125、WO 93/13065、JP 05201970、WO 94/12474、EP0670309、EP 0451547、JP 06339390、US 5,073,549、US 4,999,349、EP0268281、US 4,743,616、EP 0232849、EP 0224272、JP 62114978、JP 62114957、US 4,757,083、US 4,810,721、US 5,198,458、US 4,826,870、EP 0201742、EP 0201741、US 4,873,342、EP 0172458、JP 61037764、EP 0201743、US4,772,587、EP 0372484、US 5,028,604、WO 91/18877、JP 04009367、JP04235162、US 5,407,950、WO 95/01352、JP 01250370、JP 02207070、US5,221,752、EP 0468339、JP 04211648、WO 99/46272、WO 2006/058720和PCT/EP2006/061428中。

对于本发明而言，合适的脯氨酰内肽酶抑制剂为例如Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-苯并噻唑(Probiodrug)、Z-321(ZeriaPharmaceutical Co Ltd.)；ONO-1603(Ono Pharmaceutical Co Ltd)；JTP-4819(Japan Tobacco Inc.)和S-17092(Servier)。

合适的脯氨酰内肽酶(PEP)抑制剂为例如脯氨酸的化学衍生物或包含末端脯氨酸的小肽。已证明苄氧基羰基-脯氨酰-脯氨醛是所述酶的特异性过渡态抑制剂(Wilk，S.和Orloeski，M.，J.Neurochem.，41，69(1983)，Friedman等人，Neurochem.，42，237(1984))。L-脯氨酸或L-丙基吡咯烷的N端取代(Atack等人，Eur.J.of Pharm.，205，157-163(1991)，JP 03 56,460，EP384,341)以及包含在羧基端的脯氨醛的N-苄氧基羰基(Z)二肽的变型已被作为脯氨酰内肽酶抑制剂合成(Nishikata等人，Chem.Pharm.Bull.34(7)，2931-2936(1986)，Baker，A.等人，Bioorganic & Medicinal Chem.Letts.，1(11)，585-590(1991))。已报道了母核结构的噻莫西酸、噻唑烷和氧代吡咯烷取代抑制脯氨酰内肽酶(Tsuru等人，J.Biochem.，94，1179(1988)，Tsuru等人，J.Biochem.，104，580-586(1988)，Saito等人，J.Enz.Inhib.5，51-75(1991)，Uchida，I.等人，PCT国际申请WO 90 12,005，JP 03 56,461，JP 03 56,462)。类似地，已制成羧基端脯氨酸的各种修饰，包括各种氟化酮衍生物(Henning，EP4,912,127)。氟化酮衍生物的一般合成描述在(Angelastro，M.R.等人，Tetrahedron Letters33(23)，3265-3268(1992))中。已证实其他化合物比如酰基-脯氨酸或酰基肽-脯氨酸的氯甲基酮衍生物(Z-Gly-Pro-CH₂Cl)可通过烷基化所述酶的活性部位来抑制酶(Yoshimoto，T等人，Biochemistry16，2942(1977))。

EP-A-0 286 928公开了用作丙基内肽酶抑制剂的2-酰基吡咯烷衍生物。

根据本发明的更多合适的脯氨酰内肽酶抑制剂为例如Fmoc-Ala-Pyrr-CN和下列那些：

根据本发明的更合适的脯氨酰内肽酶抑制剂公开在JP 01042465、JP03031298、JP 04208299、WO 0071144、US 5847155；JP 09040693、JP10077300、JP 05331072、JP 05015314、WO 9515310、WO 9300361、EP0556482、JP 06234693、JP 01068396、EP 0709373、US 5965556、US 5756763、US 6121311、JP 63264454、JP 64000069、JP 63162672、EP 0268190、EP0277588、EP 0275482、US 4977180、US 5091406、US 4983624、US 5112847、US 5100904、US 5254550、US 5262431、US 5340832、US 4956380、EP0303434、JP 03056486、JP 01143897、JP 1226880、EP 0280956、US 4857537、EP 0461677、EP 0345428、JP 02275858、US 5506256、JP 06192298、EP0618193、JP 03255080、EP 0468469、US 5118811、JP 05025125、WO 9313065、JP 05201970、WO 9412474、EP 0670309、EP 0451547、JP 06339390、US5073549、US 4999349、EP 0268281、US 4743616、EP 0232849、EP 0224272、JP 62114978、JP 62114957、US 4757083、US 4810721、US 5198458、US4826870、EP 0201742、EP 0201741、US 4873342、EP 0172458、JP 61037764、EP 0201743、US 4772587、EP 0372484、US 5028604、WO 9118877、JP04009367、JP 04235162、US 5407950、WO 9501352、JP 01250370、JP02207070、US 5221752、EP 0468339、JP 04211648和WO 9946272中，本文将其中的教导，特别是有关这些抑制剂、它们的定义、用途及它们的制备以其全部引入本文作为参考。

最优选下式的PEP-抑制剂：

该化合物公开在US2005/0171112中，将其中公开的内容引入本文作为参考。

根据本发明可与QC-抑制剂组合使用的其他合适的化合物为NPY、NPY模拟物或NPY激动剂或拮抗剂或NPY受体的配体。

根据本发明优选的为NPY受体的拮抗剂。

所述NPY受体的合适的配体或拮抗剂为3a，4，5，9b-四氢-1h-苯并[e]吲哚-2-基胺-衍生的化合物，如在WO 00/68197中所公开。

可提及的NPY受体拮抗剂包括公开在欧洲专利申请EP 0 614 911、EP0 747 357、EP 0 747 356和EP 0 747 378；国际专利申请WO 9417035、WO 9719911、WO 9719913、WO 9612489、WO 9719914、WO 9622305、WO 9640660、WO 9612490、WO 9709308、WO 9720820、WO 9720821、WO 9720822、WO 9720823、WO 9719682、WO 9725041、WO 9734843、WO 9746250、WO 9803492、WO 9803493、WO 9803494和WO9807420；WO 0030674、美国专利5552411，5663192和5567714；6114336、日本专利申请JP09157253；国际专利申请WO 9400486，WO9312139，WO 9500161和WO 9915498；美国专利5328899；德国专利申请DE 393 97 97；欧洲专利申请EP 355 794和EP 355 793；以及日本专利申请JP 06116284和JP 07267988中，将文件中所有公开的内容引入本文作为参考。优选的NPY拮抗剂包括特别地公开在这些专利文献中的那些化合物。更优选的化合物包括氨基酸和非基于肽的NPY拮抗剂。可提及的氨基酸和非基于肽的NPY拮抗剂包括在欧洲专利申请EP 0 614 911、EP 0 747 357、EP 0 747 356和EP 0 747 378；国际专利申请WO 9417035、WO 9719911、WO 9719913、WO 9612489、WO 9719914、WO 9622305、WO 9640660、WO 9612490、WO 9709308、WO 9720820、WO 9720821、WO 9720822、WO 9720823、WO 9719682、WO 9725041、WO 9734843、WO 9746250、WO 9803492、WO 9803493、WO 9803494、WO 9807420和WO9915498；美国专利5552411、5663192和5567714；以及日本专利申请JP09157253中公开的那些。优选的氨基酸和非基于肽的NPY拮抗剂包括特别公开在这些专利文献中的那些化合物。

特别优选的化合物包括氨基酸系NPY拮抗剂。可提及的氨基酸系化合物包括在国际专利申请WO 9417035、WO 9719911、WO 9719913、WO9719914或优选WO 9915498中公开的那些。优选的氨基酸系NPY拮抗剂包括特别公开在这些专利文献中的那些，例如BIBP3226，特别是(R)-N2-(二苯基乙酰基)-(R)-N-[1-(4-羟基-苯基)乙基]精氨酸酰胺(国际专利申请WO 9915498的实施例4)。

M1受体激动剂和包含这样的抑制剂的组合物描述在例如WO2004/087158、WO91/10664中。

为了本发明而言的目的，合适的M1受体拮抗剂为例如CDD-0102(Cognitive Pharmaceuticals)；西维美林(Evoxac)(Snow Brand Milk ProductsCo.Ltd.)；NGX-267(TorreyPines Therapeutics)；沙可美林(GlaxoSmithKline)；阿伐美林(H Lundbeck A/S)；LY-593093(Eli Lilly & Co.)；VRTX-3(VertexPharmaceuticals Inc.)；WAY-132983(Wyeth)和CI-101/(PD-151832)(PfizerInc.)。

包含这样的抑制剂的乙酰胆碱酯酶抑制剂和包含这样的抑制剂的组合物描述在例如WO2006/071274、WO2006/070394、WO2006/040688、WO2005/092009、WO2005/079789、WO2005/039580、WO2005/027975、WO2004/084884、WO2004/037234、WO2004/032929、WO03/101458、WO03/091220、WO03/082820、WO03/020289、WO02/32412、WO01/85145、WO01/78728、WO01/66096、WO00/02549、WO01/00215、WO00/15205、WO00/23057、WO00/33840、WO00/30446、WO00/23057、WO00/15205、WO00/09483、WO00/07600、WO00/02549、WO99/47131、WO99/07359、WO98/30243、WO97/38993、WO97/13754、WO94/29255、WO94/20476、WO94/19356、WO93/03034和WO92/19238中。

为了本发明的目的，合适的乙酰胆碱酯酶抑制剂为例如多奈哌齐(EisaiCo.Ltd.)；利斯的明(Novartis AG)；(-)-苯羟基丙氨酸(TorreyPinesTherapeutics)；ladostigil(Hebrew University of Jerusalem)；石杉碱甲(MayoFoundation)；加兰他敏(Johnson & Johnson)；Memoquin(Universita diBologna)；SP-004(Samaritan Pharmaceuticals Inc.)；BGC-20-1259(Sankyo Co.Ltd.)；毒扁豆碱(Forest Laboratories Inc.)；NP-0361(Neuropharma SA)；ZT-1(Debiopharm)；他克林(Warner-Lambert Co.)；美曲膦酯(Bayer Corp.)和INM-176(WhanIn)。

NMDA受体拮抗剂和包含这样的抑制剂的组合物描述在例如WO2006/094674、WO2006/058236、WO2006/058059、WO2006/010965、WO2005/000216、WO2005/102390、WO2005/079779、WO2005/079756、WO2005/072705、WO2005/070429、WO2005/055996、WO2005/035522、WO2005/009421、WO2005/000216、WO2004/092189、WO2004/039371、WO2004/028522、WO2004/009062、WO03/010159、WO02/072542、WO02/34718、WO01/98262、WO01/94321、WO01/92204、WO01/81295、WO01/32640、WO01/10833、WO01/10831、WO00/56711、WO00/29023、WO00/00197、WO99/53922、WO99/48891、WO99/45963、WO99/01416、WO99/07413、WO99/01416、WO98/50075、WO98/50044、WO98/10757、WO98/05337、WO97/32873、WO97/23216、WO97/23215、WO97/23214、WO96/14318、WO96/08485、WO95/31986、WO95/26352、WO95/26350、WO95/26349、WO95/26342、WO95/12594、WO95/02602、WO95/02601、WO94/20109、WO94/13641、WO94/09016和WO93/25534中。

为了本发明的目的，合适的NMDA受体拮抗剂为例如美金刚(Merz &Co.GmbH)；托吡酯(Johnson & Johnson)；AVP-923(Neurodex)(Center forNeurologic Study)；EN-3231(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.)；neramexane(MRZ-2/579)(Merz and Forest)；CNS-5161(CeNeSPharmaceuticals Inc.)；地塞比诺(HU-211；Sinnabidol；PA-50211)(Pharmos)；EpiCept NP-1(Dalhousie University)；indantadol(V-3381；CNP-3381)(Vernalis)；perzinfotel(EAA-090，WAY-126090，EAA-129)(Wyeth)；RGH-896(Gedeon Richter Ltd.)；曲索罗地(CP-101606)，besonprodil(PD-196860，CI-1041)(Pfizer Inc.)；CGX-1007(Cognetix Inc.)；delucemine(NPS-1506)(NPS Pharmaceuticals Inc.)；EVT-101(Roche Holding AG)；阿坎酸(Synchroneuron LLC.)；CR-3991、CR-2249、CR-3394(Rottapharm SpA.)；AV-101(4-Cl-犬尿氨酸(4-Cl-KYN))、7-氯-犬尿烯酸(7-Cl-KYNA)(VistaGen)；NPS-1407(NPSPharmaceuticalsInc.)；YT-1006(YauponTherapeutics Inc.)；ED-1812(Sosei R&D Ltd.)；himantane(hydrochlorideN-2-(金刚烷基)-六亚甲基-亚胺)(RAMS)；Lancicemine(AR-R-15896)(AstraZeneca)；EVT-102、Ro-25-6981和Ro-63-1908(Hoffmann-La RocheAG/Evotec)。

DPIV-抑制剂和包含这样的抑制剂的组合物描述在例如US6,011,155；US 6,107,317；US 6,110,949；US 6,124,305；US 6,172,081；WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、DE19834591、WO97/40832、WO95/15309、WO98/19998、WO00/07617、WO99/38501、WO99/46272、WO99/38501、WO01/68603、WO01/40180、WO01/81337、WO01/81304、WO01/55105、WO02/02560、WO01/34594、WO02/38541、WO02/083128、WO03/072556、WO03/002593、WO03/000250、WO03/000180、WO03/000181、EP1258476、WO03/002553、WO03/002531、WO03/002530、WO03/004496、WO03/004498、WO03/024942、WO03/024965、WO03/033524、WO03/035057、WO03/035067、WO03/037327、WO03/040174、WO03/045977、WO03/055881、WO03/057144、WO03/057666、WO03/068748、WO03/068757、WO03/082817、WO03/101449、WO03/101958、WO03/104229、WO03/74500、WO2004/007446、WO2004/007468、WO2004/018467、WO2004/018468、WO2004/018469、WO2004/026822、WO2004/032836、WO2004/033455、WO2004/037169、WO2004/041795、WO2004/043940、WO2004/048352、WO2004/050022、WO2004/052850、WO2004/058266、WO2004/064778、WO2004/069162、WO2004/071454、WO2004/076433、WO2004/076434、WO2004/087053、WO2004/089362、WO2004/099185、WO2004/103276、WO2004/103993、WO2004/108730、WO2004/110436、WO2004/111041、WO2004/112701、WO2005/000846、WO2005/000848、WO2005/011581、WO2005/016911、WO2005/023762、WO2005/025554、WO2005/026148、WO2005/030751、WO2005/033106、WO2005/037828、WO2005/040095、WO2005/044195、WO2005/047297、WO2005/051950、WO2005/056003、WO2005/056013、WO2005/058849、WO2005/075426、WO2005/082348、WO2005/085246、WO2005/087235、WO2005/095339、WO2005/095343、WO2005/095381、WO2005/108382、WO2005/113510、WO2005/116014、WO2005/116029、WO2005/118555、WO2005/120494、WO2005/121089、WO2005/121131、WO2005/123685、WO2006/995613；WO2006/009886；WO2006/013104；WO2006/017292；WO2006/019965；WO2006/020017；WO2006/023750；WO2006/039325；WO2006/041976；WO2006/047248；WO2006/058064；WO2006/058628；WO2006/066747；WO2006/066770和WO2006/068978中。

为了本发明的目的，合适的DP IV-抑制剂为例如西他列汀(Sitagliptin)、去氟西他列汀(Merck & Co.Inc.)；维格列汀、DPP-728、SDZ-272-070(Novartis)；ABT-279、ABT-341(Abbott Laboratories)；denagliptin、TA-6666(GlaxoSmithKline plc.)；SYR-322(Takeda San Diego Inc.)；talabostat(PointTherapeutics Inc.)；Ro-0730699、R-1499、R-1438(Roche Holding AG)；FE-999011(Ferring Pharmaceuticals)；TS-021(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd.)；GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals Ltd.)；ALS-2-0426(AlantosPharmaceuticals Holding Inc.)；ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals Inc.)；SSR-162369(Sanofi-Synthelabo)；MP-513(Mitsubishi Pharma Corp.)；DP-893、CP-867534-01(Pfizer Inc.)；TSL-225，TMC-2A(Tanabe Seiyaku Co.Ltd.)；PHX-1149(Phenomenix Corp.)；saxagliptin(Bristol-Myers Squibb Co.)；PSN-9301((OSI)Prosidion)、S-40755(Servier)；KRP-104(ActivX BiosciencesInc.)；sulphostin(Zaidan Hojin)；KR-62436(Korea Research Institute ofChemical Technology)；P32/98；BI-A、BI-B(Boehringer Ingelheim Corp.)；SK-0403(Sanwa Kagaku Kenkyusho Co.Ltd.)和NNC-72-2138(Novo NordiskA/S)。

