CN101423463B - 间位羟基/甲氧基多溴联苯醚的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种间位羟基/甲氧基多溴联苯醚meta-OH/MeO-PBDEs的合成方法。该方法以2，4-二溴苯酚或氨基苯酚与5-氟-2-硝基苯甲醚为原料经偶合反应、硝基还原、去氨基、脱甲氧基、溴取代等一系列反应或经偶合反应、溴取代、桑德迈尔反应、硝基还原、去氨基、脱甲氧基、溴取代等一系列反应得到间位羟基/甲氧基多溴联苯醚。本发明方法反应条件合理，产物纯度高，一般在80％以上。对含五个溴以上(含五个溴)的meta-OH/MeO-PBDEs的合成具有较大的实施价值，对环境中高溴PBDEs衍生物的检测提供较多的标样支持。生成间位羟基/甲氧基多溴联苯醚。
Description
技术领域：
本发明涉及一种间位羟基/甲氧基多溴联苯醚meta-OH/MeO-PBDEs的合成方法。
背景技术：
目前国际上做meta-OH/MeO-PBDEs合成的主要由德国的
Marsh领导的团队在进行，但主要针对对位或邻位羟基/甲氧基多溴联苯醚的合成，这类的文献报导比较多。对间位羟基/甲氧基多溴联苯醚合成的报导很少。该方法主要通过碘化碘盐和含两个溴的间位甲氧基苯酚发生Ullmann偶合反应制得。此种方法虽然步骤简单、容易操作，但是最终产物苯环上溴取代的位数很少，meta-OH/MeO-PBDEs上的溴最多只有5个，达不到目前检测到5个溴以上的meta-OH/MeO-PBDEs标样要求。还有一种方法是通过碘化碘盐与3-羟基苯甲醛Ullmann偶合的产物，进一步发生Baeye-Villliger氧化再水解反应将醛基转变成羟基，再根据羟基的邻、对位效应进行溴取代。此种方法虽然可以生成5个溴的mete-OH-PBDEs，但是在Baeye-Villliger氧化那一步反应条件比较苛刻、产率很低、副反应多，并且溴也只能在羟基的邻、对位上取代、产物种类单一。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术中存在的问题，提供一种是为了提供一种间位羟基/甲氧基多溴联苯醚meta-OH/MeO-PBDEs的合成方法。
为达到上述目的，本发明的反应机理如下：
1.2，4-二溴苯酚与5-氟-2-硝基苯甲醚反应生成间位羟基/甲氧基多溴联苯醚。
2.3-氨基苯酚与5-氟-2-硝基苯甲醚为原料合成间位羟基/甲氧基多溴联苯醚
根据上述反应机理，本发明的技术方案为：
一种间位羟基/甲氧基多溴联苯醚的合成方法，以2，4-二溴苯酚与5-氟-2-硝基苯甲醚为原料，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.偶合反应：将2，4-二溴苯酚、5-氟-2-硝基苯甲醚与无水Na2CO3以1.2～1.5∶1∶1的摩尔比溶于溶剂N，N-二甲基乙酰胺中，回流反应1.5～2.5小时，得偶合产物A1，其结构式为：
b.硝基还原反应：将步骤a所得偶合产物A1与还原剂铁粉按1∶1～1.5的当量比溶于乙醇和乙酸的混合溶剂中，70～90℃温度下反应0.5～1.5小时，生成氨基化合物A2；所述的混合溶剂中乙醇和乙酸的体积比为1∶1～1.5；氨基化合物A2的结构式为：
c.去氨基反应：将步骤b所得氨基化合物A2与NaNO2按以1∶1～1.2的当量比溶于质量百分比浓度为37％的HCl溶液中，重氮化反应30～60min后，加入H3PO2，常温反应10～15h，得甲氧基化合物A3；所述的H3PO2与氨基化合物A2的当量比为1.2～1∶1；甲氧基化合物A3的结构式为：
d.脱甲基：将步骤c所得甲氧基化合物A3与BBr3按1∶5～10的当量比溶于CH2Cl2中，回流反应6～10小时，即可脱去甲基为羟基，得化合物A4，其结构式为：
e.溴取代反应：将步骤d所得化合物A4与Br2按1∶3～3.2的当量比溶于冰乙酸中；反应2～3小时；得间位羟基/甲氧基多溴联苯醚，其结构式为：
