CN101346631A - 用于测定分析物中的靶分子的量的传感装置和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有通用传感器表面的传感装置。这容许检测性能的简易修饰，且不需要研究新的靶与传感器表面的结合性能。所述装置包括传感器表面，其具有与之相附着的初级捕获分子。本发明还涉及其中使用了所述装置的用于测定靶的方法。

Description

用于测定分析物中的靶分子的量的传感装置和方法
技术领域
本发明涉及一种用于检测分析物组合物中的靶分子的方法以及适用于该方法的传感装置。本发明特别涉及其中使用了磁性标记和适当的磁传感装置的方法。
背景技术
在诊断学领域，特别是在生物医学诊断学领域，例如医学和食品诊断学领域中，生物传感器或生物芯片的应用是公知的。这些生物传感器和芯片通常以生物芯片的微阵列的形式使用，使得能够对靶分子例如生物分子如DNA、RNA、蛋白质、酶、激素、药物进行分析。许多类型的检测法和检测系统都被用于目前可用的传感器中。通常，将标记用于检测。标记的实例有光标记、彩珠、荧光化学基团、条形码或磁性标记。
例如，GB-A-2404022公开了甲基苯丙胺类药物例如Ecstacy的检测。该文献公开了竞争性检测法，其包括：
a)用(i)假麻黄碱/载体缀合物(其中假麻黄碱经其羟基与所述载体相连接)和(ii)能够结合一或多种甲基苯丙胺类药物以及所述缀合物的抗体接触包括待鉴定药物的样品；和
b)测定所述样品的存在是否减少了所述抗体与所述缀合物的结合，结合的减少指示所述样品含有甲基苯丙胺类药物。所述抗体可以包括可检测标记例如可检测酶如辣根过氧化物酶。
该方法的其中一个缺点是靶分子或者具有相同的结合特性的分子(假靶)需要与载体结合。因此，对于每种待分析的新靶而言，不同的分子都需要固定在载体上。结合过程是一个复杂的过程，这可能对于其他靶或假靶有着显著的不同。这是开发通用传感器的主要障碍。
因此，本发明的一个目的是提供能够使用通用传感器表面且无需因为每种待分析的新靶而修饰传感器表面的方法和装置。
当使用磁传感器时，这个缺陷特别突出。由于检测磁场中的变化的潜在机制，在这种传感器中需要将磁性标记与传感器表面接合。唯一可能的是直接结合或通过提供经其他分子与传感器表面的连接的间接结合。希望传感器表面是通用传感器表面，其可以用于分析多种靶。这将避免当每次测定新靶时需要修饰所述表面。
本发明克服了这些缺陷中的至少一些缺陷。
发明内容
已经出乎意料地发现，如果不是将分析物或假靶固定于传感器表面上，而是用分析物结合分子覆盖传感器表面时，将产生更通用的传感器表面。
因此，本发明的一个方面涉及一种利用传感装置检测靶分子的方法，其中所述方法包括：
a)提供用于测定分析物组合物中至少一种类型的靶的浓度的传感装置，
所述传感装置包括至少一个传感表面，
所述表面具有与之相连的至少一种初级捕获分子(primary capturemolecule)，所述初级捕获分子是抗体或能够与抗体结合的分子，
所述传感装置还包括传感元件，
b)用所述传感表面接触所述分析物组合物；
c)任选地提供液体形式的特异性结合靶分子的次级靶分子，
d)提供包括标记的抗独特型抗体的组合物，
e)检测由所述标记提供的信号，其中所述传感装置是磁传感器，所述标记是磁性标记。
本发明的另一方面涉及适用于这一方法的传感装置以及用于这一方法中的系统和试剂盒。
附图说明
图1显示了本发明的一个实施方式，其中特异于靶分子的抗体被固定于传感器表面上。
图2显示了一个实施方式，其中通用捕获分子附着于传感器表面。
发明详述
除非特别说明，当使用表示单数名词的不定冠词或定冠词例如“一个”(a、an)、“所述”(the)时，它们都包括该名词的复数形式。
