CN101365466A - 姜属植物提取物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有合乎需要的治疗相关性质的植物提取物和/或从植物提取物中分离的成分。具体地说，本发明涉及姜属特别是姜种(Zingiber officinale，也称为生姜)的根茎提取物及从提取物中分离的成分，它们包含的活性广泛适用于抑制和治疗包括病毒、细菌、原生动物和寄生物的病原微生物感染领域。

Description

姜属植物提取物
技术领域
本发明涉及具有合乎需要的治疗相关性质的植物提取物和/或从植物提取物中分离的成分。具体地说，本发明涉及姜属(genusZingiber)，特别是姜种(species Zingiber officinale)(也称为生姜，ginger)的根茎提取物及从提取物中分离的成分，它们包含的活性广泛适用于抑制和治疗包括病毒、细菌、原生动物和寄生物的病原微生物感染领域。
背景技术
作者在本说明书中引用出版物的著录项目详细内容集中列在本说明的结尾。
本说明中的提到任何现有技术不是也不应该被认为是承认或任何形式的暗示该现有技术在任何国家构成公知常识的一部分。
单子叶和双子叶植物的组织提取物提供了大量具有医学用途的化合物和化合物的混合物，所述的医学包括西医和传统方法如萨满教(Sharmanism)和中医中使用的方法。
生姜植物，姜(Zingiber officinale)，的根茎被用作食物调味品和多种疾病状态下的非特异的“草药治疗剂”，有时和蜂蜜一起使用。然而，却未对其效能和潜在活性以提供可靠可重复的结果，并足以满足可靠的治疗目的的方式进行描述或定量。甚至，旨在评价这些可能性的研究却遇到了缺乏一致和可重复的实验数据的大量问题。
令人惊讶的是，本发明人鉴定了对生姜根茎提取物和/或提取物成分的多种用途。本发明克服了生姜根茎多种提取物和成分的多变性及一致性缺乏的问题。这样即可对生姜根茎及其提取物及其成分进行定量和性质描述。
禽流感病毒感染宿主时具有高度的宿主特异性，但是偶尔也可以越过种属障碍感染人类。高致病性的禽流感已导致多个国家暴发疾病，并在印尼，越南以及柬埔寨，中国和泰国的某些地方被认为是地方病。H5N1甲型禽流感病毒具有高度致病性，能导致炎性细胞因子极度升高伴随身体状况的快速恶化及高死亡率。很多感染H5N1的患者都有肺炎等严重呼吸道疾病和多器官衰竭。能降低人流行性感冒严重度和持续时间的唾液酸苷酶抑制剂可用于治疗禽流感病毒。但是，这种抑制剂受到很多因素的限制，如这种药物的生产能力有限，对很多国家而言价格太昂贵。
由于禽流感的爆发及抗病毒制剂的缺乏，因此就需要能抑制病毒尤其是禽流感病毒的制剂。
本发明令人惊讶的发现生姜根茎提取物和/或其成分能抑制人类和禽类流感病毒亚型，尽管人流感病毒的蛋白结构与禽流感病毒的重要蛋白成分没有高度的同源性。
发明内容
在整个说明书中，除非上下文需要，“包含(comprise)”及其变化形式如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”应理解为包含所述的成分或整数，或成分或整数的组，而不排除任何其他成分或整数，或成分或整数的组。
核苷酸和氨基酸序列用序列标识数表示(SEQ ID NO：)。SEQ IDNO：在数字上和序列标识<400>1(SEQ ID NO：1)，<400>2(SEQ ID NO：2)等对应。序列标识的总结见表1。说明书结尾提供了序列表。
本发明提供来源于姜科(Zingiberaceae plant family)植物成员的提取物及其成分。该科成员包括蘘荷(Zingiber mioga)、姜(Zingiberofficinale)、卡萨蒙纳姜(Zingiber cassumunar)和红球姜(Zingiberzerumbet)。本说明书中提到的“姜提取物”包括上述所有成员中的提取物。优选的物种是姜(Zingiber officinale)，也称为生姜(ginger)。来源于姜(Z.officinale)根茎的提取物和成分含有能用于疾病预防和治疗的活性。疾病状态的一个特别的例子是病毒、细菌、原生动物、寄生物或真核生物(如真菌、酵母、低等真核生物)引起的感染。
这些活性在生姜(姜)根茎精细切割和提取(“压榨”)后的一个或多个组分(fractions)中发现。产生的压榨物干燥后产生有活性的粉末形式，或者可选的，通过过滤产生压榨滤液，该滤液中可产生“分离的”此处称之为“生姜蛋白酶(Zingibain)”的成分。在上述的任何情况中——压榨物、干粉、压榨滤液或分离物——此处包含的优选的活性成分是生姜蛋白酶。生姜蛋白酶的活性可被可靠和一致的用于以高度特异的方式水解特定的目标物质。更特异地，生姜蛋白酶在包含相当百分含量脯氨酸残基的目标蛋白分子的任何情况下都是有效的。优选地，脯氨酸残基之前和/或之后紧挨着亲水性氨基酸。适当的氨基酸包括，例如谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和天冬氨酸。这里的“生姜蛋白酶活性(activity)”和“多种生姜蛋白酶活性(activities)”可理解为同一个意思。
如前所述，提取物或其分子成分中包含的优选的活性成分此处称为“生姜蛋白酶”，它能应用于广泛相关领域。
在本发明生姜蛋白酶活性的一个应用领域是维持动物的健康，包括人类及表演、伴侣和农场动物，以及预防和治疗动物包括人类的疾病/病症。
本发明的植物提取物可进一步用作药物，或在制备治疗，及某些情况下，预防病毒、细菌、原生动物、寄生物、真菌、酵母或低等真核生物感染的药物中应用。
