CN101405293A

CN101405293A - 天冬氨酰基蛋白酶抑制剂基于赖氨酸的前体药物及其制备方法

Info

Publication number: CN101405293A
Application number: CNA2006800519074A
Authority: CN
Inventors: G·米洛特; S·布兰乔德; B·R·斯特瑞克斯
Original assignee: Ambrilia Biopharma Inc
Current assignee: Taimed Biologics Inc
Priority date: 2005-11-30
Filing date: 2006-11-30
Publication date: 2009-04-08
Anticipated expiration: 2026-11-30
Also published as: EP1971615A1; HK1124861A1; EP1971615B1; EP1971615A4; CN101405293B; AU2006319716A1; ES2452718T3; WO2007062526A1; CA2632095A1; JP2009517412A; US8580995B2; AU2006319716B2; WO2007062526A8; US20100130765A1; US8227450B2; US20090253926A1

Abstract

本发明提供了用于合成式(I)基于赖氨酸的化合物的方法；其中R1可以是，例如，(HO)₂P(O)^－，(NaO)₂P(O)^－，其中X可以是，例如，NH₂，Y可以是H、F、Cl或Br，且其中n、X’、Y’、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆如这里的定义。

Description

天冬氨酰基蛋白酶抑制剂基于赖氨酸的前体药物及其制备方法

背景技术

本发明涉及合成用于削弱人类免疫缺陷性病毒(HIV)复制能力的化合物的方法。更具体的，本发明涉及合成基于赖氨酸的化合物的方法，该基于赖氨酸的化合物在生理上可分裂的单元分裂时能够释放活性人类免疫缺陷性病毒蛋白酶抑制剂。本发明还涉及能够有效合成这些化合物的中间产物。

背景技术

人类免疫缺陷性病毒蛋白酶的抑制剂的应用开始于1996年，最近有了进一步的发展。目前，他们是普遍认为最有效的抗人类免疫缺陷性病毒感染的药物。使人遗憾地是，目前的蛋白酶抑制剂是相对比较大的疏水性分子，该分子具有相当低的生物利用率。因此，需要较大的用药量从而在病人体内获得治疗剂量。这是一种威胁因素，这种威胁因素常常导致病人不适应和不适宜治疗的结果。这一情况导致次最佳的治疗药物浓度，次最佳的治疗药物浓度紧接着导致人类免疫缺陷性病毒耐药性株。因此，迫切需要改善蛋白酶抑制剂的溶解度和生物利用率。

前体药物形式的蛋白酶抑制剂还进行了发展，例如Hale等人在美国专利第6,436,989号中的描述，该专利的全部内容在此通过引证并入本文。这些前体药物具有良好的水溶性、高的口服生物利用率，且允许活性成分在体内产生。然而，众所周知，人类免疫缺陷性病毒能够对目前使用的药物产生抗药性。因此对于作为代替的对野生型病毒株和抗药性病毒株有效的人类免疫缺陷性病毒蛋白酶抑制剂存在需要，该人类免疫缺陷性病毒蛋白酶抑制剂显示增加的溶解度和生物利用率。

Stranix等人在美国专利第6,632,816号中描述了一种独特的芳香族衍生物的合成方法，这种芳香族衍生物是天冬氨酰基蛋白酶的抑制剂，该专利的全部内容在此通过引证并入本文。更具体的，该专利包括具有有效的天冬氨酰基蛋白酶抑制性质的N，-合成的氨基酸取代的L-赖氨酸衍生物。基于赖氨酸的化合物显示增加的水溶性和生物利用率，同时，2006年2月2日公布的，公开号为US2006/0025592A1的美国专利申请第09/902,935(Stranix等人)描述了该化合物的制备方法。

为了发展商业上可行的生产方法，需要有效的和改善的合成这些化合物的途径。理想的合成途径能够以很好的产率产生该化合物，具有尽可能最少的反应步骤，并且按照废弃材料的处理来看，这种理想的合成途径以对环境具有最小影响的方式进行。中间化合物还有助于促进最终化合物的合成。因此，对优化基于赖氨酸的化合物的合成方法存在需要。

本发明致力于满足这些或其他的需要。

发明内容

新型基于赖氨酸的化合物来源于一种衍生物，这种衍生物是有效的天冬氨酰基蛋白酶抑制剂，在这里讨论的药学上可接受的衍生物和药物组合物在美国专利公开号US2006/0025592A1中进行了描述。这些基于赖氨酸的化合物具有一种可分裂的单元，这种可分裂的单元可以在体内容易地被分裂从而释放一种活性成分，这种活性成分对人类免疫缺陷性病毒天冬氨酰基蛋白酶具有亲合力(美国专利第6,632,816号)，且具有抑制(减少)人类免疫缺陷性病毒复制能力的活性。这里描述的化合物可能具有，例如，一种(例如，生理学上、酶催化)可分裂的(例如，水解)键或单元，在此可分裂的键或单元分裂时，这种可分裂的键或单元能够产生一种蛋白酶抑制剂(例如，活性蛋白酶抑制剂)。

本发明在其一方面提供了用于有效合成这里所述的基于赖氨酸的化合物的过程和方法，其中该基于赖氨酸的化合物包括他们的衍生物和药学上可接受的盐。

根据本发明，使用Stranix等人的美国专利第6,632,816号中所公开的任意一种相关化合物作为原材料，用于合成基于赖氨酸的化合物的过程包括在本发明的范围内。进一步根据本发明，用于合成化合物的过程也包括在本发明的范围内，所述方法能够在可分裂的单元(在体内)分裂时，产生任意一种Stranix等人的美国专利第6,632,816号所公开的化合物。

更具体的，按照本发明的一个方面，本发明提供了一种用于合成式I化合物(例如，能够产生人类免疫缺陷性病毒蛋白酶抑制剂的化合物)及其药学上可接受的盐和衍生物(例如，当本发明化合物包括一种氨基基团时，其药学上可接受的盐可以使一种铵盐)的过程：

其中，n可以是，例如，3或者4，

其中，X和Y可以是相同的或不同的，选自，例如，由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，具有3到6个碳原子的环烷基基团，F、Cl、Br、I、-CF₃、-OCF₃、-CN、-NO₂、-NR₄R₅、-NHCOR₄、-OR₄、-SR₄、-COOR₄、-COR₄和-CH₂OH所组成的组中，或者X和Y一起定义为一种亚烃基二氧基基团，选自由式-OCH₂O-的亚甲基二氧基基团和式-OCH₂CH₂O-的乙烯基二氧基基团所组成的组中，

其中R₆可以选自，例如，由具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，环烷基烷基基团所组成的组中，其中环烷基烷基基团在其环烷基部分具有3到6个碳原子，在其烷基部分具有1到3个碳原子，

其中，R₃可以选自，例如，由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，具有3到6个碳原子的环烷基基团和式R₃A-CO-所代表的基团所组成的组中，其中，R₃A基团可以选自，例如，由具有1到6个碳原子的直链或支链烷基基团(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、叔丁基-CH₂-等等)，一种具有3到6个碳原子的环烷基基团(例如环丙基-、环己基等等)，一种环烷基烷基基团(例如环丙基-CH₂-、环己基-CH₂-等等)此环烷基烷基基团在其环烷基部分具有3到6个碳原子、在其烷基部分具有1到3个碳原子，具有1到6个碳原子的烷氧基基团(例如CH₃O-，CH₃CH₂O-，异丁基氧、叔丁基氧-(BOC)等等)，四氢化-3-呋喃基氧，-CH₂OH，-CF₃，-CH₂CF₃，-CH₂CH₂CF₃，吡咯烷基，哌啶基，4-吗啉基，CH₃O₂C-，CH₃O₂CCH₂-，乙酰基-OCH₂CH₂-，HO₂CCH₂-，3-羟苯基，4-羟苯基，4-CH₃OC₆H₄CH₂-，CH₃NH-，(CH₃)₂N-，(CH₃CH₂)₂N-，(CH₃CH₂CH₂)₂N-，HOCH₂CH₂NH-，CH₃OCH₂O-，CH₃OCH₂CH₂O-，C₆H₅CH₂O-，2-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基-，2-吡嗪基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，1-异喹啉基，3-异喹啉基，2-喹喔啉基，具有化学式

的苯基基团，选自由

所组成的组的吡啶甲基基团，选自由

所组成的组的吡啶甲基氧基基团，选自由

所组成的组的取代的吡啶基团，和式

所表示的基团所组成的组中，

其中，X’和Y’可以是相同的或不同的，选自，例如，由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，具有3到6个碳原子的环烷基基团，F、Cl、Br、I、-CF₃、-NO₂、-NR₄R₅、-NHCOR₄、-OR₄、-SR₄、-COOR₄、-COR₄和-CH₂OH所组成的组中，

其中，R₄和R₅，可以是相同的或不同的，选自，例如，由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，具有3到6个碳原子的环烷基基团，和叔丁氧基碳酰基所组成的组中，

其中，R₂可以选自，例如由式IV所表示的二苯基甲基基团式V所表示的萘基-1-CH₂-基团

式VI所表示的萘基-2-CH₂-基团所组成的组中，

并且其中R₁可以是一种可分裂的单元(例如，一种生理上可分裂的单元)，因此，在该单元分裂时，该化合物释放出一种蛋白酶抑制剂(人类免疫缺陷性病毒蛋白酶抑制剂)。例如，R₁可以是一种酶催化可分裂或新陈代谢可分裂的单元或在肠道的和/或胃肠环境(pH)或其他生理环境下可水解的化学键。

根据本发明，R₁可以选自，例如，由(HO)₂P(O)和(MO)₂P(O)所组成的组中，其中，M是碱金属(例如，Na，K，Cs等等)或碱土金属(Ca，Mg等等)。

R₁还可以是一种中间体基团，这种中间体基团能够被转变成适当的基团用于生产蛋白酶抑制剂或这里描述的基于赖氨酸的化合物。因此进一步地根据本发明，R1可以是，例如：(C₁-C₄烷基氧)₂P(O)等等。

本发明进一步提供了一种用于合成式II化合物及其药学上可接受的盐和衍生物(例如，当本发明化合物包括一种氨基基团时，其药学上可接受的盐可以使一种铵盐)的过程：

其中，n可以是，例如，3或者4，

的苯基基团，选自由

所组成的组的吡啶甲基基团，选自由

所组成的组的吡啶甲基氧基基团，选自由

所组成的组的取代的吡啶基团，和式

所表示的基团所组成的组中，

其中，R₂可以选自，例如由式IV所表示的二苯基甲基基团

式V所表示的萘基-1-CH₂-基团

式VI所表示的萘基-2-CH₂-基团所组成的组中，

并且其中R₁可以是一种生理学上可分裂的单元，因此，在该单元分裂时，该化合物能够释放出一种蛋白酶抑制剂。

根据本发明，更具体的，R₁可以选自，例如，由(HO)₂P(O)和(MO)₂P(O)所组成的组中，其中，M是碱金属(例如，Na，K，Cs等等)或碱土金属(Ca，Mg等等)。

R₁还可以是一种中间体基团，这种中间体基团能够被转变成适当的基团用于生产蛋白酶抑制剂或这里描述的基于赖氨酸的化合物。因此进一步地根据本发明，R₁可以是，例如：(C₁-C₄烷基氧)₂P(O)等等。

因此，本发明提供了用于合成这里式I或式II所描述的化合物的方法，更具体的，其中n可以是4。

本发明还提供了用于合成这里式I或式II所描述的化合物的方法，其中X和Y可以是相同的或不同的，更具体地说，选自由甲基、乙基、氢、氟、氯、溴、碘和-NR₄R₅所组成的组中。

根据本发明，X和Y可以是相同的或不同的，例如，氢、氟或NH₂。

根据本发明R₄和R₅可以是相同的或不同的，例如可以是氢。

本发明还提供了一种用于合成这里式I或式II所描述的化合物的方法，更具体的，其中，R₆可以选自由具有1到6个碳原子的直链烷基和具有3到6个碳原子的支链烷基所组成的组中。根据本发明R₆可以是例如，异丁基。

本发明还提供了一种用于合成这里式I或式II所描述的化合物的方法，更具体地说，其中R₃可以是具有式R₃A-CO-的基团，其中R₃A基团可以选自，例如，由具有1到6个碳原子的直链或支链烷基基团(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、叔丁基-CH₂-等等)，具有1到6个碳原子的烷氧基基团所组成的组中。根据本发明，R₃A基团可以是例如，一种具有1到6个碳原子的直链烷基，或者更具体的，可以是甲基、乙基或丙基。

本发明还提供了一种用于合成这里式I或式II所描述的化合物的方法，其中，X’和Y’可以是相同的或不同的，选自，例如，由氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、碘和-NR₄R₅所组成的组中。更具体的，X′和Y′可以是氢。

本发明还提供了一种用于合成这里式I或式II所描述的化合物的方法，更具体的，其中R₂是一种二苯甲基基团(用X′和/或Y′取代的或未被取代的)。

本发明还提供了一种用于合成这里式I或式II所描述的化合物的方法，更具体的，其中R₂是萘基-1-CH₂-基团或萘基-2-CH₂-基团(用X′和/或Y′取代的或未被取代的)。

本发明还提供了一种用于合成这里式I或式II所描述的化合物的方法，更具体的，其中R₁是(HO)₂P(O)。

例如，用于合成下列实例性非限制性化合物的方法包括在本发明的范围内；

-一种式I或式II化合物，其中n是4，R₁是(HO)₂P(O)，X是NH₂，Y是H或F，X′是H，Y′是H，R₆是异丁基，且R₃是CH₃O-CO；

-一种式I或式II化合物，其中n是4，R₁是(HO)₂P(O)，X是NH₂，Y是H或F，X′是H，Y′是H，R₆是异丁基，且R₃是4-吗啉-CO；

-一种式I或式II化合物，其中n是4，R₁是(HO)₂P(O)，X是4-NH₂，Y是H，X′是H，Y′是H，R₆是异丁基，且R₃是CH₃O-CO，且R₂如这里的定义；

-一种式I或式II化合物，其中n是4，R₁是(HO)₂P(O)，X是4-NH₂，Y是H，X′是H，Y′是H，R₆是异丁基，且R₃是4-吗啉-CO，且R₂如这里的定义；

-一种式I或式II化合物，其中n是4，R₁是(HO)₂P(O)，X是4-NH₂，Y是3-F，X′是H，Y′是H，R₆是异丁基，且R₃是CH₃O-CO，且R₂如这里的定义；

-一种式I或式II化合物，其中n是4，R₁是(HO)₂P(O)，X是4-NH₂，Y是3-F，X′是H，Y′是H，R₆是异丁基，且R₃是4-吗啉-CO，且R₂如这里的定义；

-一种式I或式II化合物，其中n是4，R₁是(HO)₂P(O)，X是4-NH₂，Y是H，X′是H，Y′是H，R₆是异丁基，且R₃是CH₃O-CO，且R₂是萘基-2-CH₂。

-一种式I或式II化合物，其中n是4，R₁是(HO)₂P(O)，X是4-NH₂，Y是H，X′是H，Y′是H，R₆是异丁基，且R₃是4-吗啉-CO，且R₂是萘基-2-CH₂。

在这里，本发明的一种实例性实施方案提供了一种用于合成式IIIA化合物的方法：

该过程可能包括a)将式IA化合物：

与一种试剂混合物反应，从而将式IA化合物的醇官能团转换为一种磷酸酯官能团，和b)将所得中间化合物的磷酸酯官能团转换成磷酸官能团。根据本发明X，Y，X’，Y’，n，R₂，R₃，R₄，R₅和R₆如这里的定义，且可以与上面提到的两个化学式相同。

