CN101341111B - 用于泛醌中间体的工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于制备末端烯键式不饱和聚异戊二烯醇的工艺，其特征在于，在存在氨和少量碱金属氢氧化物的情况下，用羰基化合物与乙炔反应，以及，如果需要的话，在存在适合进行选择性氢化的催化剂的情况下，对获得的末端烯键式不饱和聚异戊二烯醇进行部分氢化。

Description

用于泛醌中间体的工艺
本发明涉及制备泛醌中间体的工艺。更具体地，本发明涉及聚异戊二烯醇的制备方法。
泛醌是异戊二烯化的醌，其存在于几乎所有的生物体中、植物中以及动物(包括人)中，其从1956年以来就为人们所知。它们是呼吸链中用作为电子和质子传递者的细菌膜和线粒体内膜的一部分，在那里它们经由半醌(semiquinone)可逆转化为相应的氢醌(hydroquinone)(泛醇(ubiquinol))。
泛醌也被称为辅酶Q(CoQ)。人们按照其侧链异戊二烯单元的数量来对其进行命名，Q-1、Q-2、Q-3等(或者CoQ1、CoQ2、CoQ3等)，或者按照其侧链碳原子的数量来命名，U.-5、U.-10、U.-15等。在大肠杆菌中已经发现了Q-1至Q-8，在鱼中发现了Q-9，在大鼠中发现了Q-11和Q-12。在大多数哺乳动物(包括人)中，Q-10占据主要地位，因此也吸引了最多的注意力。
泛醌，尤其是更高等的那些，如CoQ8-CoQ12，特别是CoQ10，被广泛应用，例如，用于治疗和预防多种疾病(例如心脏疾病和神经疾病)，用于化妆品，以及用作为食物或膳食补充剂。作为泛醌/泛醇氧化还原系统一部分的泛醇是天然的抗氧化剂。
O.Isler及其同事最先从5-甲基-2，3-二甲氧基-氢醌和茄尼醇(solanesol，烟草叶中含有的)或相应的类异戊二烯化合物来合成U.-45(Q-9)和U.-50(Q-10)，所述相应的类异戊二烯化合物是在存在ZnCl2催化剂时通过分别用一个类异戊二烯单元在二乙醚中延伸茄尼醇并用Ag2O氧化所得到的缩合产物来获得的(Helv.Chim.Acta 42，2616-2621[1959])。
H.Fukawa等人在US 3,549,668中描述了对辅酶Q9-Q12的制备。在存在ZnCl2、AlCl3和BF3醚复合物时，用5-甲基-2，3-二甲氧-氢醌或其4-酰基衍生物与从蚕便或桑叶中提取的茄尼醇或对应于Q9、Q10和Q12的类异戊二烯醇缩合，以及按照Isler等人描述的方法来氧化获得的泛氢醌。
根据O.Isler等人，在液态氨中，用无水醚中的羰基化合物(化合物VI)与大量的乙炔钠(从钠和乙炔制备的)反应15分钟，产生脱氢十异戊二烯醇(化合物VII，对应于其中n＝8的本发明的化合物Ia)。
此外，H.Fukawa等人在US 3,549,668中描述，通过大量的乙炔钠(从钠和乙炔制备的)和羰基化合物在液态氨中反应20小时，制备了C50-乙炔基甲醇。
但是，发明人现已出人意料地发现，可以通过在存在氨和相当少量的碱金属氢氧化物时用羰基化合物与乙炔反应，以高产率高纯度简单地生产脱氢聚异戊二烯醇。
根据本发明的方法可在存在气态或液化氨，有或没有有机溶剂的情况下进行，除此事实之外，使用相当少量的碱金属氢氧化物较之使用液态氨中的乙炔钠也是有好处的。不过，在更短的反应时间内，以高纯度获得了高产率的脱氢聚异戊二烯醇。然后可以以本身已知的手段对脱氢聚异戊二烯醇进行部分氢化，例如在存在适合进行选择性氢化的催化剂的情况下进行，以产生相应的聚异戊二烯醇。
因此，本发明涉及制备下式聚异戊二烯醇的工艺
Figure S2006800482192D00021
其中，n是6-10的整数
虚线表示该线存在或不存在，
所述工艺特征在于，在存在氨和少量碱金属氢氧化物时，用下式的羰基化合物
Figure S2006800482192D00022
与乙炔反应，以及，如果需要的话，在存在适合进行选择性地将三键氢化为双键的催化剂的情况下，对得到的下式乙炔醇(ethinol)
Figure S2006800482192D00031
进行部分氢化。
式I包含末端炔键式不饱和的式Ia化合物和末端烯键式不饱和的式Ib化合物。
本发明的工艺中使用的碱金属氢氧化物催化剂是氢氧化钠或氢氧化钾，后者是优选的。传统地，碱金属氢氧化物作为去离子水中的溶液来使用，其浓度至多50％w/v，优选地，浓度为40-45％w/v。
反应混合物中碱金属氢氧化物与羰基化合物的摩尔比通常为大约0.3∶1至大约5.0∶1，优选地，大约0.35∶1至大约1.5∶1。
本发明的工艺中，乙炔与式II的羰基化合物的摩尔比通常为大约2∶1至大约6∶1。乙炔化优选在大约室温(大约20℃)至大约35℃的温度下进行。
反应可以在有机溶剂中进行，优选地，在非极性有机溶剂中，例如，醚，例如二乙醚或甲基叔丁基醚(MTBE)，脂肪族碳氢化合物，例如正己烷，或者芳香族碳氢化合物，例如甲苯，或者在它们的混合物中进行。或者，通过使用液化氨作为反应溶剂，使得本发明的工艺避免使用有机溶剂，这是有利的。