要注意的是，在本申请书和权利要求中所使用的术语“包括”不应当被解释为限定于其后所列的内容，它并不排除其它的元件或步骤。
在本发明中，术语“抗体”指抗体及其功能性衍生物例如Fab片段、ScFv和仅含重链的抗体。
“捕获分子”是结合其它分子的分子。捕获分子的实例有亲和体(affibody)、抗体、受体分子、适体和螯合剂。
抗独特型抗体被定义为针对抗体或T细胞受体的序列的抗原特异性部分并因此识别其他抗体或T细胞受体的抗原结合位点的抗体或其它结合分子。通常，抗独特型抗体特异于一类抗体或源自单一物种的抗体。合适的其它结合分子的实例有亲和体和DNA适体。优选使用抗独特型抗体。
在本发明中，特异性结合靶的抗体是在竞争性检测中与靶分子更强或更优先地结合但显示出很少的或不显示与其他分子的交叉反应性的抗体。
对范围广泛的特异性结合靶的抗体具有较广的特异性或结合亲和力的捕获分子例如是选自与抗体的Fc部分结合的蛋白A或蛋白G。
本发明的第一个发明涉及利用传感装置检测靶分子的方法，其中所述方法包括第一个步骤(a)：提供用于测定分析物组合物中的至少一类靶的浓度的传感装置。这一传感装置包括至少一个传感表面，所述表面具有与之相连的至少一种初级捕获分子，所述捕获分子是抗体或能够与抗体结合的分子。将包括待测定的靶的分析物组合物与所述表面接触。这可以例如通过将包括所述分析物的液体(或所述分析物，如果所述分析物已经是适当的液体形式)注入所述传感装置，使其与传感器表面接触而实施。在初级捕获分子是抗体的实施方式中，只要条件(例如液体的温度和盐浓度)适于结合，所述抗体将与所述靶结合。同时或在单独的下一个步骤中，将包括标记的抗独特型抗体的组合物与传感器表面接触。在那些没有结合的靶的位置，所述抗独特型抗体将和与附着于传感器表面的靶特异性抗体结合。由标记提供的信号可以同所所述传感器检测。在本发明的方法中，所述传感器是磁传感器以及所述标记是磁性标记。
在其中初级捕获分子是能够结合抗体的分子的实施方式中，在分析物组合物与传感器表面接触之后或期间提供特异性结合靶分子的次级捕获分子(secondary capture molecule)。在另一步骤中，发生在此之后或同时发生的是标记的抗独特型抗体与传感器表面接触。在这一实施方式中，优选地初级捕获分子被次级捕获分子饱和初级捕获分子。在这一实施方式中，初级捕获分子优选结合范围广泛的能够与靶特异性结合的抗体。这一“通用捕获分子”优选对所述靶具有低亲和力。
所述初级捕获分子可以以任何适当的方式连接至传感器表面。下面我们将描述与传感器表面相附着的优选的特异性部分。这种附着(也称作连接、涂覆或结合)可以通过任何适当的方法例如共价连接或非共价连接实现。优选地，所述附着是经直接的相互作用而非随机结合的附着。当初级捕获分子含有半胱氨酸残基时，连接实例是经硫键连接。
在一个优选的实施方式中，在用传感器表面接触分析物之后，进行洗涤步骤以除去非特异性结合的分子。
可以被检测的分析物可以是任何分析物。发现本发明的方法和装置特别适合于检测是否存在滥用药物例如甲基苯丙胺类药物。本发明的方法和装置的特殊优点是在检测期间的任何时候都无需在装置中包括药物组合物。检测依赖于所检测的分析物例如唾液或血液、和抗独特型抗体的存在。
所述传感器是基于磁性标记。所述标记可以与抗独特型抗体直接连接，或者可以在将标记基团暴露给另一标记(例如磁性分子或荧光分子)并与该另一标记结合之后进行检测，磁性标记是优选的。与其他标记的结合例如可以通过配体/粘合剂相互作用如生物素-链亲和素或半抗原/抗半抗原相互作用(例如地高辛配基/抗地高辛配基)。
发现这一方法特别适于利用磁传感器和磁性标记对分子进行检测。磁传感器一般被制成对与传感器表面直接或间接结合的磁性标记(珠)尽可能地敏感。
在一个优选的实施方式中，所述传感装置是磁传感器以及所述标记是磁性标记。
