CN101401816A - 一种聚卡波非钙颗粒的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种易于完全崩解的聚卡波非钙颗粒的制备方法，在聚卡波非钙中加入崩解剂和填充剂，经制粒、干燥、整粒而得，其中加入崩解剂和填充剂并混合均匀后，再加入含有表面活性剂的润湿液，制粒、干燥、整粒而得。按聚卡波非钙颗粒(干颗粒)的总重量计，含有表面活性剂0.1～20％，优选0.3～15％，更优选0.5～10％。表面活性剂的加入可以有效地促进药片在水和0.1mol/L HCl溶液中快速崩解。

Description

一种聚卡波非钙颗粒的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物颗粒的制备，特别是一种聚卡波非钙颗粒的制备方法。

背景技术

肠道易激综合症是一种即使没有器质性紊乱存在也能引起排便异常的疾病，通常由远端消化道功能性异常引起，一般可分为以下几大类：末端结肠痉挛性收缩等导致内容物输送延迟引起的便秘型；蠕动亢进等促进内容物输送引起的腹泻型；便秘和腹泻依次重复的交替型。

对于便秘的治疗，临床上除少数重症患者采用手术外，其他均用药物治疗。一般情况下，可根据药物的不同机理将其分为：容积性泻剂、刺激性泻剂、渗透性泻剂、润滑性泻剂、肠动性药物、中药方剂等六大类(山西医学教育，2006，1：47-48)。除容积性药物以外，这些药物往往再停止服用后便秘会恢复，由于安全性问题而不可长期服用。目前这些药物都无法获得令人满意的临床疗效。

聚卡波非是聚丙烯酸与3，4-二醇-1，5-己二烯交联的树脂，这种树脂具有高效水保留的特性。聚卡波非钙是聚卡波非的钙盐。一项美国专利中(US 3297664)描述了聚卡波非钙用于治疗腹泻和便秘。聚卡波非属于容积性泻药。

口服聚卡波非钙片后，聚卡波非钙在酸性胃液中脱去钙离子产生聚卡波非，聚卡波非在肠道的中性酸度环境中吸水膨胀并逐渐与食物混合。便秘时，充分吸水后的聚卡波非使粪便软化、增加粪便含水量、逐渐帮助肠道恢复蠕动，从而增加粪便排泄频率和数量，达到治疗便秘的效果。在腹泻时，聚卡波非通过吸水降低肠道内水分的流动性而产生抗腹泻的效果(Pharmacotherapy，1982，Vol.2(1)，18-28)。含有聚卡波非钙的药物组合物，作为对肠道易激综合症的排便异常(便秘和腹泻)和消化道症状有效的制剂，已在国外批准上市。

目前已开发出聚卡波非钙咀嚼片(商品名：Mitrolan，由美国A.H.Robins Co.生产)。但咀嚼会使得聚卡波非钙在口腔内(pH相对稳定，范围为5.0～8.0，多数时间为7左右)提前吸水、产生粘稠物，并造成吞咽困难，或需要服用大量水才能完成吞咽过程。

EP0273209、US5215754公开了一种含聚卡波非钙的片剂生产方法，该片剂是将聚卡波非钙、焦糖、聚维酮和一部分的交联聚维酮混匀，用50～65℃热水制粒，干燥，整粒，再加入微晶纤维素、二氧化硅和另一部分的交联聚维酮的预混合物，混匀，最后加入硬脂酸镁、硬脂酸，混匀，压片，包衣。该专利还公布了制备该组合物的处方：聚卡波非钙625mg，微晶纤维素195mg，交联聚维酮50mg，聚维酮25mg，二氧化硅5mg，硬脂酸15mg，硬脂酸镁5.5mg，焦糖13mg。根据上述专利已开发出上市产品(商品名：Fibercon，由美国惠氏公司生产)。该专利生产出的片剂不能保证在水中或0.1mol/L HCl溶液30分钟内完全崩解(中国药典2005年版二部附录XA崩解时限检查法，附录71)，从而不能保证疗效。

