CN101463045A - 硫代膦酸酯核苷酸化合物 - Google Patents
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Abstract
用通式(I)表示的硫代膦酸酯核苷酸化合物或它们的可药用盐，或它们的水合物或溶剂物，用作抗病毒的有效成分。本发明的硫代膦酸酯核苷酸化合物或它们的可药用盐、或它们的水合物或溶剂物，具有广谱的、高的抗病毒活性，它们对机体有良好的安全性，同时又具有很高的口服吸收性。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种化合物及其用途，确切地说是一种硫代膦酸酯核苷酸化合物及其用途。
二、背景技术
病毒性肝炎和艾滋病等由病毒感染所致的疾病是威胁人类健康的重大疾病。艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的免疫细胞死亡而产生的综合症，是一种高病死率的病毒感染性疾病。国际上抗病毒药物的研究已经取得了重要进展，发现了一些临床有效的抗病毒药物，如干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替诺福韦酯等用于治疗乙型肝炎，齐多夫定、司他夫定、奈韦拉平、茚地那韦、替诺福韦酯等用于治疗艾滋病。其中替诺福韦和阿德福韦是非环核苷类抗病毒化合物，对逆转录病毒具有强抑制作用，且与临床上使用的其它核苷类药物没有交叉耐药性，同时替诺福韦是迄今为止抗病毒活性最强、肾毒性又较低的化合物。其二者的结构式如下：
替诺福韦酯
阿德福韦酯
阿德福韦酯和替诺福韦酯的抗病毒部分分别是PMEA和PMPA，进入细胞体内完全转化为PMEA和PMPA而发挥作用。在生理pH情况下，分子中直接暴露的膦酸根限制了阿德福韦和替诺福韦对肠道的穿透力，使得它们在动物和人体中的生物利用度降低，限制了其对疾病的治疗作用。临床上作为阿德福韦和替诺福韦的前体药物，阿德福韦酯和替诺福韦酯中膦酸盐上的电荷得到了屏蔽，增加的目药的脂溶性，提高了对肠道细胞膜的穿透力，其口服生物利用度也得到相应的增加。
但是，阿德福韦酯在人体内主要集中分别在肾、肝、和肺，临床研究发现阿德福韦酯具有较大的肾毒性，文献(Shaw JP，etal.Pharmaceutical Research 1997；14：1824～1829)报道阿德福韦酯在体内的水解产物特戊酸与辅酶A的结合不能通过氧化途径代谢，易蓄积在细胞内产生毒性(Brass EP.Pharmaceutical Reviev，2002；54：589～598)，因此只能采用10mg/天的非优化的治疗剂量，这在一定程度上限制了对疾病的治疗效果。同时长期服用含特戊酸的前药将造成血浆中肉碱水平低下(Abrahamson K，etal.Biochem.Med.Metab.Biol，1994；52：18～21)。替诺福韦酯的肾脏毒性比阿德福韦酯小，但口服剂量需要150mg～300mg，生物利用度较低，狗口服给药替诺福韦酯的生物利用度可以达到30％，但是人口服替诺福韦酯的生物利用度为25％，同时其生物利用度受食物影响。
阿德福韦酯和替诺福韦酯均是无环核苷的单膦酸酯化合物，他们进入生物体内均遭受到体内非蛋白酶核酶的可逆水解，又是造成二者生物利用度低的原因之一。
三、发明内容
本发明针对阿德福韦酯和替诺福韦酯的缺陷，旨在提供一种硫代膦酸酯核苷酸化合物，所要解决的技术问题是对阿德福韦酯和替诺福韦酯进行修饰，以提高抗病毒活性和对人的安全性。
申请人运用药物化学中药物设计关于生物电子等排原理和前药原理的基础知识对二者的结构进行改进并进行抗病毒活性筛选。经筛选得到由以下通式(I)表示的硫代膦酸酯核苷酸化合物：
式中，R1选自氢原子或者C1～C4的烷基或者一个以上卤素取代的C1～C4的烷基；R2选自异丙基或异丙氧基或异丁基或异丁氧基或特丁基或环丁基或环戊基或1-甲基丙基或2-乙基丙基或苯基。
优选R1为氢原子或甲基；R2选自异丙基或异丙氧基或异丁基或环丁基或环戊基或1-甲基丙基或2-乙基丙基或苯基。
本发明的另一目的是提供实施本发明的最佳形式化合物：
I1：(R)-9-(2-[双-(异丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤；
I2：9-(2-[双-(异丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤；
I3：(R)-9-(2-[双-(异戊酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤；
I4：9-(2-[双-(异戊酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤；
I5：(R)-9-(2-[双-(环戊甲酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤；
I6：9-(2-[双-(环戊甲酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤；
I7：(R)-9-(2-[双-(环丁甲酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤；
I8：9-(2-[双-(环丁甲酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤；
I9：(R)-9-(2-[双-(2-乙基丁酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤；
I10：9-(2-[双-(2-乙基丁酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤。
用上述通式(I)表示的本发明硫代膦酸酯核苷酸化合物，特别是最佳实施方式形式化合物I1～I10，作为盐存在时，上述化合物无论形成哪种盐都包含在本发明范围之内。作为这种盐，可举出药学上所允许的盐，例如甲磺酸盐或苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐或酒石酸盐或富马酸盐或马来酸盐或草酸盐或琥珀酸盐或枸橼酸盐或柠檬酸盐或乳酸盐或苹果酸盐或杏仁酸盐等有机酸盐。
