CN101431981A - 液体药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及β－受体阻滞剂液体药物制剂，其特别适用于动物口服给药。

Description

液体药物制剂
本发明涉及一种β-受体阻滞剂的液体药物制剂，该制剂特别适合用于动物口服给药。
β-阻滞剂(也称作β-受体阻滞剂)，例如已知比索洛尔、卡维洛尔和阿替洛尔在人类医学中用于治疗高血压已很长时间，且近期已知其可用于治疗心功能不全。也正在考虑在兽医学中使用β-受体阻滞剂。
US 5484776描述了适合口服给药的β-受体阻滞剂的“控释”制剂的制备方法。在该方法中，β-受体阻滞剂用多糖(优选黄原胶)在水中且通常在升高的温度中转化(umgesetzt)。
WO 99/16417描述了喷雾剂和用于含服给药的软胶胶囊。根据本描述，所述制剂对于广谱的活性成分是合适的。
WO 03/041696公开了包含浓缩的(S)-比索洛尔的制剂及其用于治疗心血管疾病的用途。
在兽医学中对药物制剂的要求特别高，特别在口服的情况下，因为它们必须具有足够的可口性，以使动物吸收全部剂量。通常β-受体阻滞剂在慢性病情况下给药，因此该治疗会持续数月或数年。而且，被治疗的动物(例如狗或猫)的体重不同，因此，可变剂量的可能性也是所希望的。因此，需要具有动物高接受性、良好的剂量可变性和良好的长期稳定性的β-受体阻滞剂制剂。
问题通过如下方式解决：
用于口服给药的水基液体药物制剂，包含最多1重量％的溶解形式的β-受体阻滞剂，且具有快速的生物利用度。
β-受体阻滞剂的活性成分组为本领域的技术人员所熟知的。β-受体阻滞剂的实例是卡维洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔、心得安、吲哚洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、艾司洛尔、奈比洛尔和比索洛尔。
β-受体阻滞剂有不同亚群，例如β-1-选择性的、β-2-选择性的和无选择性的。例如，β-1-选择性的β-受体阻滞剂(如阿替洛尔、醋丁洛尔、倍他洛尔、艾司洛尔、美托洛尔、奈比洛尔，和特别是比索洛尔)在本发明范围内特别适合。
由于它们高的有效性，在根据本发明的制剂中β-受体阻滞剂仅用低浓度，通常最多1重量％的浓度，优选最多0.5重量％浓度。因此，β-受体阻滞剂的通常浓度范围为0.001重量％-1重量％，优选0.005重量％-0.5重量％，特别优选0.01重量％-0.5重量％。
“水基(Auf Wasserbasis)”意思是根据本发明的制剂包含水作为基本溶剂，也即通常至少40重量％，优选至少50重量％，特别优选至少70重量％，且非常特别优选至少80重量％。
除了水，本发明的制剂如果需要可包含其它合适的与水混溶的溶剂。
为了本发明的药物制剂的应用，通常期望药物制剂是稍微粘稠的。为了这个原因，例如本发明的药物制剂优选包含水溶性的/与水混溶的增稠剂，例如甘油或优选水溶性的纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)。为了制备具有合适粘度的制剂，所需的增稠剂的浓度原则上是已知的。因此，例如通常含有1重量％-10重量％，优选1重量％-5重量％浓度的凝胶剂(例如水溶性的纤维素衍生物)。如果增稠剂是水混溶性的溶剂(例如甘油)，也可考虑1重量％-70重量％，优选1重量％-60重量％的更高浓度。
溶液优选具有2cP-20cP，优选4cP-15cP，特别优选5cP-10cP的粘度。
为了改善可口性，本发明的药物制剂可包含促味剂(Geschmackstoffe)和/或调味剂(Aromastoff)。作为例子提到糖(通常浓度：2重量％-10重量％，优选3重量％-8重量％)和香草香料(通常浓度：0.05重量％-0.3重量％，优选0.1重量％-0.2重量％)。也可以使用增甜剂，例如阿司帕坦、环拉酸盐、糖精、乙酰舒泛、三氯蔗糖、祝马丁(Thaumatin)、新橙皮苷等。然而，不同增甜剂的推荐浓度不同；但是，它们通常是本领域技术人员所已知的。在增甜剂中，优选糖精特别是其钠盐。它通常以0.01重量％-0.5重量％，优选0.02重量％-0.3重量％的浓度使用。
为了保证长期稳定性，推荐使用防腐剂。防腐剂优选以这样的方式来选择，即它们表现抗细菌和抗真菌。防腐剂的实例是有机酸(例如对羟基苯甲酸酯、山梨酸、苯甲酸、丙酸)或其盐类；醇类(如苯甲醇、丁醇或乙醇)和季铵类化合物(如苯扎氯铵)。特别适宜的防腐剂的一个例子是苯甲酸钠。在本发明的制剂中通常包含相对于制剂总重量的0.01重量％-1重量％的防腐剂，优选0.02重量％-0.6重量％，特别优选0.02重量％-0.4重量％。