EP0455561公开了一种含聚卡波非钙的组合物和制备方法，该组合物是将聚卡波非钙、粘合剂和聚维酮混合，压制成干颗粒，该颗粒可进一步进行包衣或打光，也可用于直接压片。该组合物中含稀释剂1～10％，崩解剂2.5～5.5％，PVP为0.5～1.5％，助流剂0.1～2％。另外，该专利公布了该组合物的处方：聚卡波非钙625mg，微晶纤维素40.8mg，乳糖62mg，交联聚维酮41.6mg，聚维酮6.8mg，二氧化硅1.2mg，单硬脂酸棕榈酸甘油酯12.8mg，着色剂E.1040.6mg，柠檬香精4.0mg。该专利同样存在着在崩解时不能完全崩解的问题，从而不能保证疗效。

EP0488139、US5213806、JP2-333368公开了一种可在胃液中快速崩解的聚卡波非钙组合物，含有聚卡波非钙与1～80％纤维素衍生物，如羧甲基纤维素钠或低取代羟丙纤维素。制备该组合物的方法是将聚卡波非钙、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和或低取代羟丙纤维素混合，加入水，制粒，干燥，整粒，再加入硬脂酸镁混匀，压片。制得的片剂可进一步进行包衣。但专利中制备得到的片剂仍存在着聚卡波非钙不能彻底崩解的问题。

JP2007-182411公开一种可在酸性条件下分散、重质的、高强度的含聚卡波非钙的颗粒，该颗粒的制备方法是将聚卡波非钙和含有15～25％的微晶纤维素混合，采用20％乙醇液进行造粒。制得的颗粒松密度在0.6以上，紧密度在0.8以上，强度在3N/mm²以上。这种方法虽没有使用纤维素衍生物、多糖、水溶性有机酸等辅料，但可在酸性条件下分散。该专利公布了这种颗粒的制备处方：聚卡波非钙500mg，微晶纤维素90mg，阿斯帕坦4mg，20％乙醇137.5mg，搅拌制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁3mg，滑石粉1.5mg，胶态二氧化硅1.5mg。该专利制得的颗粒虽硬度较高、可在酸性条件下分散，但在水中不能完全崩解，且若进一步将该颗粒制备成片剂，则不能在酸性条件下完全崩解。

发明内容

本发明的目的在于提供一种在水中或酸性条件下(0.1mol/L HCl溶液)易于完全崩解的聚卡波非钙颗粒的制备方法。

本发明提供的一种聚卡波非钙颗粒的制备方法，在聚卡波非钙中加入崩解剂和填充剂，经制粒、干燥和整粒而得，其特征是在聚卡波非钙加入崩解剂和填充剂并混合均匀后，再加入含有表面活性剂的润湿液，然后制粒、干燥和整粒。

本发明提供的一种聚卡波非钙颗粒的制备方法，按聚卡波非钙干颗粒(含有聚卡波非钙、崩解剂、填充剂和表面活性剂，不含润湿液)的总重量为100％计，其中含有表面活性剂0.1～20％，优选0.5～15％，更优选0.5～10％。

其中所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温类表面活性剂，如吐温80，司盘类表面活性剂，如司盘80，一种或两种或两种以上的组合物。

本发明提供的一种聚卡波非钙颗粒的制备方法，按聚卡波非钙湿颗粒(含有聚卡波非钙、崩解剂、填充剂、表面活性剂和润湿液，也即制备原料)的总重量为100％计，其中含有表面活性剂0.1～10％，优选0.2～8％，更优选0.5～5％。

本发明所述的聚卡波非钙颗粒的制备方法，其中聚卡波非钙粒度为40～200目，优选60-140目，更优选80-120目。

按该颗粒(湿颗粒)的总重量为100％计，其含有聚卡波非钙10～92％，优选20～80％，更优选40～70％。

按该颗粒(湿颗粒)的总重量为100％计，含有崩解剂0.1～10％，优选0.3～5％，更优选0.5～3％。

所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素，一种或两种或两种以上的组合物。

按该颗粒(湿颗粒)的总重量为100％计，其含有填充剂5～50％，优选10～40％，更优选10～30％。

所述填充剂选自微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、乳糖、无水乳糖、甘露醇、蔗糖，一种或两种或两种以上的组合物，优选微晶纤维素。