根据本发明步骤a)可以在大约0℃到大约40℃的温度范围内(例如，大约0℃到大约30℃)进行。进一步地根据本发明，步骤a)可以通过将化合物IA溶解在一种极性的质子惰性溶剂(例如，四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、等等)和磷酸三乙酯中进行，随后加入一种二烷基氯代磷酸(例如，二乙基氯代磷酸)，之后再加入金属氢化物(例如，碱金属氢化物，(例如，氢化钠))(各自大约1.5当量)。步骤a)还可以包括中间体(化合物IIA)的提取和纯化(分离)。

同样根据本发明，步骤b)可以在大约0℃到大约40℃的温度范围内(例如，大约0℃到大约30℃)进行。进一步地根据本发明，步骤b)可以通过将步骤a所得中间体溶解在一种溶剂(例如，无水二氯甲烷或其任一同等物)中并与三甲基甲硅烷溴化物(溴化三甲基甲硅烷)、碘化三甲基硅烷、溴化氢或其化学同等物反应而进行。同样根据本发明，步骤b)还可以包括除去(例如，通过蒸发除去)溶剂的步骤，从而提供化合物IIIA。

在另一种实例性实施方案中，本发明涉及合成式III化合物的方法：

该方法可能包括，a)将式I化合物：

与一种试剂混合物(例如，在溶剂中存在有机碱时，二缩原磷酸、多聚磷酸、多聚磷酸酯、含磷的氯氧化物、三甲基甲硅烷聚磷酸盐或其同等物)反应，从而将式I′化合物的醇官能团转换成一种磷酯官能团，和步骤b)通过将所得中间体与一种酸(例如，盐酸或其同等物)反应将所得中间体的磷酯官能团转换成一种膦酸官能团。根据本发明X′、Y′、R₂、R₃、R₄、和R₅如这里的定义，且可以与上面两个结构式相同。

根据本发明步骤a)可以在大约0℃到大约40℃的温度范围内(例如，大约0℃到大约30℃)进行。进一步地根据本发明，步骤a)可以通过将化合物I’溶解在一种极性的质子惰性溶剂和磷酸三乙酯中进行，随后加入一种二烷基氯代磷酸(例如，二乙基氯代磷酸)，之后再加入金属氢化物(例如，氢化钠)。步骤a)还可以包括中间体(化合物II)的提取和纯化(分离)。

同样根据本发明，步骤b)可以在大约0℃到大约40℃的温度范围内(例如，大约0℃到大约30℃)进行。进一步地根据本发明，步骤b)可以通过将步骤a所得中间体溶解在无水二氯甲烷或其任一同等物(即，溶剂)中并与三甲基甲硅烷溴化物(溴化三甲基甲硅烷反应而进行。同样根据本发明，步骤b)还可以包括除去溶剂的步骤，从而提供化合物III。

在进一步的方面，本发明提供了一种用于合成式IIa化合物的方法，其中，R₁是(OH)₂P(O)：

或其药学上可接受的盐及衍生物(例如，当化合物包括一种氨基基团时，其药学上可接受的盐可以是一种铵盐)，

且其中，n，R₃，R₄，R₅和R₆如这里的定义。

根据本发明，合成上述式IIa化合物的方法可以包括步骤：a)将下式化合物

与一种试剂混合物(例如，在溶剂中存在有机碱时，二缩原磷酸、多聚磷酸、多聚磷酸酯、含磷的氯氧化物、三甲基甲硅烷聚磷酸盐或其同等物)反应，从而将上述化合物的醇官能团转换成一种磷酯官能团，和步骤b)通过将所得中间体与一种酸(例如，盐酸或其同等物)反应将所得中间体的磷酯官能团转换成一种膦酸官能团。

根据本发明，X，Y，X’，Y’，n，R₂，R₃，R₄，R₅和R₆如这里的定义。

根据本发明步骤a)可以在大约0℃到大约40℃的温度范围内(例如，大约0℃到大约30℃)进行。进一步地根据本发明，步骤a)可以通过将所述化合物溶解在一种极性的质子惰性溶剂(例如，四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、等等)和磷酸三乙酯中进行，随后加入一种二烷基氯代磷酸(例如，二乙基氯代磷酸)，之后再加入金属氢化物(例如，氢化钠)。步骤a)还可以包括所得中间体的提取和纯化(分离)。

同样根据本发明，步骤b)可以在大约0℃到大约40℃的温度范围内(例如，大约0℃到大约30℃)进行。进一步地根据本发明，步骤b)可以通过将步骤a所得中间体溶解在一种无水二氯甲烷(即，溶剂)中并与三甲基甲硅烷溴化物(溴化三甲基甲硅烷)反应而进行。同样根据本发明，步骤b)还可以包括除去溶剂的步骤，从而提供化合物IIIA。

本发明在另一个其他的方面提供了一种改进的合成式IIIA化合物的方法：

该方法可以包括与一种具有如下结构反应性地氨基酸

反应使式XIV化合物酰化的步骤：

其中，LG代表一种离去基团，这种离去基团可以是一种卤素(例如，F、Cl、Br、I)，一种叠氮化物，一种球对称酸酐(例如，-OCO-C(R₂)(NR₃))其中R₂和R₃如这里的定义，一种混合酐，一种活性酯，一种反应性羟胺(例如，N-氢氧化琥珀酰亚胺)等等，例如本领域普通技术人员普遍已知的(肽合成原理，M.Bodansky，Springer-Verlag，1984)。

氨基酸的绝对构型可以是R或S型。S型可以生产在这里描述的活性化合物。

该酰化作用步骤可以在大约0℃到大约40℃的温度范围内(例如，从大约0℃到大约30℃)进行。更具体的，该酰化步骤可以通过a)增加包括式XIV化合物的水溶液的碱度(例如，使用一种碱，例如，氢氧化钠)，使碱度增加到大约pH 7-10，和b)向极性的质子惰性溶剂(例如，丙酮、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺或其任一同等物)中加入包括反应性氨基酸的溶液，并在大约0℃到大约40℃的温度下通过搅拌大约1-24小时(以上)使式XIV化合物与反应性氨基酸之间发生反应。可以通过用适当的溶剂(例如，乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、MEEK、甲基酮、TBDMK、卤化溶剂或其任一化学同等物)从水相中提取来分离式IIIA化合物。

在这里应该被理解的是反应时间超过24小时或者略微少于1小时也可能适合于实施本发明。

在这里应该被理解的是温度超过40℃或者略微少于0℃也可能适合于实施本发明。

根据本发明，化合物XIV和反应性氨基酸的比例可以是不同的，在大约2∶1到1∶2的范围内变化，或者更具体的，该比例大约是1∶1.1。

根据本发明，水相可以在用适当的溶剂(例如，乙酸乙酯)提取之前被酸化。水相的酸化作用可以通过例如使用一种强酸(例如，HCl、磷酸、硫酸、三氟乙酸溶液)将pH值调整到＜2来进行。

根据本发明，适当的溶剂可以被蒸发，从而提供一种基本上纯的式IIIA化合物粉末。

同样根据本发明，X，Y，X′，Y′，n，R₂，R₃，R₄，R₅和R₆如这里的定义，且可以与上述结构式相同。

因此，当X，Y，X′，Y′，n，R₂，R₃，R₄，R₅和R₆包括一种反应性基团(例如，-NH₂等等)时，在这里应当被理解的是，一种保护基团，例如，一种氨基甲酸盐(例如，BOC)、一种氨基化合物(例如，Ac)、一种磷酸盐(例如，-P(O)(OEt)₂，在合成过程中可以瞬时被附着)。

因此，当X和/或Y是例如NR₄R₅时，R₄和/或R₅也可以是一种保护基团，这种保护基团选自由例如，一种氨基甲酸盐(例如BOC(叔-丁氧基羰基))、一种氨基化合物例如乙酰基)、一种磷酸盐(例如，-P(O)(OEt)₂所组成的组中，该化合物在合成过程中瞬时存在，且可以在水解过程中被转换成一种NH2基团。

根据本发明的另一个实施方案，X和Y可以是相同的或不同的，更具体的说，可以选自由甲基、乙基、氢、氟、氯、溴、碘和-NR₄R₅所组成的组中。

根据本发明R₄和R₅可以是相同的或不同的，例如，可以是H或已知保护基团。

更具体地，X和Y可以是相同的或不同的，可以是例如H、F或NH₂。

根据本发明进一步的实施方案，更具体的，R₆可以选自由具有1到6个碳原子的直链烷基和具有3到6个碳原子的支链烷基所组成的组中。更具体的，R₆可以是例如，异丁基。

根据本发明更进一步的实施方案，更具体的，R3可以是具有式R_3A-CO-的基团，其中R3A基团可以选自，例如，由具有1到6个碳原子的直链或支链烷基基团(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、叔丁基-CH₂-等等)，具有1到6个碳原子的烷氧基基团所组成的组中。根据本发明，R₃A基团可以是例如，一种具有1到6个碳原子的直链烷基，或者更具体的，可以是甲基、乙基或丙基。

根据本发明其他的实施方案，更具体的，R₂可以是一种二苯基甲基基团(用X’和/或Y’取代的或未被取代的)。

根据本发明另外其他的实施方案，更具体的，其中R₂是萘基-1-CH₂-基团或萘基-2-CH₂-基团(用X′和/或Y′取代的或未被取代的)。

同样根据进一步的实施方案，X′和Y′可以是相同的或不同的，可以选自例如由氢、甲基、乙基、F、Cl、Br、I和-NR₄R₅所组成的组中，更具体的，X′和Y′可以是氢。

本发明在其进一步的方面涉及一种改进的合成式III化合物的方法：

该方法可以包括使用结构式为

的反应性氨基酸酰化式XIX化合物的步骤：

其中，LG代表一种离去基团，这种离去基团可以是一种卤素(例如，F、Cl、Br、I)，一种叠氮化物，一种球对称酸酐(例如，-OCO-C(R₂)(NR₃))其中R₂和R₃如这里的定义，一种混合酐，一种活性酯，一种反应性羟胺(例如，N-氢氧化琥珀酰亚胺)，例如本领域普通技术人员普遍已知的(肽合成原理，M.Bodansky，Springer-Verlag，1984)。

该酰化作用步骤可以在大约0℃到大约40℃的温度范围内(例如，从大约0℃到大约30℃)进行。更具体的，该酰化步骤可以通过a)增加包括式XIX化合物的水溶液的碱度(例如，使用一种碱，例如，氢氧化钠)，使碱度增加到大约pH 7到pH 10，和b)向双极性的质子惰性溶剂(例如，丙酮、四氢呋喃、乙腈等等)中加入包括反应性氨基酸的溶液，并在大约0℃到大约40℃的温度下通过搅拌大约1-24小时(以上)使式XIX化合物与反应性氨基酸之间发生反应。可以通过用适当的溶剂(例如，乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、MEEK、异丁基甲基酮、TBDMK、卤化溶剂或其任一化学同等物)从水相中提取来分离式III化合物。

根据本发明，化合物XIX和反应性氨基酸的比例可以是不同的，在大约2∶1到1∶2的范围内变化，或者更具体的，该比例大约是1∶1.1。

根据本发明，水相可以在用适当的溶剂(例如，乙酸乙酯)提取以前进行酸化。水相的酸化作用可以通过用强酸(例如，HCl、磷酸、硫酸、三氟乙酸溶液，等等)将pH值调节到小于2来进行。

根据本发明，适当的溶剂可以被蒸发从而提供一种基本上纯的式III化合物粉末。

一种实例性氨基酸可能包括，例如，下式化合物：

根据本发明，X’，Y’，R₂，R₃，R₄，和R₅如这里的定义，且可以与上面提到的结构式相同。

根据本发明的一种实施方案，更具体的，R3可以是具有式R₃A-CO-的基团，其中R3A基团可以选自，例如，由具有1到6个碳原子的直链或支链烷基基团(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、叔丁基-CH₂-等等)，具有1到6个碳原子的烷氧基基团所组成的组中。根据本发明，R3A基团可以是例如，一种具有1到6个碳原子的直链烷基，或者更具体的，可以是甲基、乙基或丙基。

跟据本发明其他的实施方案，更具体的，R₂可以是一种二苯基甲基基团(用X’和/或Y’取代的或未被取代的)。

在其他方面，本发明涉及一种改进的合成这里所描述的式IIa化合物的方法，其中，R₁是(HO)₂P(O)且其中R₃是CH₃OCO，该方法包括使用具有下述结构式

的反应性氨基酸酰化式XIV化合物的步骤

根据本发明，X，Y，X′，Y′，n，R₄，R₅和R₆如这里的定义，且可以与上述结构式相同。

因此，当X，Y，X′，Y′，n，R₄，R₅和R₆包括一种反应性基团(例如，-NH₂等等)时，在这里应当被理解的是，一种保护基团，例如，一种氨基甲酸盐(例如，BOC)、一种氨基化合物(例如，Ac)、一种磷酸盐(例如，-P(O)(OEt)₂，在合成过程中可以瞬时被附着)。

因此，当X和/或Y是例如NR₄R₅时，R₄和/或R₅也可以是一种保护基团，这种保护基团选自由例如，一种氨基甲酸盐(例如BOC(叔-丁氧基羰基))、一种氨基化合物例如乙酰基)、一种磷酸盐(例如，-P(O)(OEt)₂，该化合物在合成过程中瞬时存在，且可以在水解过程中被转换成一种NH₂基团。

该酰化作用步骤可以在大约0℃到大约40℃的温度范围内(例如，从大约0℃到大约30℃)进行。更具体的，该酰化步骤可以通过a)增加包括式XIV化合物的水溶液的碱度(例如，使用一种碱，例如，氢氧化钠)，使碱度增加到大约pH 7到pH 10，和b)向双极性的质子惰性溶剂(例如，丙酮、四氢呋喃、乙腈或其同等物)中加入包括反应性氨基酸的溶液，并在大约0℃到大约40℃的温度下通过搅拌大约1-24小时(以上)使式XIV化合物与反应性氨基酸之间发生反应。可以通过用适当的溶剂(例如，乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、MEEK、异丁基甲基酮、TBDMK、卤化溶剂或其任一化学同等物)从水相中提取来分离式IIa化合物。

根据本发明，适当的溶剂可以被蒸发从而提供一种基本上纯的式IIa化合物粉末。

根据本发明R₄和R₅可以是相同的或不同的，例如，可以是H或叔-丁氧基羰基等等。

根据本发明的一种实施方案，具有式IIIB的PL-461化合物

可以使用一种方法进行合成，这种方法包括使用一种结构式为的反应性氨基酸酰化式XIX化合物的步骤：

该酰化作用步骤可以在大约0℃到大约40℃的温度范围内(例如，从大约0℃到大约30℃)进行。更具体的，该酰化步骤可以通过a)增加包括式XIX化合物的水溶液的碱度(例如，使用一种碱，例如，氢氧化钠)，使碱度增加到大约pH 7到pH 10，和b)向双极性的质子惰性溶剂(例如，丙酮、四氢呋喃、乙腈或其同等物)中加入包括反应性氨基酸的溶液，并在大约0℃到大约40℃的温度下通过搅拌大约1-24小时(以上)使式XIX化合物与反应性氨基酸之间发生反应。可以通过用适当的溶剂(例如，乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、MEEK、异丁基甲基酮、TBDMK、卤化溶剂或其任一化学同等物)从水相中提取来分离PL-461化合物。