在本发明的方法中，所述标记与抗独特型抗体直接或间接地连接，使得所述标记引起的信号的水平与存在于分析物中的靶分子的量负相关。优选地，所述方法包括测定与传感表面结合的标记分子的量以及基于标记分子的量测定靶分子的量的额外的步骤。
优选地，所述标记与抗独特型抗体共价连接。本发明的另一方面涉及抗体-标记缀合物，其包括与磁性标记共价连接的抗独特型抗体。
为了提供磁性标记和抗独特型抗体的缀合物，可以对所述磁性标记的表面进行修饰。例如可以通过用葡聚糖、具有合适的末端基团的烷烃硫醇、特定的肽等覆盖磁性标记的表面完成所述修饰。通过氰溴化物活化或羧酸活化可以使得葡聚糖分子与另一种分子例如抗体共价结合。
本发明提供了其中存在通用传感器表面的方法或装置。这使得本发明的方法能够简便和快速地适应新的靶。在本发明的一个实施方式中，传感表面具有与之相附着的与靶分子特异性结合的抗体。
如果抗体附着于传感器表面，优选所述抗体经恒定结构域附着于传感表面。如果传感器被制成适用于另一种靶，那么这就只需要调整可变结构域。以这种方式，抗体对所述表面的结合特性可以容易地转移给新的抗体。通过相同的方式可以实现多种抗体与所述表面的结合。
尽管仍然需要提供具有另一种可变结构域的新抗体，但是如果表面接合化学能够保持相同的状态，这就是重要的简化处理。
任选地，在所述表面和初级捕获分子之间包含有连接物。
在另一个实施方式中，所述传感表面具有与之相附着的能够结合范围广泛的分子的通用初级捕获分子，其中所述方法还包括提供液态形式的特异性结合靶分子的次级捕获分子的步骤。初级捕获分子因此能够结合次级捕获分子。
在一个优选的实施方式中，所述传感表面具有与之相附着的能够结合范围广泛的靶特异性抗体的初级捕获分子。
为了使得传感器更为通用，优选所述传感表面具有与之相附着的与靶特异性抗体的恒定结构域结合的初级捕获分子。
优选所述传感器还包括包埋于传感表面中的磁阻传感器元件。
通常使用磁性颗粒，颗粒大小可以是在10nm到数微米之间，更优选在30nm和300nm之间。在一个优选的方法中，所述磁性颗粒要比检测所涉及到的单个生物学分子更大。
磁性颗粒可以被磁场驱动。当以使得磁性颗粒被带至传感器表面的方式施加磁力时，可以增强生物学结合率。
磁性标记可以使任何形状或形式的。所述标记包括一或多种磁性颗粒的任何形式例如磁性的、反磁性的、顺磁性的、超顺磁性的、铁磁性的，可以是任何形式的能够在磁场中永久地或临时产生磁偶极的磁性。
在本发明的方法中，所有的试剂可以立刻相互以及与传感器表面相互接触(例如在一个反应室内)或者它们可以在时间上顺序地接触。为了在结合过程中保持控制，优选顺序实施步骤a-e。任选地，在步骤之间包含有洗涤步骤。但是，可以省略用液体进行洗涤的步骤，因为经驱动的磁性洗涤是可能并优选的。
另一方面，本发明涉及用于通过测定标记的浓度来测定分析物组合物中的靶分子的浓度的磁传感装置，
-所述传感装置包括至少一个传感表面；
-所述传感表面具有与之相附着的至少一种初级捕获分子，所述初级捕获分子是抗体或能够与抗体结合的分子；
-所述传感装置还包括至少一个传感器元件，优选磁传感器元件；
其特征在于所述初级捕获分子包括恒定结构域和结合结构域，且所述初级捕获分子经恒定结构域附着于所述传感表面。
优选地，所述捕获分子是特异性结合靶的抗体，其中抗体分子经恒定结构域附着于所述传感表面。
甚至更优选地，所述传感表面具有与之相附着的与靶特异性抗体的恒定结构域结合的捕获分子。
所提出的方法和传感器适用于微米到纳米级的小反应室和小传感器表面。这容易进行传感器多路整合形成更大的系统，以提供能够在单个芯片或容器中同时实施多个检测的系统。
因此，本发明还涉及用于测定至少一种类型的靶的浓度的系统，所述系统包括如上所述的传感装置。