其他优选的DP IV-抑制剂为

(i)二肽样化合物，公开在WO 99/61431中，例如N-缬氨酰脯氨酰、O-苯甲酰羟胺、丙氨酰吡咯烷、异亮氨酰基噻唑烷如L-别-异亮氨酰噻唑烷、L-苏-异亮氨酰基吡咯烷及其盐，特别是富马酸盐和L-别-异亮氨酰吡咯烷及其盐；

(ii)肽结构，公开在WO 03/002593，例如三肽；

(iii)肽基酮，公开在WO 03/033524中；

(vi)取代的氨基酮，公开在WO 03/040174中；

(v)局部活性的DP IV-抑制剂，公开在WO 01/14318中；

(vi)DP IV-抑制剂的前药，公开在WO 99/67278和WO 99/67279中；和

(v)谷氨酰胺酰基DP IV-抑制剂，公开在WO 03/072556和WO2004/099134中。

QC的抑制剂描述在WO 2004/098625、WO 2004/098591、WO2005/039548和WO 2005/075436中。

为了避免疑问，将在上述出版物的每篇中公开的实施例特别以其全部地引入本文作为参考(如各自公开的化合物)，特别是关于其结构、其定义、其用途及其制备。

在更优选的实施方案中，本发明提供一种组合物，优选药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物，并任选地包含至少一种选自下述的抗糖尿病药物：

(a)其他DP IV-抑制剂

(b)胰岛素增敏剂，选自：

(i)PPAR激动剂，

(ii)双胍，例如二甲双胍，和

(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；

(c)胰岛素和胰岛素模拟物；

(d)磺酰脲类及其他促胰岛素分泌剂；

(e)α-糖苷酶抑制剂；

(f)胰高血糖素受体激动剂；

(g)GLP-1；GLP-1模拟物，例如NN-2211(来自Novo Nordisk的利拉糖肽)和GLP-1受体激动剂；

(h)GLP-2；GLP-2模拟物，例如ALX-0600(来自NPS Allelix Corp.的替度鲁肽)和GLP-2受体激动剂；

(i)exendin-4和exendin-4模拟物，例如依泽那太(来自Amylin/Eli Lilly的合成的exendin-4，AC-2993)；

(j)GIP，GIP模拟物和GIP受体激动剂；

(k)PACAP，PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；

(l)降低胆固醇(choletserol)药剂，选自：

(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，

(ii)多价螯合剂，

(iii)烟碱醇(nicotinyl alkohol)、烟酸及其盐，

(iv)PPARα激动剂，

(v)PPARα/γ双重激动剂，

(vi)胆固醇吸收抑制剂

(vii)乙酰CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，和

(viii)抗氧化剂；

(m)PPARδ激动剂；

(n)抗肥胖化合物；

(o)回肠胆汁酸运载体抑制剂；以及

(p)抗炎药。

而且，根据如上所述实施方案中任一项的组合物或药物组合物任选地还包还至少一种载体或赋形剂。

进一步地，本发明提供例如用于肠胃外、肠内或口服给药的药物组合物，其包含至少一种式(I)的DP IV抑制剂，并任选地包含至少一种其他前述药剂。

这些组合提供一种特别有益的效果。因此，这样的组合被证明有效地用于治疗前述疾病。因此，本发明提供一种用于治疗这些病症的方法。

所述方法包括联合给药至少一种式(I)的DP IV抑制剂和至少一种所述其他药剂，或者将它们顺序给药。

联合给药包括给药如下制剂，其包含至少一种式(I)的DP IV抑制剂和至少一种所述其他药剂，或者包括基本上同时给药各药剂的单独制剂。

而且，根据如上所述实施方案中任一项的组合物或药物组合物还任选地包含至少一种载体或赋形剂。

盖仑制剂和剂型

本发明的化合物典型地作为药物组合物存在，所述药物组合物包含本发明的化合物和一种或多种药学可接受的稀释剂或载体。

适当地，这些药物组合物为单元剂型的形式，比如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂(ampoules)、自动注射装置或栓剂。所述组合物可被配制用于通过任何常规途径向患者给药或用于通过吸入或吹入向患者给药，所述常规途径包括但不限于静脉内、口服、皮下、肌内、真皮内、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药。

混合技术：为制备本发明的药物组合物，根据常规药物混合技术将本发明的一种或多种化合物，特别是根据式1的DP IV抑制剂以及任选的如对于“药物组合”所描述的其他药剂，及其相应药学可接受的酸加成盐形式作为活性成分与药物载体紧密混合，其中载体可以根据给药所期望的制剂形式采取多种形式。本发明的化合物也可以与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物偶联。

均相制剂：对于制备固体组合物，比如片剂，将主要的活性成分与药物载体充分混合，形成包含本发明的化合物或其药学可接受的盐的均相混合物的固体预制剂组合物，所述药物载体例如常规压片成分，比如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，以及其他药物稀释剂例如水。当提及这些预制剂组合物作为均相时，其表示所述活性成分充分地平均分散在所述组合物内，以便可以容易地将所述组合物再分成同等有效的剂型，比如片剂、丸剂和胶囊剂。然后，将该固体预制剂组合物再分成如上所述类型的单位剂型，其包含0.1至约1000mg，优选约5至约500mg的本发明的活性成分。

活性剂的浓度和含量：本文的药物组合物在每剂量单位例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、茶匙量(teaspoonful)等中包含约0.01mg至约1000mg(优选约5至约500mg)，并可以按每天约0.1至约300mg/kg体重(优选1至50mg/kg每天)的剂量给药。

口服剂型：在将所述组合物制备成口服剂型中，可以采用任何常见药物介质。适于口服给药的组合物包括固体形式，比如丸剂、片剂、锭剂、胶囊剂(各自包括立即释放、延时释放和持续释放制剂)、颗粒剂和散剂。对于口服制剂比如例如散剂、胶囊剂、软胶囊剂和片剂而言，合适的载体和添加剂可以有利地包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。更优选地，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药而言，可以将所述活性药物组分与口服、无毒的药学可接受的惰性载体比如乙醇、甘油、水等混合。

片剂、丸剂和胶囊剂的包衣：因为片剂、丸剂和胶囊剂易于给药，它们代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，采用固体药物载体。如果期望，可以通过标准技术对所述新的组合物的片剂、丸剂或胶囊有利地包糖衣或包肠溶衣，或者混合以提供赋予延迟作用的优点的剂型。例如，所述片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者为前者外膜的形式。这两种组分可以由肠溶层分开，所述肠溶层起在胃中抗崩解并使内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放的作用。多种材料可以用作这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括比如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的材料的许多聚合酸。

用于口服给药或注射给药的其中可以有利地包括本发明的新的组合物的液体形式包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、酏剂、水性或油性混悬剂和用食用油调味的乳剂以及酏剂和类似的制剂赋形剂，所述可食用油比如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。用于水性混悬剂的适当的分散剂或助悬剂包括合成和天然树胶，比如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖苷、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。所述液体形式适于在调味的助悬剂或分散剂中，所述混悬剂或分散剂比如合成的和天然的树胶，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等。当期望静脉给药时，采用通常包含合适的防腐剂的等渗制剂。

对于液体口服制剂，比如例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂可以有利地包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等。

用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液、乳剂和混悬剂。对于肠胃外制剂，所述载体通常包括无菌水，可以包括用于比如辅助溶解或用于保存的其他成分。也可以制备可注射的混悬剂，在这种情况下，可以采用合适的液体载体、助悬剂等。对于肠胃外给药，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。本文的药物组合物在每剂量单位例如溶液剂、混悬剂、乳剂、注射剂、茶匙量等中包含一定量的递送如上所述的有效剂量所需量的活性成分。

用于肌肉注射的贮库制剂：可选地，所述组合物可以是适于每周一次或每月一次给药的形式；例如活性化合物的不溶性盐，比如癸酸盐可适于提供用于肌肉注射的贮库制剂。

而且，本发明的化合物可以按鼻内形式经由局部使用适当的鼻内赋形剂或经由本领域普通技术人员众所周知的透皮皮肤贴剂给药。对于以透皮递送系统形式给药，给药剂量当然要持续存在于给药方案中而不是周期性的，因此需要相应调整剂量强度以获得期望的治疗效果。

本发明的化合物也可以按脂质体递送系统的形式给药，比如小单室脂质体、大单室脂质体和多室脂质体。脂质体可以使用本领域充分描述的方法由多种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。

当需要治疗指定病症时，本发明的化合物可以按任何前述组合物和根据本领域确定的给药方案给药。

给药方案和强度：

有利地，本发明的化合物可按每日单剂量给药，或者每日总剂量可以按每日两次、三次或四次的分份剂量给药。

所述产品的每日剂量可以在每个成年人每天0.01至1.000mg/kg的宽范围内变化。对于口服给药，所述组合物优选地以片剂形式提供，其包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克的活性成分，对于要治疗的患者，剂量根据症状调节。所述药物的有效量通常以每天约0.1mg/kg至约300mg/kg体重的剂量水平提供。优选地，所述范围为每天约1至约50mg/kg体重。所述化合物可按每天1至4次的方案给药。

本领域技术人员可以容易地确定要给药的最佳剂量，并且其会随使用的特定化合物、给药方式、制剂强度、给药方式带来的生物利用度和疾病状况的推进而变化。而且，应通常认为与要治疗的特定患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间来调节剂量。

然而，所述剂量可以根据患者的需要、要治疗的病症的严重性和施用的化合物变化。可以施用每日给药用法或周期后剂量给药用法。典型地，该剂量由医师根据患者的特征、他的/她的病症和期望的治疗效果来调节。

本发明的化合物或组合物可以在进餐前、进餐时或在进餐后服用。当在进餐前服用时，在进餐前一小时，优选30分钟，或者甚至15分钟或5分钟，服用本发明的化合物或组合物。当进餐时服用时，可以将本发明的化合物或组合物混入进餐中或以如上所述单独的剂型服用。当在进餐后服用时，本发明的化合物或组合物可以在完成进餐后5分钟、15分钟或30分钟或甚至1小时后服用。

根据本发明的抑制剂典型地具有的Ki-值为100nM或更小，例如10nM或更小，特别是5nM或更小。特别有意义的本发明的化合物具有的Ki-值为1nM或更小，例如100pM或更小(比如10pM)。

适当地，本发明的化合物的分子量为1000Da或更小，例如800Da或更小，特别是500Da或更小(比如400Da或更小)，例如350Da或更小，或300Da或更小。

适当地，本发明的化合物是可逆的非共价抑制剂。

本发明的某些化合物典型地显示出对DP IV比对DPII高的选择性(即，如Ki-值的比率所定义)，其为至少10倍，比如至少100倍，特别是至少1,000倍。特别有意义的本发明的化合物典型地具有比对DPII的选择性高至少10,000倍，比如至少20,000倍，特别是至少30,000倍(例如至少40,000倍或50,000倍)的选择性。

本发明的某些化合物典型地显示出对DP IV比对DP9高的选择性(即，如Ki-值的比率所定义)，其为至少10倍，比如至少100倍，特别是至少1,000倍。特别有意义的本发明的化合物典型地具有比对DP9的选择性高至少10,000倍，比如至少20,000倍，特别是至少30,000倍(例如至少40,000倍或50,000倍)的选择性。

本发明的优选的化合物没有细胞毒性，或者可能具有比现有技术化合物更低的细胞毒性。

当将本发明的化合物用于治疗包括中枢神经系统的病症时，所述化合物将适当地为足够中性和非极性的，这样它们可以经由被动扩散穿过血脑屏障。在许多情况下，化合物不能通过被动扩散穿过，而是通过主动转运穿过。当然，当治疗中枢神经系统时，也可以采用给药方法以避免对血脑屏障的不利影响。

本发明提供特异性的DP IV-抑制剂，与现有技术的DP IV-抑制剂相比，其预期具有用于预防和治疗神经病学疾病，特别是中枢神经系统(CNS)的功效。

本发明的化合物被认为对治疗选自焦虑和抑郁症的疾病特别有用。对于所有目前可获得的抗焦虑和抗抑郁药，已经观察到的重要类型的具体缺点和副作用为例如在苯二氮

情况下的镇静效应、戒除效应和物质滥用风险，以及其他类型情况下的作用起效慢、恶心、多动、头晕、体重减轻和失眠。因此，需要具有较少副作用和快速作用的新的治疗观念来治疗焦虑和惊恐发作。

因此，本发明的进一步的目的是提供DP IV-抑制剂，其是安全并具有比目前可获得的抗焦虑和抗抑郁药所了解的更少的(或没有)不期望的副作用。

目前抗焦虑或抗抑郁药的重要问题是作用起效时间和作用速度。镇静药物作用快-按小时或天计-而抗抑郁药和5-HT1A作用药物的起效时间延迟-通常需要按周或甚至按月计。目前治疗的另一临床重要问题是抗抑郁药和选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)以及5-HT1A激动剂药物可能在治疗时实际上使焦虑恶化。

相应地，因此本发明的又一目的是提供DP IV-抑制剂，其快速作用起效(例如，其在给药单剂量后显示出快速作用)。而且，本发明的DP IV-抑制剂是优选的，其在急性和慢性剂量后起效。

医学用途/治疗方法

本发明提供本发明的化合物用作药物的用途。

本发明还提供本发明的化合物在制备用预防、延迟或治疗下文“疾病”部分所列的疾病的药物中的用途。

此外，本发明提供预防、延迟或治疗选自下文“疾病”部分所列疾病的疾病的方法，其包括向有此需要的个体给药安全和治疗有效量的本发明的化合物。

疾病

本发明的化合物预期治疗哺乳动物特别是人类中的下述疾病：

神经元病症以及身心疾病、神经精神病和抑郁症，比如焦虑、抑郁、睡眠障碍、慢性疲劳、精神分裂症、癫痫、营养失调、痉挛和慢性痛。

上述适应证涉及疾病的各种急性和慢性形式。人们预期本发明的化合物在治疗上述疾病的急性形式中高度有效。

代谢疾病如葡萄糖耐量降低、糖尿、高脂血症、代谢性酸中毒、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病神经病变和肾病以及由糖尿病引起的后遗症；高血压和胰岛细胞中的信号作用紊乱和餐后阶段外周组织中的胰岛素敏感、代谢相关高血压和由哺乳动物中的高血压引起的心血管后遗症。

特征为糖尿病前期的病症：选自葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹葡萄糖降低(IFG)和葡萄糖代谢降低(IGM)的病理状态；

癌症：本发明可用于治疗和/或预防癌症和肿瘤和预防和抑制转移和肿瘤移生(colonization)，其包括但不限于：腺癌、黑素瘤、淋巴瘤、肉瘤、白血病，以及不同器官肿瘤，如肺肿瘤、乳腺肿瘤、卵巢肿瘤、头部和/或颈部肿瘤、前列腺肿瘤、颈肿瘤、子宫内膜肿瘤、结肠直肠肿瘤、胃肿瘤、肝肿瘤、输卵管肿瘤、食道肿瘤、小肠肿瘤、胰腺肿瘤、肾肿瘤、肾上腺肿瘤、阴道肿瘤、外阴肿瘤、脑肿瘤和囊丸肿瘤。

皮肤疾病如皮肤病和粘膜疾病，例如银屑病、神经性皮炎、痤疮；

免疫和自身免疫疾病、多发性硬化和炎性病症、关节炎、肥胖症、同种异体移植物移植。

神经变性疾病、认知障碍和用于改善记忆能力(短期的和长期的)和学习能力。

适当地，所述神经变性疾病选自病症和疾病如痴呆(例如老年痴呆、早衰性痴呆(也称为轻度认知损伤)、阿尔茨海默相关痴呆(阿尔茨海默型痴呆))、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、狂躁、帕金森病、steel-Richard综合征、唐氏综合征、重症肌无力、神经和脑外伤、血管淀粉样变、具有淀粉样变的脑充血、脑炎症、脊髓小脑性共济失调、急性精神错乱症状，特别是其中细胞凋亡性细胞坏死起作用的那些，比如肌萎缩性侧索硬化、青光眼，特别是阿尔茨海默病。