根据本发明，适当的溶剂可以被蒸发从而提供一种基本上纯的PL-461化合物粉末。

进一步根据本发明，具有下式结构的PL-462化合物：

可以通过使用一种方法来合成，这种方法可以包括将PL-461化合物的游离酸与一种钠碱反应得步骤。其他的碱金属盐可以通过用相当的碱金属处理PL-461化合物而制备。同样根据本发明，二价金属例如Ca、Mg、Zn、等等(例如，作为醋酸盐形式)可能用来制备相应的PL462-盐。

更具体的，本发明涉及制备式IIIB(PL-461)化合物的方法：

该方法可能包括以下步骤：

a)使用例如，二缩原磷酸，多聚磷酸，多聚磷酸酯，三甲基甲硅烷聚磷酸盐，含磷的氯氧化物或其同等物，在一种有机碱(例如，叔胺(例如吡啶，等等))存在的条件下，在一种双极性的质子惰性溶剂(例如，甲基异丁基酮，丙酮，等等)中使式XVII化合物磷酸化

b)在浓缩的盐酸盐存在的情况下水解a)步骤所得化合物，从而产生一种水可溶的磷酸单酯的盐酸盐，和；

c)使用这里描述的合适的反应性氨基酸使包括在一种水溶液中的步骤b)所得化合物酰化，从而提供式IIIB磷酸单酯盐

根据本发明，双极性的质子惰性溶剂可以是，例如，甲基异丁基酮或丙酮。

根据本发明，合适的反应性氨基酸可以是，例如，具有下面结构式的化合物：

根据本发明另一种实施方案，可以使用一种方法合成式PL-515化合物

该方法包括使用具有结构式为

的反应性氨基酸酰化式XIX’化合物的步骤

该酰化作用步骤可以在大约0℃到大约40℃的温度范围内(例如，从大约0℃到大约30℃)进行。更具体的，该酰化步骤可以通过a)增加包括式XIX’化合物的水溶液的碱度(例如，使用一种碱，例如，氢氧化钠)，使碱度增加到大约pH 7到pH 10，和b)向双极性的质子惰性溶剂(例如，丙酮、四氢呋喃、乙腈或其同等物)中加入包括反应性氨基酸的溶液，并在大约0℃到大约40℃的温度下通过搅拌大约1-24小时(以上)使式XIX’化合物与反应性氨基酸之间发生反应。可以通过用适当的溶剂(例如，乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、MEEK、异丁基甲基酮、TBDMK、卤化溶剂或其任一化学同等物)从水相中提取来分离PL-515化合物。

根据本发明，化合物XIX’和反应性氨基酸的比例可以是不同的，在大约2∶1到1∶2的范围内变化，或者更具体的，该比例大约是1∶1.1。

根据本发明，水相可以在用适当的溶剂提取以前进行酸化。水相的酸化作用可以通过用强酸(例如，HCl、磷酸、硫酸、三氟乙酸溶液，等等)将pH值调节到小于2来进行。

根据本发明，适当的溶剂可以被蒸发从而提供一种基本上纯的PL-515化合物粉末。

按照针对PL-462的描述可以制备PL-515的碱金属盐。

作为选择，PL-515可以通过选择性的氟化PL-461化合物来制备(例如，使用一种亲电子氟化化合物)。

本发明在进一步的方面，提供了新型的中间体，这种新型的中间体的合成及其在制备基于赖氨酸的化合物中的应用，以及这种新型中间体的衍生物和药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明设计式XV’中间体，这种XV’中间体在制备这里所描述的一些化合物，包括他们的衍生物或药学上可接受的盐的过程中是有效的；

其中，n可以是3或4；

其中，X和Y可以是相同的或不同的，选自，例如，由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支d链烷基基团，具有3到6个碳原子的环烷基基团，F、Cl、Br、I、-CF₃、-OCF₃、-CN、-NO₂、-NR₄R₅、-NHCOR₄、-OR₄、-SR₄、-COOR₄、-COR₄和-CH₂OH所组成的组中，或者X和Y一起定义为一种亚烃基二氧基基团，选自由式-OCH₂O-的亚甲基二氧基基团和式-OCH₂CH₂O-的乙烯基二氧基基团所组成的组中，

其中，R₄和R₅可以是相同的或不同的，可以选自，例如，由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基、具有3到6个碳原子的支链烷基、一种具有3到6个碳原子的环烷基和一种保护基团，这种保护基团选自由例如，一种氨基甲酸盐(例如BOC(叔-丁氧基羰基))、一种氨基化合物例如乙酰基)、一种磷酸盐(例如，-P(O)(OEt)₂所组成的组中；

其中，R₄’和R₅’可以是相同的或不同的，可以选自，例如，由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基、具有3到6个碳原子的支链烷基、一种具有3到6个碳原子的环烷基和一种保护基团，这种保护基团选自由例如，一种氨基甲酸盐(例如BOC(叔-丁氧基羰基))、一种氨基化合物例如乙酰基)、一种磷酸盐(例如，-P(O)(OEt)₂所组成的组中；

因此，本发明提供了一种式XV’化合物，其中，更具体的，n可以是4。

本发明还提供了一种式XV’化合物，其中，X和Y可以是相同的或不同的，更具体的，可以选自由甲基、乙基、氢、氟、氯、溴、碘和-NR₄R₅所组成的组中。

根据本发明，R₄或R₅中的至少一个是一种保护基团。

根据本发明，X和Y可以是相同的或不同的，例如，可以是氢、氟或NH₂。

根据本发明，R₄和R₅可以是相同的或不同的，例如，可以是氢、或一种保护基团。

本发明还提供了一种式XV’化合物，其中R4’和R5’可以是相同的或不同的，例如，可以选自由氢和一种保护基团所组成的组中。

本发明进一步提供了一种式XV’化合物，更具体的，其中，R₆可以选自由具有1到6个碳原子的直链烷基和具有3到6个碳原子的支链烷基所组成的组中。根据本发明R₆可以是例如，异丁基。

例如，本发明化合物包括，但不仅限于，如下化合物：

-一种式XV’化合物，其中，其中n是4，X是NH₂，Y是H或F，X′是H，Y′是H，R₄’是H，且R₅’是H，R₆是异丁基；

-一种式XV’化合物，其中n是4，X是4-NH₂，Y是H，X′是H，Y′是H，R₄’是H，且R₅’是H，R₆是异丁基；

-一种式XV’化合物，其中n是4，X是4-NH₂，Y是3-F，X′是H，Y′是H，R₄’是H，且R₅’是H，R₆是异丁基；

-一种式XV’化合物，其中n是4，X是4-NH₂，Y是H或F，X′是H，Y′是H，R₄’是H，且R₅’是一种保护基团，R₆是异丁基；

-一种式XV’化合物，其中n是4，X是NH₂，Y是H或F，X′是H，Y′是H，R₄’是H，且R₅’是H，R₆是异丁基；

-一种式XV’化合物，其中n是4，X是4-NH₂，Y是H，X′是H，Y′是H，R₄’是H，且R₅’是一种保护基团，R₆是异丁基；

在其他方面，本发明涉及式XIV中间体，该中间体对这里所描述的一些化合物，包括他们的衍生物及药学上可接受的盐的生产是有效的：

其中，n可以是3或者4，

其中，X和Y可以是相同的或不同的，选自，例如，由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，具有3到6个碳原子的环烷基基团，F、Cl、Br、I、-CF₃、-OCF₃、-CN、-NO₂、-NR₄R₅、-NHCOR₄、-OR₄、-SR₄、-COOR₄、-COR₄和-CH₂OH所组成的组中，或者X和Y一起定义为一种亚烃基二氧基基团，选自由式-OCH2O-的亚甲基二氧基基团和式-OCH₂CH₂O-的乙烯基二氧基基团所组成的组中，

其中R₆可以选自，例如，由具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，环烷基烷基基团所组成的组中，其中环烷基烷基基团在其环烷基部分具有3到6个碳原子，在其烷基部分具有1到3个碳原子，且

其中，R₄和R₅可以是相同的或不同的，可以选自，例如，由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基、具有3到6个碳原子的支链烷基、一种具有3到6个碳原子的环烷基和一种保护基团所组成的组中，这种保护基团选自由例如，一种氨基甲酸盐(例如BOC(叔-丁氧基羰基))、一种氨基化合物例如乙酰基)、一种磷酸盐(例如，-P(O)(OEt)₂所组成的组中；

因此，本发明提供了一种式XIV化合物，其中更具体的，n可以是4。

本发明还提供了式XIV化合物，其中，X和Y可以是相同的或不同的，更具体的，可以选自由甲基、乙基、氢、氟、氯、溴、碘和-NR₄R₅所组成的组中。

根据本发明，R₄或R₅中的至少一个是一种保护基团。

本发明进一步提供了一种式XIV化合物，更具体的，其中，R₆可以选自由具有1到6个碳原子的直链烷基和具有3到6个碳原子的支链烷基所组成的组中。根据本发明R₆可以是例如，异丁基。

在另一方面，本发明涉及式XV中间体，该中间体对这里所描述的一些化合物，包括他们的衍生物及药学上可接受的盐的生产是有效的：

其中，n可以是3或者4，

其中，Y可以选自，例如，由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，具有3到6个碳原子的环烷基基团，F、Cl、Br、I、-CF₃、-OCF₃、-CN、-NO₂、-NR₄R₅、-NHCOR₄、-OR₄、-SR₄、-COOR₄、-COR₄和-CH₂OH所组成的组中；

其中，R₄和R₅可以是相同的或不同的，可以选自，例如，由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基、具有3到6个碳原子的支链烷基、一种具有3到6个碳原子的环烷基和叔-丁氧基羰基所组成的组中。

因此，本发明提供了一种式XV化合物，更具体的，其中，n可以是4。

本发明还提供了一种式XV化合物，更具体的，其中Y可以选自由甲基、乙基、氢、氟、氯、溴、碘和-NR₄R₅所组成的组中。

根据本发明，Y可以是，例如氢、氟、氯或溴。更具体的，Y在可以在位置3处。例如，Y可以是3-F。

本发明还提供了一种式XV化合物，更具体的，其中R₆可以选自由具有1到6个碳原子的直链烷基和具有3到6个碳原子的支链烷基所组成的组中。根据本发明R₆可以是例如，异丁基。

在进一步的方面，本发明涉及式XVI的中间体，该中间体对这里所描述的一些化合物，包括他们的衍生物及药学上可接受的盐的生产是有效的：

本发明还提供了一种式XVI化合物，更具体的，其中Y可以选自由甲基、乙基、氢、氟、氯、溴、碘和-NR₄R₅所组成的组中。

根据本发明，Y可以是，例如氢、氟、氯或溴。

本发明还提供了一种式XVI化合物，更具体的，其中R₆可以选自由具有1到6个碳原子的直链烷基和具有3到6个碳原子的支链烷基所组成的组中。根据本发明R₆可以是例如，异丁基。

根据本发明的一种实施方案，更具体的，涉及一种式XIX中间体：

在依旧另一个方面，本发明涉及式XIV、XV、XV’、XVI、XIX和/或XIX’所示中间体中至少一种中间体在制备一种药物(或药物组合物)中的应用，所述药物包括这里所描述的至少一种化合物及其衍生物或药学上可接受的盐。

术语“人类免疫缺陷性病毒蛋白酶”和“人类免疫缺陷性病毒天冬氨酰基蛋白酶”可以互换使用并包括由人类免疫缺陷性病毒1或2型所编码的天冬氨酰基蛋白酶。

术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的助剂”和“生理上可接受的媒介物”涉及一种无毒载体或助剂，这种无毒载体或助剂可以与本发明的一种或一种以上化合物一起给患者给药，且该无毒载体或助剂不会破坏化合物的药理活性。

一种“药学上可接受的衍生物”是指本发明化合物或其他任意化合物的药学上可接受的任意盐(例如，铵盐等等)、酯、或这种酯的盐，这些衍生物在对受体给药后能够提供(直接或间接的)本发明化合物，或其具有抗病毒活性的代谢物或残余物。

应当被理解的是，“具有1到6个碳原子的直链烷基”包括，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。

应当被理解的是，“具有3到6个碳原子的支链烷基”包括，例如但不仅限于，异丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基等等。

应当被理解的是，“具有3到6个碳原子的环烷基”包括，例如但不仅限于，环丙基、环丁基、环戊基、环环己基(即，C₆H₁₁)。

术语“药学上可接受的盐”涉及碱加成盐和酸加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”的表述是指对基础化合物或其任意的中间体使用任意一种无毒性的有机或无机酸加成盐。能够形成适当的盐的实例性无机酸包括盐酸、溴化氢、硫酸和磷酸、以及酸性金属盐，例如，正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。能够形成适当的盐的实例性有机酸包括单羧酸、二羧酸和三羧酸。这种酸的例子是，例如，醋酸、乙二醇酸、乳酸、焦葡萄酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、氢氧基顺丁烯二酸、安息香酸、羟基安息香酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基安息香酸、p-甲苯磺酸、和例如甲磺酸和2羟基乙烷磺酸。这种盐可以以水合物的形式存在或以基本上无水的形式存在。

″药学上可接受的碱加成盐″的表述是指对基础化合物或其任意的中间体使用任意一种无毒性的有机或无机碱加成盐。能够形成适当的盐的实例性碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、或氢氧化钡；氨、和脂肪族有机胺、脂环族有机胺或芳香族有机胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。可以使用单碱性盐或者双碱性盐形成这些化合物。

衍生自合适的碱的盐包括碱金属盐(例如钠盐)、碱土金属盐(例如镁盐)、铵盐和N-(C_1-4烷基)4⁺盐。

本发明的化合物包含一个或多个不对称碳原子，因此，以消旋体和消旋体混合物、单一对映体、非对映异构体混合物和单独的非对应异构体的形式存在。有这些化合物所形成的所有的这些同分异构体明确地包括在本发明的范围之内。每个立体碳可以是R构象或S构象。

本发明的化合物药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机酸和有机酸、无机碱和有机碱的盐。这种酸性盐的例子包括：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、安息香酸盐、苯磺酸盐、酸式硫酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、重葡萄糖酸盐、十二烷基氢硫酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖基庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘基磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、pectinate、高氯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。

本发明还预见了这里所描述的任意包含碱性氮基团的化合物的季铵化作用。可以使用本领域普通技术人员已知的任意一种试剂对碱性氮进行季铵反应，这些试剂包括，低级烷基卤代物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯代物、溴化物和碘化物；二烃基硫酸盐，包括二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐、二丁基硫酸盐和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；和芳烷基卤化物，包括苯甲基溴化物和苯乙基溴化物。通过这种季铵化作用可以获得可溶于水的或可溶于油的或可分散的产品。

应该被理解的是，如果本发明关于细节特征(例如，温度、浓度、时间等等)方面提到″范围″或″物质组″的话，本发明涉及并明确的整合这里提到的所有亚范围或亚组的每一个具体成员和其结合体。如此，任一具体范围或具体基团应该被理解为关于整个范围或组中每个独立的成员以及该范围或该组所包括的每个可能的亚范围或亚组的缩写方式，同样的这也适用于任意亚范围或亚组。如此、例如、

-关于碳原子数目，所提到的碳原子的数目范围在1到6之间，应该被理解为将每个单独的碳原子数目以及亚范围都整合在本发明范围内，例如，1个碳原子、3个碳原子、4到6个碳原子等等。