在所述磁传感器中，包括可以选自由AMR(A)、GMR(B)、或TMR(C)传感器元件组成的组的磁传感器元件。当然，基于其他原理的磁传感器元件例如Hall传感器元件或SQUIDS也可以用于本发明的装置中。
A：各向异性磁阻(Anomalous Magnetoresistive)
B：巨磁阻(Giant Magnetoresistive)
C：穿隧磁阻(Tunnel Magnetoresistive)
所述传感器表面可以由任何合适的表面组合物制成。优选的表面材料的实例是有机或无机材料例如玻璃、塑料、硅、及其组合。
所述传感器还包括磁场产生工具。这些磁场产生工具例如可以是(旋转的或非旋转的)磁性材料、和/或导体例如电线。
在一个优选的实施方式中，本发明涉及磁传感器，其包括：
i.磁场产生工具
ii.进样口
iii.附着有初级捕获分子的传感器表面，其中所述初级捕获分子包括恒定结构域和结合结构域，其中所述初级捕获分子经所述恒定结构域附着于传感表面
iv.液体出口
v.磁传感器元件
另一方面，本发明涉及一种试剂盒，所述试剂盒包括包含与磁性标记相附着的抗独特型抗体的组合物以及包含特异性结合靶材料的抗体的分离的组合物。
优选地，所述试剂盒包括表面的传感器装置，所述表面包括固定于其上的特异性结合靶材料的抗体。
在另一实施方式中，本发明涉及上面所述的试剂盒或传感装置，其中捕获分子和/或抗独特型抗体(如果有的话)以干燥的形式存在。这使得能够长时间地储存所述试剂盒或装置，而不降低所述组合物的结合性能。可以用任何合适的方式例如风干或任选地应用真空获得这种干燥形式。
在应用中，加入液体能够重悬干燥材料，使得其再次获得正常的结合功能。
在另一个实施方式中，本发明涉及包括附着有干燥形式的初级捕获分子的传感表面的传感装置。
任选地，在其中所述初级捕获分子是具有与其他抗体结合的广泛特异性的捕获分子的实施方式中，该捕获分子以干燥形式存在于所述试剂盒或传感装置中、附着于表面，且特异性地与靶结合的抗体也以干燥形式存在。所述靶特异性抗体可以例如存在于与表面相连通的储存池或管路内，一旦液体经加压通过所述管路或储存池时，所述靶特异性抗体可被带到表面附近。
图1和2图解了本发明的两个特定的实施方式。
图1显示了包括靶化合物1的组合物，其中需要测定所述靶化合物的存在和浓度。在这一实施方式中，特异于靶的抗体被固定于传感器表面3上。当液体样品6含有所述靶时，其将与固定的抗体结合。如果不存在靶，取而代之的是以检测部分5所标记的抗独特型分子4(在本实施方式中为抗独特型抗体)将与固定的抗体结合。这一抗独特型抗体与固定的特异性抗体的结合将产生信号。信号水平与所分析的组合物中存在的靶的量负相关。所述特异性抗体优选地经其恒定结构域与所述表面结合。通过修饰所述抗体的结合部分可以使得传感器适用于另一种靶。所述抗体的恒定结构域与所述表面结合的方式可以保持不变，这提供了增强的标准化。
在图2中，通用初级捕获分子2a附着于传感器表面。这一分子捕获靶特异性抗体2b。分子2a例如可以是配体-受体(其中配体与2b相结合)、抗半抗原抗体(其中半抗原与2a相结合)或者次级抗体(当2a是未修饰抗体时，针对2a的Fc部分)。将包括靶的组合物与传感器表面接触。所述靶被靶特异性抗体(2b)所结合。在没有靶被结合的情形中，在另一步骤中，标记的抗独特型抗体与靶特异性抗体结合。直接或间接结合的靶特异性抗体长生信号。在这一方法中，信号的水平与靶的量负相关。通过包含另一种靶特异性抗体可以使得传感器适用于不同的靶的分析。
在一个实施例中，传感器最初是为靶(i)所制并被改造成适应于测定靶(ii)。可以通过应用解离条件除去靶(i)特异性抗体实现所述改造。优选地，这些解离条件能够使得通用初级捕获分子(2a)仍保持与传感器表面的结合。在解离和除去靶(i)特异性抗体之后，将靶(ii)特异性抗体与传感器表面接触，并在解离条件下与通用捕获分子结合。在用于测定靶(ii)时，传感器和检测方法的配置都没有改变。这是传感器的增强的标准化的实例。