特别地，所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病和痴呆，优选老年性痴呆、轻度认知损伤或阿尔茨海默型痴呆(例如，所述神经变性疾病为阿尔茨海默病)。

适当地，所述认知障碍选自下述病症和疾病，如：与精神分裂症相关的认知缺陷、年龄诱导的记忆缺陷、与精神病相关的认知缺陷、与糖尿病相关的认知损伤、中风后相关的认知缺陷、与缺氧相关的记忆缺陷、与老年性痴呆相关的认知和注意力缺陷、注意力缺陷病症、与轻度认知损伤相关的记忆问题、与痴呆相关的认知功能损伤、与阿尔茨海默病相关的认知功能损伤、与帕金森病相关的认知功能损伤、与血管性痴呆相关的认知功能损伤、与脑肿瘤相关的认知问题、皮克病、由于孤独症的认知缺陷、电惊厥治疗后的认知缺陷、与外伤性脑损伤相关的认知缺陷、遗忘症、精神错乱、痴呆。认知障碍还包括但不限于：学习获得的病症(学习障碍)、记忆巩固、记忆提取和保持病症。

特别地，所述认知障碍选自与糖尿病相关的认知损伤、与阿尔茨海默病相关的认知功能损伤、与帕金森病相关的认知功能损伤、与中风后相关的认知缺陷和与老年痴呆相关的认知和注意缺陷、与轻度认知缺陷相关的记忆问题(例如，与糖尿病相关的认知损伤和与阿尔茨海默病相关的认知功能损伤、与中风后相关的认知缺陷)。

此外，本发明的化合物用于预防或治疗身心疾病、神经精神疾病和抑郁症病，以及神经变性疾病，比如焦虑、抑郁、睡眠障碍、慢性疲劳、精神分裂症、癫痫、营养失调、痉挛和慢性痛，以及用于治疗那些病症的简单方法。

本发明的DP IV-抑制剂特别具有用于预防或治疗神经病疾病的意义，尤其是用于治疗选自焦虑、抑郁症和精神分裂症特别有益。

焦虑症的分类

焦虑是与疼痛类似的生命反应和体验，其构成生物报警系统以保护活有机体免于受到来自环境或可选地代表内在的威胁。然而，病理性焦虑是增强的身体反应，其变成独立地、负面地影响完成存活的决策制定过程和策略的发展。这种状态与正常焦虑在强度、持续时间和触发事件的不当时机方面不同，如果焦虑引起显著的失能，其不能由外部原因解释并且不能由患者解决，则可能需要治疗。

焦虑可以分为下述原发形式：广泛性焦虑症(GAD)是关于一般或特殊情况的没有外因的夸大和脱离现实的焦虑；惊恐障碍(PD)指没有通过明显原因触发的特定恐惧并出现发作；恐怖症是恐惧某些物体或情形，社交焦 虑障碍(SAD)在此后种形式中起特定作用。

继发焦虑形式可能由一系列精神病或身体病症引起，所述病症如抑郁症、精神分裂症、强迫症(OCD)、心血管和代谢疾病、癫痫症以及创伤后应激障碍(PTSD)。

迄今为止，没有充分了解病理性焦虑的原因。除了对事件和经历的个体理解外，也正在讨论遗传学倾向以及脑中的先天性和获得性改变。主要作用归于下丘脑-垂体-肾上腺轴。除了促皮质素释放激素(CRH)，神经递质如γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺和去甲肾上腺素也起重要作用。

目前，有许多可得的药物用于焦虑和抑郁治疗。基本上这些药物属于苯二氮

类、三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素-重摄取抑制剂、MAO抑制剂和5-羟色胺-1A受体激动剂。对于它们所有的，已经观察到的重要类型的具体缺点和副作用为例如在苯二氮

情况下的镇静效应、戒断效应和物质滥用风险，以及其他类型情况下的作用起效慢、恶心、坐立不安、头晕、重量减轻和失眠。因此，需要具有较少副作用和快速作用的新的治疗观念来治疗焦虑和惊恐发作。

方法

用于制备式(I)的化合物或其保护的衍生物的方法

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如上文所定义，包括使式(II)的化合物

或其保护形式，其中L代表阴离子稳定的离去基团；与式(III)的化合物或其保护形式反应

适当地，R²的伯胺或仲胺基团被保护，例如被Boc保护。该保护基可以在制备结束时例如通过用HCl处理除去。

所述反应典型地在极性质子有机溶剂比如醇(例如甲醇)中进行，并可在高温下进行。

示例性的阴离子稳定的离去基团L包括磺酸衍生物比如-SO₂X，其中X代表芳基或烷基或-烷基芳基，例如甲苯磺酰基、甲磺酰基，特别是甲苯磺酰基。

化合物(II)和(III)可以通过标准方法制备。

提供新的中间体化合物作为本发明的一个方面。

通用合成路线

因此，本发明的化合物通常可以按照下述路线制备：

路线1

通常，将包含R²的式(IV)的化合物或其保护的衍生物在合适的溶剂(比如无水甲醇)中与包含R¹的式(V)的化合物或其保护的衍生物混合。适当地，式(IV)化合物的胺官能团会被保护(例如被Boc保护基)。在一个短时期(例如约30分钟)后，可以加入式(II)的化合物，其中L表示离去基团。适当地在高温(例如约45℃)并持续足够的一段时间(例如约24小时)下促进反应进行。随后，接着除去保护基，例如可以在合适的溶剂比如二噁烷和水的混合物中，用酸例如HCl处理以除去Boc-保护基。所述离去基团L可以是有机化学中已知的任何合适的离去基团。适当地，L为：卤素原子(比如溴原子)；任选地被烷基取代的芳基磺酰基(比如甲苯磺酰基)；或任选地卤代的烷基磺酰基(比如甲磺酰基或CF₃-SO₂-)。R⁵可以例如代表H。R³和R⁴可以例如代表Cl。

平行合成

根据(或通过类似的方法)通用合成路线2合成下述化合物，通过质谱法确认它们的成分。

路线2

简述：

将200μl的0.2μM的胺在无水甲醇中的溶液分配在96孔板上。加入200μl的0.2M醛的溶液。将孔板在室温下层叠(stack)60分钟。接着，分配50μl异氰化物在无水甲醇中的0.2M溶液。将所述孔板密封，并在40℃下层叠24小时。完成后，蒸发溶剂。

在下一步中，加入200μl的HCl在1，4-二噁烷中的4M溶液、20μlH₂O来裂解Boc-保护基，并在室温下振摇3小时。之后，蒸发溶剂。

根据合成路线1制备下述实施例。

立即测试化合物作为DP IV抑制剂的活性。当在合成后直接试验(即未纯化)时，发现IC₅₀值为1至50μM。经由HPLC-MS检测所有化合物，当计算的(Calc.)和实验测定的(Det.)质量相差不超过0.1道尔顿时，检测为质量加质子([M+H])或质量加钠([M+Na])或两者。

下表中显示了式(Ia)的化合物的实例：

下表中显示了式(Ib)的化合物的实例：

 

实施例编号	IUPAC名称	计算值[M+H]	测定值[M+H]	计算值[M+Na]	测定值[M+Na]	IC50[uM]
							1b	C-{5-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-3H-咪唑-4-基}-甲胺	385.12	385.1	407.11	-	3.7
2b	1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-苯乙基-3H-咪唑-4-基]-乙胺	360.13	360.11	382.11	382.08	32.5
							3b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	418.06	418.15	440.05	-	2.8
4b	{2-[5-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-环己基-胺	367.19	367.16	389.17	-	10
							5b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	392.12	392.19	414.1	-	19.9
6b	{2-[5-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-二异丙基-胺	369.21	369.25	391.19	-	10.9
							7b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-甲基-丁基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	312.13	312.17	334.12	-	8.2
8b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	392.12	392.2	414.1	-	12.7
							9b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-吡啶-3-基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	347.11	347.16	369.09	-	7.3
10b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	355.14	355.2	377.12	-	12.7
							11b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2，2-二甲基-丙基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	312.13	312.1	334.12	-	6.4
12b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-戊基-3H-咪唑-4-基]-甲胺	312.13	312.18	334.12	-	6.4
							13b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	337.08	337.08	359.06	-	20.8
14b	C-[3-金刚烷基-1-基甲基-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	390.19	390.25	412.17	-	19

 

实施例编号	IUPAC名称	计算值[M+H]	测定值[M+H]	计算值[M+Na]	测定值[M+Na]	IC50[uM]
							15b	1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	360.13	360.11	382.11	-	19
16b	6-[5-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-己-1-醇	342.15	342.22	364.13	-	12.7
							17b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	326.11	326.1	348.09	-	1.9
18b	2-{2-[5-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-乙氧基}-乙醇	330.1	330.16	352.09	-	20.8
							19b	{3-[5-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-丙基}-环己基-胺	381.2	381.27	403.19	-	45.1
20b	{2-[5-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺	407.1	407.18	429.08	-	8.2
							21b	C-[3-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	380.07	380.06	402.05	-	1.9
22b	1-{3-[5-(1-氨基-乙基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-丙基}-吡咯烷-2-酮	381.16	381.14	403.14	-	30.7
							23b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3，3-二甲基-丁基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	326.15	326.2	348.14	-	8.2
24b	C-[3-苄基-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	332.09	332.15	354.08	-	0.9
							25b	C-[3-(4-溴-苄基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	410	410.08	431.98	-	6.4
26b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	339.15	339.09	361.13	-	40.6
							27b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	348.1	348.1	370.08	-	19.9

 

实施例编号	IUPAC名称	计算值[M+H]	测定值[M+H]	计算值[M+Na]	测定值[M+Na]	IC50[uM]
							28b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	350.08	350.08	372.06	372.05	1.9
29b	1-{3-[5-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-丙基}-吡咯烷-2-酮	367.14	367.2	389.12	-	22.6
							30b	3-[3-(5-溴-2-氟-苄基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-丙胺	456.03	456.1	478.01	-	17.2
31b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2，2-二苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	422.15	422.22	444.13	-	45.1
							32b	C-{5-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-3H-咪唑-4-基}-甲胺	414.03	414.01	436.01	-	15.4
33b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	346.11	346.17	368.09	-	4.6
							34b	6-[5-(1-氨基-乙基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-己-1-醇	356.17	356.14	378.15	-	38.8
35b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	362.11	362.17	384.09	-	11.8
							36b	1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2，5-二氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	382.09	382.08	404.07	-	25.3
37b	2-[3-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	394.09	394.12	416.07	416.14	48.7
							38b	5-[5-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-戊-1-醇	328.13	328.12	350.11	-	1.9
39b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-吡啶-2-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺	333.09	333.15	355.07	-	4.6
							40b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2，6-二氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	368.07	368.06	390.05	-	10.9
41b	{2-[5-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-苯基-胺	361.13	361.12	383.11	-	32.5

 

实施例编号	IUPAC名称	计算值[M+H]	测定值[M+H]	计算值[M+Na]	测定值[M+Na]	IC50[uM]
							42b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(4-苯基-丁基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	374.15	374.21	396.13	-	7.3
43b	1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	376.13	376.11	398.11	-	27.1
							44b	1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-甲基-丁基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	326.15	326.13	348.14	-	40.6
45b	C-{5-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-3H-咪唑-4-基}-甲胺	376.13	376.19	398.11	-	27.1
							46b	C-[3-(2，3-二氯-苄基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	400.01	400.01	421.99	422.02	2.8
47b	3-[5-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-丙-1-醇	300.09	300.11	322.07	-	10.9
							48b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	336.09	336.16	358.07	-	5.5
49b	C-[3-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	424.02	424.1	446	-	9.1
							50b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-氟-3-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	418.06	418.15	440.05	-	15.4
51b	1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(7-甲基-辛基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	382.23	382.19	404.21	-	37.9
							52b	C-[3-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	380.07	380.14	402.05	-	5.5
53b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3，3-二苯基-丙基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	436.17	436.24	458.15	-	18.1
							54b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2，4-二氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	368.07	368.14	390.05	-	4.6
55b	C-{5-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3H-咪唑-4-基}-甲胺	364.1	364.17	386.08	-	3.7

 

实施例编号	IUPAC名称	计算值[M+H]	测定值[M+H]	计算值[M+Na]	测定值[M+Na]	IC50[uM]
							56b	2-[5-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-乙醇	286.07	286.08	308.05	-	19.9
57b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-苯乙基-3H-咪唑-4-基]-甲胺	346.11	346.08	368.09	-	9.1
							58b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	353.17	353.22	375.15	-	42.4
59b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	362.11	362.17	384.09	-	3.7
							60b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	300.09	300.16	322.07	-	20.8
61b	1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-己基-3H-咪唑-4-基]-乙胺	340.17	340.14	362.16	-	40.6
							62b	(S)-1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2，4-二甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	406.14	406.11	428.12	-	10
63b	1-[3-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	394.09	394.07	416.07	416.09	19
							64b	1-[3-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	394.09	394.07	416.07	416.09	28.9
65b	C-[3-(2-环己-1-烯基-乙基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	350.15	350.21	372.13	-	2.8
							66b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(4-甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	346.11	346.17	368.09	-	11.8
67b	1-[3-(2-氯-苄基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	380.07	380.06	402.05	402.07	28.9
							68b	1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3，4-二氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	382.09	382.08	404.07	-	26.2
69b	{2-[5-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-乙基-胺	313.13	313.12	335.11	-	19

 

实施例编号	IUPAC名称	计算值[M+H]	测定值[M+H]	计算值[M+Na]	测定值[M+Na]	IC50[uM]
							70b	1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-苯基-丙基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	374.15	374.13	396.13	396.14	41.5
71b	1-[3-(2-环己-1-烯基-乙基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	364.17	364.14	386.15	-	35.2
							72b	1-[5-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-丙-2-醇	300.09	300.07	322.07	-	20.8
73b	1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	361.13	361.11	383.11	-	38.8
							74b	{2-[5-(3-氨基-丙基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺	435.14	435.21	457.12	-	12.7
75b	C-[3-联苯基-4-基甲基-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	408.13	408.2	430.11	-	23.5
							76b	1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	376.13	376.12	398.11	-	10
77b	C-[3-(3，4-二氯-苄基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	400.01	400.09	421.99	-	7.3
							78b	1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-吡啶-3-基甲基-3H-咪唑-4-基]-乙胺	347.11	347.1	369.09	-	28
79b	{2-[5-(2-氨基-乙基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺	421.12	421.18	443.1	-	16.3
							80b	1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	376.13	376.12	398.11	-	2.8
81b	C-[3-(2-氯-苄基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	366.05	366.05	388.03	-	1
							82b	C-[3-(4-氯-苄基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	366.05	366.12	388.03	-	15.4

 

实施例编号	IUPAC名称	计算值[M+H]	测定值[M+H]	计算值[M+Na]	测定值[M+Na]	IC50[uM]
							83b	C-{5-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-3H-咪唑-4-基}-甲胺	364.1	364.17	386.08	-	5.5
84b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-己基-3H-咪唑-4-基]-甲胺	326.15	326.13	348.14	-	1
							85b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	347.11	347.17	369.09	-	24.4
86b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-丙基-3H-咪唑-4-基]-甲胺	284.1	284.15	306.08	-	17.2
							87b	C-{5-(2，4-二氯-苯基)-3-[3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-丙基]-3H-咪唑-4-基}-甲胺	364.14	364.2	386.12	-	8.2
88b	(S)-1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3，3-二苯基-丙基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	450.19	450.15	472.17	-	28
							89b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	400.08	400.15	422.06	-	1.9
90b	3-[3-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-丙胺	408.11	408.17	430.09	-	14.5
							91b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-苯基-丙基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	360.13	360.21	382.11	-	12.7
92b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3，4-二氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	368.07	368.14	390.05	-	1
							93b	C-[3-(2，4-二氯-苄基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	400.01	400.08	421.99	-	35.2
94b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-吡啶-4-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺	333.09	333.09	355.07	-	8.2
							95b	1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	406.14	406.13	428.12	-	19.9

 