上述类型的皮肤病症典型的包括浅表损伤和/或需要运用有效药物进行局部治疗的异常。然而，本发明提供的制剂可制造成作为全身用药的药物剂型，如粉剂、液态剂型、浆剂、片剂和胶囊。因此，所述的提取物和/或它的分子成分可用于治疗，某些情况下，预防包括病毒在内的病原微生物的感染。
在相关实施方式中，本发明的提取物和/或分子成分可用于预防和/或治疗广泛疾病状态，包括上述的全身和/或皮肤病症的方法中。
本发明的提取物和成分具有蛋白水解酶的活性，尤其以构象上暴露的脯氨酸残基邻近的物质为目标，该脯氨酸残基之前和/或之后有亲水性氨基酸残基。因此，生姜蛋白酶可以用于一致可靠的水解如上所述的目标物质。
因此，本发明的一个方面提供姜属的一个物种(a species ofZingiber)的根茎在制备水解含脯氨酸蛋白的提取物或分子成分或其组分中的用途。
本发明另一个方面是提供姜(Zingiber officinale)的根茎在制备治疗流感病毒感染的药物中的用途。
本发明另一个方面提供治疗疾病的方法，包括给予受治疗者有效治疗剂量的包含至少一种半胱氨酸蛋白酶的姜属(Zingiber)提取物。
本发明另一个方面提供包含至少一种半胱氨酸蛋白酶的姜属(Zingiber)提取物或包含相同物质的组合物在制备治疗病原体引起的感染的药物中的用途。
本发明另一个方面提供包含至少一种半胱氨酸蛋白酶的姜属(Zingiber)提取物的药物制剂和/或健康补充制剂。
表1 序列标识总结
 
序列ID号 描述
1 所述成分的氨基酸序列，该成分可从命名为GP-II的生姜根茎组分分离得到，表现出半胱氨酸蛋白酶活性
2 优势成分的氨基酸序列，该成分可从命名为GP-I的生姜根茎组分分离得到，表现出半胱氨酸蛋白酶活性
3 在H5N1型禽流感病毒中发现的唾液酸苷酶N1的氨基酸序列
4 在越南H5N1型禽流感病毒中发现的H5红细胞凝集素的氨基酸序列
5 在日本/中国H5N1型禽流感病毒中发现的H5红细胞凝集素的氨基酸序列
6 在新加坡H5N1型禽流感病毒中发现的H5红细胞凝集素的氨基酸序列
7 在H3N2流感病毒中发现的H3红细胞凝集素的氨基酸序列
附图说明
图1生姜蛋白酶的结构图，以两个不同方向显示晶胞(crystallobraphic unit cell)中的四个分子，以类似圆柱管形状代表螺旋结构域，以扁平矩形代表β片层结构域。图中还标明了糖基的位置(Choi等人，Biochem.38.11624-11633，1999)。
图2日本/中国H5红细胞凝集素变异体的结构。
图3显示H5N1和生姜蛋白酶提取物在37℃预孵育后传染性丧失。
具体实施方式
本发明部分基于观察到的姜科(Zingiberaceae)植物包括可提取组分，该组分或其成分表现出具有广泛用途的性质。优选的物种是姜(Zingiber officinale)，也称为生姜(ginger)。然而，并不排除姜科(Zingiberaceae)植物的其他成员，它们也属于本发明的范围。姜属其他物种的例子包括蘘荷(Z.mioga)、卡萨蒙纳姜(Z.cassumunar)和红球姜(Z.zerumbet)。下文中提到的“生姜植物”并不意味着排除姜(Z.officinale)之外的其他姜属物种。
优选地，姜属物种为姜(Z.officinale)。
本发明鉴定和阐述了姜属如姜(Z.officinale)中的可确定的提取物和成分的广泛用途。该提取物及其成分除了具有别的活性以外，还具有水解活性，能高度特异的作用于包含构像上暴露的脯氨酸残基的蛋白分子，该脯氨酸残基前和/或后为亲水氨基酸残基。
本发明提到的“姜(Z.officinale)”或“姜(Zingiber officinale)”或“生姜植物(ginger plant)”应理解为包括具有相似性质的姜科(Zingiberaceae family)其他种(species)或属(genera)植物。
所述的“分子成分”包含于姜属如姜(Z.officinale)的根茎提取物中，并可从该提取物中提取得到的具有降解蛋白功能的酶。这些酶一般称为蛋白水解酶或蛋白酶，他们通过水解组成蛋白的氨基酸序列之间的肽键来发挥作用。本领域技术人员熟知蛋白酶在自然界中广泛存在，其结构和特异性优选底物多种多样。因此，一般根据它们通常的目标物质将它们分为相似种类的组。
其中的一组蛋白酶在本领域称为“半胱氨酸蛋白酶”，其半胱氨酸残基中的巯基是攻击和水解肽键的亲核基团。蛋白水解酶“半胱氨酸蛋白酶”组的代表成员包括，例如木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、凤梨蛋白酶、无花果蛋白酶和猕猴桃蛋白酶。这些分子可以分别从木瓜(Caricapapaya)、菠萝(Ananas comosus)、无花果和猕猴桃(Actinidin chinensis)中分离得到。生姜蛋白酶也属于“半胱氨酸蛋白酶”。更特异的，生姜蛋白酶是脯氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶。因此，生姜蛋白酶在包含相当百分含量脯氨酸残基的目标蛋白分子的任何情况下都是有效的。
在本发明中，“相当百分含量”应理解为超过约5％的脯氨酸含量，这比蛋白中的正常含量要高，并且使亲水氨基酸残基前或后的脯氨酸在暴露位点上，而更可能被成功水解。
优选地，脯氨酸百分含量低于约60％，更优选的低于约50％，更优选的低于约40％，更优选的低于约30％，最优选的低于约20％。因此，本说明书中提到的“含脯氨酸蛋白”应理解为含有前面定义过的包含相当百分含量脯氨酸残基的蛋白分子。