以上述通式(I)表示的本发明硫代膦酸酯核苷酸化合物及其盐，特别是最佳形式化合物I1～I10及其盐，可以以水合物或溶剂物的形式存在，无论哪一种都包含在本发明范围之内。作为获得的溶剂物的溶剂，有甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醚等。
本发明的又一目的是提供实施本发明的最佳形式化合物的制备方法，作为本发明这些化合物的制造方法，可根据下述反应路线进行合成：
式中，R1选自氢原子或者C1～C4的烷基或者一个以上卤素取代的C1～C4的烷基；R2选自异丙基或异丙氧基或异丁基或异丁氧基或特丁基或环丁基或环戊基或1-甲基丙基或2-乙基丙基或苯基。
更具体的描述方法如化合物I1按下路线合成，其余化合物I2～I10如法炮制。
由通式(I)表示的化合物的盐，特别是本发明最佳形式化合物I1～I10的盐可以合成，例如可按照下述方法合成。通过将通式(I)的化合物，在甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醚、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮等单一或混合的适当溶剂中，于-10℃～100℃下，最好在10℃～50℃下，和对应的酸搅拌，反应0.1～20小时，最好0.3～1小时而可以合成。
上述的制造方法，只表示制造本发明的通式(I)化合物的方法之一例。本发明化合物的制造方法并不仅限于这些方法，在本说明书的实施例中，由于更具体地说明了本发明化合物的制造方法，所以，本领域的人员，根据上述说明和具体实施例的说明，根据需要，对此加以适当的修改，就能制造出包括在上述通式(I)的化合物或它们的盐。
本发明的再一目的是提供由通式(I)表示的化合物特别是最佳形式化合物I1～I10或它们的可药用盐，或它们的水合物或溶剂物组成的组中选出的物质和药学上容许的制剂添加物的药物组合物。上述药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、外用搽剂等剂型药物；还可以采用现代制药界所公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。
本发明的又再一目的是提供由通式(I)表示的化合物特别是最佳形式化合物I1～I10或它们的可药用盐，或它们的水合物或溶剂物组成的组中选出的物质和药学上容许的制剂添加物的药物组合物在制备抗病毒药物中的应用，其中病毒尤其是乙型肝炎病毒与艾滋病病毒。它们作为抗病毒药物活性成分，具有对机体良好的安全性，同时又具有很高的口服吸收性。
本发明通式(I)化合物尤其化合物I1～10作为一种新的硫代膦酸酯核苷酸化合物，具有对抗体内核酶的稳定性，对机体有更高的安全性与更高的口服吸收性，具有重要的潜在产业化应用开发价值，对人类研究抗病毒药物的重大贡献。本发明提供的制备方法原料安全易得、生产所需设备普通、生产方法简单易行，具有良好的市场前景。
四、具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
实施例1：(R)-9-(2-[双-(异丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(I1)的制备
1.1、(R)-1，2-丙二醇的制备
将氢化釜中空气用N2置换后充N2，加入5％Pd载于活性炭(50％湿含量)催化剂100g悬浮于NaOH乙醇溶液(由7.85Kg乙醇和16.7％NaOH溶液54g组成)的悬浮液，搅拌降温至0℃(通常-5~0℃左右)，再加入(S)-缩水甘油1.0Kg(13.5mol)，然后用H2置换釜中N2 3次，充H2(压力≤13.79KPa或≤20psi)反应，反应温度控制不超过25℃。充H2反应至不再消耗氢气时为反应终点。反应毕，将反应液通过硅藻土(150g)过滤出固体不溶物，滤液于50℃真空蒸除溶剂，得油状物R)-1，2-丙二醇粗品1.0Kg左右，收率100％。无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
1.2、(R)-1，2-亚丙基碳酸酯的制备
在反应釜中加入上步制备的化合物R)-1，2-丙二醇1.0Kg(上步制备的一批量)，搅拌，再加入二乙基碳酸酯1.78Kg(15.1mol)和乙醇钠的乙醇溶液【21％(质量分数)乙醇钠乙醇溶液】210g，加毕，搅拌升温至80～150℃，过程中蒸馏出乙醇，为了使反应完全，可向反应混合物补加二乙基碳酸酯0.16Kg。用TLC跟踪确认反应终点【即(R)-1，2-丙二醇斑点消失】。反应毕，蒸除乙醇后的剩余物经真空蒸馏，收集120℃/1.333～2.666KPa(10～17mmHg)馏分，得无色液体R)-1，2-亚丙基碳酸酯，其纯度为98.6％(GC分析)。
1.3、对甲苯磺酰氧甲基硫代磷酸二乙酯的制备
在N2保护下向反应器内加入硫代磷酸二乙酯0.95Kg和甲苯1.25Kg，将反应液冷至1℃左右(一般可在-2～4℃)，加入对甲苯磺酰氯1.0Kg，然后在5℃慢慢加入三乙胺0.82Kg(放热反应)，加时应维持温度不超过10℃(一般0～0℃)，加毕，升温至22℃，在该温度搅拌反应8h，直到反应完全(TLC)跟踪确认)。反应毕，过滤，滤饼用甲苯0.34Kg洗涤，合并洗液和滤液用水1.15Kg洗涤，5％Na2CO3溶液3.38kg洗涤，最后用水(1.15L×2)洗涤。每次洗涤时应将反应器内容物搅拌片刻，静置分层，将水层分出弃去【如果溶液呈乳状液可加入盐水(NaCl 0.08Kg和水0.23Kg)处理】。分取有机层，将其于低于50℃下真空蒸馏(样品在110℃LOD不大于10％，按KF滴定，水分含量不超过0.3％)。得油状物(对甲苯磺酰氧甲基硫代磷酸二乙酯)，收率约60％～70％，其纯度为93.6％，(GC分析)，甲苯除外。
1.4、(R)-9-[2-(二乙基硫代膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备