-关于反应时间，时间在1到24个小时或更多，应该被理解为在1到24小时之内的每个单独的时间以及亚范围，包括1小时和24小时，都被明确地整合在本发明范围内，例如，1.5小时、12小时、22.25小时，等等，

-从大约0℃到大约40℃的温度范围，应该被理解为在0℃到40℃之间的每个单独的温度以及亚范围，包括0℃和40℃，都被明确地整合在本发明范围内，例如4℃、4.5℃、、20℃、22℃、32.7℃，等等。

-大约0℃到大约40℃的温度范围还包括，例如，在大约0℃到35℃之间的范围、在大约0℃到大约30℃之间的范围、在大约0℃到大约22℃之间的范围、在大约10℃到大约25℃之间的范围等等。

-且，关于其他参数，例如浓度、元素等等也是一样的。

在这里尤其应该被理解的是，每个结构式所表示的化合物，包括其所描述的每个单独的化合物以及该化合物可能的种类、亚组或亚类，无论这一类或这一亚类化合物是否被明确定义为包括特定的化合物，或者被定义为不包括某些特定的化合物或其结合；例如，可以按照如下方式阅读式(例如，式I)的排斥性定义：倘若A或B中的一个是COOH，另一个是H时，-COOH不能在4′位点。

在这里，还应该被理解的是″g″或″gm″是指克重量单位，“C”或“℃”是指摄氏温度单位。

附图说明

在描述了本发明实例性实施方案的附图中

图1是一种PL-462化合物在水溶液中的显微镜图(放大200X)，和；

图2代表了PL-462化合物用氢氧化钠滴定的滴定曲线。

具体实施方式

使用常用的方法和可以方便的从市面上购得的起始材料来制备本发明的化合物。下面列出了这些方法的具体描述。但是，在下面的方案2B、2C和2D更具体的描述了改进的方法。

方案1描述了一种制备衍生自一元醇(参见I)磷酸单酯盐III的普通实施例(参见本发明实施例部分作为该合成方法具体例子的实施例1(步骤G和步骤H))，这种磷酸单酯盐III是一种人类免疫缺陷性病毒蛋白酶抑制剂。

注意：

a)R₂和R₃如这里的定义。

磷酸单酯盐III的合成方法可以使用一种人类免疫缺陷性病毒天冬氨酰基蛋白酶抑制剂(I’，参见美国专利第6,632,816号(看作I))作为起始材料。在用位于四氢呋喃和三乙基磷酸盐的混合物中的二乙基氯代磷酸盐和氢化钠处理之后，能够得到较高产率的二乙基磷酸三酯II，然后，加入位于二氯甲烷(DCM)中的三甲基硅烷，得到很好到非常好的产率的化合物III。

方案1A代表了另一个制备衍生自一元醇(参见IA)的磷酸单酯盐IIIA的普通的实施例这种磷酸单酯盐IIIA是一种人类免疫缺陷性病毒蛋白酶抑制剂。

注意：

a)n，X，Y，R₂，R₃和R₆如这里的定义。

如这里描述的方法进行磷酸单酯盐IIIA的合成，从而制备III(方案1)。

方案2A描述了一种使用不同的方法，从(3S)-3-异丁基氨基-六氢氮杂卓-2-酮(IV)制备磷酸单酯盐III的普通实施例，这种磷酸单酯盐III是一种人类免疫缺陷性病毒蛋白酶抑制剂。

注意：

a)R2和R3如这里的定义。

如方案2A所示，从(3S)-3-异丁基氨基-六氢氮杂卓-2-酮(IV)经过七步反应可以得到磷酸单酯盐衍生物III。开始，使用4-乙酰氨基苯磺酰氯在位于二氯甲烷中的三乙胺存在的情况下磺酰化(3S)-3-异丁基氨基-六氢氮杂卓-2-酮(IV)从而得到非常好产率的化合物V。使用二-叔-丁基-焦碳酸盐和在乙腈中的DMAP处理化合物V可以定量的得到衍生物VI。使用在乙醇溶液中的硼氢化钠打开还原环从而产生很好产率的重要的中间体VII。使用在四氢呋喃和三乙基磷酸盐的混合物中的二乙基氯代磷酸酯和氢化钠处理后能够得到很好产率的二乙基磷酸酯VIII。使用乙醇中的盐酸除去BOC保护基团，从而得到定量的化合物IX(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，第三版，John Wiley & Sons，Inc.1999)。然后，使用不同的合成氨基酸在1-氢氧基苯并三唑(HOBt)和盐酸1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳化二亚胺(EDAC)存在的条件下耦合中间体IX上存在的游离氨基基团，从而得到很好到非常好产率的衍生物II。最后，加入位于二氯甲烷(DCM)中的三甲基硅烷，得到很好到非常好的产率的化合物III。

做为选择，已经发现，在与中间体VII进行反应时，在水解氨基甲酸盐基团之后和酰化所得游离伯胺之后，使用含磷的氯氧化物只经过3个步骤就能够提供磷酸单酯盐III。这种改进的方法得到III的产率为50-55％(方案2B)。

从工业观点来看，该方法提供了一种更为有效的，价格比较低廉、不复杂和较短的过程，用于制备III，且该过程使用的化学品对环境的损害较少。

用含磷的氯氧化物在有碱参与的情况下，代表性的，在有有机碱，例如吡啶参与的情况下，在双极性质子惰性溶剂，例如甲基异丁基酮或丙酮中进行VII的磷酸化作用。回收得到产率在70％到80％之间的化合物XVIII。

例如，在甲基异丁酮中，在50℃下，或者在甲基叔丁基酮中，在55℃下，在浓盐酸存在的情况下进行该氨基甲酸盐保护基团的水解作用，可以以很好或非常好的产率得到磷酸单酯盐XIX的水溶性盐酸盐。如Anderson等人在J.Am.Chem.Soc.1964，1839中所述，在水相环境下，用一种氨基酸进行XIX的酰化作用，可以以很好的产率提供化合物III。甲基叔丁基酮溶剂的使用可以促进这种中间体从水相中的直接萃取。

上述pH控制的水溶液可以使用，例如2-甲氧基羰基氨-3，3-联苯-丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯来处理。通过使用稀释的盐酸进行酸化作用将化合物PL-461游离酸从反应混合物中沉淀出来。最终，可以通过在1％氯化钠水溶液中，在pH值为9-10(81％产率)时重结晶粗品PL-461游离酸来获得PL-461(Na)₂。

方案2C介绍了一种基于方案2B中描述的常用合成方法合成具体化合物，(1-{5-[4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基的]-6-膦酰氧基-己胺甲酰基}-2，2-联苯-乙基)-氨基甲酸甲酯(IIIB：PL-461)的方法。

方案2D表示在合成这里描述的基于赖氨酸的化合物时式XV中间体化合物的使用。

由于使用二乙基磷酰氯对中间体(化合物I)进行彻底的磷酸化作用是非原子经济性的，因此，合成方案2B、2C和2D比合成方案1更为优选。此外，随着所得中间体四个酯基的水解除去和N-去磷酸化作用，在大量的二氯甲烷中产生过度的腐蚀作用和有害的溴化三甲基硅烷(每公斤处理的产品产生高达4L)。因此，这种中间体的分离和纯化在技术上是复杂的。

方案3介绍二苯甲基衍生物：(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基的]-6-羟基-己胺甲酰基}-2，2-联苯-乙基)-氨基甲酸甲酯(PL-100)向其氟化磷酸单酯钠盐类似物XI的转化作用。这种反应顺序可能用来生产任何一种其他的相似化合物(化合物)，所述相似化合物由本发明所描述的未被取代的(或取代的)二苯甲基、1-萘基、2-萘基、联苯和9-蒽基基团制成。

使用位于乙腈中的SelectfluorTM(选择性氟化剂)处理PL-100，从而以38％的产率得到衍生物X。按照之前在方案1和2A中描述的方法进行该磷酸单酯盐基团的引入。首先，经过用位于四氢呋喃和磷酸三乙酯混合物中的二乙基氯代磷酸和氢化钠处理，可以以很好的产率得到这种二乙基磷酸三酯中间体。其次，加入在二氯甲烷(DCM)中的三甲基硅溴化物，从而以很好到非常好的产率得到磷酸单酯盐化合物。使用氢氧化钠溶液处理磷酸单酯盐可以以很好的产率方便地获得最终产品XI。

方案4说明了一种普通的，用于在两步反应顺序中将磷酸三酯II转化成其氟化类似物XIII的例子。这种普通的例子表示了能够用于合成本发明氟化物的第二途径。在这种情况下，氟原子被增加到磷酸三酯II上而不是通式I的伯醇衍生物或更具体地说，方案3所示的PL-100上。这种作为选择的反应顺序可以用来生产任何一种其他的相似化合物，这种相似化合物由本发明所描述的未被取代的(或取代的)二苯甲基、1-萘基、2-萘基、联苯和9-蒽基基团制成。

注意：

a)R₂和R₃如这里的定义。

简要地说，使用在乙腈中的SelectfluorTM(选择性氟化剂)处理衍生物II能够以很好的产率产生衍生物XII。然后，加入在二氯甲烷(DCM)中的三甲基硅溴化物，从而以很好到非常好的产率得到磷酸单酯盐化合物XIII。使用之前方案3中描述的方法可以方便的将最终产品XIII转化城磷酸单酯钠盐类似物。

所属技术领域的普通技术人员可以理解的是，上述合成方案并没有列出合成本申请所述并要求保护的化合物的全部方法，只是代表这些合成方法的例子。其他的方法对所属技术领域的普通技术人员来讲是显而易见的。

本发明化合物可以通过加入适当的官能团进行修饰，从而增加选择的生物性质。这些修饰在本领域内是已知的，且包括能够增加对给定的生物系统(例如，血、淋巴系统、中枢神经系统)的生物浸透性的修饰，能够增加口服有效性的修饰，能够增加溶解度从而允许注射给药、改变新陈代谢和改变排出速率的修饰。

正如以上的讨论，这种新型化合物可以释放一种活性成分，这种活性成分能够作为优秀的天冬氨酰基蛋白酶配位体，例如人类免疫缺陷性病毒-1蛋白酶配位体。因此，这些化合物通过释放该活性成分能够靶向并且抑制复制的后期作用，即通过人类免疫缺陷性病毒编码的蛋白酶进行的病毒的聚蛋白质的过程。通过测定细胞外p24抗原的数量实验可以确定，在几天的时间内，本发明的化合物具有有效抑制人类免疫缺陷性病毒-1病毒感染永生的人T细胞的能力；病毒复制的一种特异性标记物(参见，Meeket al.，Nature，343，pp.90-92(1990))。

除了他们在预防或治疗人类免疫缺陷性病毒或人类嗜T细胞病毒(HTLV)感染方面的应用之外，本发明化合物还可以用作其他病毒的抑制剂或干扰剂，所述的其他病毒是指在其生命循环中使用类似于人类免疫缺陷性病毒或人类嗜T细胞病毒天冬氨酰基蛋白酶的天冬氨酰基蛋白酶的病毒。这种化合物通过抑制天冬氨酰基蛋白酶能够抑制病毒聚蛋白质前体的蛋白水解过程。由于天冬氨酰基蛋白酶对生产成熟病毒粒子是必不可少的，对这种过程的抑制作用通过抑制传染性病毒粒子的产生和复制有效地妨碍了病毒的传播，尤其对于急性的和慢性的感染细胞。本发明化合物有效的抑制了天冬氨酰基蛋白酶，因而阻断天冬氨酰基蛋白酶催化肽键水解作用的能力。

本发明化合物可以用于传统的人类免疫缺陷性病毒、人类嗜T细胞病毒及其他病毒感染的治疗或预防过程中，其中，所述其他病毒包括在其生命(复制)循环中包括天冬氨酰基蛋白酶的病毒。本领域普通技术人员从有效的方法和技术中可以选择治疗方法、剂量水平和需要量。例如，本发明化合物可以与一种药学上可接受的添加剂结合，对感染病毒的病人以药学上可接受的方式给药有效剂量，从而减轻病毒感染的严重程度。

做为选择，本发明化合物可以在疫苗中使用，以及在相当长的时期内保护个体不被病毒感染的方法中使用。该化合物可以单独或与本发明其他化合物一起在疫苗中使用，使用方式与传统的疫苗中蛋白酶抑制剂或蛋白酶抑制剂衍生物的使用方式一致。例如，本发明的一种化合物可以与药学上可接受的添加剂相结合，或与通常在疫苗中使用的传递系统相结合，并给药预防有效量，从而在相当长的时间内保护个体免受病毒感染，例如人类免疫缺陷性病毒感染。同样地，在哺乳动物中，本发明新型化合物(在生理学可分裂的单元上的分裂)可以作为治疗或预防病毒感染，包括人类免疫缺陷性病毒感染的试剂给药。

本发明化合物可以对健康的或人类免疫缺陷性病毒感染的病人(开始出现爱滋病症状之前或之后)以单一的试剂或与其他抗病毒剂结合给药，所述其他抗病毒剂能够打扰人类免疫缺陷性病毒的复制周期。通过将本发明化合物与能够在病毒生活周期中靶向不同作用的抗病毒剂一起给药，能够加强化合物的治疗效果。举例来说，共同给药的抗病毒剂可以是靶向病毒生活周期早期作用的抗病毒剂，例如附着到细胞受体上并进入细胞，反转录作用并且整合病毒DNA成为细胞DNA。靶向早期循环作用的抗病毒剂包括聚硫酸化多糖、sT4(可溶解的CD4)及其他能够阻断病毒与CD4受体在CD4耐受T淋巴细胞及其他CD4(+)细胞上结合的化合物、或抑制病毒被膜与细胞质膜融合的化合物、和去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、叠氮胸苷(AZT)和能够抑制反转录作用的拉米夫定(3TC)。例如另外的蛋白酶抑制剂也可以与本发明化合物一起使用。其他的抗逆转录病毒和抗病毒药也可以与本发明化合物共同给药提供治疗，用于基本上减少或除去病毒传染性和与此有关的症状。其他抗病毒剂的例子包括丙氧鸟苷、磷酰基甲酸三钠、依氟鸟氨酸、三氮唑核苷、无环鸟苷、α干扰素和三甲氨喋呤。另外，可以使用其他种类的药物来加强本发明化合物的效果，例如病毒脱外被抑制剂、Tat或Rev转移活化蛋白质抑制剂、病毒整合酶的反义分子或者抑制剂。该化合物还可以与其他人类免疫缺陷性病毒天冬氨酰基蛋白酶抑制剂共同给药。此外，可以发现，本发明化合物与任何一种其他的药物(其他的抗病毒化合物、抗生素、止痛药、等等。)共同给药都是有效的。

根据本发明，由于每个联合给药的组成试剂在人类免疫缺陷性病毒复制的不同位点上起作用，联合治疗在抑制人类免疫缺陷性病毒复制方面能够发挥一种协同效应。通过利用这种联合给药，达到理想的治疗或预防效果所需的给定的常规抗逆转录病毒试剂的剂量与单一给药时达到同样治疗或预防效果的剂量相比有显著的降低。这种联合给药可以减少或除去传统单一抗试剂疗法的副作用，同时不干扰这些试剂的抗逆转录病毒活性。这种联合给药还可以增加常规试剂的效力且不增加与其有关的毒性。本发明所包括的联合给药治疗包括，例如，将本发明化合物与叠氮胸苷(AZT)、拉米夫定(3TC)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)或其他的反转录酶抑制剂一起给药。