因此，本发明的一个方面提供姜属物种的根茎，优选的为姜(Z.officinale)的根茎，在制备能够水解含脯氨酸蛋白包括蛋白片段(多肽)的提取物或其分子成分中的用途。
提供本发明有用活性的分子成分存在于姜属如姜(Z.officinale)根茎的精细切割或捣碎组分。
通过加工精细切割的生姜根茎可以获得许多不同的制剂。切割的组织干燥后可以产生烹饪爱好者所熟知的辣姜。或者，从精细切割的根茎中提取出“生姜压榨物”，其溶液包含本发明所需的活性分子成分。
生姜压榨物干燥后可制成具有活性的粉末形式，可选的，可以过滤得到压榨滤液，从中能分离出生姜蛋白酶，此处认为它是生姜植物提取物中的分子成分之一。上述的任何制剂形式——干粉，压榨物或其滤液或分离物——所需的活性是生姜蛋白酶提取物提供的。此处提到的“分子成分”包括具有生姜蛋白酶性质的成分或提取物。
此处所用“生姜蛋白酶”是指一种蛋白组分，可从生姜根茎中分离，含有至少一种或两种或三种密切相关酶组分的蛋白水解活性，所述的蛋白组分可通过，如DEAE-纤维素层析分离。其中一个组分包括GP-II蛋白酶。另一个组分称为“GP-I”，包括两种高度同源的蛋白酶。所有这三种蛋白水解酶均包含在前述的干粉，压榨物或其滤液或分离物中。因此，“分子成分”是指任何一种或，可选的，所有三种蛋白水解酶。相似的，在本说明书全文中，“生姜蛋白酶”应理解为是指包含所有三种蛋白酶活性的未分离蛋白酶组分，或指具有任何一种或者一种以上所述蛋白酶活性。
发明人提出生姜蛋白酶通过水解从N-末端开始的氨基酸序列中脯氨酸后的氨基酸残基和其后的另一个氨基酸残基之间的肽键，来降解其目标蛋白。上述说明不应理解为将本发明限制为任何一种理论或作用方式。
为产生最佳的水解效果，脯氨酸残基优选的在亲水性氨基酸前和/或后。适当的亲水性氨基酸残基包括，例如谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、和天冬氨酸。
用于表示蛋白水解酶对肽键作用的术语“水解”，意思为受影响的肽键断裂或破坏，因而被水解的蛋白序列在蛋白链的该点被切断或分开。通过水解使受攻击的蛋白被断裂为两个还是很多肽片段取决于适合水解的键及实际发生的水解程度。因此，水解破坏蛋白材料，导致其转化和/或降解为，更小的蛋白切割组分、或肽和/或最终形式，即组成该蛋白的氨基酸。破坏的、降解的、转化的、切割的和/或水解的蛋白材料成分不再具有天然状态下的功能。
生姜蛋白酶对邻近脯氨酸蛋白水解的特异性导致该蛋白的裂解而不是崩解成小的肽段或单个氨基酸。然而，如果生姜蛋白酶的底物是肽，例如是其他蛋白水解酶如胃中发现的胰蛋白酶和/或糜蛋白酶消化/水解的产物，那么生姜蛋白酶水解后的产物可能就是单个的氨基酸和/或二肽或三肽。
根据本发明，生姜根茎可被加工产生含有脯氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶的提取物，生姜蛋白酶，它能够通过水解脯氨酸邻近的或“后面的”残基破环和/或降解蛋白。
此处所用的术语“提取物”延伸并包括任何来源于姜属如姜(Z.officinale)根茎的制剂，其中含有生姜蛋白酶并可按照本发明使用。因此，如上所述，“提取物”包括干粉、生姜压榨物、压榨滤液和分离物，以及任何适当的制剂。此处所用的“提取物”和“生姜蛋白酶”可以互换使用。
本发明提供的用途包括基本上与生姜蛋白酶相同的蛋白，而不论其来源，如不论它是通过重组、合成和/或前生命体(probiotically)原位合成得到。本说明书中基本上相同应理解为在氨基酸水平上与序列1或序列2具有至少95％的同源性(或称为同一性，identity)。优选的基本上相同为具有98％的同源性，更优选的为具有99％的同源性。
本发明包括包含或由所述的酶/提取物组成的组合物，优选的为药物制剂和/或健康补充制剂。酶提取物可制成片剂、胶囊、粉末、口服制剂等类型。然而，为了能在胃的酸性环境存活，需要对酶进行保护，如肠溶衣或缓冲物质。
可选的，酶可以在用于/基因工程改造以合成该酶/成分的酵母或细菌在肠道原位产生。
酵母和/或细菌可以以有活性口服制剂的形式给予。因此本发明也包含体内能合成该酶的前生命体制剂(probiotic formulation)。本发明的前生命体制剂可以是来源于牛奶或黄豆或类似的物质的发酵产物。这类制剂也可包括乳糖、葡萄糖、稳定剂和一种或一种以上调味剂。本领域技术人员已知酵母和细菌可用于制造前生命体制剂。优选的细菌是乳酸杆菌(Lactobacillus)如干酪乳酸杆菌(Lactobacilluscasei)。
此处所指的组合物特征是有存在一种或一种以上赋形剂如稀释剂或载体。
下述内容不应理解为将本发明限制为任何一种理论或作用方式。发明人提出姜属如姜(Z.officinale)的根茎的提取物或分子成分特异性水解包含相当百分含量脯氨酸残基的蛋白。特别优选的富含脯氨酸天然蛋白包括但不限于，特别是包括受体等及其他蛋白的细胞膜蛋白。由于这些分子参与很多细胞和生化过程，此处称为生姜蛋白酶的生姜根茎提取物在预防和/或治疗那些对健康不利和/或有损健康的生物医学过程的效应中有更广泛的用途。这些过程可以是表面的——如影响皮肤，也可以影响全身。
因此，本发明中的植物提取物可以作为药物，或在制备治疗，以及在某些情况下，还可用于预防疾病或微生物感染引起的皮肤疾病的药物中有用，在上述微生物感染中，导致感染的微生物含有位于亲水性氨基酸邻近的脯氨酸的细胞膜蛋白，该膜蛋白涉及传染性或破坏入侵生物体的免疫系统。