一种间位羟基/甲氧基多溴联苯醚的合成方法，以2，4-二溴苯酚与5-氟-2-硝基苯甲醚为原料，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.偶合反应：将2，4-二溴苯酚、5-氟-2-硝基苯甲醚与无水Na2CO3以1.2～1.5∶1∶1的摩尔比溶于溶剂N，N-二甲基乙酰胺中，回流反应1.5～2.5小时，得偶合产物A1，其结构式为：
b.硝基还原反应：将步骤a所得偶合产物A1与还原剂铁粉按1∶1～1.5的当量比溶于乙醇和乙酸的混合溶剂中，70～90℃温度下反应0.5～1.5小时，生成氨基化合物A2；所述的混合溶剂中乙醇和乙酸的体积比为1∶1；氨基化合物A2的结构式为：
c.溴取代反应：将步骤b所得化合物A2与Br2按1∶2～2.2的当量比溶于冰乙酸中；反应2～3小时，得化合物A6，其结构式为：
d.将步骤c所得化合物A6与NaNO2按以1∶1～1.2的当量比溶于质量百分比浓度为37％的HCl溶液中，重氮化反应30～60min后，加入H3PO2，常温反应10～15h，得甲氧基化合物A7；所述的H3PO2与化合物A6的当量比为1.2～1∶1；甲氧基化合物A7的结构式为：
再将甲氧基化合物A7与BBr3按1∶5～10的当量比溶于CH2Cl2中，回流反应6～10小时，即可脱去甲基为羟基，得化合物A10，其结构式为：
将化合物A10与Br2按1∶2～2.2的当量比溶于冰乙酸中；反应2～3小时，得间位羟基/甲氧基多溴联苯醚，其结构式为：
或者，
将步骤c所得化合物A6与NaNO2按以1∶1～1.2的当量比溶于冰水中，然后在0～10℃温度下将化合物A6重氮化反应30～60min后，得重氮盐；将该重氮盐与CuBr按1∶1～1.2的当量比溶于HBr中，回流反应15-30分钟，得到则间位羟基/甲氧基多溴联苯醚，其结构式为：
一种间位羟基/甲氧基多溴联苯醚的合成方法，以3-氨基苯酚与5-氟-2-硝基苯甲醚为原料其特征在于该方法的具体步骤为：
a.偶合反应：将3-氨基苯酚、5-氟-2-硝基苯甲醚与无水Na2CO3以1.2∶1∶1的摩尔比溶于N，N-二甲基乙酰胺中，回流反应1.5～2.5小时，得偶合产物B1，其结构式为：
b.溴取代反应：将步骤a所得化合物B1与Br2按1∶3～3.2的当量比溶于冰乙酸中，反应2～3h，得化合物B2，其结构式为：
c.桑德迈尔反应：将步骤b所得化合物B2与NaNO2按以1∶1～1.2的当量比溶于冰水中，在0～10℃温度下重氮化反应30～60min后，得重氮盐，将该重氮盐与CuBr按1∶1～1.2的当量比溶于HBr中，回流反应15-30分钟，得化合物B3，其结构式为：
和B4，其结构式为：
d.将步骤c所得化合物B3和B4分别进行硝基还原、去氨基、脱甲基和溴取代反应后，得到相应的间位羟基/甲氧基多溴联苯醚，具体步骤为：
i.将化合物B3或B4与还原剂铁粉按1∶1～1.5的当量比溶于乙醇和乙酸的混合溶剂中，70～90℃温度下反应0.5～1.5小时，生成氨基化合物；所述的混合溶剂中乙醇和乙酸的体积比为1∶1；
ii.去氨基反应：将步骤I所得氨基化和物与NaNO2按以1∶1～1.2的当量比溶于质量百分比浓度为37％的HCl溶液中，重氮化反应30～60min后，加入H3PO2，常温反应10～15h，得甲氧基化合物；所述的H3PO2与氨基化合物A2的当量比为1.2～1∶1；
iii.将步骤ii所得甲氧基化合物与BBr3按1∶5～10的当量比溶于CH2Cl2中，回流反应6～10小时，即可脱去甲基为羟基，得羟基化合物；
iv.将步骤iii所得羟基化合物Br2按1∶3～3.2的当量比溶于冰乙酸中，反应2～3h，得间位羟基/甲氧基多溴联苯醚B5或B6，B5结构式为：
B6的结构式为：
本发明涉及的是引进含硝基的5-氟-2-硝基苯甲醚和2，4-二溴苯酚(或3-氨基苯酚)为原料合成meta-OH/MeO-PBDEs的方法。因为氨基的邻、对位效应很强，且受到甲氧基的位阻效应较小，可以根据要求将偶合产物硝基还原、溴取代、氨基重氮化、桑德迈尔和脱甲基化等反应类型来得到想要的meta-OH/MeO-PBDEs。产物通过合理的萃取方法及配备相应比例的柱层析试剂来实现产物的初步提纯效果。