在N2保护下向反应器中加入腺嘌呤1.0Kg(7.33mol)、NaOH 11.8g、第二步制备的化合物(R)-1，2-亚丙基碳酸酯0.83Kg(7.81mol)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)6.5Kg，开动搅拌，加热至130℃左右(通常在125℃～138℃)，在该温度范围搅拌反应18～30h。用HPLC跟踪，若试样中腺嘌呤含量不超过0.5％，则反应基本到终点。反应毕，冷却至25℃(一般20～30℃)，此时反应液有沉淀析出，即为中间体(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(028-3)。冷却后，向上述反应液(含中间体(R)-9-(2-羟丙基)加入2mol/L叔丁醇锂的THF溶液3.62Kg，搅拌反应(轻度放热反应)，制得(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤锂盐的浆状物。向浆状物中加入第三步制备的对甲苯磺酰氧甲基硫代磷酸二乙酯1.19Kg，将该混合物加热至32℃(通常30～45℃)，在32℃搅拌反应3h。在反应期间反应液变成均相溶液，再补加对甲苯磺酰氧甲基硫代磷酸二乙酯1.43Kg，在32℃(一般30～45℃)搅拌反应2h。补加2mol/L叔丁醇锂的THF溶液0.66Kg和对甲苯磺酰氧甲基硫代磷酸二乙酯0.48Kg(分两次加入)，将混合物在32℃搅拌反应2h以上，用HPLC跟踪，取样分析中间体(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤含量低于10％则反应基本完成，如果反应未完成，再补加2mol/L叔丁醇锂的THF溶液0.33Kg和对甲苯磺酰氧甲基硫代磷酸二乙酯0.24Kg，在32℃再搅拌反应2h，反应则完成。然后将反应混合物冷却至25℃(通常为20～40℃)，加入冰醋酸0.5Kg。将混合物真空浓缩(≤80℃/98.21KPa)，剩余物冷却至50℃(通常约40～60℃)，加水1.8Kg，并补加水1.8Kg漂洗反应液。然后将溶液用二氯甲烷35K连续分次提取36～48h。提取期间5h后和10h后间断地加入冰醋酸0.2Kg(加入到水相中)。合并二氯甲烷提取液，首先常压浓缩，然后在真空下浓缩(提取液内温不超过80℃)，得黏稠橙色油状物(R)-9-[2-(二乙基硫代膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤，收率约40％～45％，其纯度为60％～65％(HPLC法)。(R)-9-[2-(二乙基硫代膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤的实际产量近似于理论量的1.6倍(或预期产量的3.8倍)，增加的重量是因为在连续提取和浓缩后的残留剂和不纯物的存在所致，所得(R)-9-[2-(二乙基硫代膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤粗品可直接用于下步反应。
1.5、(R)-9-[2-(硫代膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤粗品的制备
在反应器中加入上步制备的化合物(R)-9-[2-(二乙基硫代膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤粗品1.0Kg和乙腈0.9Kg，搅拌溶解，然后在冷却下控制温度不高于50℃下加入溴三甲基硅(TMSBr)1.56Kg(回流系统的管线等应预用乙腈0.3Kg洗涤过)。将混合物搅拌加热回流(约在60～70℃)反应2～4h(在搅拌时应控制中度搅拌，以防止反应器中物料飞溅)。用HPLC跟踪，当单乙基硫代PMPA和二乙基硫代PMPA总含量低于3％时，则反应完全。如果反应未完全，可补加溴三甲基硅0.04Kg，在中度搅拌下再回流反应1h。反应液中的易挥发组分在70℃以下蒸除，先用常压蒸馏(<70℃)，然后用真空蒸馏(≤70℃/81.273～91.432KPa)，冷却至20℃(通常15～25℃)，向剩余物中加入水1.9Kg(加时放热)，加时保持温度不高于50℃。将混合物再冷至20℃搅拌下用二氯甲烷1.7Kg洗涤，搅拌30min后分出水相，通过1μm滤筒过滤器过滤，加水3.2Kg稀释，加热到约40℃(一般35～50℃)用NaOH水溶液调至pH1.1(一般0.9～1.3)，大约用NaOH水溶液(50％)0.15Kg，并保持温度45℃左右。当有少许结晶时，用50％NaOH水溶液(约0.15Kg)调至pH2.8(一般2.6～3.0)，且温度保持45℃(一般35～50℃)。将混合物在慢速搅拌下于15～20h内降温至22℃左右，在此期间产物沉淀将析出，在35℃时将浆状液用50％NaOH水溶液或浓盐酸调至pH3.2(一般3.1～3.3)，如有必要，将浆状液冷至5℃，，把浆状物缓慢温和搅拌3h以上。过滤，依次用冷水0.35Kg和丙酮0.3Kg洗涤滤饼，抽干，得粗品(R)-9-[2-(硫代膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(为湿品)，其纯度为97％。将湿品于50℃下真空干燥，直至水分含量<10％。
1.6、(R)-9-[2-(硫代膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤纯品的制备
在大反应瓶中加入水和粗品(R)-9-[2-(硫代膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤1.00kg(按水分含量折算的干品量)，加热到110℃(一般95～110℃)，先温和地搅拌，后强搅拌，直至固体全部溶解，如未溶好，补加预热好的清水(95～100℃)，直至全溶。将溶液热过滤，热水(95～110℃)洗，洗液和滤液加热到100℃。在缓慢搅拌下约在3～5h内冷却，首先冷至30℃，然后连续冷却至10℃。在10℃保持至少3h。过滤收集析出固体，依次用冷水1.5Kg(0～10℃冷水)和丙酮1Kg洗涤滤饼，湿滤饼于50℃真空干燥(一般40～60℃)，干至水分含量约5.9％(一般3.9％～7.9％)，得纯的(R)-9-[2-(硫代膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤一水合物，其纯度为98％.