因此，本发明的另一个方面提供姜(Z.officinale)根茎提取物在制备预防和/或治疗患者的皮肤病或此处描述的其它疾病的药物中的用途，其中所述的提取物包含能水解含脯氨酸蛋白的分子成分。这些疾病包括，例如微生物感染，其中导致感染的微生物含有具有暴露的水解位点的含脯氨酸细胞膜蛋白。这类疾病的例子包括，例如，由病毒如流感病毒、原生动物、寄生物和细菌等病原生物引起的疾病。
本说明书中提到的“预防”和“治疗”应以最广的含义理解。“治疗”并不一定是指患者受治疗直至完全康复。相似地，“预防”也并不一定是指患者最终并不感染该疾病。所以预防和治疗包括特定疾病症状的减轻，或预防或减低发生特定疾病的风险。“预防”可理解为是降低特定疾病的严重性或发生。“治疗”也可以降低现有疾病的严重程度。
本说明书中，“患者”可以是人或动物体。
上述的可用这种方式预防和/或治疗皮肤病典型的包括浅表损伤和/或在治疗中需要局部使用有效药物的异常。这些疾病包括，例如病原微生物引起的感染。
因此，本发明另一方面提供治疗和/或预防皮肤病和/或异常的方法，所述的方法包括用包含姜根茎提取物的有效量的药物接触所述的患病和/或异常皮肤，其中所述的提取物包含在足以预防、改善或减轻所述疾病和/或异常的时间和条件下能够水解含脯氨酸蛋白的分子成分。
在这方面，本发明提供能全身用药的制剂。因此，提取物和/或它的分子成分也可以用于治疗，某些情况下，预防更大范围的疾病包括病毒、细菌、原生动物和寄生物等病原微生物。病毒，例如，包括鼻病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、虫媒病毒、轮状病毒、副流感病毒和流感病毒。冠状病毒，包括，例如严重急性呼吸器官综合症(SARS)。流感病毒，包括，例如所有哺乳动物流感病毒包括但不仅限于马流感病毒、猪流感病毒、人流感病毒和禽流感病毒或其混合体。
相应的，本发明的另一个方面包括姜(Z.officinale)根茎在制备包含能够水解含脯氨酸蛋白的提取物或其分子成分，用于预防和/或治疗患者的全身性疾病的药物中的用途。
因此在一个实施方式中，本发明包括治疗和/或预防全身疾病的方法，所述的方法包括给予患者包含姜根茎提取物的有效量的药物，其中所述的提取物包含在足以预防、改善或减轻所述疾病和/或异常的时间和条件下能够水解含脯氨酸蛋白的分子成分。
病毒胞膜蛋白通常都富含脯氨酸，含有生姜蛋白酶的多个水解位点。这些蛋白对于侵袭宿主和其他功能是必需的，它们被生姜蛋白酶剪切后可以抑制病毒感染。这些蛋白的例子有流感病毒的红细胞凝集素和唾液酸苷酶蛋白。流感病毒包括所有哺乳动物流感病毒，它们包括但并不仅限于马流感病毒、猪流感病毒、人流感病毒和禽流感病毒。优选的禽流感病毒是H5N1型禽流感病毒。更优选的是包括在新加坡、越南和日本/中国H5N1型禽流感病毒中发现的H5红细胞凝集素的多种红细胞凝集素。
下述内容不应理解为将本发明限制为任何一种理论或作用方式。生姜蛋白酶水解含有邻近亲水氨基酸的脯氨酸的病毒细胞膜蛋白抑制病毒的感染和增殖，其能去除红细胞凝集素蛋白的抗原性和相关T细胞释放损伤性高水平的细胞因子。
药物的活性成分需要以根据个体不同的“有效剂量”给予时表现出治疗活性。“有效剂量”是指至少能部分获得预期的反应，或延缓发病或抑制进程或完全停止正在治疗的特定疾病的发作或进展所必须的剂量。剂量随着被治疗个体的健康和生理状况、治疗患者的分类群、所期望的保护程度、组合物的组成、医学条件的评价和其他相关因素的不同而不同。这个剂量的范围相对广泛，它是由常规实验决定。例如，对于受治疗人而言，每天可给予每毫升液体约1到约10,000单位的蛋白酶活性或每克干粉或蜂蜜或软膏1到约500,000单位的蛋白酶活性。剂量规范可以进行调整以获得最适的治疗反应。比如，可以每天、每周、每月或别的合适的时间间隔给予几个分份剂量，或者在紧急情况下也可按比例的减少剂量。
根据本发明的应用，包含此处揭示的提取物和/或成分的药物可根据通过局部给药或全身给药联合使用瞬时方法而制造，其取决于患者疾病的性质。适当制作的药物可用来治疗和/或预防疾病，不论是前述的皮肤异常或疾病，还是全身性疾病。所述的药物可以以许多常规剂型的任何一种以及通过许多便利方式的任何一种给予患者。前面已经说明，“患者”可包括任何动物，并不仅限于人类。
活性成分的适当剂型包括溶液、片剂、锭剂、丸剂、胶囊、乳膏、油剂、凝胶剂等，所有这些还可包括如下添加成分：粘合剂如树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或凝胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精；调味剂如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。如果剂量单位形式是胶囊，除了上述类型的物质外，还可包括液态载体。各种其他物质也可以作为包被物或为改变剂量单位的物理形式而存在。比如说，片剂、丸剂或胶囊可以被虫胶，蔗糖或两者混合包被。糖浆或酏剂也可以含有活性化合物，蔗糖作为甜味剂，木精和对羟苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和樱桃味或橙子味的调味剂。蜂蜜或蜜糖也含有活性化合物。当然，用于准备任何剂量单位形式的任何材料在所用的分量上都必须是药理学上纯化和本质上无毒的。另外，活性化合物可以掺入缓释制剂和成分中。