做为选择，本发明的化合物还可以与其他的人类免疫缺陷性病毒蛋白酶抑制剂，例如Ro 31-8959(沙奎那维(Saquinavir)；罗氏化学)、L-735,524(茚地那韦(Indinavir)；默克公司)、AG-1343(奈非那韦(Nelfinavir)；Agouron)、A-84538(利托那韦(Ritonavir)；Abbott)，ABT-378/r(洛匹那韦(Lopinavir)；Abbott)、和VX-478(安普那韦(Amprenavir)；Glaxo)联合给药从而增加对多种病毒突变株或其他的人类免疫缺陷性病毒类似的种族成员的治疗或预防效果。

本发明化合物可以作为，例如，单一试剂给药或与逆转录病毒反转录酶抑制剂、或其他的人类免疫缺陷性病毒天冬氨酰基蛋白酶抑制剂联合给药。本发明化合物与逆转录病毒反转录酶抑制剂或人类免疫缺陷性病毒天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的联合给药可以发挥一种相当大的协同效应，从而防止、基本上减少、或完全地除去病毒传染性及其相关症状。

本发明化合物以允许R₁单元分裂释放蛋白酶抑制剂的方式或形式给药。本发明化合物还可以与例如，免疫调节剂(例如，溴匹立明、抗人α干扰素抗体、IL-2、GM CSF、甲硫氨酸脑啡肽、干扰素α、二乙基二硫代氨基甲酸钠、肿瘤坏死因子、纳曲酮和rEPO)抗生素(例如，异硫化羟酸羟乙基磺酸盐)或疫苗结合给药，从而防止或抗击感染以及与人类免疫缺陷性病毒感染有关的疾病，例如爱滋病和ARC。

当本发明化合物与其他试剂在联合治疗中给药时，他们可以顺序地或同时对患者给药。做为选择，根据本发明的药物组合物或预防组合物可以由一个或一个以上本发明化合物和其他治疗试剂或预防试剂相结合组成。

虽然本发明着重于使用这里公开的化合物来预防或治疗人类免疫缺陷性病毒感染，但是本发明的化合物还可以用作其他病毒的抑制剂，所述其他病毒是指在其生命循环中依靠相似的天冬氨酰基蛋白酶进行必须作用的病毒。这些病毒包括，但不仅限于，引起与爱滋病相类似的疾病的反向病毒，所述与艾滋病相类似的疾病例如猿猴免疫缺陷病毒、人类免疫缺陷性病毒-2、人类嗜T细胞病毒-I和人类嗜T细胞病毒-II。另外，本发明化合物还可以用于抑制其他天冬氨酰基蛋白酶，尤其是其他的人天冬氨酰基蛋白酶，包括血管紧张肽原酶和作为内皮素前体的天冬氨酰基蛋白酶。

在本说明书中，使用了下列缩写：

缩写代表意思

Ac 乙酰基

AcOH 乙酸

APCI 标准大气压下的化学电离

AIDS 获得性免疫缺陷综合症

AZT 3-叠氮基-3-脱氧胸腺嘧啶(叠氮胸苷)

BOC 苄氧基碳酰基

t-Butyl 叔-丁基

CAM 钼酸铵铈

DCM 二氯甲烷

DMAP N，N-二甲氨基吡啶

DMSO 二甲亚砜

DMF 二甲基甲酰胺

DNA 脱氧核糖核酸

EDAC 1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-基碳二亚胺盐酸盐

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

g 克

h 小时

HIV-1，-2 1型、2型人类免疫缺陷性病毒

HOBt 1-羟基苯并三唑

HPLC 高效液相色谱

HTLV-I，-III型、II型人类嗜T细胞病毒

IL-2 白细胞介素-2

Kg 千克

L 升

LC-MS 液相色谱-质谱连用

M 摩尔的，指一升溶液中包含一摩尔溶质的

MeOH 甲醇

mg 毫克

mp 熔点

min 分钟

MOC 甲氧基羰基

mol 摩尔

mL 毫升

mmol 毫摩尔

nm 纳米

nM 纳摩尔

po 口服的

rEPO 重组促红细胞生成素

TLC 薄层色谱

3TC 2′，3′-双脱氧-3-硫代胞嘧啶

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

实施例

本部分描述了基于赖氨酸的化合物的合成方法，这种基于赖氨酸的化合物能释放这里描述的人类免疫缺陷性病毒天冬氨酰基蛋白酶抑制剂。这些实施例只起到例证说明的作用，不能以任何方式看作是对本发明范围的限制。本部分介绍了本发明化合物1-10的具体的合成方法。

材料和方法

使用0.25毫米硅胶E.Merck 60 F254电镀板进行分析薄层色谱法(TLC)，并用指定的溶剂体系洗提。利用硅胶60(EMScience)与指定的溶剂体系在正气压下通过快速分离色谱进行制备色谱从而达到适当的洗提速率。通过将洗提过的电镀板(分析或制备)暴露到碘中进行该化合物的检测，用紫外线灯照射电镀板和/或在乙醇中的包含3％硫酸和1％乙酸的2％p-对甲氧基苯甲醛溶液处理电镀板，随后加热。做为选择，还可以用包含3％乙酸的在乙醇中的0.3％水合茚三酮溶液处理分析电镀板和/或用由20克(NH₄)₆Mo₇O₂₄和8.3克Ce(SO₄)₂多水合物在包含浓硫酸(90毫升)的水中(750毫升)组成的CAM溶液处理电镀板。

在装备有上C18柱、一种215液体处理组件和25毫升/分钟容量的单泵头泵的Gilson仪器上进行预备高效液相色谱。使用Gilson UniPoint系统软件操作高效液相色谱。

用于纯化试验化合物的半-制备高效液相色谱条件：

高效液相色谱系统：2Gilson#305-25毫升泵，用于注射和收集的Gilson#215液体处理器以及Gilson#155紫外-可见吸光度检测器，所有都是使用Gilson Unipoint V1.91软件控制的。

色谱柱：Alltech(#96053)Hyperprep PEP，C-18，

α，8μm，22×250mm

流量：15毫升/分钟

溶剂：A：H₂O；B：CH₃CN

梯度：在40分钟内B的浓度从25％变化到80％

检测器：吸光度；λ：210 & 265纳米

将原料溶于乙腈中使浓度在大约50到80毫克/每次运行大约注射2毫升。收集9毫升的部分在紫外线检测器中测定吸光度。

除非另有陈述，所有的起始材料都是通过商业途径购得的，例如，Aldrich公司或Sigma公司。

在Büchi 530熔点测定器的毛细管中确定熔点(mp)，且熔点是未修正过的。

使用APCI或电喷雾，以负式或正式在Hewlett Packard LC/MSD 1100系统中记录质谱。

在装备有反向或QNP探针的Bruker AMX-II-500上记录核磁共振(NMR)光谱。将样品溶解于含氘氯仿(CDCl3)、含氘的丙酮(丙酮d6)、含氘的甲醇(CD3OD)或含氘的二甲基亚砜(二甲亚砜-d6)，使用四甲基硅烷作为内标准获得数据。化学位移(.)用百万分之几(ppm)的单位表示，偶合常数(J)以赫兹(Hz)为单位表示，其中，s代表单峰、d代表二重峰、2d代表两个二重峰、dd代表双二重峰、t代表三重峰、q代表四重峰、quint.代表五重峰、m代表多重峰、br s代表宽的单峰。

制备通式I衍生物的具体的实施例

使用方案1到4总结的方法制备下列化合物。

实施例1A.(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-苯磺酰基)- 异丁基-氨基]-6-膦酰氧基-己基氨甲酰基}-2，2-二苯基- 乙基)-氨基甲酸甲酯(PL-461)

根据本发明方案1、2A制备标题化合物

步骤A.制备(3S)-3-异丁基氨基-六氢氮杂卓-2-酮(IV)

将L-α-氨基，-己内酰胺(22.0克)溶于冷的二氯乙烷(DCM，200毫升)中。缓慢的加入异丁醛(12.6克)并且搅拌直到放出的热量散出(在表面上形成水)。将冷溶液加入到位于二氯甲烷(0.5升)中的46.5克NaBH(OAc)₃粉末中。向溶液中加入乙酸(70毫升)。在20℃下搅拌微混浊的混合物4小时。向混浊的混合物中慢慢地加入500毫升2M NaOH溶液，使用浓缩的NaOH溶液调节pH值到11，随后进一步搅拌混合物20分钟。提取之后，用硫酸镁干燥二氯甲烷层并进行过滤和蒸发。从而获得油状物，并在静止过程中慢慢结晶(27.8克，85％)，在下一步中无须进一步纯化就可以使用。

¹H NMR(CDCl₃)：δ0.93(d，J＝6.5，3H)，0.97(d，J＝6.5，3H)，1.39(t，J＝9.8，1H)，1.47(m，1H)，1.78-1.65(m，2H)，2.00-1.93(m，2H)，2.32-2.2(m，2H)，2.38(t，J＝9.7，1H)，3.16(m，3H)，6.62(s，1H(NH)).mp 52-54℃(正己烷)。

通过向S-甲基苯甲基异氰酸盐在MeCN的溶液中加入固体将少量样品转变为S-甲基苄脲。核磁共振得到98％对映体过量(ee)。

步骤B.N-异丁基-N-(4-乙酰氨基苯磺酰)-L--氨基-.-己内酰胺(V)的制备

将N-异丁基-L-α-氨基-，-己内酰胺(IV)(4.1克游离碱)溶于二氯甲烷(200毫升)中并用4.0克三乙胺处理，随后用4-乙酰氨基苯磺酰氯(5.2克)处理。加入0.1克的二甲氨基吡啶并将混合物搅拌5小时。所得浓泥桨注入500毫升0.5M的HCl中并用力摇动。从双相性溶液中滤出固体并用丙酮洗涤，得到7.3克(87％)的洁净产品。

¹H NMR(DMSO-d₆)：^*0.93(d，J＝6.0，3H)，0.96(d，J＝6.0，3H)，1.39(t，J＝12.0，1H)，1.85-1.65(m，3H)，2.08-2.18(m和s，6H)，2.90-2.97(m，1H)，3.00-3.06(m，2H)，3.35(dd，J＝14.2，8.5，1H)，4.65(d，J＝8.7，1H)，6.3(s，1H)，7.42(d，J＝8.8，2H)，7.6(d，J＝8.8，2H).mp 230-233℃(EtOH).

步骤C.(3S)-3-{[4-(乙酰-叔-丁氧基羰基-氨基)-苯磺酰基]-异丁基-氨基}-2-氧氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(BOC活化)(VI)的制备

将4.2克N-异丁基-N-(4-乙酰氨基苯磺酰)-L-α-氨基，-己内酰胺(V)悬浮在30毫升MeCN中，进行简单的超声处理从而打碎大块不溶物。向白色的悬浮液中加入6.7克(3eq.)位于10毫升MeCN中的双叔丁基焦碳酸酯。用磁棒搅拌所得悬浮液，并加入120毫克的DMAP。几分钟之后，该溶液变成一种澄清的淡黄色液体。薄层色谱法(EtOAc)显示1产品Rf为0.9(起始物料Rf为0.4)。将溶液倒入20毫升蒸馏水中并用乙醚提取，用Na₂SO₄干燥并蒸发，产量为6.90克。将样品从己烷中重结晶。

¹H NMR(DMSO-d₆)：^*0.68(d，J＝6.0，3H)，0.85(d，J＝6.0，3H)，1.39(s，10H)，1.47(s，9H)，1.85-1.65(m，3H)，2.15(s，3H)，2.80(q，J＝4，1H)，3.10-3.36(m，2H)，4.01(d，J＝8.0，1H)，4.85(d，J＝8.7，1H)，7.32(d，J＝8.8，2H)，7.87(d，J＝8.8，2H).mp 123-124℃。

步骤D.(1S)-4-氨基-N-(5-氨基-1-羟甲-戊基)-N-异丁基-苯磺酰胺(VII-去保护)(还原环开启并去保护)

将3.0克(3S)-3-{[4-(乙酰-叔丁氧基羰基-氨基)-苯磺酰基]-异丁基-氨基}-2-氧-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(VI，步骤C)溶于40毫升EtOH中，随后加入750毫克NaBH₄。用热风干燥器暂时加热可以得到一种澄清的溶液。20分钟后薄层色谱法显示一个不均匀的斑点(EtOAc)。将溶液浓缩到一种糊状，倒入40毫升1N NaOH中并用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥有机相，并蒸发得到2.8克中间体产品(VII)；(1S)-{4-[(5-叔丁氧基羰基氨-1-羟甲-戊基)-异丁基-氨磺酰]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯(VII)。

将上述中间体产品溶于5毫升EtOH中并加入5毫升12NHCl。在几分钟内可观察到强烈的气体逸出。2小时后蒸发该溶液并用氢氧化钾使溶液呈碱性，并用EtOAc提取，得到产量为1.75克的白色粉末。

¹H NMR(DMSO-d₆)：^*0.82(m，6H)，0.97-1.12(m，2H)，1.15-1.30(m，3H)，1.57(m，1H)，1.84(m，1H)，2.40(t，J＝7.8，2H)，2.75(m，1H)，2.85(m，1H)，3.21(m，1H)，3.44(d，J＝6.4，2H)，5.92(br s，2H)，6.59(d，J＝8.0，2H)，7.39(d，J＝8.0，2H).

步骤E.(2s)-2-甲氧基羰基氨-3，3-联苯-丙酸的制备

向L-二苯基丙氨酸(241毫克，1.0mmol)(Peptech公司)在5毫升1N NaOH和0.5毫升饱和Na₂CO₃溶液(所得溶液pH值为10)中加入5毫升甲氧基羰基氧基琥珀酰亚胺(碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯甲酯)(180毫克，1.1mmol)。此后，在室温下搅拌该反应混合物2小时。用乙醚(10毫升)提取碱性溶液一次，且用1N HCl酸化水相。用20毫升EtOAc提取两次，用50毫升1N HCl洗涤结合的有机相。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发得到一种油，固化这种由产生250毫克(83％)的所需材料。这种衍生物在下一步中被使用。

步骤F.(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-羟基-己胺甲酰基}-2，2-联苯-乙基)-氨基甲酸甲酯(PL-100)

从(1S)-4-氨基-N-(5-氨基-1-羟甲基-戊基)-N-异丁基-苯磺酰胺(VII-去保护的)(步骤D)和(2S)-2-甲氧基羰基氨-3，3-联苯-丙酸(步骤E)，使用实施例3(步骤D)中描述的HOBt和EDAC的偶合过程制备标题化合物。最终获得的产品产量为67％(121毫克)。

LC-MS：625.3(M+H)⁺，95％纯度

¹H NMR(CD₃OD)：δ0.71-0.85(m，2H)，0.88(d，J＝6.3，5H)，0.91-0.96(m，2H)，1.29-1.34(m，1H)，1.41-1.52(m，1H)1.82-1.92(m，1H)，2.61-2.68(m，1H)，2.81-2.85(m，2H)，2.94-3.05(m，2H)，3.38-3.40(t，J＝5.0，1H)，3.50-3.51(m，1H)，3.52(s，3H)，4.28(d，J＝11.01H)，4.87(d，J＝11.0，1H)，6.69(d，J＝8.0，2H)，7.15-718(m，2H)，7.20-7.31(m，6H)，7.33(d，J＝7.9，2H)，7.47(d，J＝7.5，1H).