1.7、(R)-9-(2-[双-(异丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(I1)的制备
在N2保护下在反应器中加入1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)4.12Kg、上步制备的(R)-9-[2-(硫代膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤纯品一水合物1.00Kg和三乙胺0.996Kg，搅拌15～45min(一般30min)，然后加入氯甲基-2-丙基碳酸酯2.50Kg，搅拌加热至55～65℃，在该温度下控制不会把反应器物料搅飞溅的情况下，搅拌反应4h。用HPLC跟踪确认反应完全后，将混合物用乙酸异丙酯10.72Kg稀释，冷却至25℃，尽量快速冷却，并保持反应器内物料温度在25℃，在该温度搅拌约30min。将混合物中固体过滤，滤渣用乙酸异丙酯4.44Kg洗涤，在15～50℃将有机相合并(一般25℃)，并用水(3.28Kg×2)提取(提取采用温和搅拌1～10min以防止乳化)，分相，合并水相用乙酸异丙酯(3.56Kg×2)进行逆提取(15～30℃，一般25℃左右)，合并全部有机相，在15～30℃(一般25℃左右)温和搅拌下(1～10min)用水2.20Kg洗涤(防乳化)，然后将合并的有机相于25～43℃【一般要求<45℃下真空(78.04～84.6KPa)浓缩到近似原来体积的30％。其浓缩液用管式1μm过滤器精过滤后，继续真空浓缩(<50℃/80KPa)，得淡黄色油状剩余物即为(R)-9-(2-[双-(异丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(I1)1.15Kg，收率65.0％。
元素分析C19H30N5O9PS(％)：
计算值：C 42.61，H 5.65，N 13.06，S 5.99
实测值：C 42.49，H 5.58，N 13.55，S 6.00
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ 1.19(3H，二重峰，J＝7.5Hz，)；δ 1.32(6H，二重峰，J＝7.5Hz，2-CHCH 3)；δ5.08(2H，多重峰，2-CHCH 3)；δ 6.39(4H，单峰，2-O-CH 2-O-)；δ 3.39(2H，单峰，-O-CH 2-P-)；δ 5.0(2H，单峰，NH2，被D2O交换)；δ 3.01(1H，多重峰，-CH-)；δ 3.73(2H，双重峰，J＝2.0Hz；N-CH 2-CH)；δ 8.06、8.15(2H，单峰，嘌呤环)。
13C-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ 20.5(1C，
)；δ 21.5(4C，-CH3)；δ 73.8(2C，-O-CH-(CH3)3)；δ 155.0(2C，-C＝O)；δ 86.0(2C，-O-CH2-O-)；δ 76.8(1C，-O-CH2-P-)；δ 75.0(1C，-CH-O-)；δ58.4(1C，-N-CH2-CH)；δ 119.2、143.4、149.0、152.2、156.5(5C，嘌呤环)。
MS：m/z(M+)535(100％)，536(23.5％)。
实施例2：(R)-9-(2-[双-(异丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(I1)富马酸盐的制备
将(R)-9-(2-[双-(异丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(I1)1.15Kg，油状物溶于富马酸热溶液(富马酸0.25Kg溶于异丙醇6.24Kg的溶液，温度45～55℃，强烈搅拌，直至固体全部溶解，大约需搅拌1.5h。然后用一种管式1μm过滤器过滤，以减少溶液的冷却。滤液于34～50℃(一般40℃)进行强烈搅拌，使其成均相溶液，然后在最慢速搅拌下于30min内冷至32℃，再在1～h内冷至12～18℃(一般15℃，1h)。当晶体开始形成，停止搅拌，将混合物在15℃静置12h(一般12～30h)。将浆状物过滤，滤饼用乙酸异丙酯0.70Kg的丁基醚2.44Kg(体积比1:4)预混合物溶液洗涤，滤饼于≤40℃真空干燥2天，干燥产品经磨细，得(R)-9-(2-[双-(异丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(I1)富马酸盐，白色结晶性粉末1.203Kg，收率86％，其纯度为99.1％，(HPLC法)。
实施例3：9-(2-[双-(异丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤(I2)的制备
参照实施例1.4～1.7的方法，由市售碳酸亚乙酯代替(R)-1，2-亚丙基碳酸酯制得目标化合物(I2)。
元素分析C18H28N5O9PS(％)：
计算值：C 41.46，H 5.41，N 13.43，S 6.15
实测值：C 42.01，H 5.39，N 13.48，S 6.13
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ 1.32(6H，二重峰，J＝7.5Hz，2-CHCH 3)；δ 5.08(2H，多重峰，2-CHCH3)；δ 6.40(4H，单峰，2-O-CH 2-O-)；δ 3.40(2H，单峰，-O-CH 2-P-)；δ 5.0(2H，单峰，NH2，被D2O交换)；δ 3.85(2H，三重峰，J＝8.0Hz，2.6Hz，-CH2-CH 2-O-)；δ 4.35(2H，三重峰，-N-CH 2-CH2)；δ 8.06、8.15(2H，单峰，嘌呤环)。