不使用气态氨和有机溶剂，通过对温度和压力的合适选择，将氨保持为液态，其中，同时还必须在反应容器中提供并维持足够的乙炔压力。
反应温度方便地在大约0℃至大约40℃的范围内。压力被保持在合适的值上，这取决于反应温度，其合适地为大约5bar至大约20bar(大约0.5Mpa至大约2Mpa)。
可以用对羰基化合物进行乙炔化的本身已知的手段，来进行本发明的工艺。典型地，对于分批操作而言，向反应器中引入想要的量的碱金属氢氧化物溶液、羰基化合物和乙炔。然后密封反应器，通过重复装入氨和排出来惰性化。最后，将想要的量的氨引入反应器。然后再在搅拌下加入乙炔，开始反应。反应期间，可以半连续地加入更多乙炔，以保持恒定的酮∶乙炔摩尔比。反应时间在0.25-5小时的范围内，优选地，1-2小时。
或者，根据本发明的方法可连续进行，例如，通过向反应器(例如，活塞流反应器)中连续加入乙炔和氨以及羰基化合物的混合物和碱性金属氢氧化物溶液，以及连续取出产物来进行。
可以用本身已知的手段来进行式Ia化合物向式Ib化合物的选择性氢化，例如，通过使用Pd催化剂，优选地，Lindlar催化剂，例如，Pd/Pb/CaCO3、Pd/BaSO4或Pd/PbO/CaCO3(Helv.Chim.Acta 35，446[1952]；Fieser，Fieser，Reagents for Organic Synthesis[New York，1967]p.566)，如果需要的话，使用额外的改性剂，所述催化剂是可以商业获得的。
下面通过非限制性实施例进一步阐述本发明。
实施例1
在2升高压釜中，将80g(114.43mmol，96％纯度)式II的C48-酮(n＝8)溶解于200g(230ml)甲苯中。加入5.20ml处于去离子水中的7.088g KOH的溶液(53.81mmol，42.6％w/w)之后，排空反应容器，再加入351g的氨(20.61mol)。在20℃的温度下，在1200rpm的搅拌下，向反应器中加入乙炔，直到达到15.9bar的内部压力。反应期间，持续向反应混合物中加入乙炔(半分批)。反应完成(5小时)后，蒸发掉氨，用100ml 50％乙酸水溶液(pH控制)中和反应混合物。用1.5升水洗粗产物，即式II的乙炔醇(n＝8)，脱氢十异戊二烯醇，在硫酸钠上干燥，在减压(10mbar)下于40℃浓缩。产量：76.2g(95.5％)。
实施例2-5
以与实施例1的流程相近似的流程进行其它额外的实验，条件和结果如下文所概括。在所有实验中，使用10g(0.013mmol)C48-酮，KOH/C48-酮的摩尔比为2.33(未优化)，C48-酮/NH3的比为0.0285(未优化)。MTBE＝甲基叔丁基醚。
  实施例   溶剂/ml  反应时间[h]   转化率[％]   产率[％]
2 正己烷/230 2 96.5 90
  3   无   1   98.2   91
  4   MTBE   1   98.4   94
  5   甲苯/230   1   98.8   94
实施例6
在0.5升高压釜中，将109.8升脱氢十异戊二烯醇(纯度69.41％，w/w，109.32mmol)溶解于193g(223ml)甲苯中。加入500mg Lindlar催化剂(Degussa，CE 407 R/D 5％ Pd+3.5％ Pb，20052500)和20.6mgTegochrome 22(T.Goldschmidt Ltd.，2，2′-ethylenedithiodiethanol，2，2′-乙烯二硫二乙醇)。用氮气对高压釜惰性化之后，将混合物加热至最高85℃。在大约60℃的温度下，加入3bara氢，将混合物加热至85℃，反应完成(1小时)之后，将高压釜冷却至室温，将催化剂与反应混合物分离。在减压(10至0.02mbar)下，于40℃的温度蒸溜掉甲苯，产生78.2g(99.2％)的粗十异戊二烯醇(纯度97％，w/w)。

Claims (7)

1.制备下式聚异戊二烯醇的工艺
Figure FSB00000582605800011
其中，n是6-10的整数，
虚线表示该线存在或不存在，
所述工艺特征在于，在存在液化氨和碱金属氢氧化物时，用下式的羰基化合物
与乙炔反应，以及，如果需要的话，在存在适合进行选择性地将三键氢化为双键的催化剂的情况下，对得到的下式乙炔醇
Figure FSB00000582605800013
进行部分氢化，其中，所述碱金属氢氧化物与羰基化合物的摩尔比在0.3∶1至5.0∶1的范围内。
2.根据权利要求1所述的工艺，其中，所述碱金属氢氧化物是氢氧化钾。
3.根据权利要求1或2所述的工艺，其中，使用所述碱金属氢氧化物的水溶液。
4.根据权利要求1或2所述的工艺，其中，所述氢化催化剂是Lindlar催化剂。
5.根据权利要求1或2所述的工艺，其中，n是8。
6.根据权利要求3所述的工艺，其中，所述氢化催化剂是Lindlar催化剂。
7.根据权利要求3所述的工艺，其中，n是8。
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