药理学上可接受的载体和/或稀释剂包括任何和所有的溶剂、分散介质、包被物、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延缓剂等。在药学活性物质中使用这些介质和试剂是本领域熟知的，除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，它在治疗组合物中的使用是慎重的。辅助的活性成分也可掺入该组合物中。
活性成分可以以便利的方式给予，如口服，静脉注射(水溶性的)，腹膜内注射，肌肉注射，皮下注射，皮内注射或塞药途径，或通过植入(例如使用缓释分子)。
口服剂型的活性成分的适合剂量可包括每10千克体重1到10,000单位的蛋白酶活性，如每10千克体重10到1,000单位的蛋白酶活性，以及如100，或500单位。优选的每日剂量是每10千克体重3000到6000单位。
可选的，活性成分可以以局部给药的方式制备，如乳膏，油状或胶状。活性成分可以以药理学可接受的非毒性盐类的形式给予，如碱或碱土金属盐像钠，钾，镁或钙。活性成分也可以添加到准备好的食物或饮料中。
优选的局部给药的制剂包括本发明中的活性成分与局部投药试剂混合，局部投药试剂如脂类，脂质体，脂肪酸，脂肪酸酯类，类固醇，螯合剂和表面活性剂。优选的脂类和脂质体包括中性的(如二油酰磷脂酰DOPE乙醇胺，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱DMPC，二硬脂酰卵磷脂)，电负性的(二肉豆蔻酰磷脂酰丙三醇DMPG)和阳离子的(二油酰四甲基-丙氨酰DOTAP及二油酰磷脂酰乙醇胺DOTMA)。
对于局部或其它给药方式，本发明的提取物和/或成分可被包裹在脂质体或与其形成复合物，特别是阳离子脂质体。或者，该提取物和/或成分也可被混合到脂质中，特别是阳离子脂质。优选的脂肪酸和酯，及其药理上可接受的盐，其用途是已知的，如美国专利6,287,860中描述的。
在一个相关实施方式中，本发明包括姜(Z.officinale)根茎在制备能水解含脯氨酸的蛋白的用于特异的切割鉴定的目标物质的提取物或其分子成分中的用途。
本发明还包括包含病毒表面成分的组合物的刺激宿主免疫系统的疫苗，此处所述的表面成分是用姜(Z.officinale)根茎提取物处理过的，并且所述的疫苗可选的进一步包含一个或一个以上药理学上可接受的载体、佐剂和/或稀释剂。优选地，该病毒选自由马流感病毒、猪流感病毒、人流感病毒和禽流感病毒或其混合物组成的群组。更优选的是包含H5N1禽流感病毒的病毒。
优选地，所述的表面成分包括外壳蛋白，如表面抗原但并不仅限于此。优选的表明抗原是红细胞凝集素。包含来自不同种病毒株的外壳蛋白或来自一种或一种以上病毒的不同细胞表面成分的多价疫苗，可在制备疫苗时作为活性成分。
在本发明的一个实施方式中，病毒如流感病毒的外壳蛋白在体外表达。优选在大肠杆菌、病毒、酵母或哺乳动物细胞中表达。然后用姜(Z.officinale)根茎处理外壳蛋白如红细胞凝集素。
在另一个实施方式中，病毒如流感病毒通过任何便利的方式产生，如重组方式但并不仅限于此；优选的通过反向遗传系统，其流感病毒的产生完全通过克隆的cDNA。然后用姜(Z.officinale)根茎处理包含如红细胞凝集素的外壳蛋白的病毒提取物。
典型地，本发明的疫苗以可注射的形式制备，如液体溶液或悬液；也可制备适合溶解或悬着于液体的注射前的固体形式。制剂也可以被乳化。有活性的免疫原性成分通常和药理学上可接受的并且和活性成分相容的赋形剂混合。所述的赋形剂为，例如水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等及其联合物质。另外，如果需要，疫苗也可含有少量的辅助性物质如湿化剂或乳化剂、pH缓冲剂和/或增强疫苗有效性的佐剂，例如氢氧化铝。
给予的疫苗的量取决于治疗的个体，包括年龄、性别、体重、整体的健康状况。在这一点上，给予的准确剂量取决于医生的判断。
为了使本发明易于理解并能够产生实际的效果，下面将通过下述非限制性实施例的方式描述特别优选的实施方式。
实施例1 生姜蛋白酶抑制流感病毒
病毒的细胞膜蛋白如流感病毒的唾液酸苷酶和红细胞凝集素富含脯氨酸并具有多个生姜蛋白酶水解位点。这些蛋白对于感染过程而言是必需的。其切割可以抑制病毒的感染、增殖及去除超抗原、红细胞凝集素蛋白的抗原性和相关T细胞释放的损伤性高水平细胞因子。
唾液酸苷酶，包括在H5N1禽流感中发现的N1变体具有多个潜在的生姜蛋白酶水解位点，邻近SEQ ID NO：3的pro-3、48、120、154、167、169、198、246、272、283、302、326、328、340、377、410、420、431、458，如下所示。这些包括起稳定前述抑制剂及宿主细胞唾液酸与酶的结合的氨基酸邻近的蛋白茎环上的潜在位点。
唾液酸苷酶N1
1 mnpnqkitti gsicmvigiv slmlqignii siwvshsiqt gnqhqaepcn qsiityennt
61 wvnqtyvnis ntnfltekav nlvtlagnss lcpisgwavy skdngirigs kgdvfvirep
121 fiscshlecr tffltqgall ndkhsngtvk drsphrtlms cpvgeapspy nsrfesvaws
181 asachdgtsw ltigisgpdn gavavlkydg iitdtikswr nnilrtqese cacvngscft
241 vmtdgpsngq asykifriek gkvvksaeln apnyhyeecs cypdageitc vcrdnwhgsn
301 rpwvsfnqnl eyrigyicsg vfgdnprpnd gtgscgpvsp kgaygikgfs frygngvwig
