CN101460142A - 缓释有孔片剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种控释药物活性成分的片剂(30，40，50，60，70，80)。该片剂是包衣的DST(30，50，70，80)和MLDST(40，60)的形式，从而可以实现速释或延时释放。此外，根据片剂中的赋形剂和药物活性成分种类，这种缓释DST和MLDST可以提供零级或一级缓释动力学。时间延迟用包衣(31，49，57，68，76，83)由高分子量水溶性聚合物制成，使得即使当DST和MLDST的水合的表面被剥离时，也可最小化剂量倾卸。其内分散有药物活性成分的低分子量水溶性聚合物的第二包衣(58，92，84)可提供脉冲式释放。

Description

缓释有孔片剂

技术领域

本发明涉及药物剂型，尤其涉及一种缓释药物活性成分的包衣的有孔或环形片剂。

背景技术

已经进行了各种尝试来产生用于口服给予药物活性成分的缓释剂型。本文中，术语＂药物＂和＂药物活性成分＂互换使用。一些剂型倾向于以与患者需要不十分相关的速率释放药物。例如，在需要更恒定的释放速率时，特定的剂型在摄入时可以快速释放大量的药物。在其他情形下，可能需要变化的释放速率。关于口服给予剂型中药物的控释速率的额外背景信息可在美国专利No.5,945,125和6,110,500以及美国公开的专利申请No.US2005/0025829中找到。剂型通常包括在各种溶出速率已知的赋形剂中分散的药物，即药物活性成分，所述赋形剂包括聚合物。随着片剂溶出，药物以预知速率释放。具有各种溶出速率的包衣赋形剂已经被用于药物的延时释放。

常用口服缓释或脉冲式释放剂型包括片剂、囊片和含有小的球状丸的胶囊。这种剂型通常具有平板和圆柱的组合形状，并倾向于产生不同的释放速率。由于形状的原因，圆柱形片剂不遵从零级释放动力学。随着片剂溶出，接触溶出介质的表面积大小变化，从而改变溶出速率，这样药物释放速率随药物释放时间的推移而下降。

当在缓释片剂中制造出中央穿孔或孔洞时(环形片剂(DST))，DST表现出随时间推移而恒定的药物释放速率，因为在径向上可以维持恒定的表面积。根据美国公开的专利申请No.US2005/0025829的记载，也可以制造多层DST(MLDST)。

尽管在某些情况下需要恒定的药物释放速率，但更通常需要能够定制药物释放的动力学。例如，可能需要快速初始释放(爆发)，然后恒定释放一段时间。在其他例子中，可能需要在一段时间内延迟药物的释放，或者在一段时间延迟或恒定释放时间之后释放药物脉冲。

亲水性聚合物常用在缓释片剂中。DST或MLDST中与亲水性聚合物基药物组合物相关的问题在于，这些片剂可能会发生剂量倾卸，即，当未完全水合时，亲水性聚合物变得极粘稠并粘附到固体和生物制剂表面上。然后，片剂的表面被剥离，并且药物剂量被倾卸进患者中。

发明内容

本发明使用包衣的DST和MLDST，从而可以实现速释或延时释放。此外，根据片剂中的赋形剂和药物种类，这种缓释DST和MLDST可以提供零级或一级缓释动力学。时间延迟用的包衣层由高分子量水溶性聚合物制成，使得即使当DST和MLDST的水合的表面被剥离时，也可最小化剂量倾卸。可以利用其内分散有药物的低分子量水溶性聚合物包衣来提供药物的脉冲式释放。

从以下说明、所附权利要求书和附图，可以更好地理解本发明的这些和其他特征及优点。

附图说明

图1是现有技术中已知的具有中央穿孔或孔洞的环形片剂(DST)的俯视立体图。

图2是现有技术中已知的层状有孔片剂(MLDST)的俯视立体图。

图3是根据本发明一个实施方案的包衣的有孔片剂的俯视立体图，其中包衣是高分子量聚合物且药物没有在包衣中分散。以部分截面显示包衣。

图4是根据本发明另一个实施方案的包衣的层状有孔片剂的俯视立体图，其中包衣是高分子量水溶性聚合物且药物没有在包衣中分散。以部分截面显示包衣。

图5是根据本发明另一个实施方案的包衣的有孔片剂的俯视立体图，其中内包衣包括高分子量水溶性聚合物且药物没有在其中分散，外包衣包括低分子量水溶性聚合物且药物在其中分散。以部分截面显示包衣。

