CN101461799A - 一种稳定的普伐他汀药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的普伐他汀药物组合物及其制备方法。其特征是本发明通过加入一定量的葡甲胺，使普伐他汀药物组合物的稳定性得到显著的提高，高破坏性试验及长期贮存显示，本发明的普伐他汀药物组合物其内酯降解产物极微。

Description

一种稳定的普伐他汀药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的普伐他汀药物组合物及其制备方法。

背景技术

普伐他汀，化学名为(+)—(3R，5R)—3，5—二羟基—7—[(1S，2S，6S，8S，8Ar)—6—羟基—2—甲基—8—[(S)—2—甲基丁基氧代]—1，2，6，7，8a—六氢—1—萘基]庚酸，及其药学上可接受的盐。具体结构式如下：

普伐他汀或普伐他汀钠是相对极化和亲水的。它对热、光和湿度敏感。它还对低pH值环境敏感，它在pH3或更低的条件下很不稳定，如在胃中(pH1.2，37℃)30分钟90％以上的药物发生降解，在此环境中羟基被降解形成内酯或其他的异构体，主要是惰性的3—α—羟基—异普伐他汀。降解形成内酯结构如下：

普伐他汀的这种酸不稳定性降低了其生物利用度并导致普伐他汀在口服用药后的降解。这对于须长期服用药物以治疗或防治血液胆固醇水平增高，降解后的低纯度药物中的杂质会导致各种不良反应的发生。提高药物微环境的pH是稳定药物的主要方法之一，并且在此方面，也有较多的研究。

CN02809354.2公开了一种普伐他汀的稳定的药物制剂，它通过添加硬脂酰延胡索酸钠，由此形成pH值在6.5和8.5之间的水分散系组合物，但其选用的硬脂酰延胡索酸钠为疏水性物质，很难在较短时间内即使得局部pH达到较高值以抵抗药物对低pH的敏感性，对活性物质的稳定性和生物利用度会存在一定影响。并且，普伐他汀及其盐只有在微环境中的pH至少为8以上时才具有高稳定性，该专利所能实现的微环境中pH仅为8左右，甚至更低，故其在储存过程中仍会生成较多的有关物质。

CN02151239.6公开了一种以氨基酸及氨基酸盐为稳定剂的普伐他汀制剂。其水悬浮液pH值为6.0～8.9，而普伐他汀及其盐只有在微环境中的pH至少为8以上时才具有高稳定性，故，当以氨基酸及氨基酸盐用为稳定剂时，只有呈碱性的氨基酸或氨基酸盐才可能达到稳定普伐他汀的作用。同时，氨基酸或氨基酸盐作为稳定剂时，在存贮过程中制剂会发生变色。这不仅对制剂外观产生影响，也会对制剂质量产生影响。

CN99814403.7公开了一种以加入缓冲剂作为普伐他汀等HMG-CoA还原酶抑制剂药物的稳定剂，使药物在含水介质中的pH达7-11。但大多数pH缓冲剂在药学上是有限制使用的，虽在较小用量范围内是可用的，但在临床上仍会引起较多的不良反应。这在本专业内是可以显见的。

CN89101911.1公开了一种以普端维替丁(pravastatin，即普伐他汀)作为活性成分的药物组合物，它通过加碱化剂如碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或氢氧化铵于含普端维替丁中，该药物组合物的水分散液的pH至少为9。它为保持碱性环境以减轻药物对低pH的敏感，提高了药物的稳定性。但是，碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化铵具有较强碱性，即使是少量溶解分散都会在局部释放出大量的热量，并使局部呈较强的碱性环境，这对胃粘膜有较大刺激性并会造成损害，对胃粘膜有损伤的患者尤为显著。而且这些金属离子对人体机能也会产生一定影响，甚至会影响到活性成分的生物利用度，特别是那些对这些金属离子存在限制吸收的患者，更是明显。

商品名为普拉

的市售普伐他汀制剂加入了氧化镁作稳定剂。氧化镁在临床上可作为渗透性轻泻剂和镁补充剂，因而过多的应用氧化镁而导致的不良反应也是显见的。

发明内容

本发明公开了一种具有较好的稳定性和生物利用度的普伐他汀的药物组合物，可使活性物质普伐他汀长期贮存处于稳定状态且避免了现有技术中的上述缺陷。本发明通过加入一定量的葡甲胺，其稳定性得到显著的提高，并且使普伐他汀药物组合物在水分散的pH至少在8以上。

本发明的药物组合物由普伐他汀、葡甲胺及药用辅料组成。

本发明所述的普伐他汀可以是普伐他汀游离体，也可以是普伐他汀的钠盐，还可以是普伐他汀的其它药用盐。

普伐他汀或是普伐他汀钠与葡甲胺的重量比优选5:1～1:1.5。更优选4:1～1:1。

研究发现，采用葡甲胺添加剂后，普伐他汀制剂的稳定性明显强于其他添加剂制成的制剂，其降解产物明显降低。

下面是一些对比试验：

表1  对比试验配方

表1选取四个实例，在主药普伐他汀钠和药用辅料如微晶纤维素等的用量相同的情况下，改变添加剂组分，分别用葡甲胺、精氨酸、氧化镁、磷酸氢二钠作为添加剂，将上述组分制备成片剂，进行稳定性试验，结果如下：