361 rtkstnsrsg femiwdpngw tgtdsnfsvk qdivaitdws gysgsfvqhp eltgldcirp
421 cfwvelirgr pkestiwtsg ssisfcgvns dtvgwswpdg aelpftidk
亲水残基邻近的脯氨酸
脯氨酸邻近的亲水氨基酸
红细胞凝集素包括在越南和日本/中国，和更早的在新加坡H5N1型禽流感中发现的H5蛋白变异体具有以下报道的结构，分别在SEQ IDNO：4、5和6中展示：
越南H5第1行；日本/中国H5第2行；新家坡H5第3行
1  MEKIVLLFAI VSLVKSDQIC IGYHANNSTE QVDTIMEKNV TVTHAQDILE KTHNGKLCDL
1  MEKIVLLLAI VSLVKSDQIC IGYHANNSTE QVDTIMEKNV TVTHTQDILE KKHNGKLCDL
1                       DQIC IGYHANNSTE QVDTIMEKNV TVTHAQDILE KTHNGKLCDL
61 DGVKPLILRD CSVAGWLLGN PMCDEFINVP EWSYIVEKAN PVNDLCYPGD FNDYEELKHL
61 DGVKPLILRD CSVAGWLLGN PMCDEFINVP EWSYIVEKAS PANGLCYPGD FNDYEELKHL
61 NGVKPLILRD CSVAGWLLGN PMCDEFLNVP EWSYIVEKDN PVNGLCYPED FNDYEELKHL
121 LSRINHFEKI QIIPKSSWSS HEASLGVSSA CPYQGKSSFF RNVVWLIKKN STYPTIKRSY
121 LSRINHFEKI OIIPKSSWSN HEASSGVSSA CPYQGRSSFF RNVVWLIKKNGA YPTIKRSY
121 LSSTNHFEKI RIIPRSSWSN HDASSGVSSA CPYNGRSSFF RNVVWLIKKNNA YPTIKRSY
181NNTNQEDLLV MWGIHHPNDA AEQTKLYQNP TTYISVGTSTLNQRLVPRIA TRSKVNGQSG
181NNTNQEDLLV LWGIHHPNDA AEQTKLYQNP TTYISVGTSTLNQRLVPKIATRSKVNGQSG
181NNTNQEDLLI LWGIHHPNDA AEQTKLYQNP TTYVSVGTSTLNQRSVPEIATRPKVNGQSG
241RMEFFWTILK PNDAINFESN GNFIAPEYAY KIVKKGDSTI MKSELEYGNCNTKCQTPMGA
241RMEFFWTILK PNDAINFESN GNFIAPEYAY KIVKKGDSAI MKSELEYGNCNTKCQTPMGA
241RMEFFWTILK PNDAINFESN GNFIAPEYAY KIVKKGGSAIMKSGLEYGNCNTKCQTPMGA
301INSSMPFHNI HPLTIGECPK YVKSNRLVLA TGLRNSPQRE RRRKKRGLFGAIAGFIEGGW
301INSSMPFHNI HPLTIGECPK YVKSNRLVLA TGLRNSPQRE RRRKKRGLFGAIAGFIEGGW
301INSSMPFHNI HPLTIGECPK YVKSGRLVLA TGLRNVPQRE T     GLFGAIAGFIEGGW
361QGMVDGWYGYHHSNEQGSGYAADKESTQKAIDGVTNKVNS IIDKMNTQFEAVGREFNNLE
361QGMVDGWYGYHHSNEQGSGYAADKESTQKA IDGVTNKVNSIIDKMNTQFEAVGREFNNLE
361QGMVDGWYGYHHSNEQGSGYAADKESTQKA IDGTTNKVNSIIDKMNTQFEAVGKGFNNLE
421RRIENLNKKM EDGFLDVWTY NAELLVLMEN ERTLDFHDSN VKNLYDKVRLQLRDNAKELG
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421RRIENLNKKM EDGFLDVWTY NAELLVLMEN ERTLDFHDSN VKNLYDKVRLQLRDNAKELG
481NGCFEFYHKC DNECMESVRN GTYDYPQYSE EARLKREEIS GVKLESIGIY QILSIYSTVA
481NGCFEFYHKC DNECMESVRN GTYDYPQYSE EARLNREEIS GVKLESIGTY QILSIYSTVA
481NGCFEFYHKC DNECMESVKN GTYDYPQYSE EARLNREEIS GV
541SSLALAIMVA GLSLWMCSNG SLQCRICI
541SSLALAIMVA GLSLWMCSNG SLQCRICI
非保守残基
邻近脯氨酸的非保守亲水残基
不邻近亲水残基的脯氨酸
邻近亲水残基的脯氨酸
邻近脯氨酸的亲水氨基酸