同现有的meta-OH/MeO-PBDEs合成方法相比较，本发明的优点在于：1、合成路线先进，反应条件合理，产物纯度高，一般在80％以上。2、对含五个溴以上(含五个溴)的meta-OH/MeO-PBDEs的合成具有较大的实施价值，且同分异构体多，对环境中高溴PBDEs衍生物的检测提供较多的标样支持。
具体实施方式：
实施例1：以2，4-二溴苯酚和5-氟-2-硝基苯甲醚为原料合成间位羟基/甲氧基多溴联苯醚：
1.偶合反应：2，4-二溴苯酚(2.52g，10mmol)和5-氟-2-硝基苯甲醚(2.05g，12mmol)，溶剂：DMAC(10ml)，加入无水碳酸钠(10mmol)，搅拌并回流反应(150℃)1.5-2小时。反应结束后萃取混合物。旋转蒸发除去溶剂，粗产物经柱层析分离后得到纯样品A1，结构式为：
产率95％，熔点：139℃。
2.A1(3.62g，9mmol)还原：还原剂为铁粉(9mmol)，A1加入到乙醇(10ml)和乙酸(10ml)的溶剂中在80℃条件下反应约1h。经过萃取、过柱得纯样品A2，结构式为：
产率90％，熔点：88℃。A2分两路线进行：
第一种路线：
a.A2(1.50g，4mmol)进行去氨基反应：以HCl(37％，5ml)为溶剂，NaNO2(4mmol)将A2重氮化后，加入H3PO2(5ml)常温反应12h左右可消除氨基得A3，结构式为：
产率90％，熔点：112℃。
b.A3(1.32g，3.6mmol)脱甲基化：以CH2Cl2(20ml)作溶剂，在50℃左右将BBr3(18mmol)加入A3中，回流反应约8h，即可脱去甲基为羟基，得A4，结构式为：
产率80％，熔点：78℃。
c.A4(1.11g，3.24mmol)溴取代：以冰乙酸作溶剂，常温下将Br2(9.72mmol)滴加入溶于冰乙酸的A4中，反应2h左右。羟基的邻、对位上的氢会被溴取代，即得含五个溴的间位羟基/甲氧基多溴联苯醚meta-OH-PBDEs，结构式为：产率90％，熔点：139℃。
第二种路线：
a.A2(1.50g，4mmol)先进行溴取代反应(8mmol)生成A6，A6(1.62g，3.6mmol)发生去氨基反应就可以产生A7，A7(1.41g，3.24mmol)依次发生脱甲基化和溴取代反应可生成含六个溴的meta-OH-PBDEs。若A6(1.62g，3.6mmol)进行桑德迈尔反应：NaNO2(3.6mmol)将氨基化合物重氮化反应30min后，重氮盐加入溶于HBr中的CuBr(3.6mmol)中，回流反应约15min。则大部分氨基被溴取代得A9，A9为五个溴meta-MeO-PBDEs，反应条件与第一种路线相同，该处省路。所得间位羟基/甲氧基多溴联苯醚的结构式为：
产率70％，熔点：130℃。
实施例2：3-氨基苯酚(6mmol)和5-氟-2-硝基苯甲醚反应合成间位羟基/甲氧基多溴联苯醚：
1.偶合反应：3-氨基苯酚(6mmol)和5-氟-2-硝基苯甲醚(5mmol)，溶剂：DMAC(10ml)，加入无水碳酸钠(5mmol)，搅拌并回流反应1.5-2小时。反应结束后萃取混合物。旋转蒸发除去溶剂，粗产物经柱层析分离后得到纯样品B1，结构式为：
产率95％，熔点：85℃。
2.B1(1.2g，4.5mmol)溴取代：以冰乙酸(10mmol)作溶剂，常温下将Br2(13.5mmol)滴加入溶于冰乙酸的B1中，反应2h左右，氨基的邻、对位上的氢即被溴取代，产物为B2，结构式为：
产率90％，熔点：87℃。
3.将B2(2.1g，4.1mmol)进行桑德迈尔反应：溶于冰水的NaNO2(4.1mmol)在5℃左右温度下将氨基化合物重氮化30min后，重氮盐加入溶于HBr(3ml)中的CuBr(4.1mmol)中，回流反应约15min。70％的产物为B3(1.57g，3.0mmol)，结构式为：
产率70％，熔点：111℃。30％的产物为B4(0.58g，1.0mmol)。结构式为：产率30％，熔点：92℃。分离用柱层析展开剂：二氯甲烷/正己烷＝3∶2。此比例展开剂可将B3与B4分离。
4.B3(1.57g，3.0mmol)依次进行硝基还原、氨基重氮化、脱甲基化和溴取代反应可得到产物B5，B5为七个溴的meta-OH-PBDEs。结构式为：