¹³C NMR(CD₃OD)：δ20.0，20.1，23.3，25.4，28.1，28.5，28.9，38.1，40.0，51.2，51.6，53.1，57.2，57.4，59.5，61.9，62.4，112.6，125.7，126.2，126.3，127.9，128.1，128.15，128.2，128.4，128.7，141.3，141.9，152.4，155.9，169.9，172.5.

步骤G.(1S，5S)-{1-[5-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-(二乙氧基-磷酰基氧基)-己基氨基甲酰]-2，2-联苯-乙基}-氨基甲酸甲酯的制备

在氮气条件下，PL-100化合物(步骤F的产品，203毫克，0.325毫摩尔)被溶于干燥的四氢呋喃(3毫升)和0.2毫升磷酸三乙酯中。在此温度下搅拌混合物15分钟，随后加入二乙基氯代磷酸(0.061毫升，0.423毫摩尔)。在0℃下加入氢化钠(在矿物油中浓度为60％)(17毫克，0.423毫摩尔)。在0℃下搅拌该溶液1小时，并在室温下搅拌12小时。向溶液中加入20毫升的多孔性芳香族聚合物微球(Amberlite XAD-2)且该珠粒彻底地与溶剂混合。向混合物中加入2毫升冰水，蒸发四氢呋喃。然后用100毫升蒸馏水洗涤珠粒6次，随后用乙酸乙酯(30毫升)提取三次。蒸发结合相并在高真空条件下干燥剩余物。使用乙酸乙酯/己烷(8/2)进行快速分离色谱纯化半成品，然后使用EtOAc 100％作为洗脱液。本反应的产量是152毫克61％。

LC-MS：761.2(M+H)⁺，90％纯度

¹H NMR(CD₃OD)：δ0.68-0.75(m，1H)，0.75-0.84(m，1H)，0.84-1.10(m，9H)，1.21-1.50(m，8H)，1.88(m，1H)，2.58-2.71(m，1H)，2.80-2.89(m，1H)，2.89-3.08(m，2H)，3.49-3.60(s，3H)，3.65-3.74(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，3.97-4.02(m，1H)，4.07-4.21(m，4H)，4.29(d，J＝10.8，1H)，6.71(d，J＝8.0，2H)，7.10-7.20(m，2H)，7.20-7.32(m，5H)，7.32-7.45(m，3H)，7.50(d，J＝7.5，2H)，7.86(br s，1H).

³¹P NMR(CD₃OD)：δ1.62

步骤H.(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-膦酰氧基-己胺甲酰基}-2，2-联苯-乙基)-氨基甲酸甲酯(PL-461)的制备

将上述步骤G制备的产品(152毫克)溶于无水二氯甲烷(3.0毫升)中。在0℃下加入三甲基甲硅烷溴化物(0.5毫升)。在此温度下将此混合物搅拌1小时并在在室温下过夜。蒸发溶剂并向残余物中加入0.2毫升水。加入3毫升EtOH，混合并蒸发。重复三次本步骤，在真空中干燥剩余物。产生98毫克70％的第一实施例的标题衍生物。

LC-MS：705.2(M+H)⁺，95％纯度

¹H NMR(CD₃OD)：δ0.65-0.73(m，1H)，0.75-0.83(m，1H)，0.89(d，J＝5.6，8H)，1.27-1.38，(m，1H)，1.42-4.55(m，1H)，1.82-1.94(m，1H)，2.57-2.68(m，1H)，2.78-2.90(m，1H)，2.91-3.09(m，2H)，3.54(s，3H)，3.60-3.72(m，1H)，3.87-4.05(m，1H)，4.00(m，1H)，4.29(d，J＝11.3，1H)，4.90(d，J＝11.4，1H)，6.73(d，J＝8.0，2H)，7.13-7.22(m，2H)，7.22-7.33(m，6H)，7.33-7.45(m，2H)，7.51(d，J＝7.5，2H).

³¹P NMR(CD₃OD)：δ2.80

实施例1B作为选择的制备(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基- 苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-膦酰氧基-己胺甲酰基}-2，2-联苯- 乙基)-氨基甲酸甲酯(PL-461)的方法

该方法用于方案2B-2D所概括的过程。

步骤a.{4-[(5-叔-丁氧基羰基氨-1-膦酰氧甲基-戊基)-异丁基-氨磺酰]-苯基}氨基甲酸叔丁基酯(VIII)的合成

向冷却的VII(17克，31毫摩尔)溶液和位于200毫升甲基异丁酮(Aldrich化学公司)中的吡啶(30毫升，372毫摩尔；Aldrich化学公司)中逐滴加入纯净的含磷氯氧化物(8.4毫升，93毫摩尔；Aldrich化学公司)。加入之后使溶液变暖，在室温下搅拌包含白色沉淀的混合物12小时。然后将溶液注入600毫升冷的(冰浴)水相1N HCl中。将此双相混和物加热到50℃并有力地搅拌2小时。倒出冷却的混合物。用甲基异丁酮提取该水相一次并用水洗涤结合的有机相。使用硫酸钠干燥该溶液，过滤并浓缩成一种红色浆糊。在水相氢氧化钠(1M)中提取该中间产物。用乙酸乙酯洗涤该水相两次，分离，然后用稀释的盐酸水溶液中和。用乙酸乙酯萃取产生13克到19克的标题化合物。(LC-MS：m/z 624.2.¹H NMR(丙酮-d6)：7.8(dd，4H)，4.1-3.95(m，3H)，3.05(m，1H)，2.95(m，3H)，1.95(m，1H)，1.73(m，4H)，1.5(s，9H)，1.455(s，9H)，1.15(m，2H)，0.89(m，6H)。中间产物XVIII的对映异构体纯度可以通过使用MOCDIP衍生支链醇来确定，通过DCC/DMAP冷凝作用，然后用薄层色谱法或者定量通过高效液体色谱确定ee或定量。

步骤b.磷酸单-{6-氨基-2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基}酯(XIX)的双盐酸盐水溶液的合成

向位于150毫升甲基异丁酮中的XVIII(19克，31毫摩尔)溶液中加入7.2毫升(90毫摩尔)浓缩的HCl，将该混合物加热到55℃维持6小时然后冷却到室温。加入水(50毫升)并分离所得双相混合物，从而得到大约0.6M的XIX水溶液。

MS：m/z 424.2；¹H NMR(CD₃OD)δ7.95(d，2H)，7.35(d，2H)，3.90-3.05(m，3H)，2.9(s，4H)，1.95(m，1H)，1.65(m，4H)，1.45(m，2H)，0.9(m，6H).

做为选择，在含有磁性搅拌棒的容量为1升的单颈圆底烧瓶中放置19克(31毫摩尔)的{4-[(5-叔丁氧基羰基氨基-1-膦酰基-氧甲基-戊基)-异丁基-氨磺酰]苯基}-氨基甲酸叔-丁酯(XVIII)、150毫升的丙酮和7.2毫升(90毫摩尔)的浓缩HCl。该烧瓶固定有冷凝器，且将此溶液回流6小时。通过LC-MS检测反应。使用旋转蒸发器蒸发溶剂并将胶状的红色剩余物与100毫升乙基醋酸盐和50毫升水混合。在50毫升聚丙烯试管中可以回收到粗品胺.2HCl(2X 32.5毫升)的褐色水溶液，被不用进一步纯化就可以使用。

步骤c.(1-{5-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-膦酰基氧基-己基氨基甲酰}-2，2-二苯基-乙基)氨基甲酸甲基酯(IIIB：PL-461)的合成

用40毫升1N氢氧化钠中和57毫升(或大约26毫摩尔)磷酸单{6-氨基-2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基}酯(XIX)的水溶液。然后通过加入150毫升饱和碳酸氢钠溶液来调节该溶液的pH值(pH大约是4-5)使pH＝8。向搅拌均匀的溶液中加入刚刚制备的溶液，按照Anderson et al J.Am.Chem.SOC.1964，1839种的描述，在130毫升丙酮中制备甲氧基羰基氨基-3，3-二苯基-丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(13.34克，34毫摩尔)。搅拌所得透明溶液12小时。浓缩该反应混合物并用乙基醋酸盐提取剩余水相两次。然后用1N盐酸酸化该水相并用乙基醋酸盐提取所得悬浮液。用水洗涤有机相然后用硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。将固体残渣悬浮在乙基醋酸盐中并用HCl(g)酸化。通过过滤收集所得米黄色沉淀物得到12.5克(66％)的标题产品。通过LC_MS确定纯度大于97％。

MS：m/z 705.2；¹H NMR(CD₃OD)δ7.52(d，2H)，7.37(d，2H)，7.30-7.19(m，8H)，6.69(d，2H)，4.92(d，1H)，4.28(d，1H)，3.87(m，1H)，3.76(m，1H)，3.67(m，1H)，3.54(s，3H)，3.04(m，2H)，2.85(m，2H)，2.65(m，2H)，1.94(m，1H)，1.65(m，1H)，1.25(m，1H)，0.92-0.88(m，10H).

在上述步骤C中，甲氧基羰基氨基-3，3-二苯基-丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯可以按照如下方法制备。在500毫升锥形烧瓶中加入26g(87毫摩尔)MOCDIP、175毫升无水二氧六环和10g(8787毫摩尔)的N-羟基琥珀酰亚胺。在冰浴中冷却该溶液，同时加入18g(87毫摩尔)的DCC。在～0℃下将混合物放置在冷藏库中过夜。过滤所形成的双环己基尿素，并用二氧六环洗涤。使用旋转蒸发器浓缩滤液得到一种固体，在乙醚中捣碎该固体，通过过滤回收白色固体并干燥。所得产量是35克。

实施例2.(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-膦酰氧-己基氨基甲酰}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯钠盐(PL-462)的制备

70.7毫克实施例1A或者1B的最终产品加入到1毫升0.1NNaOH中并用1毫升蒸馏水稀释。然后冷冻该溶液并冻干。产生67.2毫克(92％)的所需材料，纯度为95％。

¹H NMR(CD₃OD)：δ0.72-0.83(m，1H)，0.90(d，J＝5.8，9H)，1.26-1.38(m，1H)，1.53-1.65(m，1H)，1.88-2.00(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.79-2.89(m，1H)，2.98-3.00(m，1H)，3.00-3.08(m，1H)，3.54(s，3H)，3.58-3.71(m，1H)，3.72-3.83(m，1H)，3.84-3.95(m，1H)，4.28(d，J＝11.1，1H)，4.91(d，J＝11.0，1H)，6.70(d，J＝7.6，2H)，7.12-7.22(m，2H)，7.22-7.32(m，6H)，7.33-7.40(m，2H)，7.50(d，J＝7.7，2H).

³¹P NMR(CD₃OD)：δ3.13

按照如下方法获得PL-462化合物的结晶。称出十克(10.00g)PL-461(14.2毫摩尔)。然后向烧杯中放入三十毫升(30毫升)1％的NaCl，加入1g PL-461粉末，共加入10次。每次加入后用NaOH 40％调整pH值到6-8。在最后几次加入时使用空气加热枪进行加热帮助微混浊的、蜂蜜颜色的溶液溶解。温度不要超过60℃。进一步加入15毫升的蒸馏水使总体积达到50毫升。最终浓度为200毫克/毫升，将pH值调节到8.5-10(使用pH试纸)。在室温下冷却3小时后，得到一种浓稠的糊状物。过滤该糊状物并压榨得到一种白色饼(24g湿重)。

回收到大约35毫升的液体并重新酸化从废弃物中回收PL-461(得到1.6g)。加热到50℃使滤饼重新溶于40毫升的蒸馏水中，放置冷却5小时。过滤所得浓稠的糊状物并压榨。然后在一种冷冻干燥器中干燥所得固体36小时。产生8.89克，11.8毫摩尔(83％)的PL-462。

高效液体色谱分析显示作为游离酸的PL-462(PL-461)和93-94％单位等价物显示相同的曲线。图1显示了PL-462在溶液中结晶体的显微镜照片(200X)。

四十(40)毫克(0.05)毫摩尔的PL-461溶于10毫升带有磁力搅拌的50％的二氧六环溶液中，并用pH计测定pH值。标准化0.01N NaOH溶液被放入滴定管中并在每滴入相等部分后记录伴随的pH示数。图2显示了pH值对NaOH体积的曲线图。

实施例3.(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-膦酰基氧基-己基氨基甲酰}-2-萘基-2-基-乙基)- 氨基甲酸甲基酯(PL-507)的制备

根据本发明方案2A制备标题化合物。

步骤A.(1S)-(4-{[5-叔-丁氧基羰基氨基-1-(二乙氧基磷酰氧基甲基)-戊基]-异丁基-氨磺酰}-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(VIII)的制备

在0℃下，在惰性氩气条件下将2.00克(3.7毫摩尔)的(1S)-{4-[(5-叔丁氧基羰基氨-1-羟甲-戊基)-异丁基-氨磺酰]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯(VII)(实施例1A，步骤D)溶于毫升三乙基磷酸盐和10毫升四氢呋喃中。加入0.63毫升(4.44毫摩尔)二乙基磷酸氯，然后分步加入0.25克(6.2毫摩尔)的在油中浓度为60％的氢化钠。将混合物升温至室温并搅拌2小时(1小时后LC-MS展示完成)。向该溶液中加入20毫升多孔性芳香族聚合物微球(Amberlite XAD-2)树脂和该浆液充分混合并被加入到200毫升冰水中。在搅拌15分钟之后，过滤该树脂悬浮液并用蒸馏水(500毫升)洗涤该树脂几次。使用丙酮(5X50毫升)、EtOAc(5X50毫升)将所需产品从树脂上解吸附，然后用硫酸钠干燥有机相。之后蒸发该溶剂获得2.66克(89％)纯净的油。该粗品包含一部分二双乙基磷酸盐可在下一步中被使用。

¹H NMR(CD₃OD)：δ0.91(d，J＝6.3，6H)，1.11-1.21(m，2H)，1.33(t，J＝6.9，10H)，1.43(s，9H)，1.53(s，10H)，1.90-1.97(m，1H)，2.88-2.96(m，3H)，2.96-3.04(m，1H)，3.81-3.90(m，1H)，3.91-3.99(m，1H)，4.01-4.14(m，4H)，7.61(d，J＝8.3，2H)，7.72(d，J＝8.4，2H).

³¹P NMR(CD₃OD)：δ1.59

步骤B.(2S)-磷酸6-氨基-2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基氨基]-己基酯二乙酯(IX)的制备

在准备步骤中获得的粗品(VIII，2.66克)溶于12毫升EtOH中。加入4毫升HCl并快速加热到70℃，然后在室温下放置3小时。倒掉溶剂并将剩余与50毫升乙醚一同研磨成粉末。随后将浓的剩余物溶于3毫升冰水中并用50％的NaOH将pH值调节到12。用EtOAc(3X50毫升)提取获得浓泥浆，用硫酸钠干燥有机相。过滤该干燥剂之后，排除有机相，产生1.84克(98％)的所需产品(IX)。

LC-MS：480.2(M+H)⁺，95％纯度.

¹H NMR(CD₃OD)：δ0.91(s，6H)，1.11-1.26(m，3H)，1.28-1.43(m，8H)，1.45-1.51(m，1H)，1.52-1.61(m，1H)，1.89-1.96(m，1H)，2.56(t，J＝6.7，2H)，2.85-2.91(m，1H)，2.98-3.11(m，1H)，3.79-3.99(m，1H)，3.94(d，J＝5.3，1H)，4.09-4.11(m，4H)，6.69(d，J＝7.9，2H)，7.50(d，J＝7.9，2H).