对于H5红细胞凝集素的三种变异体而言，脯氨酸是保守的，除了在新加坡变异体中代替丝氨酸出现额外的pro-233，亲水的精氨酸和赖氨酸邻近于它，邻近的亲水氨基酸是保守的，除了pro-101邻近的氨基酸在越南和新加坡变异体中为asn-100而日本/中国蛋白中为ser-100，pro-108邻近的氨基酸在越南和日本/中国变异体中为非亲水的甘氨酸而新加坡变异体中为亲水性的谷氨酸产生的额外水解位点，pro-134邻近的氨基酸在越南和日本/中国变异体为赖氨酸而新加坡蛋白为精氨酸，三种蛋白中pro-337的后一位均是谷氨酰胺但是越南和日本/中国变异体在脯氨酸前面是丝氨酸，而新加坡变异体则是缬氨酸。潜在的生姜蛋白酶水解目标脯氨酸是pro-65、81、90、101、108(仅新加坡型)、134、174、197、210、227、233(仅是新加坡型)、251、266、297、312、319、337、506，对日本/中国变异体如图2所示。
虽然不同的H5结构展示了显著的突变，生姜蛋白酶水解的潜在位点大部分是保守的并至少有15个位点，因此生姜蛋白酶有很好的机会水解H5蛋白。
H3N2甲型流感病毒亚型有相似数量的生姜蛋白酶水解的潜在位点，尽管其蛋白结构和H5的结构并无高度的同源性。下面的序列比较了两者的结构，第一行为H5的结构，第二行为H3的结构(SEQ IDNO：7)：
1         XXLXXXDQIC IGYHANNSTE QVDTIMEKNV TVTHXQDILE KXHNGKLCDL--
          QDLPGNDNST ATLCLGHHAVPNGTLVKT IT DDQIEVTNAT ELVQSSSGKICN
61 XGVKPLILRD CSVAGWLLGN PMCDEFXNVPEWSYIVEKXZ PXNXLCYPZD FNDYEELKHL
   NPHRILDGID CTL I DA LLGD PHCDVFQNE- TWDLFVERSK-AFSN CYPYD VPDYASL---
121 LSXXNHFEKI XIIPZSSWSN HXASXGVSSA CPYXGXSSFF RNVVWLIKKN XXYPTIKRSY
   RSLVASSGTL EFITEGFTWT GVIQNGGSNA CKRGPGSGFF SRLNWLTKSGSTYPVLNVTM
181NNTNQEDLLX XWGIHHPNDA AEQTKLYQNPTTYXSVGTSTLNQRXVPZIATRZKVNGQSG
   PNNDNFDKLY IWGIHHPSTN QEQTSLYVQASGRVTVSTRRSQQTII PNIGSRPWVRGLSS
241RMEFFWTILK PNDAINFESN GNFIAPEYAY KIVKKGXSXI MKSXLEYGNCNTKCQTPMGA
  SRISIYWTIVK PGDVLVINSN GNLIAPRGTF KMRT-GKSSI MRS DA PIDT C I SE C I TPNGS
301INSSMPFHNI HPLTIGECPK YVKSXRLVLA TGLRNXPQRE X      GLFGAIAGFIEGGW
   IPNDKPFQNV NKITYGACPK TVKQNTLKLATGMRNVPEKQT        GLFGAIAGFIENGW
361QGMVDGWYGYHHsNEQGSGYAADKESTQKA IDGXTNKVNSIIDKMNTQFEAVGXXFNNLE
   EGMIDGWYGFRHQNSEGTGQAADLKSTQAA IDQINGKL NRVIEKTNEKFHQI EKEFSEVE
421RRIENLNKKM EDGFLDVWTY NAELLVLMEN ERTLDFHDSN  VKNLYDKVRLQLRDNAKELG
   GRIQDLEKYV EDTKIDLWSY NAELLVALEN QHTID LTDSE MNKLFEKTRRQLRENAEEMG
481NGCFEFYHKC DNECMESVKN GTYDYPQYSE EARLXREEIS GV
   NGCFKIYHKC DNACIESIRN GTYDHDVYRD EALNNRFQIKG
邻近亲水残基的脯氨酸
邻近脯氨酸的亲水氨基酸
X是三种H5蛋白中非保守残基
Z是生姜蛋白酶水解位点中非保守残基
用于检测药物抑制病毒活性的马-达二氏犬肾(MDCK)细胞抗病毒药物实验用于检测生姜蛋白酶提取物(1400单位活性/mL)对H3N2亚型甲型流感和H5N1(越南)禽流感的作用。不同剂量的提取物与10μL的500,000 H3N2或10μL的100,000 H5N1感染单位在37℃混合不同时间。然后用培养基将生姜-病毒混合物稀释到到1mL。剩余病毒活力用融合的MDCK细胞在96孔板中检测。当消化30分钟，生姜蛋白酶提取物的体积从10微升增加到25微升到50微升时，对H3N2的抑制效应从1 log10增加到1.5 log10到2.5 log10，对相同体积的H5N1病毒的抑制效应从1 log10增加到1.5 log10到2 log10。图3显示了H5N1在25微升和50微升提取物作用下，感染力丧失和在37℃孵育时间之间的关系。
实施例2 生姜蛋白酶抑制罗斯河病毒(Ross River Virus)。
用于检测药物对病毒的抑制活性的抗病毒药物实验也被用于检测10-5和10-6稀释度时生姜蛋白酶对蚊传播病毒，罗斯河病毒(RRV)的作用。病毒和7.5单位活性/mL的生姜蛋白酶混合后，在pH7.2孵育2个小时。然后将其加到融合的单层“维洛”(Vero)细胞上。计数病毒产生的噬菌斑。
表2
罗斯河病毒与生姜蛋白酶(7.5单位/mL)在维洛细胞中孵育的噬菌斑测定
 
RRV 有生姜蛋白酶Av.噬菌斑数 无生姜蛋白酶的Av.噬菌斑数
-5 46 140
-6 4 20