图6是根据本发明另一个实施方案的包衣的层状有孔片剂的俯视立体图，其中内包衣包括高分子量水溶性聚合物且药物没有在其中分散，外包衣包括低分子量水溶性聚合物且药物在其中分散。以部分截面显示包衣。

图7是根据本发明另一个实施方案的具有倾斜的上和下表面的包衣的有孔片剂的俯视立体图，其中包衣包括高分子量聚合物且药物没有在其中分散。以部分截面显示包衣。

图8是根据本发明另一个实施方案的具有倾斜的上和下表面的包衣的有孔片剂的俯视立体图，其中内包衣包括高分子量水溶性聚合物且药物没有在其中分散，外包衣包括低分子量水溶性聚合物且药物在其中分散。以部分截面显示包衣。

图9是图3的片剂实施方案的甲磺酸多沙唑嗪的释放速率曲线，其叠置在市售的甲磺酸多沙唑嗪，

 XL(Pfizer Inc.，New York，NewYork USA)的释放速率曲线上。

图10是图3的片剂实施方案的格列吡嗪的释放速率曲线，其叠置在市售的格列吡嗪，Glucotrol 

(Pfizer Inc.，New York，New York USA)的释放速率曲线上。

图11是图4的片剂实施方案的甲磺酸多沙唑嗪的释放速率曲线，其叠置在市售的甲磺酸多沙唑嗪，

 XL(Pfizer Inc.，New York，NewYork USA)的释放速率曲线上。

图12是图4的片剂实施方案的甲磺酸多沙唑嗪的释放速率曲线，其叠置在市售的甲磺酸多沙唑嗪， XL(Pfizer Inc.，New York，NewYork USA)的释放速率曲线上。

图13是图5的片剂实施方案的甲磺酸多沙唑嗪、茶碱和盐酸地尔硫卓的释放速率曲线。

图14是图6的片剂实施方案的甲磺酸多沙唑嗪的释放速率曲线。

具体实施方式

下面结合图1-14说明本发明的优选实施方案。

图1是现有技术中已知的具有中央穿孔或孔洞11的有孔或环形片剂10(DST)的俯视立体图。有孔片剂10包括芯体12，孔洞11穿透该芯体。芯体12由一个表面限定，所述表面包括围绕孔洞11的内径向表面13、外径向表面14、在内径向表面13的上边缘与外径向表面14的上边缘之间延伸的上横向表面15以及在内径向表面13的下边缘和外径向表面14的下边缘之间延伸的下横向表面16。芯体12包括在至少一种赋形剂中分散的至少一种药物活性成分。赋形剂的选择允许对药物活性成分的释放动力学产生一些控制。此外，已知的是，所述类型的有孔片剂具有基本上零级释放动力学。

图2是现有技术中已知的层状有孔片剂20(MLDST)的俯视立体图。层状有孔片剂20可包括多个层。可以针对不同释放动力学选择各层的特性和组成。例如，根据美国公开的专利申请No.2005/0025829中所记载的，并如图2所示，上层21和下层22可包括水溶性或水不溶性聚合物，内层23可包括在肠溶性聚合物中分散的药物。分层赋予片剂进行水合的时间，以避免剂量倾卸。