实施例编号	IUPAC名称	计算值[M+H]	测定值[M+H]	计算值[M+Na]	测定值[M+Na]	IC50[uM]
							96b	1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-吡啶-2-基甲基-3H-咪唑-4-基]-乙胺	347.11	347.1	369.09	-	14.5
97b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	416.07	416.07	438.05	-	2.8
							98b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	400.08	400.16	422.06	-	27.1
99b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(7-甲基-辛基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	368.21	368.26	390.19	-	4.6
							100b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-苯氧基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	362.11	362.17	384.09	-	34.3
101b	(S)-1-[3-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-乙基]-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	433.1	433.08	455.08	-	47.8
							102b	C-[3-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	380.07	380.14	402.05	-	19
103b	(S)-1-{5-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-3H-咪唑-4-基}-乙胺	399.14	399.11	421.13	421.15	44.2
							104b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-咪唑-1-基-丙基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	350.12	350.18	372.1	-	5.5
105b	3-[3-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-乙基]-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-丙胺	447.12		469.1	469.18	37.9
							106b	1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(4-苯基-丁基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	388.17	388.14	410.15	-	28
107b	3-[3-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-丙胺	408.11	408.17	430.09	430.19	42.4
							108b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	400.08	400.16	422.06	-	5.5

 

实施例编号	IUPAC名称	计算值[M+H]	测定值[M+H]	计算值[M+Na]	测定值[M+Na]	IC50[uM]
							109b	1-[3-苄基-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	346.11	346.11	368.09	368.11	7.3
110b	(S)-1-{5-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3H-咪唑-4-基}-乙胺	417.13	417.11	439.11	439.14	42.4
							111b	{2-[5-((S)-1-氨基-乙基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺	421.12	421.1	443.1	443.11	21.7
112b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	350.08	350.15	372.06	-	3.7
							113b	4-{2-[5-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-苯酚	362.11	362.18	384.09	-	21.7
114b	C-{5-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3H-咪唑-4-基}-甲胺	403.11	-	425.09	425.12	3.7
							115b	1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-戊基-3H-咪唑-4-基]-乙胺	326.15	326.13	348.14	-	29.8
116b	1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(4-甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	360.13	360.12	382.11	382.12	23.5
							117b	5-氮杂环丁烷-3-基-1-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑	406.09	406.08	428.07	428.08	39.7
118b	1-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-乙胺	369.16	369.16	391.14	391.23	49.6
							119b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2，5-二氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	368.07	368.14	390.05	-	2.8
120b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	362.11	362.17	384.09	-	1.9

 

实施例编号	IUPAC名称	计算值[M+H]	测定值[M+H]	计算值[M+Na]	测定值[M+Na]	IC50[uM]
							121b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-吡啶-3-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺	333.09	333.15	355.07	-	4.6
122b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-乙基-3H-咪唑-4-基]-甲胺	270.08	270.12	292.06	-	46
							123b	C-[3-(2-氯-6-氟-苄基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	384.04	384.12	406.02	-	1.9
124b	C-[3-(5-溴-2-氟-苄基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺	427.99	-	449.97	449.99	34.3

制备合成

通过基本上用于平行合成的路线的制备合成来制备下述本发明的化合物。

 

实施例编号	IUPAC名称
		11a	C-[5-(2-氯-4-氟-苯基)-3-噻吩-3-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺
18a	C-[5-(2-氯-4-氟-苯基)-3-(2-乙氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
		33a	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-呋喃-2-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺
35a	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
		72a	C-[5-(2，4-二氟-苯基)-3-呋喃-2-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺
84a	C-[5-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

还通过基本上用于平行合成的路线的制备合成来制备本发明的下述化合物。

 

实施例编号	IUPAC名称
		11b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2，2-二甲基-丙基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
17b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
		21b	C-[3-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

 

实施例编号	IUPAC名称
		23b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3，3-二甲基-丁基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
24b	C-[3-苄基-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
		28b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
32b	C-{5-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-3H-咪唑-4-基}-甲胺
		33b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
38b	5-[5-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-戊-1-醇
		39b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-吡啶-2-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺
54b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2，4-二氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
		59b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
81b	C-[3-(2-氯-苄基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
		92b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3，4-二氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
104b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-咪唑-1-基-丙基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
		112b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
120b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
		121b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-吡啶-3-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺
125b	C-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
		126b	2-[5-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-苯基-乙醇
127b	C-{5-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3H-咪唑-4-基}-甲胺
		128b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-乙氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
129b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺
		130b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-噻吩-3-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺
131b	C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

通用后处理

在甲醇(5ml，干燥)中混合合适的胺(V)(4mmol)和醛(IV)(1mmol)。在30分钟后，加入异氰化物(II)(1mmol)。将该反应加热至40℃并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用层析法纯化残余物。

接着，通过加入在二噁烷(3ml)和水(320μl)中的4M HCl进行裂解Boc-保护基。在2-3小时后，蒸发溶剂。然后，经由半制备LC-MS纯化粗制反应产物。

通过HPLC-MS测定该化合物的纯度。使用荧光测定来测量抗DP IV的IC₅₀值。

纯化和表征

使用半制备HPLC-MS以自动化过程纯化得到的粗制反应产物，所述半制备HPLC-MS具有质量触发的期望峰值的采集。

经由半制备HPLC-MS纯化

装置：

2 x Varian PrepStar SD-1

1 x Dionex P580 Pump 1 Channel(MakeUP I)

1 x Dionex AXP-MS(MakeUP II)

1 x Dionex MSQ

1 x Dionex UVD 340V-Prep Flow Cell

Gilson 215 Liquid Handler

柱：

SunFire Prep C18 OBD 5μm 19 x 50mm

方法：

柱流速：30ml/min

溶剂A：甲醇，0，3％乙酸

溶剂B：水，0，3％乙酸

梯度时间表：

 

时间(min)	溶剂A	溶剂B
			0.0	30.00	70.00

 

时间(min)	溶剂A	溶剂B
			10.0	100.00	0.00
14.0	100.00	0.00
			14.4	30.00	70.00
16.4	30.00	70.00

检测：

UV254nm，质谱仪检测器(API-ES，正向)

化合物确认

在纯化后，使用下述装置、柱和方法进行经由分析HPLC-MS的化合物确认。

化合物纯度的分析方法

装置：

Agilent MSD 1100

柱：

YMC ODS-A 2.1 x 50，3um

方法：

柱流速：0.600ml/min

溶剂A：乙腈，0.5％乙酸

溶剂B：90％水，10％乙腈，0，5％乙酸

梯度时间表：

 

时间(min)	溶剂A	溶剂B
			0.0	0.00	100.00
2.5	90.00	10.00
			4.0	90.00	10.00
4.5	0.00	100.00
			6.0	0.00	100.00

检测：

UV 254nm，质谱仪检测器(API-ES，正向)

化合物11a：C-[5-(2-氯-4-氟-苯基)-3-噻吩-3-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将4mmol C-噻吩-3-基-甲胺和1mmol(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯加入5ml MeOH(干燥)中。在30分钟后，加入1mmol2-氯-4-氟-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯。将该反应加热至40℃并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用层析法纯化残余物。

通过加入3ml在二噁烷中的4M HCl和320μl H₂O进行Boc-保护的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。接着经由半制备LC-MS纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：    441.91

RT-UV254nm(min)：  2.39

IC₅₀DP4(nM)：      120.5

化合物18a：C-[5-(2-氯-4-氟-苯基)-3-(2-乙氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将4mmol2-乙氧基-苄胺和1mmol(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯加入5ml MeOH(干燥)中。在30分钟后，加入1mmol2-氯-4-氟-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用层析法纯化残余物。

通过加入3ml在二噁烷中的4M HCl和320μl H₂O进行Boc-保护基的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。接着，经由半制备LC-MS纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)： 479.94

RT-UV254nm(min)：2.67

IC₅₀DP4(nM)：    141.2

化合物33a：C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-呋喃-2-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将4mmol C-呋喃-2-基-甲胺和1mmol(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯加入5ml MeOH(干燥)中。在30分钟后，加入1mmol的2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯。将该反应加热至40℃并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用层析法纯化残余物。

通过加入3ml在二噁烷中的4M HCl和320μl H₂O进行Boc-保护基的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。接着，经由半制备LC-MS纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：  442.30

RT-UV254nm(min)：2.53

IC₅₀DP4(nM)：    93.3

化合物35a：C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将4mmol C-(5-甲基-呋喃-2-基)-甲胺和1mmol(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯加入5ml MeOH(干燥)中。在30分钟后，加入1mmol 2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯。将该反应加热至40℃并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用层析法纯化残余物。

通过加入3ml在二噁烷中的4M HCl和320μl H₂O进行Boc-保护基的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。接着，经由半制备LC-MS纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：  456.33

RT-UV254nm(min)：2.69

IC₅₀DP4(nM)：    98.9

化合物72a：C-[5-(2，4-二氟-苯基)-3-呋喃-2-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将4mmol C-呋喃-2-基-甲胺和1mmol(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯加入5ml MeOH(干燥)中。在30分钟后，加入1mmol2，4-二氟-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用层析法纯化残余物。

通过加入3ml在二噁烷中的4M HCl和320μl H₂O进行Boc-保护基的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。接着，经由半制备LC-MS纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：  409.39

RT-UV254nm(min)：1.26

IC₅₀DP4(nM)：    3828.2

化合物84a：C-[5-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将4mmol 2-三氟甲氧基-苄胺和1mmol(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯加入5ml MeOH(干燥)中。在30分钟后，加入1mmol 2，4-二氟-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用层析法纯化残余物。

通过加入3ml在二噁烷中的4M HCl和320μl H₂O进行Boc-保护基的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。接着，经由半制备LC-MS纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：  503.43

RT-UV254nm(min)：2.83

IC₅₀DP4(nM)：    1017.5

化合物11b：C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2，2-二甲基-丙基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将2，2-二甲基-丙胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用层析法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：    312.24

RT-UV254nm(min)：  2.69

IC₅₀DP IV荧光(nM)：2584

化合物17b：C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(四氢-呋喃-2-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将C-(四氢-呋喃-2-基)-甲胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：    326.23

RT-UV254nm(min)：  1.79

IC₅₀DP IV荧光(nM)：410

化合物21b：C-[3-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将2-(2-氯-苯基)-乙胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：    380.71

RT-UV254nm(min)：  2.78

IC₅₀DP IV荧光(nM)：514

化合物23b：C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3，3-二甲基-丁基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将3，3-二甲基-丁胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：    362.26

RT-UV254nm(min)：  2.77

IC₅₀DP IV荧光(nM)：903

化合物24b：(1-苄基-4-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-5-基)甲胺

将苄胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：332.24

RT-UV254nm(min)：  2.65

IC₅₀DP IV荧光(nM)：123

化合物28b：C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将3-氟-苄胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：    350.23

RT-UV254nm(min)：  2.80

IC₅₀DP IV荧光(nM)：158

化合物32b：C-{5-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-3H-咪唑-4-基}-甲胺

将2-(2，4-二氯-苯基)-乙胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化反应产物。

制备实施例编号：   3

分子量(g/mol)：    415.15

RT-UV254nm(min)：  3.00

IC₅₀DP IV荧光(nM)：139

化合物33b：C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将2-甲基-苄胺(bentylamine)(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：    346.26

RT-UV254nm(min)：  2.84

IC₅₀DP IV荧光(nM)：167

化合物38b：5-[5-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-戊-1-醇

将5-氨基-戊-1-醇(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：    328.24

RT-UV254nm(min)：  0.99

IC₅₀DP IV荧光(nM)：848

化合物39b：4-(2，4-二氯苯基)-1-((吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)甲胺

将C-吡啶-2-基-甲胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：    333.22

RT-UV254nm(min)：  2.05

IC₅₀DP IV荧光(nM)：59

化合物54b：C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2，4-二氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将2，4-二氟-苄胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：    368.22

RT-UV254nm(min)：  2.83

IC₅₀DP IV荧光(nM)：270

化合物59b：C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将3-甲氧基-苄胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：    362.26

RT-UV254nm(min)：  2.75

IC₅₀DP IV荧光(nM)：221

化合物81b：C-[3-(2-氯-苄基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将2-氯-苄胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：    366.68

RT-UV254nm(min)：  2.79

IC₅₀DP IV荧光(nM)：139

化合物92b：C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3，4-二氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将3，4-二氟-苄胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化反应产物。

分子量(g/mol)：    368.23

RT-UV254nm(min)：  2.88

IC₅₀DP IV荧光(nM)：242

化合物104b：C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(3-咪唑-1-基-丙基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将3-咪唑-1-基-丙胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：    350.25

RT-UV254nm(min)：  0.43

IC₅₀DP IV荧光(nM)：408

化合物112b：C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-氟-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将2-氟-苄胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：  350.23

RT-UV254nm(min)：2.72

IC₅₀DP IV荧光(nM)：195

化合物120b：C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将2-甲氧基-苄胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：    362.26

RT-UV254nm(min)：  2.68

IC₅₀DP IV荧光(nM)：261

化合物121b：(4-(2，4-二氯苯基)-1-((吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)甲胺

将C-吡啶-3-基-甲胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：333.22

RT-UV254nm(min)：  1.36

IC₅₀DP IV荧光(nM)：83

化合物125b：C-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将C-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：    376.24

RT-UV254nm(min)：  2.61

IC₅₀DP IV荧光(nM)：371

化合物126b：2-[5-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-苯基-乙醇

将2-氨基-2-苯基-乙醇(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入1mmol 2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：    362.26

RT-UV254nm(min)：  2.64

IC₅₀DP IV荧光(nM)：145

化合物127b：C-{5-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3H-咪唑-4-基}-甲胺

将2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：    399.32

RT-UV254nm(min)：  2.97

IC₅₀DP IV荧光(nM)：387

化合物128b：(1-(2-乙氧基苄基)-4-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-5-基)甲胺

将2-乙氧基-苄胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：    376.29

RT-UV254nm(min)：  2.08

IC₅₀DP IV荧光(nM)：54

化合物129b：C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将2-三氟甲氧基-苄胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：    416.23

RT-UV254nm(min)：  2.95

IC₅₀DP IV荧光(nM)：70

化合物130b：(4-(2，4-二氯苯基)-1-((噻吩-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)甲胺

将C-噻吩-3-基-甲胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1mmol)加入甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化粗制反应产物。

分子量(g/mol)：    338.26

RT-UV254nm(min)：  2.66

IC₅₀DP IV荧光(nM)：62

化合物131b：C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

将C-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲胺(4mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(1mmol)加入到甲醇(5ml，干燥)中。在30分钟后，加入2，4-二氯-1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯(1mmol)。将该反应加热至40℃，并搅拌24小时。在蒸发溶剂后，用色谱法纯化残余物。

通过加入在二噁烷(3ml)中的4摩尔盐酸和水(320μl)进行氨基甲酸叔丁酯的接着的裂解。在2-3小时后，蒸发溶剂。经由半制备色谱纯化反应产物。

分子量(g/mol)：    336.23

RT-UV254nm(min)：  1.26

IC₅₀DP IV荧光(nM)：335

生物试验

可在多种测定中测试化合物的生物活性：

生物学实施例1

抗DP IV的IC₅₀的确定

通过它们抑制DP IV特异性底物甘氨酰-脯氨酰-4-硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的水解能力来筛选抑制二肽基肽酶(DP IV)的物质。将所有的化合物稀释在DMSO中，用11次连续稀释(1:2)从最终浓度为100μM开始测定IC₅₀。在该测定中的最终DMSO浓度为5％(v/v)。使用Tecan GenesisFreedom液体处理器和Genius Pro(Tecan)微板读数器使该方法自动化。

储备溶液

HEPES缓冲液

制备0.102M HEPES的储备溶液。通过KCl调节离子强度(I＝0.32)和通过KOH调节pH(pH7.6)。

底物

制备在去离子水中的Gly-Pro-pNA的2.16mM溶液。

样品

将所有的样品溶于DMSO中制备10mM的储备溶液。

DP IV

将来自猪肾的DP IV(pDP IV)或重组人类DP IV(rhDP IV)稀释在HEPES缓冲液中至最终活性为约40-50μU*ml^-1。将该DP IV保存在液体处理器中的冷却架上(4℃)。