产率75％，熔点：140℃。B4若依次进行硝基还原、氨基重氮化、脱甲基化和溴取代反应可得到产物B6。B6为六个溴的meta-OH-PBDEs。结构式为：
产率80％，熔点：112℃。反应条件与第一种路线相同，该处省略。
以上各产物的质谱表征见下表1
表1 各产物的质谱表征参数
| No。 | 质荷比m/z(相对峰度％) |
| A1- | 403[M+4]+(83)；373[M-CH3O]+(100)；356[M-NO2+2]+(79)；276[M-BrNO2+2]+(29) |
| A2 | 373[M+2]+(50)；358[M-NH2]+(100)；330[M-NH2CH3O]+(37)；249[M-NH2CH3OBr]+(11) |
| A3 | 358[M+2]+(100)；264[M-BrCH3]+(92)；198[M-2Br]+(46)；155[M-2BrCH3CO]+(38) |
| A4 | 344[M+2]+(40)；184[M-2Br]+(100)；236[M-C6H4O2+2]+(20) |
| A5 | 580[M+4]+(90)；420[M-2Br+2]+(100)；236[M-C6HBr3O2+2]+(23) |
| A6 | 531[M+4]+(83)；516[M-CH3]+(100)；356[M-2BrCH3+2]+(33) |
| A7 | 516[M+4]+(80)；356[M-2Br+2]+(100)；341[M-2BrCH3+2]+(23) |
| A8 | 660[M+4]+(100)；578[M-Br]+(50)；499[M-2Br+2]+(79) |
| A9 | 595[M+2]+(80)；516[M-Br]+(100)；434[M-2Br]+(80)；419[M-2BrCH3]+(38) |
| A10 | 502[M+4]+(63)；342[M-2Br+2]+(100)；236[M-C6H2Br2O2+2]+(25) |
| B1 | 260[M+4]+(100)；243[M-CH3+2]+(25)；156[M-C6H2NH2+2]+ |
| B2 | 496[M+2]+(90)；400[M-BrCH3]+(100)；371[M-BrCH3O2]+(80) |
| B3 | 561[M+2]+(100)；531[M-CH3O]+(50)；407[M-C7H6NO3]+(38) |
| B4 | 482[M+2]+(100)；450[M-CH3O]+(60)；326[M-C7H6NO3]+(30) |
| B5 | 739[M+2]+(65)；660[M-Br]+(100)；581[M-2Br]+(30) |
| B6 | 660[M+2]+(100)；502[M-2Br]+(60)；389[M-C6H2Br3O2]+(90) |
Claims (3)
1.一种间位羟基/甲氧基多溴联苯醚的合成方法，以2，4-二溴苯酚与5-氟-2-硝基苯甲醚为原料，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.偶合反应：将2，4-二溴苯酚、5-氟-2-硝基苯甲醚与无水Na2CO3以1.2～1.5∶1∶1的摩尔比溶于溶剂N，N-二甲基乙酰胺中，回流反应1.5～2.5小时，得偶合产物A1，
其结构式为：
b.硝基还原反应：将步骤a所得偶合产物A1与还原剂铁粉按1∶1～1.5的当量比溶于乙醇和乙酸的混合溶剂中，70～90℃温度下反应0.5～1.5小时，生成氨基化合物A2；
所述的混合溶剂中乙醇和乙酸的体积比为1∶1～1.5；氨基化合物A2的结构式为：
c.去氨基反应：将步骤b所得氨基化合物A2与NaNO2按以1∶1～1.2的当量比溶于质量百分比浓度为37％的HCl溶液中，重氮化反应30～60min后，加入H3PO2，常温反应10～15h，得甲氧基化合物A3；所述的H3PO2与氨基化合物A2的当量比为1.2～1∶1；甲氧基化合物A3的结构式为：
d.脱甲基：将步骤c所得甲氧基化合物A3与BBr3按1∶5～10的当量比溶于CH2Cl2中，回流反应6～10小时，即可脱去甲基为羟基，得化合物A4，其结构式为：