图3是根据本发明一个实施方案的包衣的有孔片剂30的俯视立体图，其中包衣31是高分子量聚合物。如上面参照图1所述的，包衣的有孔片剂30具有带孔洞33的芯体32，该孔洞延伸穿过芯体32。芯体32具有由围绕孔洞33的内径向表面34、外径向表面35、在外径向表面35的上边缘和内径向表面34的上边缘之间延伸的上横向表面36以及在外径向表面35的下边缘和内径向表面34的下边缘之间延伸的下横向表面37限定的表面。芯体32包括在至少一种赋形剂中分散的至少一种药物活性成分。包衣31是基本上覆盖外径向表面35、上横向表面36和下横向表面37的高分子量水溶性聚合物。内径向表面34未被覆盖。包衣31不含有药物活性成分。高分子量聚合物优选具有至少10,000的数均分子量。尽管内径向表面34在摄入之后立即接触溶出介质，但是在外径向表面35、上横向表面36和下横向表面37接触溶出介质之前，包衣31提供时间延迟。可以通过适宜地选择特定的聚合物、特定的数均分子量和包衣31的厚度来调节时间延迟的长短。时间延迟允许片剂有进行水合的时间，以防止剂量倾卸。此外，由于包衣31不含有药物活性成分，因此即使包衣31从片剂上剥离下来，也不会发生剂量倾卸。

图9是图3的片剂实施方案的甲磺酸多沙唑嗪的释放速率曲线，其叠置在市售的甲磺酸多沙唑嗪，Cardura

 XL(Pfizer Inc.，New York，NewYork USA)的释放速率曲线上。图10是图3的片剂实施方案的格列吡嗪的释放速率曲线，其叠置在市售的格列吡嗪，Glucotrol XL

(Pfizer Inc.，New York，New York USA)的释放速率曲线上。

图4是根据本发明另一个实施方案的包衣的层状有孔片剂40的俯视立体图，其中包衣49是高分子量水溶性聚合物。图4的实施方案与上述图3的实施方案相似。图4的包衣的层状有孔片剂40具有带孔洞42的芯体41，该孔洞延伸穿过芯体41。芯体41具有由围绕孔洞42的内径向表面43、外径向表面44、在外径向表面44的上边缘和内径向表面43的上边缘之间延伸的上横向表面45以及在外径向表面44的下边缘和内径向表面43的下边缘之间延伸的下横向表面46限定的表面。芯体41包括在至少一种赋形剂中分散的至少一种药物活性成分。除了图3的实施方案之外，如上面参照图2所述的，图4的实施方案具有上层47和下层48。本发明不限于具有上层和下层的片剂，而可以是任何具有多个层的片剂。层状芯体41具有基本上覆盖外径向表面44、上横向表面45和下横向表面46的高分子量水溶性聚合物的包衣49，包括上层47和下层48。内径向表面43未被覆盖。包衣49不含有药物活性成分。高分子量聚合物优选具有至少10,000的数均分子量。包衣49提供上述的时间延迟作用。

图11是图4的片剂实施方案的甲磺酸多沙唑嗪的释放速率曲线，其叠置在市售的甲磺酸多沙唑嗪，Cardura

 XL(Pfizer Inc.，New York，NewYork USA)的释放速率曲线上。图12是图4的片剂实施方案的甲磺酸多沙唑嗪的释放速率曲线，其叠置在市售的甲磺酸多沙唑嗪，Cardura

 XL(Pfizer Inc.，New York，New York USA)的释放速率曲线上。

图5是根据本发明另一个实施方案的包衣的有孔片剂50的俯视立体图。图5的实施方案与图3的实施方案相似，具有带孔洞52的芯体51，该孔洞延伸穿过芯体51。芯体51具有由围绕孔洞52的内径向表面53、外径向表面54、在外径向表面54的上边缘和内径向表面53的上边缘之间延伸的上横向表面55以及在外径向表面54的下边缘和内径向表面53的下边缘之间延伸的下横向表面56限定的表面。芯体51包括在至少一种赋形剂中分散的至少一种药物活性成分。然而，不同于高分子量聚合物的单一包衣，图5的实施方案具有高分子量水溶性聚合物的内包衣57和低分子量水溶性聚合物的外包衣58。内包衣57中没有分散药物。外包衣58中分散有药物。高分子量聚合物优选具有至少10,000的数均分子量，低分子量聚合物优选具有小于10,000的数均分子量。外包衣58在接触溶出介质时开始溶解并释放药物活性成分。可以通过适宜地选择特定的低分子量聚合物、数均分子量和外包衣58的厚度来调节这种脉冲式释放的速率。在脉冲式释放之后且在外径向表面54、上横向表面55和下横向表面56接触溶出介质之前，内包衣57提供时间延迟。