测定方法

可以在室温下，使用与Genios Pro微板读数器连接的Freedom液体处理器进行该测定。每种样品测定双份。在聚丙烯96-孔板中，以1:5的比例用DMSO预稀释每种样品储备溶液。由该预稀液制备10份在DMSO中的系列(1:2)稀释度。将13.5μl的11份DMSO稀释液和单独的DMSO转移到测量微板(两份)上，向各孔中加入86.5μl的水、100μl的HEPES缓冲液和和50μl的基质溶液。通过向各孔中加入20μl的酶反应液开始，然后立即将微板转移到微板读数器。在短时混合(20秒)后，在405nm持续30个周期(约18分钟)监测4-硝基苯胺(pNA)的释放。

用Magellan(Tecan)和Graphit软件进行测定后计算。计算各孔的线性斜率，并计算两份的平均数。计算有关仅包含溶剂而不是抑制剂的样品的残余物活性，用％表示。将残余物活性对抑制剂的浓度的log绘图，通过从0至100范围的4个参数拟合计算IC₅₀。

Ki和抑制类型

如对于IC₅₀所描述的进行测量DP IV活性以测定Ki。对于Ki测定，分析一式三份样品。用底物的4次连续稀释分析抑制剂在水中的7次连续稀释(从IC₅₀确定值计算范围)。

使用Graphit软件通过对抑制剂方程的非线性回归分析数据。使用能得到最佳拟合结果的抑制剂方程(竞争性、部分竞争性、非竞争性)测定Ki-值和抑制类型。

DP9和DPII试验

类似于对于DP IV所描述的进行DPII和DP9的IC₅₀值的测定。

对于DP9，使用最终浓度为0.25mM的Gly Pro-AMC作为底物。

对于DPII，使用0.2M乙酸钠缓冲液pH5.5代替HEPES缓冲液。使用最终浓度为1mM的Gly-Pro-AMC作为底物。

某些实施例化合物的试验结果(在每种情况下，通过制备合成获得的)如下：

表2：式1的化合物对于DP IV、DPII和DP9的动力学常数

 

实施例编号	IC50DPII(M)＊	KiDPII(M)	IC50DP9(M)	Ki DP9(M)	IC50DPIV(M)＊	Ki DP IV(M)	选择性DPII(IC50)/DPIV(Ki)	选择性DP9(IC50)/DPIV(Ki)
									11b	8.38*10-5		n.d.		2.58*10-6	5.75*10-8	1,457
21b	4.62*10-6	3，18*10-6	1.28*10-6	9.25*10-7	5.14*10-7	2.94*10-8	157	44
									23b	n.d.		5.61*10-5		9.03*10-7	2.36*10-8		2,377
24b	3.00*10-5		1.21*10-4		1.23*10-7	4.74*10-9	6,329	25,527
									38b	6.06*10-5		4.65*10-5		8.48*10-7	4.11*10-8	1,474	1,131
39b	n.d.，>1*10-4		1.19*10-4		5.9*10-8	5.68*10-9	>176,056	20,951
									59b	3.89*10-5		1.22*10-4		2.21*10-7	1.53*10-8	2,542	7,974
81b	7.46*10-6	2.18*10-6	3.83*10-5	7.65*10-6	1.39*10-7	1.95*10-8	383	1,964
									104b	2.77*10-4		1.75*10-5		4.08*10-7	3.02*10-8	9,172	579
112b	3.69*10-5		1.02*10-4		1.95*10-7	1.05*10-8	3,514	9,714
									120b	1.86*10-5		5.97*10-5		2,61*10-7	1.58*10-8	1,177	3,778
121b	1.22*10-4		1.03*10-4		8.3*10-8	2.96*10-9	41,216	34,797
									125b	1.79*10-5		7.47*10-5		3.71*10-7	3.80*10-8	471	1,966
126b	2.00*10-5		7.07*10-5		1.45*10-7	1.06*10-8	1,887	6,670
									128b	3.42*10-6	1.57*10-6	3.43*10-5		5.4*10-8	6.33*10-9	540	5,419
129b	1.55*10-6	4.42*10-6	5.32*10-5		7.0*10-8	6.54*10-9	237	8,135
									130b	1.43*10-6	3.84*10-6	9.73*10-5	2.15*10-5	6.2*10-8	7.69*10-9	186	12,653

^*值>1e-4为外推值

n.d.-未测定

生物学实施例2

细胞毒性筛选和LD50测定

可以使用肝细胞癌细胞系Hep-G2筛选化合物的细胞毒性。

在96孔板(50000细胞/孔)中培养24小时后，加入化合物(溶于DMSO中)，并在再培养24小时后，使用CytoTox-One Homogenoeous膜毒性测定(Promega)分析细胞的细胞毒性和生命力。

分析每种化合物的三种浓度(100μM，2μM，40nM)，一式三份。最终DMSO浓度为1％。

对于细胞毒性，在温育24小时后，分析在细胞培养基中的LDH活性。将未处理的对照设定为0％细胞毒性。对于100％值，分析溶解的未处理的细胞的LDH活性。

对于生存力，从所述细胞中除去细胞培养基，并使用溶胞缓冲液溶解所有的细胞。确定LDH活性，将未处理的对照设定为100％生存力。

对于LD50的测定，可以使用肝癌细胞系HEP-G2和成神经细胞瘤细胞系SY5Y。如上所述研究化合物的8次连续稀释(最高浓度1mM)的功效。结果

使用Hep-G2细胞筛选某些实施例化合物(在通过制备合成制备的每种情况下)的细胞毒性。以浓度100μM、2μM和40nM的浓度测试化合物。

用低浓度(2μM和40nM)的测试实施例没有观察到细胞毒性。将100μM浓度的实施例化合物的数据概括在表3中。

用实施例2b、8b、11b、12b、14b和15b没有观察到细胞毒性效应。用实施例1b和7b观察到强的细胞毒性作用。对于实施例7b发现了最强的细胞毒性，其为具有对DPII和DP9抑制的最高功效的化合物(即：对DP IV的选择性最低)。

所有其他试验的化合物显示出接近最低的(marginal to)低细胞毒性。

表3：化合物对Hep-G2或SY5Y细胞的细胞毒性的概述

 

实施例编号	细胞毒性100μM(％)HEPG2	生存力100μM(％)HEP-G2	观察到的细胞毒性	LD50细胞毒性HEP-G2(mM)	LD50生存力HEP-G2(mM)	LD50细胞毒性SY5Y(mM)	LD50生存力SY5Y(mM)
								11b	4.6	113.1
21b	97.1	9.8	100％溶胞
								23b	56.8	98.6	50％溶胞，100％球状细胞
24b	5.9	119.2	10％球状细胞	0.18	0.20	0.19	0.11
								38b	0	106.7
39b	3.9	115.7	20％球状细胞	0.74	0.80	0.60	0.29
								59b	1.2	116.3	10％球状细胞
81b	n.d.	n.d.		0.12	0.14	0.16	0.07
								104b	2.9	104.1
112b	3.0	111.4
								120b	11.6	108.9	50％球状细胞	0.17	0.21	0.16	0.10
121b	0	104.0		0.92	1.05	0.68	0.46
								125b	10.6	88.9
126b	5.8	118.8	10％球状细胞
								128b	n.d.	n.d.		0.14	0.15	0.15	0.07
129b	n.d.	n.d.		0.16	0.15	0.21	0.13
								130b	n.d.	n.d.		0.21	0.24	0.28	0.17

n.d.未测定

生物学实施例3

Caco-2转运测定

在Caco试验中抑制剂的浓度的测定

在Caco试验中化合物的浓度可以根据它们抑制重组体人类DP IV的效能来确定。

将100μl样品、100μl HEPES缓冲液和50μl基质(Gly Pro-pNA，0.15mM最终浓度，相当于1.5Km)混合。通过加入20μl rhDP IV开始反应，在405nm检测pNA的释放。在几种稀释度(未稀释的、1:10、1:100、1:000)中分析样品。在Caco测定缓冲液中进行稀释。将单独用Caco-测定缓冲液测量的活性设定为100％，根据竞争性抑制方程从获得20至80％抑制的稀释液计算抑制剂浓度。

$I=(\frac{v_0}{v_i}-1)*2.5K_i*2.7*\mathrm{DF}$

I＝抑制剂浓度

v₀＝无抑制剂的反应速率(单独的Caco试验缓冲液)

v_i＝用抑制剂样品的反应速率

K_i＝化合物的Ki-值

DF＝样品的稀释因素

转运测定

在6或24跨孔(transwell)微板(Costar)中，用包含10％ FBS和0.5％庆大霉素(Invitrogen)的MEM-α培养人类结肠腺癌细胞系Caco-2。在培养21天后，通过测量经上皮的电阻来评价细胞层的完整性。

在pH7.5下进行转运测量，一式三份。对于每种化合物和方向(顶端至基底(a-b)、基底至顶端(b-a))，进行两次单独的试验。在试验开始时和在60分钟后，从供体和受体采集样品(对于6-孔板，在0和120分钟的供体，在15、30、60和120分钟的受体)。

在几种稀释液中分析样品抑制人类重组体DP IV的能力，可以使用之前测定的Ki-值(见上文)计算化合物浓度。

根据下述方程计算渗透系数P_app：

$P_{\mathrm{app}}=\frac{V_A}{A*t}*\frac{c_{\mathrm{At}}}{c_{D0}}$

V_A＝受体隔室的容积

A＝跨孔膜的面积

t＝采样时间

c_At＝在采样时间，在受体隔室中的浓度

c_D0＝在t＝0，在供体隔室中的浓度

P_app-值>1e-5cm/s被评价为可良好渗透，值<1e-6cm/s被评价为不可渗透。P_app-值在二者之间被评价为中等可渗透。其中在a-b和b-a转运之间没有发现显著性差异的化合物被评价为被动转运。

结果

分析具有关于DP IV的最佳Ki值和低细胞毒性的某些化合物它们穿透Caco-2单层的能力。将转运数据概括在表4中。

对于所有的化合物，P_app-值高于1e-5cm/s指示良好地转运穿过细胞层。这些测定的转运速率在如预测的转运速率相同的范围内。比较从顶端至基底和从基底至顶端的转运速率显示出存在纯的被动转运和所述化合物不是P-糖蛋白(PgP)的底物。

表4：化合物穿过Caco-2单层的转运

 

实施例编号	Caco顶端至基底Papp(cm/s)	Caco基底至顶端Papp(cm/s)	转运	预测的Caco-2渗透性(cm/s)
					24b	3.75*10-5	4.17*10-5	良好，被动转运	4.83*10-5
39b	4.06*10-5	4.25*10-5	良好，被动转运	3.40*10-5
					59b	4.97*10-5	3.83*10-5	良好，被动转运	4.97*10-5
81b	4.19*10-5	1.60*10-5	良好，主动转运	5.49*10-5
					112b	4.48*10-5	4.21*10-5	良好，被动转运	4.68*10-5
120b	5.12*10-5	5.28*10-5	良好，被动转运	7.50*10-5
					121b	3.64*10-5	4.04*10-5	良好，被动转运	2.49*10-5
126b	2.25*10-5	1.65*10-5	良好	2.45*10-5

 

实施例编号	Caco顶端至基底Papp(cm/s)	Caco基底至顶端Papp(cm/s)	转运	预测的Caco-2渗透性(cm/s)
					128b	4.51*10-5	1.50*10-5	良好，主动转运	8.87*10-5
129b			n.d.	8.12*10-5
					130b	4.00*10-5	3.12*10-5	良好，被动转运	6.01*10-5

n.d.未测定

生物学实施例4

体内抗焦虑试验

本发明的化合物可预期用于预防或治疗焦虑或抑郁。可以在下述体内模型中测试本发明的化合物的效能：

(i)提高的迷津测验(elevated plus maze test)，其设计描述在WO02/34243的第19-21页的实施例2中，将其全部内容引入本文作为参考。

(ii)社会相互接触试验，其设计描述在WO 02/34343的第21-23页的实施例3中，将其全部内容引入本文作为参考。

生物学实施例5

四阶张量相遇试验与活动、进食和饮水行为的昼夜节律过程

化合物

试验化合物C：呈盐酸盐形式的实施例130b

对于急性给药(经由强饲法)：

赋形剂：     0.5％Natrosol

溶液的贮藏  在-20℃下暗处

将实施例130b溶于0.5％ Natrosol中，并在行为试验前40分钟快速p.o.(强饲法)给药。以0.3、1.0和3.0mg/kg的剂量给药实施例130b，各自体积为5ml/kg。

对于长期给药(p.o.，经由饮用液体)：

赋形剂：    自来水

溶液的贮藏  室温

将呈盐酸盐形式的实施例130b以0.03、0.1和0.3mg/ml的浓度溶于自来水中。假定每只动物每日摄入体积为约30ml(动物的重量：约300g)，这些浓度将导致剂量为约3、10和30mg/kg/天。所述溶液为每天新鲜制备的。在长期给药期间，对于每只动物，提供的溶液限定为40ml。

参比物

参比物A：   氯氮

(CDZ)

批号：      94H1023

CAS号：     438-41-5

供应商：    Sigma-Aldrich Chemie GmbH

对于急性给药(i.p)：

赋形剂：    0.9％NaCl(生理盐水)

将氯氮

溶于0.9％NaCl中，并在行为试验前30分钟快速i.p.给药，给药剂量为3mg/kg，体积为1ml/kg(试验组TG2，见下文)。所述溶液为每天新鲜制备的。

参比物B：   盐酸丙咪嗪

批号.：     014K0800

供应商：    Sigma Aldrich

描述：      粉末

赋形剂：    0.9％NaCl(生理盐水)

对于长期给药(i.p.，每日一次)：

赋形剂：    0.9％NaCl(生理盐水)

将丙咪嗪溶于0.5％Natrosol中，每日i.p.给药一次，持续8天(试验组TG11，见下文)，给药剂量15mg/kg/天，体积1ml/kg。

赋形剂

用于所有试验化合物的赋形剂

(急性给药)：   0.5％Natrosol

(羟乙基纤维素)

供应商：       Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG

批号：         302121

在对照组(试验组TG1，见下文)中，在行为试验前40分钟，快速p.o.(强饲法)给药0.5％ Natrosol，给药体积5ml/kg。

用于氯氮

和丙咪嗪的赋形剂

(急性给药)：   0.9％NaCl(生理盐水)

供应商：       Braun Melsungen AG

批号：         5441A162

描述：         0.9％溶液

用于所有试验化合物的赋形剂

(长期给药)：   自来水

在长期给药期间，对照组(试验组TG10，见下文)每天接受40ml自来水作为饮用液体。

材料

试验系统

216只雄性Sprague Dawley大鼠。在研究开始时候，动物为6周龄。将它们以4只动物(“急性给药动物”)或以单个笼(“长期给药动物”)圈养，在12h/12h光/暗(在2a.m开始光照期)，20℃，60％ rH。动物由ElevageJanvier，France提供。

圈养

根据试验组(“急性给药动物”或“长期给药动物”)，将动物以一组四只动物/笼圈养在Makrolon型IV组圈养笼(“急性给药动物”)或圈养在单个Makrolon型III笼中(“长期给药动物”)，每个笼都具有加高罩(5cm)。在整个试验期间，随意提供标准饮食(Altromin 1324)和自来水，而在H迷津试验之前饮食限制期间和长期给药化合物阶段(见下文)除外。每周更换动物的笼两次。此时，将动物的体重纪录在试验设计单上。

试验组

将动物随机分成配给下列试验组(TG)。

表5 试验组

材料和仪器

用于四阶张量相遇试验的开放场地(100 x 100 x 50cm³黑色木质场地)。

视频设备

PB3002级，Mettler-Toledo

Altromin饮食1324，Altromin GmbH，Lage

红外活动监测笼，TSE Scientific Equipment GmbH，Bad Homburg。笼为46×46×26cm³。每个笼装有2个红外框，分别为4.5和13.5cm高。每个轴16束光允许1.4cm的空间分辨率和20ms的时间分辨率。