13C-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ 21.3(4C，-CH 3)；δ 73.7(2C，-O-CH-(CH3)2)；δ 156.5(2C，-C＝O)；δ 87.3(2C，-O-CH2-O-)；δ 76.9(1C，-O-CH2-P-)；δ 72.0(1C，-CH-O-)；δ 52.8(1C，-N-CH2-CH)；δ 119.0、143.4、149.2、152.6、156.8(5C，嘌呤环)。
MS：m/z(M+)521(100％)，522(23.5％)。
实施例4：9-(2-[双-(异丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤(I2)富马酸盐的制备
参照实施例2的制备方法，以乙醇：乙酸乙酯(v：v)＝1：6代替异丙醇做溶剂，制得目标化合物，即9-(2-[双-(异丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤(I2)富马酸盐，白色结晶性粉末，收率80.2％，其纯度为98.3％，(HPLC法)。
实施例5：(R)-9-(2-[双-(异戊酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(I3)的制备
5.1、异戊酸氯甲酯的制备
于20L反应釜中，分别加入10L氯仿、900g异戊酰氯、350g二氯亚砜和150g无水氯化锌，在65～80℃下搅拌，分三次加入300g多聚甲醛，每次加入间隔15min，加入完毕后继续搅拌4h，反应完毕，0～-5℃搅拌下加入8000ml冰水，搅拌0.5h，分离，有几层用400ml×3水洗涤，再用饱和碳酸钠溶液洗涤至中性，无水氯化钙干燥，过滤除去干燥剂，旋转减压浓缩，即得异戊酸氯甲酯，无需纯化，直接用于下一步。
5.2、(R)-9-(2-[双-(异戊酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(I3)D制备
参照实施例1.7的制备方法，以异戊酸氯甲酯代替氯甲基-2-丙基碳酸酯制得目标化合物(I3)。
元素分析C21H34N5O7PS(％)：
计算值：C 47.45，H 6.45，N 13.18，S 6.03
实测值：C 47.62，H 6.38，N 13.20，S 6.00
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ 1.18(3H，二重峰，J＝7.5Hz，
)；δ 0.94(6H，二重峰，J＝7.5Hz，2-CO-CH2-CH-CH 3)；δ 2.32(2H，多重峰，，2-CO-CH2-CH-CH3)；δ 2.20(4H，二重峰，J＝6.0Hz，2-CO-CH 2-CH-CH3)；δ 6.38(4H，单峰，2-O-CH 2-O-)；δ 3.40(2H，单峰，-O-CH 2-P-)；δ 2.9(1H，多重
)；δ 5.0(2H，单峰，NH2，被D2O交换)；δ 8.05、8.16(2H，单峰，嘌呤环)。
13C-NMR(400MHz，C)Cl3)：
δ 20.0(1C，
)；δ 22.5(4C，2-CO-CH2-CH-CH3)；δ 25.7(2C，2-CO-CH2-CH-CH3)；δ 44.0(2C，2-CO-CH2-CH-CH3)；δ 173.5(2C，2-CO-CH2-CH-CH3)；δ 81.8(2C，-O-CH2-O-)；δ 76.3(1C，-O-CH2-P-)；δ 119.2、143.0、149.6、152.4、156.1(5C，嘌呤环)。
MS：m/z(M+)531(100％)，532(23.4％)。
实施例6：(R)-9-(2-[双-(异戊酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(I3)酒石酸盐的制备
参照实施例2的制备方法，以酒石酸代替代替富马酸，制得目标化合物的酒石酸盐，即R)-9-(2-[双-(异戊酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(I3)酒石酸盐，白色结晶性粉末，收率69.2％，其纯度为97.9％，(HPLC法)。
实施例7：9-(2-[双-(异戊酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤(I4)的制备
参照实施例1.4～1.7的方法，由异戊酸氯甲酯代替(R)-1，2-亚丙基碳酸酯制得目标化合物(I4)。
元素分析C20H32N5O7PS(％)：
计算值：C 46.41，H 6.23，N 13.53，S 6.20
实测值：C 46.52，H 6.19，N 13.50，S 6.18
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ 0.92(6H，二重峰，J＝7.5Hz，2-CO-CH2-CH-CH 3)；δ 2.38(2H，多重峰，，2-CO-CH2-CH-CH3)；δ 2.21(4H，二重峰，J＝6.0Hz，2-CO-CH 2-CH-CH3)；δ 6.31(4H，单峰，2-O-CH 2-O-)；δ 4.21(2H，单峰，-O-CH 2-P-)；δ 5.0(2H，单峰，NH2，被D2O交换)；δ 8.06、8.18(2H，单峰，嘌呤环)。
13C-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ 22.8(4C，2-CO-CH2-CH-CH3)；δ 25.9(2C，2-CO-CH2-CH-CH3)；δ 43.8(2C，2-CO-CH2-CH-CH3)；δ 173.0(2C，2-CO-CH2-CH-CH3)；δ 81.5(2C，-O-CH2-O-)；δ 78.3(1C，-O-CH2-P-)；δ 51.3(1C，-N-CH2-CH2-O)；δ 72.6(1C，-N-CH2-CH2-O)；δ 119.4、143.0、149.8、152.9、156.5(5C，嘌呤环)。
MS：m/z(M+)517(100％)，518(23.8％)。
实施例8：9-(2-[双-(异戊酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤(I4)苯磺酸盐的制备