图13是图5的片剂实施方案的甲磺酸多沙唑嗪、茶碱和盐酸地尔硫卓的释放速率曲线。

图6是根据本发明另一个实施方案的包衣的层状有孔片剂60的俯视立体图。图6的实施方案是图4和图5的实施方案的组合。图6的包衣的层状有孔片剂60具有带孔洞62的芯体61，该孔洞延伸穿过芯体61。芯体61具有由围绕孔洞62的内径向表面63、外径向表面64、在外径向表面64的上边缘和内径向表面63的上边缘之间延伸的上横向表面65以及在外径向表面64的下边缘和内径向表面63的下边缘之间延伸的下横向表面66限定的表面。芯体61包括在至少一种赋形剂中分散的至少一种药物活性成分。此外，如上面参照图2所述的，图6的实施方案具有上层67、下层91和内层69。本发明不限于具有上层67、下层91和内层69的片剂，而可以是任何具有多个层的片剂。层状芯体61具有高分子量水溶性聚合物的内包衣68和低分子量水溶性聚合物的外包衣92。内包衣68中没有分散药物。外包衣92中分散有药物。高分子量聚合物优选具有至少10,000的数均分子量，低分子量聚合物优选具有小于10,000的数均分子量。内包衣68基本上覆盖外径向表面64、上横向表面65和下横向表面66，包括上层67和下层91。内径向表面63未被覆盖。外包衣92基本上覆盖整个内包衣68，但未覆盖内径向表面63。

图14是图6的片剂实施方案的甲磺酸多沙唑嗪的释放速率曲线。

图7是根据本发明另一个实施方案的包衣的有孔片剂70的俯视立体图。图7的实施方案与图3的实施方案相似，不同之处在于，上横向表面71从外径向表面72朝着内径向表面73向内倾斜，下横向表面74从外径向表面72朝着内径向表面73向内倾斜。在这种片剂70中，由于片剂70的表面积随时间推移增大，因而释放动力学变化。芯体75包括在至少一种赋形剂中分散的至少一种药物活性成分。包衣76是基本上覆盖外径向表面72、上横向表面71和下横向表面74的高分子量水溶性聚合物。内径向表面77未被覆盖。包衣76不含有药物活性成分。高分子量聚合物优选具有至少10,000的数均分子量。

如上面参照图7所述的，图8是具有倾斜的上表面81和下表面82的包衣的有孔片剂80的俯视立体图。本发明的该实施方案具有高分子量水溶性聚合物的内包衣83和低分子量水溶性聚合物的外包衣84，药物没有分散在内包衣83中，药物分散在外包衣84中。

工业实用性

本发明使用包衣的DST和MLDST，从而可以实现速释或延时释放。此外，根据片剂中的赋形剂和药物种类，这种缓释DST和MLDST可以提供零级或一级缓释动力学。时间延迟用的包衣层由高分子量水溶性聚合物制成，使得即使当DST和MLDST的水合的表面被剥离时，也可最小化剂量倾卸。可以利用其内分散有药物的低分子量水溶性聚合物包衣来提供药物的脉冲式释放。

已经参照某些优选和可选的实施方案说明了本发明，但这些实施方案仅是示例性的，而不限制所附权利要求书中记载的本发明的全部范围。例如，可以利用所述实施方案的各种组合来针对所需的释放动力学设计剂型。

Claims (15)

1.一种缓释药物活性成分的片剂，包括：

具有孔洞的有孔芯体，所述孔洞延伸穿过所述芯体，所述芯体具有由围绕所述孔洞的内径向表面、外径向表面、上横向表面和下横向表面限定的表面，所述芯体包括在至少一种赋形剂中分散的至少一种药物活性成分；和