此外，通过加入合适的缓冲物质调节含水溶液至一确定的pH值(通常在2-10范围，优选3-9)可能是适宜的。
特别地当使用苯甲酸钠作为防腐剂时，优选3-7范围的弱酸pH值，特别是3-5。
另外，根据本发明的药物制剂可包含其它通常制药上的辅剂和添加剂。还可以想得到的是加入除β-受体阻滞剂之外的其它活性成分到制剂中，该其它活性成分提高作用或加宽对于其它适应症的活性谱。
根据本发明的药物具有快速的生物利用度。相应地它们特征在于在体外有快速释放的动力学，即在30秒内至少释放75％的活性成分(测定方法参见美国药典29[2006]中的“Dissolution”，“Apparatus 2”)。
快速的生物利用度在体内通过活性成分的最大血浆浓度(Cmax)的达到来描述。其可在2小时内达到，优选在1.5小时。
除了快速的生物利用度，也力求过得高的生物利用度；这意味着高比例的活性成分进入血浆中和到达期望的作用点，而不是例如因为其不易吸收而直接排泄掉，也不是因为代谢变得无效。当口服给药时，本发明的制剂也表现了良好的生物利用度，其通常与静脉内给药的生物利用度堪相比较。
为了使给予合适的剂量成为可能，特别在低剂量的情况下，还应当实现给药的活性成分的量和作为结果的血浆浓度之间的线性的(所谓的“剂量线性”)和精确的相互关系。
既然本发明的制剂通常在延长时期有规律地(例如每日地)给药，它们也应该提供在延长时期内重复的、精确的剂量给药的可能。
根据本发明的药物制剂可通过以所需的用量混合各个成分而制备。例如，这可通过如下步骤来实现：提供部分溶剂，混入其它成分，如果需要调节pH值，并用其它溶剂补充要求的最终体积。在该制备中避免温度为+40℃以上，优选在+30℃以上。
根据本发明的药物制剂通常适用于对人或动物给药。它们优选应用在动物饲养和动物育种中用于有用动物(Nutztier)、育种动物、动物园动物、实验室动物、试验动物及赏玩动物(Hobbytier)。
根据本发明的药物制剂通常应用在动物心血管疾病的治疗，特别是心功能不全的治疗。
有用动物和育种动物包括哺乳动物(如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、兔子、扁角鹿、驯鹿)、毛皮动物(如水貂、灰鼠、浣熊)和鸟类(如鸡、鹅、火鸡、鸭子、鸽子和在家中或在动物园中饲养的鸟类物种)。
实验室动物和试验动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金黄地鼠、狗和猫。
赏玩动物包括兔子、地鼠、豚鼠、小鼠、马、爬行类动物、相应的鸟类、狗和猫。
根据本发明的制剂优选应用于赏玩动物例如马、猫和狗。它们特别适用于对猫，尤其是狗，给药。
优选的有用动物实例是牛、绵羊、猪和鸡。
这里所述的制剂优选意图用于口服给药。
实施例
制剂可通过在稍微少于预期的最终体积的磷酸盐缓冲液中溶解除比索洛尔化合物以外的所有成分而制备。然后将比索洛尔化合物溶解在该混合物中，调节pH值，用磷酸盐缓冲液补充至最终体积。
实施例1
0.008重量％的半富马酸比索洛尔，
0.20重量％的苯甲酸钠，
0.20重量％的丙酸钠，
0.15重量％的香草香料，
5.00重量％的糖，
4.00重量％的HPM纤维素5cP
添加pH4.0的磷酸盐缓冲液至100重量％
实施例2
0.05重量％的半富马酸比索洛尔，
0.2重量％的苯甲酸钠，
0.20重量％的香草香料，
2.00重量％的HPM纤维素5cP
添加pH4.0的磷酸盐缓冲液至100重量％
实施例3
0.40重量％的半富马酸比索洛尔，
0.20重量％的苯甲酸钠，
0.15重量％的香草香料，
2.00重量％的HPM纤维素5cP
添加pH4.0的磷酸盐缓冲液至100重量％
实施例4
0.02重量％的半富马酸比索洛尔，
0.20重量％的苯甲酸钠，
0.20重量％的丙酸钠，
0.15重量％的香草香料，
2.00重量％的HPM纤维素5cP
添加pH4.0的磷酸盐缓冲液至100重量％
实施例5
0.005重量％的半富马酸比索洛尔，
0.20重量％的苯甲酸钠，
0.20重量％的丙酸钠，
0.15重量％的香草香料，
5.00重量％的HPM纤维素5cP
添加pH4.0的磷酸盐缓冲液至100重量％
实施例6
0.02重量％的半富马酸比索洛尔，