参照实施例2的制备方法，以苯磺酸代替代替富马酸，二氯甲烷：乙酸乙酯(v：v)＝1：4代替异丙醇为溶剂，制得目标化合物的苯磺酸盐，即9-(2-[双-(异戊酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤(I4)苯磺酸盐，白色结晶性粉末，收率76.2％，其纯度为98.3％，(HPLC法)。
实施例9：(R)-9-(2-[双-(环戊甲酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(I5)的制备
参照实施例5.1的制备方法，以环戊甲酰氯代替异戊酰氯，与二氯亚砜、无水氯化锌和多聚甲醛反应，制备环戊酸氯甲酯。
参照实施例1.7的制备方法，以环戊酸氯甲酯代替氯甲基-2-丙基碳酸酯制得目标化合物(I5)。
元素分析C23H34N5O7PS(％)：
计算值：C 49.72，H 6.17，N 12.61，S 5.77
实测值：C 49.83，H 6.09，N 12.86，S 5.70
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ 1.17(3H，二重峰，J＝7.5Hz，
)；δ 1.48～1.56；1.79～1.93、2.34(18H，多重峰，环戊烷上氢)；δ 6.33(4H，单峰，2-O-CH 2-O-)；δ 3.45(2H，单峰，-O-CH 2-P-)；δ 3.2(1H，多重
)；δ 4.33(2H，双峰，-N-CH 2-CH-O-)；δ 3.91(1H，多重峰，-N-CH2-CH-O-)；δ 5.3(2H，单峰，NH2，被D2O交换)；δ 8.04、8.15(2H，单峰，嘌呤环)。
13C-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ 20.3(1C，
)：δ 24.5、30.8、44.6(10C，环戊烷)；δ 174.1(2C，2-CO-)；δ 82.8(2C，-O-CH2-O-)；δ 76.9(1C，-O-CH2-P-)；δ 58.6(-N-CH2-CH-O)；δ 74.6(-N-CH2-CH-O)；δ 119.4、143.6、149.0、152.9、156.5(5C，嘌呤环)。
MS：m/z(M+)555(100％)，556(25.5％)。
实施例10：(R)-9-(2-[双-(环戊甲酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(I5)马来酸盐的制备
参照实施例2的制备方法，以马来酸代替代替富马酸，制得目标化合物的马来酸盐，即(R)-9-(2-[双-(环戊甲酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(I5)马来酸盐，白色结晶性粉末，收率56.1％，其纯度为96.5％，(HPLC法)。
实施例11：9-(2-[双-(环戊甲酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤(I6)的制备
参照实施例1.4～1.7的方法，由环戊酸氯甲酯代替(R)-1，2-亚丙基碳酸酯制得目标化合物(I4)。
元素分析C22H32N5O7PS(％)：
计算值：C 48.79，H 5.95，N 12.93，S 5.92
实测值：C 48.63，H 6.03，N 12.76，S 6.01
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ 1.43～1.54：1.74～1.90、2.30(18H，多重峰，环戊烷上氢)；δ 6.32(4H，单峰，2-O-CH 2-O-)；δ 3.43(2H，单峰，-O-CH 2-P-)；
δ 5.0(2H，单峰，NH2，被D2O交换)；δ 4.30(2H，双峰，-N-CH 2-CH2-O-)；δ 3.85(1H，多重峰，-N-CH2-CH 2-O-)；δ 8.06、8.17(2H，单峰，嘌呤环)。
13C-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ 24.6、30.9、44.8(10C，环戊烷)；δ 174.5(2C，2-CO-)；δ 83.4(2C，-O-CH2-O-)；δ 76.9(1C，-O-CH2-P-)；δ 58.8(-N-CH2-CH-O)；δ 74.3(-N-CH2-CH-O)；δ 119.0、143.2、148.8、152.5、156.2(5C，嘌呤环)。
MS：m/z(M+)541(100％)，542(25.2％)。
实施例12：(R)-9-(2-[双-(环丁甲酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(I7)的制备
参照实施例5.1的制备方法，以环丁甲酰氯代替异戊酰氯，与二氯亚砜、无水氯化锌和多聚甲醛反应，制备环丁酸氯甲酯。
参照实施例1.7的制备方法，以环丁酸氯甲酯代替氯甲基-2-丙基碳酸酯制得目标化合物(I7)。
元素分析C21H30N5O7PS(％)：
计算值：C 47.81，H 5.73，N 13.28，S 6.08
实测值：C 48.02，H 5.79，N 12.98，S 6.04
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ 1.18(3H，二重峰，J＝8.0Hz，
)；δ 1.92～2.02；2.18～2.45、2.44(14H.多重峰，环丁烷上氢)；δ 6.30(4H，单峰，2-O-CH 2-O-)；δ3.43(2H，单峰，-O-CH 2-P-)；δ 3.0(1H，多重
)；δ 3.73(2H，双峰，J＝8.0Hz，-N-CH 2-CH-O-)；δ 3.01(1H，多重峰，-N-CH2-CH-O-)；δ 5.0(2H，单峰，NH2，被D2O交换)；δ 8.01、8.13(2H，单峰，嘌呤环)。