基本上覆盖所述外径向表面、所述上横向表面和所述下横向表面的高分子量水溶性聚合物的包衣。

2.如权利要求1所述的片剂，其中所述高分子量水溶性聚合物具有至少10,000的数均分子量。

3.如权利要求1所述的片剂，还包括基本上覆盖所述包衣的低分子量水溶性聚合物的第二包衣，所述第二包衣中分散有至少一种药物活性成分。

4.如权利要求3所述的片剂，其中所述低分子量水溶性聚合物具有小于10,000的数均分子量。

5.如权利要求1所述的片剂，其中所述芯体包括多个层。

6.如权利要求5所述的片剂，其中所述高分子量水溶性聚合物具有至少10,000的数均分子量。

7.如权利要求5所述的片剂，还包括基本上覆盖所述包衣的低分子量水溶性聚合物的第二包衣，所述第二包衣中分散有至少一种药物活性成分。

8.如权利要求7所述的片剂，其中所述低分子量水溶性聚合物具有小于10,000的数均分子量。

9.如权利要求1所述的片剂，其中所述上横向表面和所述下横向表面中的至少一个从所述外径向表面朝着所述内径向表面向内倾斜。

10.如权利要求9所述的片剂，其中所述高分子量水溶性聚合物具有至少10,000的数均分子量。

11.如权利要求9所述的片剂，还包括基本上覆盖所述包衣的低分子量水溶性聚合物的第二包衣，所述第二包衣中分散有至少一种药物活性成分。

12.如权利要求11所述的片剂，其中所述低分子量水溶性聚合物具有小于10,000的数均分子量。

13.一种缓释药物活性成分的片剂，包括：

具有孔洞的有孔芯体，所述孔洞延伸穿过所述芯体，所述芯体具有由围绕所述孔洞的内径向表面、外径向表面、上横向表面和下横向表面限定的表面，所述芯体包括在至少一种赋形剂中分散的至少一种药物活性成分；

基本上覆盖所述外径向表面、所述上横向表面和所述下横向表面的高分子量水溶性聚合物的包衣，其中所述高分子量水溶性聚合物具有至少10,000的数均分子量；和

基本上覆盖所述包衣的低分子量水溶性聚合物的第二包衣，所述第二包衣中分散有至少一种药物活性成分；其中所述低分子量水溶性聚合物具有小于10,000的数均分子量。

14.一种缓释药物活性成分的片剂，包括：

具有孔洞的有孔芯体，所述孔洞延伸穿过所述芯体，所述芯体具有由围绕所述孔洞的内径向表面、外径向表面、上横向表面和下横向表面限定的表面，所述芯体包括在至少一种赋形剂中分散的至少一种药物活性成分，其中所述芯体包括多个层；

基本上覆盖所述外径向表面、所述上横向表面和所述下横向表面的高分子量水溶性聚合物的包衣，其中所述高分子量水溶性聚合物具有至少10,000的数均分子量；和

基本上覆盖所述包衣的低分子量水溶性聚合物的第二包衣，所述第二包衣中分散有至少一种药物活性成分，其中所述低分子量水溶性聚合物具有小于10,000的数均分子量。

15.一种缓释药物活性成分的片剂，包括：

具有孔洞的有孔芯体，所述孔洞延伸穿过所述芯体，所述芯体具有由围绕所述孔洞的内径向表面、外径向表面、上横向表面和下横向表面限定的表面，其中所述上横向表面和所述下横向表面中的至少一个从所述外径向表面朝着所述内径向表面向内倾斜，所述芯体包括在至少一种赋形剂中分散的至少一种药物活性成分；

基本上覆盖所述外径向表面、所述上横向表面和所述下横向表面的高分子量水溶性聚合物的包衣，其中所述高分子量水溶性聚合物具有至少10,000的数均分子量；和

基本上覆盖所述包衣的低分子量水溶性聚合物的第二包衣，所述第二包衣中分散有至少一种药物活性成分，其中所述低分子量水溶性聚合物具有小于10,000的数均分子量。

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