按该颗粒(湿颗粒)的总重量为100％计，制备湿颗粒时使用的润湿液占2～40％，优选5～35％，更优选10～30％。

所述润湿液选自水、乙醇、异丙醇，一种或两种或两种以上的组合物。

本发明人经过大量实验发现，表面活性剂的加入可以有效地促进药片在水和0.1mol/L HCl溶液中快速崩解。而单纯使用超级崩解剂(US 5213806)，如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等，仍不能有效的崩解。因为超级崩解剂加量过多，药物崩解过快，药物容易粘连在一起，堵塞篮孔，造成不能进一步崩解困难。若崩解剂加量过少，药物整个崩解时间延长，先崩解出来的聚卡波非钙酸化后产生聚卡波非高分子易附在未崩解的颗粒上，产生块状物，也使得药物崩解不完全。在制粒中，若采用含有十二烷基硫酸钠等表面活性剂，则大大改善了药物崩解效果。实验还表明，若以含有40％乙醇的润湿液作为粘合液，制得的聚卡波非钙颗粒较细；而不含有乙醇的润湿液作为粘合液，制得的颗粒较粗，两者流动性均较好。

本发明人还发现，在润湿液中或在内加原辅料中最好不使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，不使用与使用PVP后制备的颗粒有明显的区别。在崩解时限的测定中，前者制得的药片在崩解时颗粒不易粘连在一起，能在较短时间内分开，并进一步使崩解的颗粒变得更细；而后者使崩解的药物颗粒粘连在一起，容易造成堵塞篮孔或有少量药物漂浮在篮孔液面上。

本发明人还发现，聚卡波非钙颗粒若进一步制备成片剂时，外加的辅料中不宜加入硬脂酸镁(M.S)作为润滑剂，但可以加入1～2％的液体石蜡作为润滑剂。前者的加入使得药物的硬度大大降低，常常造成片剂脆碎度不合格。后者的加入可以减少压片时药物颗粒与压片机之间的摩擦，但应控制适量，如加入0.5％～1.5％，加入太多造成药片在崩解时限测定时有油状物出现。实验表明，处方中还可以加入适量的胶态二氧化硅作为助流剂。

具体实施方式

用聚卡波非钙作为药理活性物质，以下通过实施方式进一步详述本发明。

实施例1：

聚卡波非钙	500g
		微晶纤维素	120g
交联羧甲基纤维素钠	8g
		羧甲基淀粉钠	2g
柠檬香精	5g
		十二烷基硫酸钠	5g
司盘80	2g
		纯化水	140g

按处方量称取聚卡波非钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、柠檬香精，置于快速搅拌制粒机中混合10min，称取十二烷基硫酸钠、司盘80加入纯化水中，搅匀后作为粘合液，加入快速搅拌制粒机(KJZ-10型，上海信谊制药技术装备公司，下同)中快速搅拌并快速剪切5min，将制得的湿颗粒在干燥箱中65±5℃干燥8h，使水分＜5％(wt)，过24目筛整粒，得聚卡波非钙颗粒。

实施例2：

聚卡波非钙	500g
		微晶纤维素	100g
乳糖	20g
		交联羧甲基纤维素钠	6g
低取代羟丙纤维素	2g
		十二烷基硫酸钠	2g
吐温80	2g
		40％(v/v)乙醇液	140g
胶态二氧化硅	12g
		制成	1000片

按处方量称取聚卡波非钙、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素，置于快速搅拌制粒机中混合10min，称取十二烷基硫酸钠并加入40％乙醇液中，搅匀后作为粘合液，加入快速搅拌制粒机中快速搅拌并快速剪切5min，将制得的湿颗粒在干燥箱中65±5℃干燥8h，使水分＜5％(wt)，过24目筛整粒。加入胶态二氧化硅，混匀，在8冲旋转压片机(C&C800型，北京创博佳维科技有限公司，下同)上压片，调节单冲压力为50±3KN，调节片重使每片重约644mg。

实施例3：

聚卡波非钙	650g
		微晶纤维素	150g
交联羧甲基纤维素钠	10g
		低取代羟丙纤维素	2g
十二烷基硫酸钠	6g
		20％(v/v)乙醇液	190g
液体石蜡	12g
		制成	1000片