0.14重量％的4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)，
0.02重量％的4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)，
0.02重量％的丁基羟基苯甲醚，
50重量％的甘油，
0.25重量％的香草香料
添加pH6.5的磷酸盐缓冲液至100重量％
实施例7
0.02重量％的半富马酸比索洛尔，
0.30重量％的苯甲酸钠，
0.15重量％的香草香料，
2.00重量％的HPM纤维素5cP
添加pH4.0的磷酸盐缓冲液至100重量％
实施例8
0.02重量％的酒石酸美托洛尔，
0.30重量％的苯甲酸钠，
0.15重量％的香草香料，
2.00重量％的HPM纤维素5cP
添加pH4.0的磷酸盐缓冲液至100重量％
实施例9
0.02重量％的半富马酸比索洛尔，
0.20重量％的苯甲酸钠，
0.20重量％的丙酸钠，
0.15重量％的香草香料，
5.00重量％的糖，
2.00重量％的HPM纤维素5cP
添加pH4.0的磷酸盐缓冲液至100重量％
实施例10
0.005重量％的半富马酸比索洛尔，
0.05重量％的苯甲酸钠，
0.15重量％的香草香料，
2.00重量％的HPM纤维素5cP
添加pH4.0的磷酸盐缓冲液至100重量％
实施例11
0.01重量％的半富马酸比索洛尔，
0.075重量％的苯甲酸钠，
0.15重量％的糖精钠盐，
2.00重量％的HPM纤维素5cP
添加pH4.0的磷酸盐缓冲液至100重量％
实施例12
0.08重量％的半富马酸比索洛尔，
0.075重量％的苯甲酸钠，
0.15重量％的糖精钠盐，
2.00重量％的HPM纤维素5cP
添加pH4.0的磷酸盐缓冲液至100重量％
实施例13
0.33重量％的半富马酸比索洛尔，
0.075重量％的苯甲酸钠，
0.15重量％的糖精钠盐，
2.00重量％的HPM纤维素5cP
添加pH4.0的磷酸盐缓冲液至100重量％
实施例14
0.05重量％的半富马酸比索洛尔，
0.3重量％的苯甲酸钠，
0.15重量％的香草香料，
0.05重量％的糖精钠盐，
2.00重量％的HPM纤维素5cP
添加pH4.0的磷酸盐缓冲液至100重量％
生物学实例
A.药物代谢动力学研究
研究是用总共18只成年狗(每组6只)来进行的。对狗口服给药测试物质一次，剂量分别为0.01mg/kg体重、0.05mg/kg体重和0.1mg/kg体重。给药活性成分后在以下时间点取血样大约4ml：给药活性成分后15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。
实施例6的制剂的结果在图1中图示。绘制了比索洛尔的平均血清浓度(μg/L)对时间(小时)的曲线。三条曲线显示出不同剂量的血清浓度变化，剂量组1：0.01mg/kg比索洛尔；组2：0.05mg/kg比索洛尔；组3：0.1mg/kg比索洛尔。
B.口服给药与静脉内给药的生物利用度的比较
在用24只狗进行的另一项研究中，对12只狗口服给药和对12只狗静脉内给药半富马酸比索洛尔0.2mg/kg体重(根据实施例14的制剂)。在给药后不同时间测定血浆中比索洛尔浓度。结果在图2中显示，图2中绘制了平均血清浓度(μg/L)对时间(小时)的曲线。发现口服给药得到不同寻常高的生物利用度，其几乎与直接静脉内给药同样高。

Claims (10)

1.用于口服给药的水基液体药物制剂，包含最多1重量％溶解形式的β-受体阻滞剂，该制剂具有快速生物利用度。
2.根据权利要求1的药物制剂，其包含最多0.5重量％的β-受体阻滞剂。
3.根据前述权利要求之一的药物制剂，其包含比索洛尔作为水溶性的β-受体阻滞剂。
4.根据前述权利要求之一的药物制剂，其另外包含水溶性的增稠剂。
5.根据前述权利要求之一的药物制剂，其另外包含一种或多种促味剂和/或调味料。
6.根据权利要求4或5之一的药物制剂，其包含凝胶剂作为增稠剂。
7.根据权利要求6的药物制剂，其包含1重量％-10重量％的凝胶剂。
8.根据权利要求6或7之一的药物制剂，其包含水溶性纤维素衍生物作为凝胶剂。
9.根据权利要求8的药物制剂，其包含羟丙基纤维素作为凝胶剂。10.根据权利要求8的药物制剂，其包含羟丙基甲基纤维素作为凝胶剂。
11.根据前述权利要求之一的药物制剂用于制备用以治疗动物心血管疾病的药物的用途。
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