³¹P NMR(CD₃OD)：δ1.61

步骤C.(2S)-2-甲氧基羰基氨基-3萘基-2-基-丙酸(或L-MOC-2-萘基丙氨酸)的制备

向L-2-萘基丙氨酸(215毫克，1毫摩尔)(Peptech公司)在5毫升1N NaOH和0.5毫升饱和Na₂CO₃(所得溶液pH值为10)的溶液中加入5毫升甲氧基羰基氧基琥珀酰亚胺(187毫克，1.1毫摩尔)。然后，在室温下搅拌该反应混合物2小时。用乙醚(10毫升)提取该碱性溶液一次并用1N HCl酸化该水相。用20毫升EtOAc提取该溶液两次，并用50毫升1N HCl洗涤结合的有机相。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发成一种油，将此油固化从而产生200毫克(73％)的所需材料。在下一步中不需进行进一步纯化即使用此中间产物(作为一种N-取代的氨基酸)。

步骤D.(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-膦酰基氧基-己基氨基甲酰}-2-萘基-2-基-乙基)-氨基甲酸甲基酯(PL-507)的制备

用100毫克EDAC和57毫克HOBt在1.5毫升DMF中活化100毫克L-MOC-2-萘基丙氨酸(步骤C)30分钟。然后，加入100毫克的磷酸6-氨基-2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯二乙酯(步骤B)并在室温下搅拌1小时。向二甲基甲酰胺溶液中加入40毫升的1M K₂CO₃并放置10分钟。然后加入50毫升的EtOAc，然后有力搅动该混合物。发生EtOAc相的分离，随后用5％柠檬酸(50毫升)提取一次，然后用水(50毫升)提取3次，最后用盐水提取。分离有机相并蒸发。将残余物溶于50毫升二氯甲烷中并再蒸发。将残余物在此溶解在50毫升二氯甲烷中，加入0.5毫升TMSBr。将溶液放置过夜(16小时)。倒出二氯甲烷，加入一种冰冷的甲醇∶水为1∶1的溶液：，快速搅拌之后倒出。将剩余物与乙醚一同研磨成粉末，然后溶于1NNaOH中。用乙醚提取透明溶液并用6N HCl酸化该水相。然后通过过滤收集白色沉淀物并在真空中干燥整夜。产生88毫克标题化合物。

LC-MS：679.8(M+H)⁺，95％纯度.

¹H NMR(CD₃OD)：δ0.89-0.98(m，8H)，1.15(m，2H)，1.35(m，1H)，1.45(m，1H)，1.88(m，1H)，2.84(m，2H)，2.98(m，1H)，3.01(m，2H)，3.24(m，1H)，3.56(s，3H)，3.60(m，1H)，3.81(m，1H)，3.99(m，1H)，4.39(t，J＝6.8，1H)，6.91(d，J＝8.0，2H)，7.34(d，J＝8.0，1H)，7.45(m，2H)，7.58(d，J＝8.0，2H)，7.66(s，1H)，7.70-7.82(m，3H).

³¹P NMR(CD₃OD)：δ2.56

实施例4.(2s，2s)磷酸单(2-[(4-氨基-苯磺酰基)- 异丁基-氨基]-6-{2-[((吗啉-4-羰基)-氨基]-3-萘基-1- 基-丙酰氨基}-己基)酯(PL-498)的制备

步骤A.(2S)-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-萘基-1-基-丙酸的制备

向L-1-萘基丙氨酸(215毫克，1毫摩尔)(Peptech公司)在5毫升1N NaOH和0.5毫升饱和Na₂CO₃(所得溶液pH值为10)的溶液中加入5毫升的吗啉-4-碳酰氯(150毫克，1.0毫摩尔)。然后，在室温下搅拌该反应混合物2小时。用乙醚(10毫升)提取该碱性溶液一次并用1N HCl酸化该水相。用20毫升EtOAc提取两次，并是50毫升1N HCl洗涤结合的有机相。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发成一种油。固化该油从而产生125毫克(38％)的所需材料。在下一步中使用这种化合物。

步骤B.(2S，2S)磷酸单(2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-{2-[((吗啉-4-羰基)-氨基]-3-萘基-1-基-丙酰氨基}-己基)酯(PL-498)的制备

按照制备实施例3(步骤D)中的方法，使用(2S)-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-萘基-1-基-丙酸(实施例步骤A化合物)制备本化合物。通过反向制备高效液体色谱进一步纯化所得沉淀的剩余物，产生41毫克的最终化合物。

LC-MS：734.8(M+H)⁺，95％纯度.

¹H NMR(CD₃OD)：δ0.83-0.98(m，8H)，1.00-1.25(m，4H)，1.45-1.52(m，1H)，1.52-1.66(m，1H)，1.88-1.99(m，1H)，2.77-2.92(m，2H)，2.98-3.16(m，3H)，3.40-3.49(m，1H)，3.50-3.56(m，6H)，3.67-3.69(m，1H)，3.81-3.89(m，1H)，3.99-4.05(m，1H)，4.59(t，J＝6.0，1H)，6.75(d，J＝8.0，2H)，7.30-7.60(m，7H)，7.75(d，J＝8.0，1H)，7.90(d，J＝7.8，1H)，8.23(d，J＝7.82H).

³¹P NMR(CD₃OD)：δ2.71

实施例5.(2S，2S)-磷酸单-{6-(2-乙酰氨基-3，3-二苯基-丙酰氨基)-2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基}酯(PL-504)的制备

步骤A.(2S)-2-乙酰氨基-3，3-二苯基-丙酸的制备

向L-二苯基丙酰胺(100毫克，0.4毫摩尔)(Peptech公司)在5毫升1N NaOH和0.5毫升饱和Na₂CO₃(所得溶液pH值为10)的溶液中加入5毫升的乙酰氯(0.5毫摩尔)。然后，在室温下搅拌该反应混合物2小时。用乙醚(10毫升)提取该碱性溶液一次并用1N HCl酸化该水相。用20毫升EtOAc提取两次，并是50毫升1N HCl洗涤结合的有机相。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发成一种油。固化该油从而产生70毫克(60％)的所需材料。在下一步中使用这种粗品中间体。

步骤B.(2S，2S)-磷酸单-{6-(2-乙酰氨基-3，3-二苯基-丙酰氨基)-2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基}酯(PL-504)的制备

按照制备实施例3(步骤D)中的方法，使用(2S)-2-乙酰氨基-3，3-二苯基-丙酸(实施例步骤A化合物)制备本化合物。以30％的产量获得最终化合物(30毫克)。

LC-MS：689.3(M+H)⁺，95％纯度.

¹H NMR(CD₃OD)：δ0.77-1.04(m，9H)，1.10-1.17(m，1H)，1.23-1.49(m，1H)，1.46-1.57(m，1H)，1.78(s，3H)，1.88-1.99(m，1H)，2.80-2.92(m，2H)，2.92-3.08(m，2H)，3.63-3.75(m，1H)，3.79-3.95(m，1H)，4.00(m，1H)，4.34(d，J＝11.3，1H)，5.19-5.28(m，1H)，6.77-6.85(m，2H)，7.10-7.20(m，2H)，7.27-7.33(m，6H)，7.32-7.41(m，2H)，7.49-7.62(m，2H).

³¹P NMR(CD₃OD)：δ2.70

实施例6.(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-3-氟-苯磺酰基) -异丁基-氨基]-6-膦酰基氧基-己基氨基甲酰}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯(PL-515)的制备

第一方法论：根据本发明方案3制备标题化合物。

步骤A.(1-{5-[(4-氨基-3-氟代-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-羟基-己基氨基甲酰}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯(X)(PL-337)的制备

在24℃下，将实施例1A，步骤F的产品(0.624克，1毫摩尔)溶于5毫升MeCN中。向一部分中加入0.35克(1毫摩尔)选择性氟试剂(SelectFluor)并搅拌1小时。加入1毫升水并将该溶液直接注射入制备的反向高效液体色谱中。收集产品并冻干，得到250毫克(38％)产量的白色固体。

LC-MS：643.3(M+H)⁺，99％纯度。

¹H NMR(MeOD)：δ0.71-0.85(m 2H)，0.88(d，J＝6.3，6H)，0.91-0.96(m，2H)，1.21-1.29(m，1H)，1.41-1.52(m，1H)1.82-1.92(m，1H)，2.61-2.68(m，1H)，2.81-2.85(m，2H)，2.94-3.05(m，2H)，3.38-3.40(t，J＝5，1H)，3.49-3.52(m，5H)，4.28(d，J＝10，1H)，4.87(d，J＝10，1H)6.90(t，J＝8.3，1H)，7.20(m，2H)，7.28(m，3H)，7.33(m，3H)，7.39(m，4H).

步骤B.(1S，5S)-{1-[5-[(4-氨基-3-氟代-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-(二乙氧基-磷酰基氧基)-己基氨基甲酰]-2，2-二苯基-乙基}-氨基甲酸甲基酯的制备

用氯代二乙基磷酸盐按照在实施例1A，步骤G中描述的方法制备步骤A的产品。产量为毫克，68％。

LC-MS：779.3(M+H)⁺，95％纯度.

¹H NMR(CD₃OD)：δ0.82(m，1H)，0.92(d，J＝6.2，8H)，0.96(m，3H)，1.36(d，J＝3.7，6H)，1.90(m，1H)，2.69(m，1H)，2.89(m，1H)，2.98(m，2H)，3.56(s，3H)，3.74(m，1H)，3.93(m，1H)，4.03(m，1H)，4.12(q，J＝7.5 and 14.8，4H)，4.32(d，J＝11.4，1H)，4.92(d，J＝11.4，1H)，6.90(t，J＝8.3，1H)，7.20(m，2H)，7.28(m，3H)，7.33(m，3H)，7.39(m，4H).

³¹P NMR(CD₃OD)：δ1.65

步骤C.(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-3-氟代-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-膦酰基氧基-己基氨基甲酰}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯(XI)(PL-515)的制备

使用实施例1A，步骤G中描述的方法进行去保护。产量为101毫克。

LC-MS：723.2(M+H)⁺，95％纯度。

¹H NMR(CD₃OD)：δ0.65-0.77(m，1H)，0.77-0.85(m，1H)，0.85-1.05(m，9H)，1.25-1.39(m，1H)，1.40-1.52(m，1H)，1.82-1.98(m，1H)，2.58-2.72(m，1H)，2.82-2.92(m，1H)，2.92-3.05(m，2H)，3.54(s，3H)，3.64-3.75(m，1H)，3.80-3.92(m，1H)，3.91-4.04(m，1H)，4.29(d，J＝11.4，1H)，7.19(t，J＝6.6，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.22-7.33(m，6H)，7.34-7.38(m，2H)，7.39-7.48(m，2H).

³¹P NMR(CD₃OD)：δ2.74

第二方法论：根据本发明方案4制备该标题化合物。

步骤A.(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-膦酰基氧基-己基氨基甲酰}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯(PL-461)的制备

在二甲基甲酰胺(5毫升)中用EDAC(1.7克，9毫摩尔)和HOBt(1.2克，9毫摩尔)活化(2S)-2-甲氧基羰基氨基-3，3-二苯基-丙酸(实施例1A，步骤E)0.9克，3毫摩尔)。向该溶液中加入1.17克的(2S)-磷酸6-氨基-2-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-己基酯二乙酯(IX)(实施例3，步骤B)并搅拌该混合物3小时。然后加入20克的多孔性芳香族聚合物微球(Amberlite XAD-2)树脂并放入珠粒浸泡10分钟。将该树脂转入玻璃纤维过滤器中，并用蒸馏水(400毫升)和200毫升1M碳酸氢钠充分地洗涤。然后用4X50毫升份的甲醇洗涤珠粒，随后用200毫升EtOAc洗涤。蒸发有机相。剩余物被吸附到硅胶上并经过一种短的硅胶吸附柱(EtOAc)，蒸发之后产生2.4克(83％)白色固体。

按照与实施例1A，步骤H相同的方法进行核磁共振。

步骤B.(1S，5S)-{1-[5-[(4-氨基-3-氟代-苯磺酰基)-异丁基-氨基-6-(二乙氧基-磷酰基氧基)-己基氨基甲酰]-2，2-二苯基-乙基}-氨基甲酸甲基酯(XII)的制备

将上述步骤A的产品，(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-膦酰基氧基-己基氨基甲酰}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯(0.555克，0.73毫摩尔)溶于5毫升MeCN中，加入选择性氟试剂(0.26克，0.7毫摩尔)并搅拌该混合物30分钟。使用反向制备的高效液体色谱纯化该混合物并冻干，产生278毫克(48％产率)的白色固体。¹H NMR与上述相同，参见上面的第一方法论。

步骤C.(1S，5S)-(1-{5-[(4-氨基-3-氟代-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-6-膦酰基氧基-己基氨基甲酰}-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯(XIII，在特殊的情况下是化合物XI)(PL-515)的制备

制备本衍生物的方法在上面的方法论中的去保护步骤进行了描述。在反向高效液体色谱之后产生139毫克70％。¹H NMR与上述相同，参见上面的第一方法论。

该化合物生物利用率

为了评定来自假定化合物的磷酸基在体内的分裂程度，对雄性斯普拉-道来(氏)大鼠口服给药(po)PL-100、PL-462(在PL-100的基础上)、PL-337和PL-515(在PL-337的基础上)化合物(50毫克/公斤)，并在给药后不同的时间间隔测量他们的血浆浓度。

PL100是具有下式结构的活性成分(蛋白酶抑制剂)；

是具有下式结构的活性成分(蛋白酶抑制剂)：

该活性成分已经表明能够有效的抗人类免疫缺陷性病毒-1天冬氨酰基蛋白酶(美国专利第6,632,816号)。该当在未突变的人类免疫缺陷性病毒-1病毒株(野生型病毒NL4.3)以及几个突变株上试验时，活性成分还表现出有效的抗病毒活性。

所有的试验品(PL-100，PL-462，PL-337和PL-515)在不同的煤介物中制备，终浓度为25毫克/毫升。煤介物组合物如下：(1)20％乙醇；50％丙二醇；0.05％w/v吐温20和水(Mix)；(2)磷酸缓冲液(PBS)。

以50毫克/公斤的单一口服剂量对雄性斯普拉-道来(氏)大鼠给药试验物品。每种物品在三只鼠上进行测定。在给药后10分钟、20分钟、40分钟、60分钟、120分钟、180分钟和360分钟的时间点收集血样(0.2-0.3毫升)。离心收集的血液分离血浆。分离所得的血浆并在-70℃下储藏。

血浆样品与标准品和质量控制样品一起处理沉淀蛋白质，然后通过HPLC-MS分析，确定PL-462，PL-100，PL-515和PL-337的存在。

表1

化合物	PL-462(实施例2)	PL-100(实施例1-F)	PL-515(实施例6)	PL-337(实施例6-A)
化合物	PL-462(实施例2)	PL-100(实施例1-F)	PL-515(实施例6)	PL-337(实施例6-A)	媒介物	PBS	Mix	PBS	Mix
大鼠数目	3	3	3	3	媒介物	PBS	Mix	PBS	Mix
大鼠数目	3	3	3	3	剂量(毫克/千克)	50po	50po	50po	50po
AUC(μg/hr*ml)	0.816±0.295(PL-100，检测)	0.675±0.171	1.075±0.625(PL-337，检测)	1.180±0.196	剂量(毫克/千克)	50po	50po	50po	50po
AUC(μg/hr*ml)	0.816±0.295(PL-100，检测)	0.675±0.171	1.075±0.625(PL-337，检测)	1.180±0.196	Cmax(nM)	330±109	498±203	545±215	681±131
Tmax(min)	93±60	40±16	87±60	60±15	Cmax(nM)	330±109	498±203	545±215	681±131