方法

试验设计

用9个系列进行该研究，系列之间间隔1-3天。试验组不均匀地分布在所述系列中。在各系列内，按如下所述进行行为试验：

使用两组动物：

1.在TE试验中“急性动物”快速接受化合物

·在黑夜阶段进行TE试验一天。一旦在急性给药赋形剂、试验化合物或参比物后就试验每只动物。在TE试验之前，进行3次训练期。

2.“长期动物”长期接受化合物，它们在CIRC试验中进行测试。

·连续两天进行昼夜节律活动的测量。在该试验前两天，使动物习惯长期给药试验化合物(1天)。

四阶张量相遇试验(TE)

将动物分组饲养在笼中直至给药化合物。每两只动物来自同一个家笼，将其按相同方式处理。在给药化合物至试验开始前的时间段，将动物饲养在单个笼中40分钟。

活动的昼夜节律过程、饲喂和饮水行为(CIRC)

在长期给药化合物的持续7天期间，将动物单独饲养。在第一天，将它们饲养在单个Macrolon家笼中。在第二天，将它们转移到活动监测笼，并饲养3天。3天后，将它们放回它们的家笼(单独圈养)。

四阶张量相遇试验

根据Wolffgramm(1990)的试验设计进行四阶张量相遇试验。将四只大鼠放置在1m x 1m的开放场地(open field arena)中15分钟；按同样的方式处理相遇组的所有四只动物，它们接受试验化合物、参比物或赋形剂。每两只动物来自相同的家笼。用暗淡的红灯(3-4Lux)照亮该开放场地。利用训练期之前的三次(没有给药化合物)使大鼠熟悉该开放场地和它们的相遇伙伴。在2:20p.m.(黑夜阶段)开始试验(给药化合物)。所有的动物分别利用黑色符号在它们的背部进行标记。录像记录行为。每只动物试验一次。

活动的昼夜节律过程、饲喂和饮水行为

动物经由饮用液体长期接受该试验化合物。参比物丙咪嗪经i.p.给予(每天给药一次，在相应试验前一小时给药)。对于所有的试验组，液体供应限制在每天40ml。在长期试验化合物暴露的第一天，将动物单独饲养在标准的单个家笼中，以使能够进行试验化合物摄取的单独评价。在第二天，将动物转移到红外监测笼中3天。食物和液体供应与在家笼中相同。测量接近液体瓶和食物网格的后腿站立活动以使能够评价食物和水(化合物)消耗的时间结构。在开始黑夜阶段(2p.m.)之前一小时开始行为观察。在22小时后，测量体重、食物和液体消耗。2小时后，开始下一次记录。

数据分析

四阶张量相遇试验

空间行为(Spatial behaviour)

原始数据以录像和应用的试验设计表和试验时间提供。根据录像，追踪动物运动的轨迹，将坐标和时间点(time stamps)连续纪录在数据文件中。将得到的文件传送到计算机程序进行进一步分析。

计算整个试验阶段(15分钟)的下述参数：

·总移动距离(m)

·可用空间的利用(％)

·在中心花费的时间部分(％)

·在角落花费的时间部分(％)

·遇见伙伴的平均距离(cm)

·遇见伙伴的空间距离的分布

·遇见伙伴的空间距离的动态(交叉距离过程)

社会行为

原始数据以录像和应用的试验设计表和试验时间提供。由有经验的行为学家使用一列预定义的行为模式从录像评价每只大鼠的社会行为。观察者对动物处理不知情。将得到的包含行为模式的时间序列的文件传送到计算机程序进行进一步分析。

通过比较反复评价相同记录的结果来检验评价的可信度。计算每类行为模式(每个试验模式的持续时间)：攻击性行为、防卫性行为、非对抗性社会行为、非社会行为的Spearman’s等级相关系数。为了评价瞬间准确性，计算交叉-并发(cross-coincidence)系数。交叉-并发系数接近0指示相伴出现是偶然的；交叉-并发系数接近1指完全瞬间同时的。根据内标，如果评价准确性的Spearman’s等级相关系数为sr>+0.75，且指示瞬间准确性的交叉-并发系数为cc>0.50，则表明足够可信。对本发明数据进行的可信度检查显示出高度可信：平均值sr＝+0.99。瞬间准确性也显示出高度可信(cc＝+0.73)。

计算整个试验阶段(15分钟)的下述参数：

·非对抗性社会行为的次数(N)

·攻击性行为的次数(N)

·防卫性行为的次数(N)

·非对抗社会性行为花费的时间(％)

·攻击性行为花费的时间(％)

·防卫性行为花费的时间(％)

·行为同步

为了定量个体内的同步，基于等级相关系数计算同步系数。为此目的，将行为模式的时间序列再分成等距离间隔段(此处：1s间隔)。为了计算同步性系数，使用者必须定义“感兴趣的模式设置”。每个设置包含一种或多种行为模式，将其结合在一起进行分析(例如“友好的接触”或“所有类型的社会性相互作用”)。

作为程序系统的一部分的计算机化的程序首先计算每个间隔和每组模式设置的相对时间段，然后将该数据提交给Spearman等级变换(将部分参数转换成每个时间序列内的等级)。接着，使该等级数与遇见的参加者之间相关关联。例如，如果按照非对抗(“友好地”)接触，遇见伙伴是正好同步的，对于相同间隔的所有大鼠存在高接触等级并发性，相应地在具有低接触频率的时间周期中存在低的等级一致性。计算每只动物对其他三只动物的Spearman等级相关系数。

同步可以延长超过单个时间间隔。为了评价行为同步的瞬时结构，使用交互相关性计算。为此目的，将遇见伙伴的两个时间序列(每个都包含等级数)互相改变。逐步进行瞬间错位：1个间隔、2个间隔等。在本发明的研究中，遇见所有参与者都接受相同的急性处理。因此，交互相关曲线必须对称，且其足以将它们仅转变一个方向。

在本发明的研究中，计算不同组的行为参数的交叉同步(cross-synchrony)系数：

所有的类型：         非社会的、友好的、攻击性和防卫性的行为

友好的(非对抗)行为： 用鼻口部或前脚贴着遇见的伙伴、鼻口部接触遇见的伙伴的肛门和/或生殖器区域、追求遇见的伙伴

攻击性行为：         用鼻口部或脚或拳止住、爬上、搏斗、冒犯地控制同伴

防卫性行为：         主动拒绝与同伴身体接触，回避试图进行接触的伙伴、逃走

活动的昼夜节律过程、进食和饮水行为

提供作为原始数据的计算机文件与书写的试验设计表。

当所述动物安静地适应环境和给药时，仅对记录的最后一天计算下述参数的时间进程：

·食物和液体摄入(时间％)

·进食回合的次数

·反映例如进食回合和饮水回合的持续时间和再发生的进食模式参数

·总移动距离(cm/min)

·小的运动(cm/min)

·快速移动的移动距离(cm/min)

·缓慢移动的移动距离(cm/min)

·不动(时间％)

·可用空间的利用(％)

·运动刻板(得分，仅在黑夜阶段的第一个小时)

·后腿站立(时间％)

·后腿站立行为的次数(N)

进食回合和饮水回合及回合-相关分析：

根据高分辨率的红外光束记录，利用在食物或水的位置附近的上部框架中的光束中断来识别进食和饮水。那么，将进食和饮水行为定义为彼此独立的瞬时偶然行为模式，间隔时间不超过0.5秒。通常，几次行为形成进食或饮水回合。一个回合之内的间隔明显比后续回合之间的短。可设定阈值间隔来区分回合内和回合间的间隔。

为了确定该阈值间隔，必须利用随机数学模型分析一个回合的几个行为的累积过程。为此目的，建立对数-存活方法。基本思想是计算“存活曲线”。我们考虑到两次连续进食行为之间和间隔开始后随时间继续进行之间的整个间隔。在开始后非常短的时间，所有的间隔仍然存在，即它们没有终止。生存概率为1.0。一段时间后，20％的间隔结束，因为新的进食行为开始；生存概率为0.8。所述概率随时间单调降低。根据几率定律，所述曲线是指数型的，条件间隔的终点(开始下一次进食行为)是随机出现的。如果将生存概率相对时间显示在图中且Y轴(概率)为对数，则该曲线是直线型。该对数存活曲线图能够很好地评价间隔是否实际随机分布，或者是否存在显示回合的短间隔的累积过程。

当短间隔比随机预期的更频繁时，该对数存活曲线在开始时快速下降，接着恢复至平缓斜率的下降(参见图7)。对数存活曲线的初期部分的曲率(数学术语：曲线的第二导数)指示回合内间隔。当回合内间隔随机出现时，该曲率归零。因此，我们可以认为该作为“回合得分”曲线的对数存活曲线的第二导数能区别回合内和回合间的间隔。研究者已分析了大量来自进食模式记录的数据材料，发现阈值间隔为120秒。也使用上述方法(对数-存活曲线和回合-得分曲率分析)分析这些数据。显示在图7和8中的赋形剂处理的动物的结果与研究者的模型分析良好地一致。因此，证实了阈值间隔为120秒，并将其作为回合的特征。

测量下述回合相关参数：

·记录过程中进食和饮水回合的累积次数

利用观察的运动顺序(如由4×4小方块之一到另一个运动所描述的)和“随机行走”之间的统计比较评价刻板运动。以5个不同的水平进行比较：

水平0：停留在每个小方块中的次数(S)；

水平1：从一个小方块到规定的另一个的移动的次数

(第一级顺序：S1→S2)

水平2：第二级顺序移动的次数(第二级顺序：S1→S2→S3)

水平3：第三级顺序移动的次数(第三级顺序：S1→S2→S3→S4)

水平4：第四级顺序移动的次数(第四级顺序：S1→S2→S3→S4→S5)

当没有规律的运动模式(随机行走)时，在每个水平下运动刻板的系数(SC，以％表示)具有特征值SC＝0。SC＝100％的最大值表明该动物总是使用相同的路径。

长期给药化合物期间的体重、食物和液体消耗

按实验设计单提供体重、液体摄入和食物消耗的原始数据。将所有实验设计单输入计算机程序。在错过或明显错误的测量(例如由于大鼠活动使饮水瓶倒空)的情况下，引入漏测值(小于数据的0.1％)。通过所述程序加入漏测值。在证实该数据后，计算相关参数。将得到的时间过程作为随后的统计分析的基础。

计算下述参数的时间过程：

·体重(g)

·食物消耗总量(g/天)

·液体摄入总量(ml/天)

·试验化合物的剂量(mg/kg/天)

统计分析

对于所有的统计分析，p<0.05的结果(双尾检验)被认为是显著性的。

四阶张量相遇试验

对于四阶张量相遇的每只动物进行全部统计测试。

对于所有的统计分析，p<0.05的结果(双尾检验)被认为是显著性的。

用GLM(普通线性模型)分析对四个步骤中的每个参数进行统计分析。首先，进行包括参比物组和含有一个参比物处理因素的赋形剂组的GLM分析。通过该分析，测试参比物处理与赋形剂处理的效果。通过两个另外包括所有相应试验化合物的剂量组和赋形剂组的GLM分析来评价实施例130b的效果。由于大部分效果不显示出线性剂量-响应，用赋形剂和三个相应剂量的试验化合物进行所有的分析作为绝对(categorical)因素。

为了交叉距离和同步计算，分别对赋形剂对比参比物，和赋形剂对比实施例130b进行用一个处理的绝对因素和一个移位的重复因素的GLM分析。对这些参数的处理的一致作用(普遍增加或减少)应得到统计学显著性处理效应，而仅仅在某些瞬时移位存在的效果应导致相互作用(移位×处理)。

活动、进食和饮水行为的昼夜节律过程

分四个步骤用GLM(普通线性模型)分析进行在黑夜阶段的第一个小时期间刻板的统计分析。首先，进行包括参比物组和含有一个参比物处理因素的赋形剂组的GLM分析。通过该分析，测试参比物处理与赋形剂处理的效果。

为了比较昼夜节律过程，分别对赋形剂对比参比物和赋形剂对比实施例130b进行用一个处理的绝对因素和一个重复的时间因素的GLM分析。处理对这些参数的一致影响导致处理的统计学显著性效果，而仅仅在某些时间存在的影响将导致相互作用(时间X处理)。

长期给药化合物期间的体重、食物和液体消耗

为了比较体重、食物和液体消耗的过程，分别对赋形剂对比参比物和赋形剂对比实施例130b进行用一个处理的绝对因素和一个重复的时间因素的GLM分析。处理对这些参数的一致影响导致处理的统计学显著性效果，而仅仅在某些瞬时移位存在的影响导致相互作用(时间X处理)。

对于昼夜节律记录的最后一天的体重、食物和液体消耗，分四个步骤进行另外的GLM(普通线性模型)分析。首先，进行包括参比物组和含有一个参比物处理因素的赋形剂组的GLM分析。通过该分析，测试参比物处理与赋形剂处理的效果。

结果

急性给药氯氮的作用

四阶张量相遇试验

与赋形剂处理的动物相比，氯氮引起防卫性行为的次数在统计学上显著性降低和友好的(非对抗的)社会行为花费的时间增加。所有的其他行为类型未受影响。氯氮对遇见伙伴的距离没有显著影响。氯氮处理的动物显示出遇见伙伴的25-50cm距离花费的时间减少和遇见伙伴的75-100cm距离花费的时间增加。而且，由于在0秒移位的距离稍长，在约15-20秒移位的距离改变为稍短，在交叉距离分析中的处理和移位之间存在显著的相互作用，这样的改变显示了不对称的社会相互作用(追求遇见的伙伴)

氯氮

影响行为的个体内同步。在所有的分析中，处理和移位与赋形剂处理的动物相比出现了统计学显著性相互作用。氯氮

趋向于立即减少行为的个体内同步性，特别是涉及攻击性行为，而其还延长了同步。

长期给药丙咪嗪的作用

体重、食物和液体消耗

在给药期间，丙咪嗪显著地减少体重增加、食物和液体摄入。

活动、进食和饮水行为的昼夜节律过程

丙咪嗪显著地影响几乎每个测量的参数。与赋形剂处理的动物相比，丙咪嗪处理的动物趋向于体重减少和消耗显著更少的食物和水。它们移动的距离更少，无论是快速还是缓慢行动，表明运动更少，不动花费的时间更多和获取食物和水花费的时间量更少。在黑夜阶段的第一小时和最后三小时期间，该影响最强。在黑夜阶段的第一个小时期间，丙咪嗪导致水平2、3和4刻板的降低，即行动更不可预测。

急性给药实施例130b的效果

四阶张量相遇试验

与赋形剂处理的动物相比，在该试验的第一个五分钟期间，低剂量和高剂量的实施例130b引起防卫性行为和的次数和移动的距离统计学显著性增加。高剂量的实施例130b显著地增加在开放场地的中心花费的时间且可用空间的利用显著增加(图1至4)。中等剂量趋向于增加友好的(非对抗的)社会行为花费的时间。

与赋形剂处理相比，低剂量和高剂量的实施例130b导致遇见伙伴的距离显著地更长。也可在遇见伙伴的空间距离分布中看到该作用，其中得到小于25cm(高剂量)的距离和25-50cm的距离(低剂量)花费的时间量显著减少，在50-75cm(高剂量)、75-100cm(低剂量和中等剂量)以及超过100cm花费的时间量显著地增加(低剂量，图5)。也在交叉距离分析中看到该影响(图6)。

实施例130b显示出对个体内行为同步的强烈影响。统计分析得出在包括所有行为类型、社会行为和友好的(非对抗的)社会行为的同步分析中处理和移位之间有显著的相互作用，以及处理对攻击性行为的同步的影响。特别是高剂量的实施例130b增加了同步，对攻击性行为的作用最强(图7至10)。

长期给药实施例130b的效应

体重、食物和液体消耗

与赋形剂对照相比，实施例130b引起治疗与时间和处理对液体摄入的相互作用的统计学显著性影响，而体重和食物摄入不受影响。

当实施例130b剂量-依赖性导致液体摄入减少时，在给药第一天期间的作用最强，最高的剂量具有最强的作用。在持续处理期间，液体摄入保持稍微减少(图11、12)。

实施例130b的剂量范围为2.8-3.1mg/kg/天(低剂量)、9.1-9.9mg/kg/天(中等剂量)和26.0-29.0mg/kg/天(高剂量，图12)。

活动、进食和饮水行为的昼夜节律过程

当在昼夜节律记录的最后一天测量时，与赋形剂处理的动物相比，实施例130b引起液体摄入显著地微小减少。体重和食物摄取不受影响。

与赋形剂处理的动物相比，实施例130b对水平和垂直移动活动没有统计学显著性的影响。实施例130b对可用空间的使用或刻板指数没有统计学显著性的影响。与赋形剂处理的动物相比，获取食物和液体的时间与赋形剂-处理的动物没有不同，而时间×处理相互作用对饮水回合的累积次数有统计学显著性。在22小时的测量期间，实施例130b处理的动物剂量依赖性使饮水回合的总次数较少(图13至23)。