e.溴取代反应：将步骤d所得化合物A4与Br2按1∶3～3.2的当量比溶于冰乙酸中；反应2～3小时；得间位羟基/甲氧基多溴联苯醚，其结构式为：
2.一种间位羟基/甲氧基多溴联苯醚的合成方法，以2，4-二溴苯酚与5-氟-2-硝基苯甲醚为原料，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.偶合反应：将2，4-二溴苯酚、5-氟-2-硝基苯甲醚与无水Na2CO3以1.2～1.5∶1∶1的摩尔比溶于溶剂N，N-二甲基乙酰胺中，回流反应1.5～2.5小时，得偶合产物A1，其结构式为：
b.硝基还原反应：将步骤a所得偶合产物A1与还原剂铁粉按1∶1～1.5的当量比溶于乙醇和乙酸的混合溶剂中，70～90℃温度下反应0.5～1.5小时，生成氨基化合物A2；所述的混合溶剂中乙醇和乙酸的体积比为1∶1；氨基化合物A2的结构式为：
c.溴取代反应：将步骤b所得化合物A2与Br2按1∶2～2.2的当量比溶于冰乙酸中；反应2～3小时，得化合物A6，其结构式为：
d.将步骤c所得化合物A6与NaNO2按以1∶1～1.2的当量比溶于质量百分比浓度为37％的HCl溶液中，重氮化反应30～60min后，加入H3PO2，常温反应10～15h，得甲氧基化合物A7；所述的H3PO2与化合物A6的当量比为1.2～1∶1；甲氧基化合物A7的结构式为：
再将甲氧基化合物A7与BBr3按1∶5～10的当量比溶于CH2Cl2中，回流反应6～10小时，即可脱去甲基为羟基，得化合物A10，其结构式为：
将化合物A10与Br2按1∶2～2.2的当量比溶于冰乙酸中；反应2～3小时，得间位羟基/甲氧基多溴联苯醚，其结构式为：
或者，
将步骤c所得化合物A6与NaNO2按以1∶1～1.2的当量比溶于冰水中，然后在0～10℃温度下将化合物A6重氮化反应30～60min后，得重氮盐；将该重氮盐与CuBr按1∶1～1.2的当量比溶于HBr中，回流反应15-30分钟，得到则间位羟基/甲氧基多溴联苯醚，其结构式为：
3.一种间位羟基/甲氧基多溴联苯醚的合成方法，以3-氨基苯酚与5-氟-2-硝基苯甲醚为原料其特征在于该方法的具体步骤为：
a.偶合反应：将3-氨基苯酚、5-氟-2-硝基苯甲醚与无水Na2CO3以1.2∶1∶1的摩尔比溶于N，N-二甲基乙酰胺中，回流反应1.5～2.5小时，得偶合产物B1，其结构式为：
b.溴取代反应：将步骤a所得化合物B1与Br2按1∶3～3.2的当量比溶于冰乙酸中，反应2～3h，得化合物B2，其结构式为：
c.桑德迈尔反应：将步骤b所得化合物B2与NaNO2按以1∶1～1.2的当量比溶于冰水中，在0～10℃温度下重氮化反应30～60min后，得重氮盐，将该重氮盐与CuBr按1∶1～1.2的当量比溶于HBr中，回流反应15-30分钟，得化合物B3，其结构式为：
和B4，其结构式为：
d.将步骤c所得化合物B3和B4分别进行硝基还原、去氨基、脱甲基和溴取代反应后，得到相应的间位羟基/甲氧基多溴联苯醚，具体步骤为：
i.将化合物B3或B4与还原剂铁粉按1∶1～1.5的当量比溶于乙醇和乙酸的混合溶剂中，70～90℃温度下反应0.5～1.5小时，生成氨基化合物；所述的混合溶剂中乙醇和乙酸的体积比为1∶1；
ii.去氨基反应：将步骤I所得氨基化和物与NaNO2按以1∶1～1.2的当量比溶于质量百分比浓度为37％的HCl溶液中，重氮化反应30～60min后，加入H3PO2，常温反应10～15h，得甲氧基化合物；所述的H3PO2与氨基化合物A2的当量比为1.2～1∶1；
iii.将步骤ii所得甲氧基化合物与BBr3按1∶5～10的当量比溶于CH2Cl2中，回流反应6～10小时，即可脱去甲基为羟基，得羟基化合物；
iv.将步骤iii所得羟基化合物Br2按1∶3～3.2的当量比溶于冰乙酸中，反应2～3h，得间位羟基/甲氧基多溴联苯醚B5或B6，B5结构式为：
B6的结构式为：
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