13C-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ 20.0(1C，
)；δ 18.6、25.9、40.2(8C，环丁烷)；δ 173.2(2C，2-CO-)：δ 82.5(2C，-O-CH2-O-)；δ 76.3(1C，-O-CH2-P-)；δ 55.4(-N-CH2-CH-O)；δ 75.3(-N-CH2-CH-O)；δ 119.2、143.3、149.1、152.4、156.3(5C，嘌呤环)。
MS：m/z(M+)527(100％)，528(25.6％)。
实施例13：9-(2-[双-(环丁甲酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤(I8)的制备
参照实施例1.4～1.7的方法，由环丁酸氯甲酯代替(R)-1，2-亚丙基碳酸酯制得目标化合物(I8)。
元素分析C20H28N5O7PS(％)：
计算值：C 46.78，H 5.50，N 13.64，S 6.24
实测值：C 46.87，H 5.42，N 13.52，S 6.21
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ 1.91～2.01；2.19～2.47、2.45(14H，多重峰，环丁烷上氢)；δ 6.32(4H，单峰，2-O-CH 2-O-)；δ 3.40(2H，单峰，-O-CH 2-P-)；
δ 3.71(2H，双峰，J＝8.0Hz，-N-CH 2-CH-O-)；δ 3.05(1H，多重峰，-N-CH2-CH-O-)；δ 6.0(2H，单峰，NH2，被D2O交换)；δ 8.04、8.16(2H，单峰，嘌呤环)。
13C-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ 18.7、25.6、40.0(8C，环丁-烷)；δ173.0(2C，2-CO-)；δ 82.7(2C，-O-CH2-O-)；δ76.6(1C，-O-CH2-P-)；δ 55.1(-N-CH2-CH2-O)；δ 75.6(-N-CH2-CH2-O)；δ 119.0、143.1、149.0、152.1、156.3(5C，嘌呤环)。
MS：m/z(M+)513(100％)，514(22.2％)。
实施例14：(R)-9-(2-[双-(2-乙基丁酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(I9)的制备
参照实施例5.1的制备方法，以2-乙基丁酰氯代替异戊酰氯，与二氯亚砜、无水氯化锌和多聚甲醛反应，制备2-乙基丁酸氯甲酯。
参照实施例1.7的制备方法，以2-乙基丁酸氯甲酯代替氯甲基-2-丙基碳酸酯制得目标化合物(I9)。
元素分析C23H38N5O7PS(％)：
计算值：C 49.36，H 6.84，N 12.61，S 5.73
实测值：C 49.30，H 6.77，N 12.94，S 5.81
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ 1.19(3H，二重峰，J＝8.0Hz，
)；δ 0.95(12H，三重峰，J＝8.0Hz、2.25Hz、0.5Hz，-CO-CH-CH2-CH 3)；δ 1.58(8H，多重峰，-CO-CH-CH 2-CH3)；δ 2.30(2H，多重峰，-CO-CH-CH2-CH3)；δ 6.35(4H，单峰，2-O-CH 2-O-)；δ 3.41(2H，单峰，-O-CH 2-P-)；δ 3.0(1H，
)；δ 3.86(2H，双峰，J＝8.0Hz，-N-CH 2-CH-O-)；δ 3.0(1H，多重峰，-N-CH2-CH-O-)；δ 5.0(2H，单峰，NH2，被D2O交换)；δ 8.05、8.16(2H，单峰，嘌呤环)。
13C-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ 20.5(1C，
)；δ 11.6(4C，-CO-CH-CH2-CH3)；δ 25.8(4C，-CO-CH-CH2-CH3)；δ 49.2(2C，-CO-CH-CH2-CH3)；δ 175.0(2C，-CO-CH-CH2-CH3)；δ 82.3(2C，-O-CH2-O-)；δ 77.1(1C，-O-CH2-P-)；δ 58.9(1C，-N-CH2-CH-O)；δ 76.4(1C，-N-CH2-CH-O)；δ 119.0、143.1、149.1、152.3、156.1(5C，嘌呤环)。
MS：m/z(M+)559(100％)，560(25.6％)
实施例15：(R)-9-(2-[双-(2-乙基丁酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(I9)枸橼酸盐的制备
参照实施例2的制备方法，以枸橼酸代替代替富马酸，以丙酮：乙酸乙酯(v：v)＝1：8代替异丙醇做溶剂，制得目标化合物的枸橼酸盐，即(R)-9-(2-[双-(2-乙基丁酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤(I9)枸橼酸盐，白色结晶性粉末，收率84.6％，其纯度为98.7％，(HPLC法)。
实施例16：9-(2-[双-(2-乙基丁酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤(I10)的制备
参照实施例1.4～1.7的方法，由2-乙基丁氯甲酯代替(R)-1，2-亚丙基碳酸酯制得目标化合物(I10)。
元素分析C22H36N5O7PS(％)：
计算值：C 48.43，H 6.65，N 12.84，S 5.88
实测值：C 48.57，H 6.37，N 12.94，S 5.84