表2  未包装裸片置60℃RH75％高破坏试验

表3  经铝塑包装后置40℃RH75％条件下进行加速试验

由以上结果可知，本发明采用葡甲胺作为普伐他汀的添加剂后，经高破坏试验10天和加速实验6个月后基本上没有检测到其降解形成的内酯产物，外观颜色也无明显变色现象，说明与现有技术对比，本发明明显提高了普伐他汀的稳定性。

本发明还对葡甲胺适合的量作了进一步的研究，以同样的辅料组成及重量的条件下，采用不同的普伐他汀和葡甲胺的重量比，未包装裸片置60℃RH75％高破坏试验10天，结果如表4显示，当普伐他汀和葡甲胺的重量配比为5:1～1:1.5时药物组合物比较稳定，当普伐他汀和葡甲胺重量配比4:1～1:1时，效果最优。

表4  不同的普伐他汀和葡甲胺的重量比制剂的稳定性试验

普伐他汀和葡甲胺通过添加药用辅料可制成适合口服的给药形式，优选片剂、胶囊剂、颗粒剂等。所述药用辅料选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、表面活性剂、成膜材料中的一种或几种

稀释剂如乳糖、微晶纤维素、纤维素、甘露醇、山梨糖醇、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、淀粉、改性淀粉、碳酸钙、葡聚糖、蔗糖等。稀释剂的量可为药物组合物总量的10％～85％，优选20％～70％。

粘合剂如淀粉，糊精、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素，羟乙基纤维素、羧甲纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、西黄蓍胶等。粘合剂的量可为药物组合物总量的0.5％～10％，优选1％～7％。

崩解剂如羧甲纤维素钠、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉等。崩解剂的量可为药物组合物总量的1％～20％，优选1％～15％。

助流剂或抗粘剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、棕榈酸、二氧化硅等。助流剂或抗粘剂的量可为药物组合物总量的0.1％～10％，优选0.2％～10％。

另外，如果需要，该药物组合物还可包括表面活性剂如聚山梨醇酯、月桂酰硫酸钠等，调味剂，着色剂及其他药剂学常用辅料如香味剂，吸附剂等。

如果是包薄膜衣片剂形式，此薄膜衣可选自以下至少一种成膜材料如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素；可选自至少一种增塑剂如聚乙醇；及其他薄膜衣常用辅料如二氧化钛，滑石粉，及其它色素，抛光剂等。

本发明的药物组合物的制备方法可用药剂学上常规的方法制备。

具体实施方式

实施例1

 

成分	重量％(W/W)
		普伐他汀钠	12％
微晶纤维素	48％
		交联羧甲基纤维素钠	33％
葡甲胺	5％
		胶态二氧化硅	0.5％
硬脂酸镁	1.5％

制备方法：

a 将普伐他汀钠，微晶纤维素，2/3的交联羧甲基纤维素钠，葡甲胺混合；

b 将以上混合物于V型混合器中混合均化；

c 将以上均化混合物于干式造粒机造粒；

d 将剩余交联羧甲基纤维素钠混合，再加入胶态二氧化硅，硬脂酸镁混合均化；

e 将以上混合物压片。

本实施例产品经铝塑包装后放置于室温条件下24个月，降解产物仅为0.17％，外观性状无变色发生。结果表明，所制得样品质量稳定，经长期贮存后仍能保证良好的质量。

实施例2

 

成分	重量％(W/W)
		普伐他汀钠	10％
微晶纤维素	25％
		乳糖	52％
葡甲胺	6％
		聚乙烯吡咯烷酮K30	3％
交联聚乙烯吡咯烷酮	3％
		硬脂酸镁	1％

制备方法：

a 将普伐他汀钠，微晶纤维素，乳糖，葡甲胺混合；

b 将以上混合物于V型混合器中混合均化；

c 将聚乙烯吡咯烷酮K30，交联聚乙烯吡咯烷酮加入以上V型混合器混合，再加入硬脂酸镁混合均化；

d 将以上混合物压片。

本实施例产品经铝塑包装后放置于室温条件下24个月，降解产物仅为0.13％，外观性状无变色发生。结果表明，所制得样品质量稳定，经长期贮存后仍能保证良好的质量。

实施例3

 

成分	重量％(W/W)
		普伐他汀	20％
乳糖	60.2％
		葡甲胺	20％
交联羧甲基纤维素钠	3％
		二氧化硅	0.8％
硬脂酸镁	1％

制备方法同实施例1。

本实施例产品经铝塑包装后放置于室温条件下24个月，降解产物仅为0.19％，外观性状无变色发生。结果表明，所制得样品质量稳定，经长期贮存后仍能保证良好的质量。

Claims (5)

1、一种含普伐他汀的药物组合物，其特征是由普伐他汀、葡甲胺及药用辅料组成。

2、权利要求1的药物组合物，其中普伐他汀是普伐他汀的钠盐。

3、权利要求1或2的药物组合物，其中普伐他汀与葡甲胺的重量比为：5:1～1:1.5。

4、权利要求3的药物组合物，其中普伐他汀与葡甲胺的重量比为：4:1～1:1。

5、权利要求1的药物组合物，其中药用辅料选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、表面活性剂、成膜材料中的一种或几种。