在另一个从所述表面的增强的标准化获益的实例中，将传感器的阵列整合到单个芯片内，整个芯片有着均匀的表面。不同类型的受体分子需要结合至整合阵列中的每个传感器元件上的这一均匀表面。通过这种方式可以制备能够同时检测靶(i)和靶(ii)的传感器。

Claims (18)

1.利用传感装置检测靶分子的方法，其中所述方法包括：
a)提供用于测定分析物组合物中的至少一种类型的靶的浓度的传感装置，
所述传感装置包括至少一个传感表面，
所述表面具有与之相附着的至少一种初级捕获分子，所述初级捕获分子是抗体或者是能够与抗体结合的分子；
所述传感装置还包括传感元件；
b)用所述传感表面接触所述分析物组合物；
c)任选地提供液体形式的特异性结合所述靶分子的次级捕获分子；
d)提供包括标记的抗独特型抗体的组合物；
e)检测所述标记提供的信号；
其特征在于所述传感装置是磁传感器且所述标记是磁性标记。
2.权利要求1的方法，其中所述信号的水平与存在于分析物中的靶分子的量负相关，所述方法包括测定与所述传感表面接合的标记分子的量以及基于所述标记分子的量测定待测定的靶的量的额外步骤。
3.权利要求1的方法，其中所述传感表面具有与之相附着的特异性结合靶分子的抗体。
4.权利要求3的方法，其中所述抗体经恒定结构域附着于所述传感表面。
5.权利要求1的方法，其中所述传感器还包括包埋于所述传感表面中的磁阻传感器元件。
6.权利要求1的方法，其中所述抗独特型抗体的标记是非磁性的，所述方法还包括将所述抗独特型部分暴露于磁性实体的步骤。
7.权利要求1的方法，其中所述传感表面具有与之相附着的能结合范围广泛的分子的通用捕获分子，且其中所述方法还包括提供液体形式的特异性结合所述靶分子的次级分子的步骤。
8.权利要求7的方法，其中所述传感表面具有与之相附着的捕获分子，所述捕获分子结合范围广泛的靶特异性抗体。
9.权利要求8的方法，其中所述传感表面具有与之相附着的结合靶特异性抗体的恒定结构域的捕获分子。
10.用于通过测定标记的浓度测定分析物组合物中的靶分子的浓度的传感装置，
所述传感装置包括至少一个传感表面；
所述传感表面具有与之相附着的至少一种初级捕获分子，所述初级捕获分子是抗体或者是能够与抗体结合的分子；
所述传感装置还包括至少一种传感器元件；
其特征在于所述捕获分子包括恒定结构域和结合结构域，且所述初级捕获分子经所述恒定结构域附着于所述传感表面。
11.权利要求10的传感装置，其中所述传感器元件是磁传感器元件。
12.权利要求10的传感装置，其中所述初级捕获分子是特异性结合所述靶的抗体，其经所述恒定结构域附着于所述传感表面。
13.权利要求10的传感装置，其中所述传感表面具有与之相附着的初级捕获分子，所述初级捕获分子与靶特异性抗体的恒定结构域结合。
14.权利要求10的传感装置，其是磁传感器，其还包括：
i.磁场生成工具；
ii.进样口；
iii.出液口；
iv.磁传感器元件。
15.一种试剂盒，所述试剂盒包含液体组合物和分离的组合物，所述液体组合物包括抗独特型抗体，所述抗独特型抗体具有与之相附着的磁性标记，所述分离的组合物包括特异性结合靶材料的抗体。
16.权利要求15的试剂盒，其中所述特异性结合靶材料的抗体固定于一表面上。
17.用于测定至少一类靶分子的浓度的系统，所述系统包括权利要求10到13中任一项的传感装置。
18.抗体-标记缀合物，其包括与磁性标记共价连接的抗独特型抗体。
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