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ 0.91(12H，三重峰，J＝8.0Hz、2.25Hz、0.5Hz，-CO-CH-CH2-CH 3)；δ 1.52(8H，多重峰，-CO-CH-CH 2-CH3)；δ 2.31(2H，多重峰，-CO-CH-CH2-CH3)；δ 6.34(4H，单峰，2-O-CH 2-O-)；δ3.40(2H，单峰，-O-CH 2-P-)；δ 4.31(2H，双峰，J＝8.0Hz，-N-CH 2-CH2-O-)；δ 3.87(2H，多重峰，-N-CH2-CH 2-O-)；δ 5.0(2H，单峰，NH2，被D2O交换)；δ 8.02、8.13(2H，单峰，嘌呤环)。
13C-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ 11.5(4C，-CO-CH-CH2-CH 3)；δ 25.1(4C，-CO-CH-CH2-CH3)；δ 49.0(2C，-CO-CH-CH2-CH3)；δ 174.7(2C，-CO-CH-CH2-CH3)；δ 82.0(2C，-O-CH 2-O-)；δ 76.6(1C，-O-CH2-P-)；δ 58.9(1C，-N-CH2-CH2-O)；δ 76.0(1C，-N-CH2-CH2-O)；δ 119.5、143.4、149.3、152.8、156.7(5C，嘌呤环)。
MS：m/z(M+)545(100％)，546(25.3％)
生物活性测定
1、体外抗乙肝病毒活性及细胞毒性测定
将Hep G2.2.15细胞培养于含10％小牛血清的DMEM培养液中，接种于72孔板中，细胞数4×104/孔，在5％ CO2培养箱中孵育，当细胞密度达到80％时，弃旧培养液，加入含不同浓度待测药物的新培养液，300μl/孔，设置3个平行孔；每隔2天更换培养液。在给药后第10天，提150μl上清，用定量PCR的方法测定HBV DNA的含量，计算50％抑制浓度，即为IC50值。
在取完150μl上清的72孔板中，加入1.0mg/ml的MTT，45μl/孔，继续培养3小时，弃上清后，加入含10％吐温X-100的酸性异丙醇溶液，180μ1/孔，用酶联仪测定540nm处的吸收，计算50％抑制浓度，即为CC50值。实验结果见表格1.
表格1 化合物体外抗乙肝病毒活性及细胞毒性
2经口给药大鼠血清的HBV增殖抑制效果
一组3只大鼠，经口给药检体每次1g/Kg或者一次0.3g/Kg的药量，给药1小时后去血，调制血清。
将HB611细胞2×104，于含有10％牛胎儿血清、链霉素(100μg/mg)、青霉素(100IU/mg)以及金耐霉素(0.2μg/mg)的杜尔贝科培养基中，在37℃下进行培养，在培养第二日与第五日交换培养基后，继续培养8日、11日与14日以后，用含上述血清(检体经口给药后的血清)5％的培养基置换，培养17日以后回收细胞的DNA，用DNA印迹法测定细胞内的HBV-DNA量，计算细胞内的HBV-DNA合成阻碍率。同时，作为参考，阿德福韦酯与替诺福韦酯也进行了同样的试验，结果见表格2。
表格2 经口给药大鼠血清的HBV增殖抑制效果
Claims (6)
1、一种硫代膦酸酯核苷酸化合物，其特征在于：由以下通式(I)所示的化合物或其药用盐或其水合物或溶剂物：
式中，R1选自氢原子或者C1～C4的烷基或者一个以上卤素取代的C1～C4的烷基；R2选自异丙基或异丙氧基或异丁基或异丁氧基或特丁基或环丁基或环戊基或1-甲基丙基或2-乙基丙基或苯基。
2、根据权利要求1所述的硫代膦酸酯核苷酸化合物，其特征在于：式中R1为氢原子或甲基，R2选自异丙基或异丙氧基或异丁基或环丁基或环戊基或1-甲基丙基或2-乙基丙基或苯基。
3、根据权利要求2记载的硫代膦酸酯核苷酸化合物或它们的可药用盐，或它们的水合物或溶剂物，其特征是这些化合物可以是但并不限于是：
I1：(R)-9-(2-[双-(异丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤；
I2：9-(2-[双-(异丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤；
I3：(R)-9-(2-[双-(异戊酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤；
I4：9-(2-[双-(异戊酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤；
I5：(R)-9-(2-[双-(环戊甲酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤；
I6：9-(2-[双-(环戊甲酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤；
I7：(R)-9-(2-[双-(环丁甲酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤；
I8：9-(2-[双-(环丁甲酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤；
I9：(R)-9-(2-[双-(2-乙基丁酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤；
I10：9-(2-[双-(2-乙基丁酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤。
4、根据权利要求或1或2或3所述的硫代膦酸酯核苷酸化合物，其特征在于：所述的可药用盐选自甲磺酸盐或苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐或酒石酸盐或富马酸盐或马来酸盐或枸橼酸盐或柠檬酸盐或乳酸盐或苹果酸盐或杏仁酸盐。
5、一种药物组合物，它包括从权利要求1～4中任一项记载的化合物或它们的可药用盐，或它们的水合物或溶剂物组成的组中选出的物质和药学上容许的制剂添加物。
6、由权利要求1所述的硫代膦酸酯核苷酸化合物的用途，其特征在于：硫代膦酸酯核苷酸化合物在制备抗乙型肝炎病毒和抗艾滋病病毒药物中的应用。
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