讨论和结论

四阶张量相遇试验

氯氮

对运动性活动没有影响，对行为模式有弱的影响。其降低了防卫性而增加了非对抗性社会行为。其显示出对遇见伙伴之间的距离的作用有微弱增加。氯氮

对于在降低立即性或延长同步特别是对攻击性行为中的行为的个体内同步有明显地影响。该过程指示单向方式的相互作用(没有相互刺激)。

实施例130b改变了运动活动。在试验开始时，低剂量和高剂量增加了活动。仅仅高剂量增加了在开放场地的中心花费的时间和可用空间的利用率。低剂量和高剂量增加遇见伙伴的距离。实施例130b对个体内行为的同步具有强的作用。高剂量的影响最强，低剂量的可见度较低。在所有的情况下，实施例130b增加了即时同步。对显示出双向(相互的)个体内相互作用的攻击行为的影响最强。

长期给药化合物期间的体重、食物和液体消耗

与赋形剂处理的动物相比，丙咪嗪减少整个给药期间的体重增加、食物和液体消耗。

与赋形剂处理的动物相比，实施例130b剂量-依赖性导致液体摄入的减少，特别是在给药第一天期间。该作用在整个处理期间持续可见。最可能是由于所述动物必须适应它们的饮水溶液的改变的气味，导致在给药第一天不会完全恢复液体摄入的强的减少。食物摄取和体重不受影响。

活动、进食和饮水行为的昼夜节律过程

与赋形剂处理的动物相比，丙咪嗪对昼夜节律记录的几乎所有的参数都有强的影响。水平和垂直活动、进食和饮水明显地减少，特别是在黑夜阶段的第一个小时和最后三个小时。总的食物和液体摄入也减少了。

与赋形剂处理的动物相比，实施例130b对活动和进食的时间过程没有影响。虽然液体摄入的减少不会引起液体获取的时间过程的不同，其可在剂量依赖性减少累积的饮水回合中看到。

生物学实施例6

生物利用度研究

材料和方法

动物

雄性Wistar大鼠(N＝25；Crl:WI)，体重300至350g，购自HarlanWinkelmann GmbH(B orchen，德国)。

将动物单个圈养(single-house)在常规条件下：控制的温度(22±2℃)，12/12小时光照/黑暗周期(在早晨06:00开灯)。允许随意获取标准的丸状食物

 Soest，德国)和用HCl酸化的自来水。

研究的化合物

·实施例24b，C-[3-苄基-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

·实施例39b，C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-吡啶-2-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺

·实施例121b，C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-吡啶-3-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺

·实施例128b，C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-乙氧基-苄基)-3H-咪唑-4-基]-甲胺

·实施例130b C-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-噻吩-3-基甲基-3H-咪唑-4-基]-甲胺

所有研究的化合物都使用盐酸盐的形式。

实验步骤

导管的植入

在适应圈养条件一周后，在全身麻醉(i.p.注射0.25mL/kg b.w.

[2％]，BayerVital，德国和0.5mL/kg b.w.Ketamin 10，AtarostGmbH & Co.，Twistringen，德国)下将导管植入大鼠的颈动脉。使动物恢复一周。每周用肝素-生理盐水(100IU/mL)冲洗该导管三次。

万一导管出现障碍，将第二个导管植入对侧颈动脉。

处理：

在禁食过夜后，经由饲管(15g，75mm；Fine Science Tools，Heidelberg，德国)口服途径给药和经由动脉插管途径动脉内给药所述抑制剂。在动脉内给药的情况下，导管要立即用30μl生理盐水冲洗。

通过单次口服剂量3mg/kg(5mL/kg b.w.；处理A)，接着冲洗至少3天的时间，然后动脉内给药3mg/kg(2ml/kg b.w.；处理B)来处理动物。将所述化合物溶于生理盐水中以适于应用3mg/kg b.w的最终浓度。作为例外，由于MB56232的溶解度低，给药其的剂量为0.19052mg/kg b.w.。

处理组：

用具有N＝5只动物的三个组试验3种化合物(抑制剂1-3)。

组1(实施例24b)：　A)3mg/kg口服

                  B)3mg/kg动脉内

组2(实施例39b)：  A)3mg/kg口服

                  B)3mg/kg动脉内

组3(实施例121b)： A)3mg/kg口服

                  B)3mg/kg动脉内

在完成该试验并冲洗≥4天后，将插入导管的大鼠分成组4-6进行试验。

组4(实施例128b)： A)0.19052mg/kg口服

                  B)0.19052mg/kg动脉内

组5(实施例130b)： A)3mg/kg口服

                  B)3mg/kg动脉内

采血：

在-5、0(给药前)和5、15、30、45、60、120、240、360和480分钟，将170μl肝素化的血样收集在冰冷却的样品管中。立即将样品管中的血样放置在冰上，此后离心(12.000rpm，2分钟)。

血浆的制备、贮藏和递送：

将至少80μl的血浆样品快速冷冻在液氮中，并贮藏在-70℃下直至测量。将血浆样品递送到干冰上的Probiodrug中。

抑制剂血浆浓度的测定：

通过在标准化的条件下，使用Gly-Pro-pNA作为基质测量血浆DP IV活性来测定DP IV抑制剂的血浆水平。使用竞争性抑制已知的抑制常数和方程由抑制程度计算血浆水平。

为了测定血浆DP IV活性，在96孔板中，用100μl Hepes缓冲液(0,102M，pH7.6，KCl的I＝0.319M)和50μl水温育合适稀释度的50μl样品。通过加入50μl的2mM Gly-Pro-pNA溶液开始反应。在30℃和405nm下，使用GeniousPro板读数器(Tecan)监测pNA的释放20分钟。通过时间响应曲线的线性回归计算DP IV活性(δ吸收/分钟)。使用下述方程由该活性计算抑制剂的浓度，所述方程衍生自竞争性抑制的抑制剂方程。

方程1：

$I=(\frac{v_0}{v_i}-1)\&CenterDot;(\frac{S}{K_M}+1)\&CenterDot;K_I\&CenterDot;\mathrm{DF}$

为

I＝抑制剂的浓度

v₀＝无抑制剂的血浆DP IV活性，在应用抑制剂前测定

v_i＝用抑制剂的血浆DP IV活性

S＝底物的浓度

K_M＝底物的米-曼二氏常数

K₁＝抑制剂的抑制常数

DF＝稀释因子

已知底物的K_M-值(0.1μM)和浓度(0.4μM)，则该方程简化为：

方程2：

$I=(\frac{v_0}{v_i}-1)\&CenterDot;{5K}_I\&CenterDot;\mathrm{DF}$

为了计算v₀，使用应用化合物前(-5和0分钟)两个值的平均数。用纯化的人类重组体酶确定用于计算的K_i-值。

药代动力学分析：

使用WinNonlin(4.0.1版，Professional)进行药代动力学分析(个体PK分布的参数)和描述性统计学。根据抑制剂的血浆浓度数据，确定下述药代动力学变量与模型无关：

AUC_(0-inf)、AUC_(0-t)、Cmax、tmax、终末半衰期(t_1/2)和生物利用度(F)。

由口服途径给药观察到的AUC与动脉内给药观察到的AUC的比值计算F(％)。

按线性-线性和对数-线性形式标绘个体浓度-时间曲线。按对数-线性曲线图标绘平均浓度-时间曲线(平均值±SD)。计算每个预定的采样时间的描述性统计学并制表。

为了测定MB101的药代动力学参数，仅使用高于LOQ的剂量后浓度。为了测定由酶活性数据计算的DP IV抑制剂的血浆浓度，仅将其中酶活性为没有抑制剂时观察到的活性(v₀)的10％至90％时的那些结果用于药代动力学评价。

结论

血浆浓度

口服和动脉内给药DP IV抑制剂后的平均血浆浓度显示在图24和图25中。

DP IV抑制剂的药代动力学参数

将动脉内途径给药DP IV抑制剂的药代动力学参数总结在表6中，口服途径给药的总结在表7中。

表6：动脉内给药雄性Wistar大鼠后DP IV抑制剂的药代动力学参数汇总(平均值±SD；N＝4-6)

 

参数	实施例24b	实施例39b	实施例121b	实施例130b
					半衰期(h)	2.94±1.388	1.57±1.138	1.98±0.994	4.00±2.308
Cmax(μg/mL)	0.44±0.073	0.28±0.051	0.40±0.120	1.16±0.470
					AUC(0-inf)(h*μg/mL)	0.64±0.205	0.41±0.191	0.63±0.350	2.47±1.440
AUC(0-t)(h*μg/mL)	0.51±0.151	0.33±0.148	0.44±0.215	1.68±0.516
					AUC/剂量(h*kg*μg/mL/mg)	0.18±0.093	0.14±0.064	0.21±0.115	0.82±0.480

表7：口服给药雄性Wistar大鼠后DP IV抑制剂的药代动力学参数汇总(平均值±SD；N＝5)

 

参数	实施例24b	实施例39b	实施例121b	实施例130b
					半衰期(h)	4.83±4.076	3.18±2.129	3.26±3.867	5.49±1.518
tmax(h)	0.75±0.177	0.40±0.224	0.45±0.274	0.55±0.326
					Cmax(μg/mL)	0.13±0.036	0.08±0.009	0.11±0.051	0.30±0.064
AUC(0-inf)(h*μg/mL)	0.65±0.314	0.29±0.141	0.35±0.207	2.33±1.183
					AUC(0-t)(h*μg/mL)	0.39±0.149	0.14±0.075	0.23±0.206	1.27±0.618
AUC/剂量(h*kg*μg/mL/mg)	0.22±0.105	0.10±0.047	0.12±0.069	0.78±0.394

所有的试验化合物显示出类似的药代动力学，没有重要的差异。在1.6(实施例39b)和5.5小时(实施例130b)计算动脉内给药后终末半衰期。发现动脉内给药化合物实施例130b后的剂量标准化的AUC最高，用化合物实施例39b的最低。

在口服给药DP IV抑制剂后，估计Cmax的值为0.08g/mL(实施例39b)至0.3g/mL(实施例130b)之间。在约0.4至0.75小时观察到最大血浆浓度。

将从有效的交叉设计研究计算的DP IV抑制剂的生物利用度数据显示在表8中。

表8：由平均AUC计算DP IV抑制剂的生物利用度

 

	平均AUC p.o.(h＊μg/mL)	平均AUC i.a.(h＊μg/mL)	F(％)
				实施例24b	0.39(N＝5)	0.51(N＝5)	76
实施例39b	0.14(N＝5)	0.33(N＝5)	43
				实施例121b	0.23(N＝5)	0.44(N＝4)	53
实施例130b	1.27(N＝5)	1.68(N＝6)	76

生物学实施例7

实施例化合物的血-脑分布/LogBB

材料和方法

动物

雄性Wistar大鼠(N＝20，每组5只；Crl;WI)，体重300至350g，购自Charles River Laboratories(Sulzfeld，德国)。

将动物单个圈养在常规条件下：控制的温度(22±2℃)，12/12小时光照/黑暗周期(在早晨06:00开灯)。允许随意获取标准的丸状食物

 Soest，Germany)和用HCl酸化的自来水。

研究的化合物

实施例24b、实施例39b、实施例121b、实施例130b

研究化合物的剂量

表9：推注和连续静脉内输注的剂量

 

化合物	推注i.a.剂量(mg/kg b.w.)	输注剂量(mg/kg b.w.)
			实施例24b	3	3
实施例39b	3	3
			实施例121b	3	3
实施例130b	1	1

准备用于体内试验的动物

导管的植入

在适应圈养条件一周后，在全身麻醉(i.p.注射0.25mL/kg b.w.[2％]，BayerVital，德国和0.5mL/kg b.w.Ketamin 10，AtarostGmbH & Co.，Twistringen，德国)下将导管植入大鼠的颈动脉和颈静脉。使动物恢复一周。每周用肝素-生理盐水(100IU/mL)冲洗该导管三次。万一导管出现障碍，就补充新的动物，在全身麻醉下，将导管植入植入该新的大鼠的颈动脉和颈静脉。在化合物递送的输注期间，没有给药麻醉剂。

推注和连续输注

静脉内途径推注和连续输注的剂量显示在表9中。将推注剂量的化合物溶于10μl DMSO中，接着，用生理盐水稀释至1ml(0.154mol/l)，并经由静脉导管注射(n＝5只大鼠)。其后，连续i.v.输注溶于10μl DMSO中并用生理盐水稀释至5ml的化合物(输注速率0.083ml/min；Perfusor^R fm，B.Braun，Melsungen AG，德国)。在0、20、40、50和60min采集150μl动脉血样，贮藏在冰上直至离心(12000rpm，2分钟)。将分离的血浆冷冻在液氮中用于进一步分析。

脑的制备和保存

在60分钟预处理的连续输注后，在输注蛋白酶抑制剂结束之前，用50IU每100g b.w.肝素将N＝5只大鼠肝素化。用i.a.

注射剂快速麻醉大鼠，使其从腹部血管流血至死。分离供应身体上半部的主动脉并插套管。用20ml冰冷却的生理盐水灌注身体上半部(包括脑)以将脑内血管冲洗自由。从头骨中取出脑，简单地在冰冷的生理盐水中洗涤并放置在滤纸上。

制备：将脑分成其大脑半球，称重并冷冻在液氮中用于进一步分析。

在血浆和脑组织中的浓度的测定

使用前述的LC-MS方法测量化合物在血浆样品和脑组织中的浓度。

结果

将从测定的DPIV抑制剂的血浆和脑浓度计算的logBB值显示在表10中。

表10：实施例的LogBB值

 

动物编号	实施例24b	实施例39b	实施例121b	实施例130b
					1	-0.36	-0.56	-0.57	-0.65
2	-0.33	-0.43	-0.50	-0.63
					3	-0.26	-0.53	-0.70	-1.03
4	-0.34	-0.38	-0.91	-0.12
					5	-0.29	-0.39		-0.76
平均值	-0.3160	-0.4580	-0.6700	-0.6380
					标准偏差	0.04037	0.08228	0.1802	0.3306
脑/血浆的比率	0,483	0,275	0,214	0,230
					脑内％	48,3	27,5	21,4	23,0

试验实施例化合物非常好地穿透血脑屏障，因此，其非常适于治疗CNS疾病。

本发明的化合物和组合会具有如下优点，例如：它们更有效、选择性更好、副作用更少、具有更好制剂和稳定性质、药代动力学性质更好、生物利用度更高、能穿过血脑屏障和在哺乳动物的脑中更有效、与其他药物的相容性更好或更有效，或者比现有技术的其他化合物更易于合成。

在整个说明书和接着的权利要求中，除非上下文另有需要，单词“包括”及其变化“包含”、“含有”应当理解为意味着涵盖所述的整数、步骤、整数组或步骤组，但不排除任何其他的整数、步骤、整数组或步骤组。

将在本发明的说明书中提及的所有专利和专利申请的全部内容都引入本文作为参考。

本发明包含上述所有优选的和更优选的组和实施方案的组的组合。

缩写

5-HT1A       人类5-羟色胺受体

Boc          叔丁氧基羰基

CDZ          氯氮

CNS          中枢神经系统

CoA          辅酶A

CRH          促皮质激素释放激素

Da           道尔顿

DMSO         二甲亚砜

Ex.          实施例

GABA         γ-氨基丁酸

GAD          广泛性焦虑症

GM-CSF       抗-粒细胞-巨噬细胞菌落刺激因子

HEPES        4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸

HMG-CoA      DL-3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A

IFG          空腹葡萄糖降低

IGM          葡萄糖代谢降低

IGT          葡萄糖耐量降低

LDH          L-乳酸脱氢酶

MAO          单胺氧化酶抑制剂

NIDDM        非胰岛素依赖型糖尿病

NPY          神经肽Y

NRI’s       去甲肾上腺素重摄取抑制剂

OCD      强迫症

PD       惊恐障碍

PIMT     蛋白-L-异门冬氨酰基甲基转移酶

PPARδ    过氧物酶体增殖物激活受体δ

PPARα    过氧物酶体增殖物激活受体α

PPARγ    过氧物酶体增殖物激活受体γ

PTSD     创伤后应激障碍

RT       保留时间

SAD      社交焦虑障碍

SNRI’s  5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂

SSRI’s  选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂

Claims (75)