50mg/Kg PL-462＝43mg/Kg PL-100

50mg/Kg PL-515＝43mg/Kg PL-337

该结果证明PL-462和PL-515化合物可以在水溶液中口服传递。在血样中没有检测到作为水溶液传递的PL-462和PL-515化合物，证明快速代谢为母体药物PL-100和PL-337。

PL-462和PL-515溶液的水剂量与无水的PL-100和PL-337制剂相比显示相等的或稍微优等的PL-100和PL-337传递。

根据这些结果，本发明描述的所有的磷酸化化合物显示相似的药代动力学性质。

被选择化合物和相应的人类免疫缺陷性病毒蛋白酶抑制剂(药物)的分配系数(LogP)如下所述：

表2

化合物	LogP	相应的药物	LogP
化合物	LogP	相应的药物	LogP	PL-461(或PL-462)	-1.2	PL-100	3.6
PL-515	-0.75	PL-337	3.8	PL-461(或PL-462)	-1.2	PL-100	3.6

通过在0.8毫升辛醇和pH值为7.4的磷酸盐缓冲液(0.04MKHPO4)中溶解1毫克化合物按照标准的方式测定LogP。通过LC-MS测定此阶段该化合物的浓度。这一试验显示了该化合物在生理pH下的溶解度。得到的LogP证明与相应的药物相比，此化合物非常易溶。

表3中所列的化合物号码(Ex.No.)与上面的实施例号码相对应。

表3：根据本发明基于赖氨酸的化合物的结构

化合物号码

(PL-#) X Y n R₁ R₂ R₃ R₆ X’/Y’ D，L，DL

R，S，RS

1 (PL-461) 4-NH₂ H 4 (HO)₂P(O) (C₆H₅)₂CH CH₃O-CO 异丁基 H/H S，S

2 (PL-462) 4-NH₂ H 4 (NaO)₂P(O) (C₆H₅)₂CH CH₃O-CO 异丁基 H/H S，S

3 (PL-507) 4-NH₂ H 4 (HO)₂P(O) 萘基-2-CH₂ CH₃O-CO 异丁基 H/H S，S

4 (PL-498) 4-NH₂ H 4 (HO)₂P(O) 萘基-1-CH₂ 4-吗啉-CO 异丁基 H/H S，S

5 (PL-504) 4-NH₂ H 4 (HO)₂P(O) (C₆H₅)₂CH CH₃CO 异丁基 H/H S，S

6 (PL-515) 4-NH₂ 3-F4 (HO)₂P(O) (C₆H₅)₂CH CH₃O-CO 异丁基 H/H S，S

Claims

1.一种式XV’化合物及其药学上可接受的盐；

其中，n是3或4；

其中，X和Y是相同的或不同的，选自由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，具有3到6个碳原子的环烷基基团，F、Cl、Br、I、-CF₃、-OCF₃、-CN、-NO₂、-NR₄R₅、-NHCOR₄、-OR₄、-SR₄、-COOR₄、-COR₄和-CH₂OH所组成的组中，或者X和Y一起定义为一种亚烃基二氧基基团，选自由式-OCH2O-的亚甲基二氧基基团和式-OCH₂CH₂O-的乙烯基二氧基基团所组成的组中，

其中R₆选自由具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，环烷基烷基基团所组成的组中，其中环烷基烷基基团在其环烷基部分具有3到6个碳原子，在其烷基部分具有1到3个碳原子，

其中，R₄和R₅是相同的或不同的，选自由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基、具有3到6个碳原子的支链烷基、一种具有3到6个碳原子的环烷基和叔丁氧基羰基所组成的组中；和

其中，R₄’和R₅’是相同的或不同的，选自由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基、具有3到6个碳原子的支链烷基、一种具有3到6个碳原子的环烷基和叔-丁氧基羰基所组成的组中。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中n是4。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X和Y是相同的或不同的，选自由甲基、乙基、氢、氟、氯、溴、碘和-NR₄R₅所组成的组中。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中，X和Y是相同的或不同的，选自有氢、氟或NH₂所组成的组中。

5.根据权利要求1到4中任意一项所述的化合物，其中X是NH₂且Y是H或F。

6.根据权利要求1到5中任意一项所述的化合物，其中X是4-NH₂。

7.根据权利要求5或6所述的化合物，其中Y是3-F。

8.根据权利要求1到7中任意一项所述的化合物，其中，R₆选自由具有1到6个碳原子的直链烷基和具有3到6个碳原子的支链烷基所组成的组中。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中R₆是异丁基。

10.根据权利要求1到9中任意一项所述的化合物，其中R₄’是H。

11.根据权利要求1到10中任意一项所述的化合物，其中R₅’是H或叔丁氧基羰基。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有式XIV

其中，n是3或者4，

其中，X和Y是相同的或不同的，选自由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，具有3到6个碳原子的环烷基基团，F、Cl、Br、I、-CF₃、-OCF₃、-CN、-NO₂、-NR₄R₅、-NHCOR₄、-OR₄、-SR₄、-COOR₄、-COR₄和-CH₂OH所组成的组中，

其中，R₄和R₅是相同的或不同的，选自由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基、具有3到6个碳原子的支链烷基、一种具有3到6个碳原子的环烷基和叔-丁氧基羰基所组成的组中；

其中R₆可以选自由具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，环烷基烷基基团所组成的组中，其中环烷基烷基基团在其环烷基部分具有3到6个碳原子，在其烷基部分具有1到3个碳原子。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中n是4。

14.根据权利要求12或13所述的化合物，其中X和Y是相同的或不同的，选自由甲基、乙基、氢、氟、氯、溴、碘和-NR₄R₅所组成的组中。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中X和Y是相同的或不同的，选自由氢、氟或NH₂所组成的组中。

16.根据权利要求12到15中任意一项所述的化合物，其中X是NH₂且Y是H或F。

17.根据权利要求12到16中任意一项所述的化合物，其中X是4-NH₂。

18.根据权利要求12或17中任意一项所述的化合物，其中Y是3-F。

19.根据权利要求12到18中任意一项所述的化合物，其中，R₆选自由具有1到6个碳原子的直链烷基和具有3到6个碳原子的支链烷基所组成的组中。

20.根据权利要求19所述的化合物，其中R₆是异丁基。

21.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有式XV：

其中，n是3或者4，

其中，Y选自由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，具有3到6个碳原子的环烷基基团，F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4和-CH2OH所组成的组中；

其中，R4和R5是相同的或不同的，选自由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基、具有3到6个碳原子的支链烷基、一种具有3到6个碳原子的环烷基所组成的组中，

其中R6选自由具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，环烷基烷基基团所组成的组中，其中环烷基烷基基团在其环烷基部分具有3到6个碳原子，在其烷基部分具有1到3个碳原子。

22.根据权利要求21所述的化合物，其中n是4。

23.根据权利要求21或22所述的化合物，其中Y选自由甲基、乙基、氢、氟、氯、溴、碘和-NR₄R₅所组成的组中。

24.根据权利要求21到23中任意一项所述的化合物，其中Y选自由氢、氟或NH₂所组成的组中。

25.根据权利要求21到24中任意一项所述的化合物，其中Y是氢或氟。

26.根据权利要求21到25中任意一项所述的化合物，其中Y是氟。

27.根据权利要求2 1或26中任意一项所述的化合物，其中Y是3-F。

28.根据权利要求2 1到27中任意一项所述的化合物，其中，R₆选自由具有1到6个碳原子的直链烷基和具有3到6个碳原子的支链烷基所组成的组中。

29.根据权利要求28所述的化合物，其中R₆是异丁基。

30.根据权利要求21所述的化合物，其中，该化合物具有式XVI

其中，Y选自由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，具有3到6个碳原子的环烷基基团，F、Cl、Br、I、-CF₃、-OCF₃、-CN、-NO₂、-NR₄R₅、-NHCOR₄、-OR₄、-SR₄、-COOR₄、-COR₄和-CH₂OH所组成的组中；

其中，R₄和R₅是相同的或不同的，选自由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基、具有3到6个碳原子的支链烷基、一种具有3到6个碳原子的环烷基所组成的组中，

其中R₆选自由具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，环烷基烷基基团所组成的组中，其中环烷基烷基基团在其环烷基部分具有3到6个碳原子，在其烷基部分具有1到3个碳原子。

31.根据权利要求30所述的化合物，其中Y选自由氢、氟或NH₂所组成的组中。

32.根据权利要求30或31所述的化合物，其中Y是氢或氟。

33.根据权利要求30到32中任意一项所述的化合物，其中Y是氟。

34.根据权利要求30或33中任意一项所述的化合物，其中Y是3-F。

35.根据权利要求30到34中任意一项所述的化合物，其中，R₆选自由具有1到6个碳原子的直链烷基和具有3到6个碳原子的支链烷基所组成的组中。

36.根据权利要求35所述的化合物，其中R₆是异丁基。

37.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式XIX

38.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式XIX’

39.权利要求1、12、21或30中任意一项所述的化合物在制备下式化合物中的应用：

40.权利要求1、12、21或30中任意一项所述的化合物在制备下式PL461化合物

或下式PL462化合物

或其衍生物中的应用。

41.一种合成式III化合物的方法：

该方法包括使用结构式为

的反应性氨基酸酰化式XIX化合物的步骤：

其中，LG代表一种离去基团，这种离去基团选自由卤素、叠氮化物、球对称酸酐、混合酐、活性酯、反应性羟胺所组成的组中；

其中，n是3或4；

其中，X和Y是相同的或不同的，选自由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，具有3到6个碳原子的环烷基基团，F、Cl、Br、I、-CF₃、-OCF₃、-CN、-NO₂、-NR₄R₅、-NHCOR₄、-OR₄、-SR₄、-COOR₄、-COR₄和-CH₂OH所组成的组中，或者X和Y一起定义为一种亚烃基二氧基基团，选自由式-OCH₂O-的亚甲基二氧基基团和式-OCH₂CH₂O-的乙烯基二氧基基团所组成的组中；

其中， R₃选自由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，具有3到6个碳原子的环烷基基团和式R₃A-CO-所代表的基团所组成的组中，其中，R₃A基团选自由具有1到6个碳原子的直链或支链烷基基团(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、叔丁基-CH₂-等等)，一种具有3到6个碳原子的环烷基基团(例如环丙基-、环己基等等)，一种环烷基烷基基团(例如环丙基-CH₂-、环己基-CH₂-等等)此环烷基烷基基团在其环烷基部分具有3到6个碳原子、在其烷基部分具有1到3个碳原子，具有1到6个碳原子的烷氧基基团(例如CH₃O-，CH₃CH₂O-，异丁基氧、叔丁基氧-(BOC)等等)，四氢化-3-呋喃基氧，-CH₂OH，-CF₃，-CH₂CF₃，-CH₂CH₂CF₃，吡咯烷基，哌啶基，4-吗啉基，CH₃O₂C-，CH₃O₂CCH₂-，乙酰基-OCH₂CH₂-，HO₂CCH₂-，3-羟苯基，4-羟苯基，4-CH₃OC₆H₄CH₂-，CH₃NH-，(CH₃)₂N-，(CH₃CH₂)₂N-，(CH₃CH₂CH₂)₂N-，HOCH₂CH₂NH-，CH₃OCH₂O-，CH₃OCH₂CH₂O-，C₆H₅CH2O-，2-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基-，2-吡嗪基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，1-异喹啉基，3-异喹啉基，2-喹喔啉基，具有化学式

的苯基基团，选自由

所组成的组的吡啶甲基基团，选自由

所组成的组的吡啶甲基氧基基团，选自由

所组成的组的取代的吡啶基团，和式

所表示的基团所组成的组中，

其中，R₂选自由式IV所表示的二苯基甲基基团

式V所表示的萘基-1-CH₂-基团

式VI所表示的萘基-2-CH₂-基团所组成的组中

其中，X’和Y’是相同的或不同的，选自由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，具有3到6个碳原子的环烷基基团，F、Cl、Br、I、-CF₃、-NO₂、-NR₄R₅、-NHCOR₄、-OR₄、-SR₄、-COOR₄、-COR₄和-CH₂OH所组成的组中，和，

42.其中，R₄和R₅是相同的或不同的，选自由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，具有3到6个碳原子的环烷基基团，和叔丁氧基碳酰基所组成的组中。根据权利要求41所述的方法，其中所述酰化步骤包括：

a)增加包括式XIX化合物的水溶液的碱度，使碱度增加到大约pH 7到大约pH 10，

b)向双极性的质子惰性溶剂中加入包括反应性氨基酸的溶液，并在大约0℃到大约40℃的温度下通过搅拌大约1-24小时使式XIX化合物与反应性氨基酸之间发生反应，和

c)通过用适当的溶剂从包含式III化合物的水相中提取式III化合物，所述适当的溶剂由乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、MEEK、异丁基甲基酮、TBDMK、卤化溶剂或其任一化学同等物组成。

43.根据权利要求42所述的方法，其中水相在提取以前进行酸化。

44.根据权利要求41或42所述的方法，其中该溶剂被蒸发。

45.根据权利要求43到44中任意一项所述的方法，进一步包括回收式III化合物的步骤。

46.一种合成式IIIA化合物的方法：

该方法包括与一种具有如下结构反应性地氨基酸

反应使式XIV化合物酰化的步骤：

其中，LG代表一种离去基团，且

其中，n是3或4；

其中， R₃选自由氢、具有1到6个碳原子的直链烷基基团、具有3到6个碳原子的支链烷基基团，具有3到6个碳原子的环烷基基团和式R₃A-CO-所代表的基团所组成的组中，其中，R₃A基团选自由具有1到6个碳原子的直链或支链烷基基团(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、叔丁基-CH₂-等等)，一种具有3到6个碳原子的环烷基基团(例如环丙基-、环己基等等)，一种环烷基烷基基团(例如环丙基-CH₂-、环己基-CH₂-等等)此环烷基烷基基团在其环烷基部分具有3到6个碳原子、在其烷基部分具有1到3个碳原子，具有1到6个碳原子的烷氧基基团(例如CH₃O-，CH₃CH₂O-，异丁基氧、叔丁基氧-(BOC)等等)，四氢化-3-呋喃基氧，-CH₂OH，-CF₃，-CH₂CF₃，-CH₂CH₂CF₃，吡咯烷基，哌啶基，4-吗啉基，CH₃O₂C-，CH₃O₂CCH₂-，乙酰基-OCH₂CH₂-，HO₂CCH₂-，3-羟苯基，4-羟苯基，4-CH₃OC₆H₄CH₂-，CH₃NH-，(CH₃)₂N-，(CH₃CH₂)₂N-，(CH₃CH₂CH₂)₂N-，HOCH₂CH₂NH-，CH₃OCH₂O-，CH₃OCH₂CH₂O-，C₆H₅CH₂O-，2-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基-，2-吡嗪基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，1-异喹啉基，3-异喹啉基，2-喹喔啉基，具有化学式