生姜蛋白酶浓度在这种类型的测定实验中生取决于粘附到玻片表面的细胞，因为生姜蛋白酶会使细胞如“维洛”细胞从玻片表面聚集起来，所以在这种类型的测定实验中不能使用更高浓度的生姜蛋白酶。在7.5单位活性/mL时，生姜蛋白酶能抑制RRV达80％。
实施例3 生姜蛋白酶抑制墨累谷脑炎(Murray Valley Encephalitis)
在以一定稀释范围的病毒37℃预先感染了一小时的“维洛”细胞中研究了330单位/mL的生姜蛋白酶在无血清培养基中对墨累谷脑炎复制的抑制能力。能在50％孔检测到病毒的病毒稀释度在无生姜蛋白酶时是10-6，在330单位/mL生姜蛋白酶时是10-5.3。这等于对病毒复制约5倍抑制。
本领域技术人员会理解此处描述的发明可进行特别描述之外的改变和修饰。应理解本发明包含所有这些改变和修饰。本发明还包括本说明书中个别或整体提到或说明的所有步骤，特征，组合物和化合物，以及任何一种和所有的任何两个或两个以上所述的步骤或特征的组合。
参考书目
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Figure A200680048982E00221
Figure A200680048982E00222
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Figure A200680048982E00261
Figure A200680048982E00271
Figure A200680048982E00281
Figure A200680048982E00291
Figure A200680048982E00301
Figure A200680048982E00311
Figure A200680048982E00321
Figure A200680048982E00331
Figure A200680048982E00341
Figure A200680048982E00351
Figure A200680048982E00361

Claims (23)

1.姜属Zingiber物种的根茎在制备能水解含脯氨酸蛋白的提取物或其分子成分或其组分中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的姜属Zingiber物种选自由姜Zingiber officinale、蘘荷Zingiber mioga、卡萨蒙纳姜Zingibercassumunar或红球姜Zingiber zerumbet组成的列表。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述的姜属Zingiber物种为姜Zingiber officinale。
4.根据权利要求1或2或3所述的用途，其中所述的根茎提取物的分子成分为生姜蛋白酶。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的用途，其中所述的提取物或其分子成分或组分水解从N-末端起氨基酸序列中脯氨酸后面的氨基酸及其后下一个氨基酸之间的肽键。
6.根据权利要求5所述的用途，其中脯氨酸残基前面或后面的氨基酸残基为选自谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸或天冬氨酸的亲水性氨基酸残基。
7.根据权利要求1至6任一项所述的用途，其中所述的根茎提取物或分子成分或组分产生一种治疗致病体感染的药物。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述的致病体为病毒、细菌、原生动物或寄生物。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述的病毒为流感病毒。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述的流感病毒为甲型禽流感病毒。
11.姜Zingiber officinale的根茎在制备治疗流感病毒感染的药物中的用途。
12.生姜蛋白酶在制备治疗流感病毒感染的药物中的用途。
13.根据权利要求11或12所述的用途，其中所述的流感病毒为甲型禽流感病毒。
14.包含至少一种半胱氨酸蛋白酶的姜属Zingiber提取物在治疗致病体引起的感染中的用途。
15.包含至少一种半胱氨酸蛋白酶的姜属Zingiber提取物或包含同样物质的组合物在制备治疗致病体引起的感染的药物中的用途。
16.根据权利要求14或15所述的用途，其中所述的感染是由流感病毒引起的。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述的流感病毒为禽流感病毒。
18.治疗疾病的方法，包括给予患者有效治疗剂量的包含至少一种半胱氨酸蛋白酶的姜属Zingiber提取物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述的疾病是致病体引起的感染。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述的感染是由流感病毒引起的。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述的流感病毒为禽流感病毒。
22.包含至少一种半胱氨酸蛋白酶的姜属Zingiber提取物的药学制剂和/或健康补充制剂。
23.根据权利要求22所述的制剂，其包含一种或一种以上的赋形剂。
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