1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，包括它们的所有互变异构体和立体异构体：

其中

R¹代表选自下述的基团：

C_1-12烷基；-C_1-6烷基OC_1-6烷基；C_2-12烯基；C_2-12炔基；C_1-12烷基氨基；芳基、-芳基-芳基；-C_1-6烷基芳基；-C_1-6烷基芳基-芳基；-C_1-6烷基芳基-杂芳基；

-C_1-6烷基杂芳基-芳基；-C_1-6烷基杂芳基-杂芳基；-C_1-6烷基(芳基)₂；

-C_1-6烷基(杂芳基)₂；-C_1-6烷基(杂芳基)(芳基)；-C_1-6烷基O芳基；

-C_1-6烷基NR⁹芳基；-C_2-6烯基芳基；-C_2-6炔基芳基；杂芳基；

-C_1-6烷基杂芳基；-C_1-6烷基(杂芳基)₂；-C_1-6烷基O杂芳基；

-C_1-6烷基NR⁹杂芳基；-C_2-6烯基杂芳基；-C_2-6炔基杂芳基；

-C_3-12碳环；-C_1-6烷基C_3-12碳环；-C_1-6烷基OC_3-12碳环；

-C_1-6烷基NR⁹C_3-12碳环；-C_2-6烯基C_3-12碳环；

-C_2-6炔基C_3-12碳环；-C_3-12杂环；-C_1-6烷基C_3-12杂环；

-C_2-6烯基C_3-12杂环和-C_2-6炔基C_3-12杂环；

所述烷基、烯基或炔基中任一个可以任选地被一个或多个卤素和/或羟基取代；且所述碳环和杂环中任一个可以任选地被一个或多个甲基取代；

R²代表选自下述的基团：-C_1-6烷基NR¹⁰R¹¹和任选地N被R¹²取代的-C_3-6环烷基亚胺；

且R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地代表氢或低级烷基；

R³代表H；卤素；C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基；

R⁴代表H；卤素；C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基；

R⁵代表H；卤素；C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基；

且其中上述碳环和杂环基团中任一个可以任选地被一个或多个选自下述的基团取代：

(i)C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基；

(ii)C_1-6卤代烷基；

(iii)卤素；

(iv)氧代；

(v)-S-C_1-6烷基(例如甲硫基)、-S(O)-C_1-6烷基和-S(O)₂-C_1-6烷基；

(vi)氰基；

(vii)硝基；

(viii)氨基；

(ix)-OR¹³；其中R¹³可以代表氢、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基或C_1-6卤代烷基；

(xii)-C(O)OR¹³；其中R¹³如上文所定义；

(xiii)-S(O)₂-C_3-12环烷基；

(xiv)-S(O)₂-C_1-6烷基；

(xv)-S(O)₂-氨基；

(xvi)-C(O)-氨基；

(xvii)C_1-6烷酰基；和

(xviii)C_1-6烷氧基C_1-6烷酰基；

且其中上述芳基和杂芳基基团中任一个可以任选地被一个或多个选自下述的基团取代：

(i)C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基；

(ii)C_1-6卤代烷基；

(iii)卤素；

(iv)氧代；

(v)-S-C_1-6烷基(例如甲硫基)、-S(O)-C_1-6烷基和-S(O)₂-C_1-6烷基；

(vi)氰基；

(vii)硝基；

(viii)氨基；

(ix)-OR¹³；其中R¹³可以代表氢、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基或C_1-6卤代烷基；

(xii)-C(O)OR¹³；其中R¹³如上文所定义；

(xiii)-S(O)₂-C_3-12环烷基；

(xiv)-S(O)₂-C_1-6烷基；

(xv)-S(O)₂-氨基；

(xvi)-C(O)-氨基；

(xvii)C_1-6烷酰基；

(xviii)C_1-6烷氧基C_1-6烷酰基；

(xix)-C_2-6烯氧基-；

(xx)C_2-6炔氧基-；

(xxi)C_1-6烷氧基C_1-6烷基-；

(xxii)-C(O)N(C_1-6烷基)₂、-C(O)NH₂和-C(O)NH(C_1-6烷基)；以及

(xxiii)C_3-12环烷基。

2.根据权利要求1的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，包括它们的所有互变异构体和立体异构体，其中

R¹代表C_1-12烷基；C_2-12烯基，其中双键不在C-1位；C_2-12炔基，其中三键不在C-1位；C_3-12碳环；其可以任选地被一个或多个甲基取代；C_1-6-烷基-C_3-12碳环，其中所述碳环可以任选地被一个或多个甲基取代；C_1-6卤代烷基；-C_1-6烷基-芳基；-C_1-6烷基-C_3-12杂环，其中所述杂环可以任选地被一个或多个甲基取代；或者-C_1-6烷基-杂芳基；

R²代表-C_1-4烷基-NH₂；氮杂环丁烷-2-基；氮杂环丁烷-3-基；吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基；

R³代表H；卤素；C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基；

R⁴代表H；卤素；C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基；

R⁵代表H；卤素；C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基；

其中前述芳基和杂芳基中任一个可以任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_1-6卤代烷基、-硫C_1-6烷基、-SO₂C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-12环烷基、-SO₂C_3-12环烷基、C_2-6烯氧基-、C_2-6炔氧基-、-C(O)-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基-、硝基、卤素、氰基、羟基、氧代、-C(O)OH、-C(O)OC_1-6烷基、-NH₂、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、-C(O)N(C_1-6烷基)₂、-C(O)NH₂和-C(O)NH(C_1-6烷基)。

3.根据权利要求1或2的化合物，其中R¹代表-C_1-6烷基-芳基，所述芳基可任选地被取代。

4.根据权利要求3的化合物，其中R¹代表-CH₂-芳基，所述芳基可任选地被取代。

5.根据权利要求1或2的化合物，其中R¹代表-C_1-6烷基-杂芳基，所述杂芳基可任选地被取代。

6.根据权利要求5的化合物，其中R¹代表-CH₂-杂芳基，所述杂芳基可任选地被取代。

7 根据权利要求1或2的化合物，其中R¹代表-C_1-6烷基。

8.根据权利要求1至7的化合物，其中R²代表-氮杂环丁烷-3-基。

9.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R²代表-C_1-4烷基-NH₂。

10.根据权利要求9的化合物，其中R²代表-甲基-氨基。

11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中R³代表F。

12.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中R³代表Cl。

13.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中R³代表甲基。

14.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中R⁴代表Cl。

15.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中R⁴代表F。

16.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中R⁴代表甲基。

17.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中R⁴代表甲氧基。

18.根据权利要求1至17中任一项的化合物，其中R⁵代表H。

19.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，包括它们的所有互变异构体和立体异构体，其中

R¹代表选自下述的基团：

C_1-12烷基；-C_1-6烷基OC_1-6烷基；-C_2-12烯基；-C_2-12炔基；-C_1-12烷基氨基；芳基；-芳基-芳基；-C_1-6烷基芳基；-C_1-6烷基芳基-芳基；-C_1-6烷基芳基-杂芳基；-C_1-6烷基杂芳基-芳基；-C_1-6烷基杂芳基-杂芳基；-C_1-6烷基(芳基)₂；-C_1-6烷基(杂芳基)₂；-C_1-6烷基(杂芳基)(芳基)；-C_1-6烷基O芳基；-C_1-6烷基NR⁹芳基；-C_2-6烯基芳基；-C_2-6炔基芳基；杂芳基；-C_1-6烷基杂芳基；-C_1-6烷基(杂芳基)₂；-C_1-6烷基O杂芳基；-C_1-6烷基NR⁹杂芳基；-C_2-6烯基杂芳基；-C_2-6炔基杂芳基；C_3-12碳环；-C_1-6烷基C_3-12碳环；-C_1-6烷基OC_3-12碳环；-C_1-6烷基NR⁹C_3-12碳环；-C_2-6烯基C_3-12碳环；-C_2-6炔基C_3-12碳环；-C_3-12杂环；-C_1-6烷基C_3-12杂环；-C_2-6烯基C_3-12杂环和-C_2-6炔基C_3-12杂环；

所述烷基、烯基或炔基中任一个可以任选地被一个或多个卤素和/或羟基取代；

R²代表选自下述的基团：

C_1-6烷基NR¹⁰R¹¹和任选地N被R¹²取代的C_3-6环烷基亚胺；

且R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地代表氢或C_1-4烷基；

R³代表Cl；

R⁴代表Cl；且

R⁵代表H；

其中前述芳基、杂芳基、碳环和杂环基团中任一个可以任选地被一个或多个选自下述的基团取代：

(i)C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基；

(ii)C_1-6卤代烷基；

(iii)卤素；

(iv)氧代；

(v)-S-C_1-6烷基、-S(O)-C_1-6烷基和-S(O)₂-C_1-6烷基；

(vi)氰基；

(vii)硝基；

(viii)氨基；

(ix)-OR¹³；其中R¹³可以代表氢、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基或C_1-6卤代烷基；

(xii)-C(O)OR¹³；其中R¹³如上文所定义；

(xiii)-S(O)₂-C_3-12环烷基；

(xiv)-S(O)₂-C_1-6烷基；

(xv)-S(O)₂-氨基；

(xvi)-C(O)-氨基；

(xvii)C_1-6烷酰基；以及

(xviii)C_1-6烷氧基C_1-6烷酰基。

20根据权利要求1或19的化合物，其中R²代表C_1-6烷基NR¹⁰R¹¹。

21.根据权利要求20的化合物，其中R²代表甲胺。

22.根据权利要求20的化合物，其中R²代表1-乙胺。

23.根据权利要求20的化合物，其中R²代表2-乙胺。

24.根据权利要求20的化合物，其中R²代表3-丙胺。

25.根据权利要求1或19的化合物，其中R²代表任选地N被R¹²取代的C_3-6环烷基亚胺。

26.根据权利要求25的化合物，其中R²代表3-氮杂环丁烷。

27 根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表可任选地被取代的C_1-12烷基。

28.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表可任选地被取代的C_2-12烯基。

29.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表可任选地被取代的C_2-12炔基。

30.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表可任选地被取代的芳基。

31.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表可任选地被取代的杂芳基。

32.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_1-6烷基OC_1-6烷基，所述烷基可任选地被取代。

33.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_1-12烷基氨基，所述烷基可任选地被取代。

34.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表-芳基-芳基，所述芳基可任选地被取代。

35.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_1-6烷基芳基，所述烷基和芳基可任选地被取代。

36.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表-C_1-6烷基芳基芳基，所述烷基和芳基可任选地被取代。

37.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_1-6烷基(芳基)₂，所述烷基和芳基可任选地被取代。

38.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_1-6烷基(杂芳基)₂，所述烷基和杂芳基可任选地被取代。

39.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_2-6烯基芳基，所述烯基和芳基可任选地被取代。

40.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_2-6炔基芳基，所述炔基和芳基可任选地被取代。

41.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_1-6烷基芳基-杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基可任选地被取代。

42.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_1-6烷基杂芳基-芳基，所述烷基、芳基和杂芳基可任选地被取代。

43.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_1-6烷基杂芳基-杂芳基，所述烷基和杂芳基可任选地被取代。

44.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_1-6烷基(杂芳基)(芳基)，所述烷基、芳基和杂芳基可任选地被取代。

45.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_1-6烷基杂芳基，所述烷基和杂芳基可任选地被取代。

46.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_2-6烯基杂芳基，所述烯基和杂芳基可任选地被取代。

47.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_2-6炔基杂芳基，所述炔基和杂芳基可任选地被取代。

48.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_3-12碳环，所述碳环可任选地被取代。

49.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_3-12杂环，所述杂环可任选地被取代。

50.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_1-6烷基C_3-12碳环，所述烷基和碳环基团可任选地被取代。

51.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_2-6烯基C_3-12碳环，所述烯基和碳环基团可任选地被取代。

52根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_2-6炔基C_3-12碳环，所述炔基和碳环基团可任选地被取代。

53.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_1-6烷基NR⁹芳基，所述烷基和芳基可任选地被取代。

54.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_1-6烷基NR⁹杂芳基，所述烷基和杂芳基可任选地被取代。

55.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_1-6烷基OC_3-12碳环，所述烷基和碳环基团可任选地被取代。

56.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_1-6烷基NR⁹C_3-12碳环，所述烷基和碳环基团可任选地被取代。

57.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_1-6烷基O芳基，所述烷基和芳基可任选地被取代。

58.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_1-6烷基O杂芳基，所述烷基和杂芳基可任选地被取代。

59.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C₁₆烷基C_3-12杂环，所述烷基和杂环基团可任选地被取代。

60.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_2-6烯基C_3-12杂环，所述烯基和杂环基团可任选地被取代。

61.根据权利要求1或20至26中任一项的化合物，其中R¹代表C_2-6炔基C_3-12杂环，所述炔基和杂环基团可任选地被取代。

62.如在实施例1a至89a中任一项所定义的化合物或其任一种的药学可接受的盐或溶剂合物。

63.如在实施例34a、36a、38a、39a、41a、42a、46a、47a、49a、50a、55a或62a中所定义的化合物或其任一种的药学可接受的盐或溶剂合物。

64.如在实施例37a、45a、51a、52a、54a、56a、58a、60a、61a或63a中所定义的化合物或其任一种的药学可接受的盐或溶剂合物。

65.如在实施例1b至131b中任一项所定义的化合物或其任一种的药学可接受的盐或溶剂合物。

66.权利要求1至65中任一项的化合物，其用作药物。

67.药物组合物，其包含根据权利要求1至65中任一项的化合物，并任选地包含一种或多种治疗可接受的稀释剂或载体。

68.权利要求1至65中任一项的化合物，其用于治疗选自神经元病症以及心身病、神经精神病和抑郁症，比如焦虑、抑郁、睡眠障碍、慢性疲劳、精神分裂症、癫痫、营养失调、痉挛、慢性疼痛、癌症、皮肤疾病、免疫和自身免疫性疾病、多发性硬化和炎性病症、关节炎、同种异体移植物排斥、神经变性疾病、认知障碍和/或用于改善记忆能力和学习能力。

69.用于治疗或预防选自神经元病症以及心身病、神经精神病和抑郁症，比如焦虑、抑郁、睡眠障碍、慢性疲劳、精神分裂症、癫痫、营养失调、痉挛、慢性疼痛、癌症、皮肤疾病、免疫和自身免疫性疾病、多发性硬化和炎性病症、关节炎、同种异体移植物排斥、神经变性疾病、认知障碍和/或改善记忆能力和学习能力的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的权利要求1至65中任一项的化合物或权利要求67的药物组合物。

70.用于治疗或预防选自以糖尿病前期为特征的代谢紊乱和代谢病症的疾病的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的权利要求1至65中任一项的化合物或权利要求67的药物组合物。

71.权利要求69的方法，其用于治疗选自焦虑、抑郁和精神分裂症的疾病。

72.权利要求1至65中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗或预防下述疾病和/或用于改善记忆能力和学习能力的药物中的用途，所述疾病选自神经元病症以及心身病、神经精神病和抑郁症，比如焦虑、抑郁、睡眠障碍、慢性疲劳、精神分裂症、癫痫、营养失调、痉挛、慢性疼痛、癌症、皮肤疾病、免疫和自身免疫性疾病、多发性硬化和炎性病症、关节炎、同种异体移植物排斥、神经变性疾病、认知障碍。

73.权利要求1至65中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗或预防以糖尿病前期为特征的代谢疾病和代谢病症的药物中的用途。

74.权利要求71的用途，其用于治疗选自焦虑、抑郁和精神分裂症的疾病。

75.用于制备权利要求1至65中任一项的式(I)的化合物或其保护的衍生物的方法，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如在权利要求1至65中任一项所定义，所述方法包括式(II)的化合物或其保护形式

其中L代表阴离子稳定的离去基团；

与式(III)的化合物或其保护的衍生物反应

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