按处方量称取聚卡波非钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素，置于快速搅拌制粒机中混合10min。称取十二烷基硫酸钠并加入20％乙醇液中，搅匀后作为粘合液，加入快速搅拌制粒机中快速搅拌并快速剪切4min，将制得的湿颗粒在干燥箱中65±5℃干燥8h，使水分＜5％(wt)，过24目筛整粒。取整粒后颗粒100g，加入液体石蜡，混匀，再将混匀后的颗粒加入另一部分整粒后的颗粒中，混匀，在8冲旋转压片机上压片，调节单冲压力为50±3KN，调节片重使每片重约830mg。

实施例4：

聚卡波非钙	1000g
		微晶纤维素	250g
交联聚维酮	20g
		低取代羟丙纤维素	4g
十二烷基硫酸钠	10g
		司盘80	6g
20％(v/v)异丙醇液	300g
		胶态二氧化硅	20g
液体石蜡	10g
		制成	1000片

按处方量称取聚卡波非钙、微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素，至于快速搅拌制粒机中混合10min。称取十二烷基硫酸钠、司盘80加入20％异丙醇液中，搅匀后作为粘合液，加入快速搅拌制粒机中，快速搅拌并快速剪切5min，将制得的湿颗粒在干燥箱中65±5℃干燥8h，使水分＜5％(wt)，过24目筛整粒。加入胶态二氧化硅，混匀。取出一部分混匀后的颗粒，加入液体石蜡，混匀，再将混匀后的颗粒与剩余的未加入液体石蜡的颗粒混匀，在8冲旋转压片机上压片，调节单冲压力为50±3KN，调节片重使每片重约1320mg。

实施例5：

按处方量称取聚卡波非钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，至于快速搅拌制粒机中混合10min。称取十二烷基硫酸钠、吐温80，加入纯化水中，搅匀后作为粘合液，加入快速搅拌制粒机中，快速搅拌并快速剪切4min，将制得的湿颗粒在干燥箱中65±5℃干燥8h，使水分＜5％(wt)，过24目筛整粒。加入胶态二氧化硅，混匀。取出一部分混匀后的颗粒，加入液体石蜡，混匀，再将混匀后的颗粒与剩余的未加入液体石蜡的颗粒混匀。在8冲旋转压片机上压片。将药片置于高效包衣机中进行包衣，包衣时增重3％。

取实施例1-5的制剂，照“中国药典2005年版二部附录XA崩解时限检查法”的方法，以水和盐酸溶液(0.1mol/L HCl)两种介质中检查崩解时限(介质温度37.5℃，介质体积800ml)。比较例1的处方来自美国专利US5215754，比较例2的处方来自欧洲专利EP0455561，比较例3的处方来自美国专利US 5213806中实施例5，比较例4的处方日本专利特开平8-198761中实施例3。比较例5为美国上市的据卡波非该片(商品名为Fibercon)。比较例6的处方来自日本专利特开2007-182411。

表1崩解时限检测结果

Claims (10)

1、一种聚卡波非钙颗粒的制备方法，在聚卡波非钙中加入崩解剂和填充剂，经制粒、干燥和整粒而得，其特征是在聚卡波非钙加入崩解剂和填充剂并混合均匀后，再加入含有表面活性剂的润湿液，然后制粒、干燥和整粒。

2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，按聚卡波非钙干颗粒的总重量计，含有表面活性剂0.1～20％。

3、根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，含有表面活性剂0.3～15％。

4、根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，含有表面活性剂0.5～10％。

5、根据权利要求1、2、3或4所述的制备方法，其特征是，所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温类表面活性剂以及司盘类表面活性剂中的一种或一种以上的组合物。

6、根据权利要求5所述的制备方法，其特征是，所述吐温类表面活性剂为吐温80，所述司盘类表面活性剂为司盘80。

7、根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述的润湿液选自水、乙醇、异丙醇中的一种、两种或两种以上的组合物。

8、根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，按聚卡波非钙湿颗粒的总重量计，聚卡波非钙占总重量的10～92％，崩解剂占总重量的0.1～10％，填充剂占总重量的5～50％，润湿液占总重量的2～40％，表面活性剂占总重量的0.1～10％。

9、根据权利要求8所述的制备方法，其特征是所述润湿液占湿颗粒总重量的10～30％。

10、根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或两种或两种以上的组合物，所述填充剂选自微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、乳糖、无水乳糖、甘露醇、蔗糖中的一种或两种或两种以上的组合物。