CN101326177A - 作为葡萄糖激酶变构调节剂的二氢异吲哚酮类 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物，制备这些化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法，以及治疗葡萄糖激酶介导的障碍的方法。更特别地，本发明化合物是用于治疗包括，但不限于，II型糖尿病障碍的葡萄糖激酶变构调节剂。
Description
发明领域
本发明涉及一些新颖的化合物，制备其化合物、组合物、中间体和衍生物的方法，以及治疗代谢障碍的方法。更具体地，本发明化合物是可用于治疗、改善或抑制代谢障碍如糖尿病和肥胖症发病的葡萄糖激酶变构调节剂。
发明背景
糖尿病是影响动物糖类、脂肪和蛋白质代谢的慢性障碍。
I型糖尿病，其包括全部糖尿病病例的约10％，以前称为胰岛素依赖性糖尿病(″IDDM″)或青少年发病型糖尿病。此疾病的特征是胰腺β细胞逐渐丧失胰岛素分泌功能。此特征还具有非原发性的或″继发性的″糖尿病，该糖尿病起源于胰腺疾病。I型糖尿病与以下临床体征或症状相关：持续高的血浆葡萄糖浓度或或高血糖症；多尿症；多饮和/或饮食过多；慢性微血管并发症例如视网膜病变、肾病和神经病；以及大血管并发症例如高脂血症和高血压症，其可导致失明、末期肾疾病、截肢和心肌梗塞。
II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病或“NIDDM”)是一种代谢障碍，其与葡萄糖代谢失调和胰岛素敏感度受损有关。II型糖尿病通常发生于成人期并且与身体不能利用或产生足够的胰岛素有关。除了靶组织中观察到的胰岛素耐受，患有晚期II型糖尿病的患者具有相对的胰岛素不敏感性——也就是说对于给定的血浆葡萄糖浓度患者具有比预期更高的胰岛素水平。II型糖尿病的特征是以下临床体征或症状：持续高的血浆葡萄糖浓度或高血糖症；多尿症；多饮和/或饮食过多；慢性微血管并发症例如视网膜病变、肾病和神经病；以及大血管并发症例如高脂血症和高血压症，其可导致失明、末期肾疾病、截肢和心肌梗塞。
肥胖症正迅速成为发达国家和发展中国家的某些区域的主要的健康危机。已有证据表明，成人和儿童肥胖症的发病率正以令人震惊的速度增长。在发达世界，1999年估计表明肥胖成人的数量约88百万，并且以每年2.8％的速度增长(Decision Resources Report(2000)，Mosaic/Obesity 20：1-126)。据认为肥胖症引起或加剧了许多健康并发症和社会问题例如冠心病、中风、阻塞性睡眠呼吸暂停、痛风、高脂血症、骨关节炎、生育力降低和心理社会功能受损。
肥胖症是自我控制缺乏的结果这种广泛持有的观点正在缓缓改变。医生开始将肥胖症理解为由不同的复杂信息引起的一系列病况，所述信息涉及饥饿、饱感和能量消耗决定子的信号。目前认为，例如特定的环境信号、文化规范、和遗传倾向的因素均会造成产生体重过高。肥胖症治疗的两个主要目标包括最适合的体重减轻，接着是适当的体重维持，并以减少发病率和死亡率为最终目标。体重降低5-10％显示产生以下方面的临床上的重要改善：血压、胆固醇和血糖水平。全科医生通过列举治疗肥胖症中存在的三个顾虑。这些顾虑是1)现有治疗的有限效果，2)差的副反应模式，和3)高额疗费用所致的不顺从。尽管肥胖症研究者在理解肥胖症的基本成因方面已取得了巨大进展，但在治疗研究中仍有许多工作需要做：1)增加疗效，2)更好的安全性模式，3)更低的费用，和4)改善的患者顺从性。
在美国有许多产品已被批准用于治疗肥胖症，例如厌食药右芬氟拉明(d-FF或REDUXTM)和芬氟拉明，两者均为5-HT再吸收抑制剂；以及减肥药西布曲明(MERIDIATM)，一种血清素和去甲肾上腺素吸收抑制剂。然而，右芬氟拉明和芬氟拉明已撤市，其根据是这些药物当用于与芬特明(一种减肥药，其通过促进神经元外去甲肾上腺素释放而会增加神经元外去甲肾上腺素)组合时会导致包括肺动脉高血压症和瓣膜性心脏病的病况(Connolly，H.M，Crary，J.M.，McGoon，M.D.et al.valvular heartdisease associated with fenfluramine-phentermine.N.Engl.J.Med.(1997)337：581-588)。另一方面，降低食欲的西布曲明仅用于一小部分适合的肥胖患者，原因是据认为减肥药是不安全的。因此，被批准用于治疗数百万人所患障碍的药物只是适度的成功，原因是它们的公认的缺陷。
葡萄糖激酶(“GK”或“GLK”)是一种限速酶，其在葡萄糖代谢的第一步催化葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸酯。其在胰脏细胞和肝细胞中表达，已知这两种细胞在全身血糖内稳态中均发挥关键作用。本发明化合物作为葡萄糖激酶变构调节剂。升高对葡萄糖的酶亲和力(Km)、其最大速度(Vmax)或者这两者的变构调节剂会增加两种细胞类型中葡萄糖代谢的通量。稳定酶对细胞内调节的变构调节剂将会增加酶浓度，还增加葡萄糖通量。由于胰腺酶萄糖激酶变构调节是与增加胰岛素分泌相结合的，调节剂将可用于治疗糖尿病例如II型糖尿病。
仍然需要新的葡萄糖激酶变构调节剂。还需要可用于治疗包括但不限于代谢障碍例如糖尿病和肥胖症的病况的葡萄糖激酶变构调节剂。
发明概述
在许多实施方案中，本发明提供了新类型的可用作例如葡萄糖激酶变构调节剂的化合物，制备这些化合物的方法，含有一种或多种这些化合物的药物组合物，制备含有一种或多种这些化合物的药物组合物的方法，以及使用这些化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与葡萄糖激酶有关的疾病的方法。
本发明一方面的特征是式(I)化合物
其中
R1选自H，C1-2烷基其被任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂环基取代，和C3-6烷基其任选被任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂环基取代；
R2是0-3个独立地选自以下的成员：卤素，-OR4，-SR4，-S(O)2-R4，羧基，硝基，羟基，酰氨基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2-6烯基，任选取代的C2-6炔基，和氨基其任选被以下基团取代：任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或任选取代的C5-8杂环基，其中R4选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；
A是芳基或杂芳基；
B是杂芳基或杂环基，所述杂芳基通过邻近于环氮的环碳原子连接到N(1)，所述杂环基通过双键结合环氮的碳原子连接到N(1)，并且此外所述杂芳基和杂环基具有另外的0-3个选自O、S和N的杂原子，其中在所述杂芳基或杂环基中的一个或多个环氮原子可任选地呈N-氧化物形式，并且所述杂芳基或杂环基进一步任选被1或2个选自以下的成员取代：任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-4烯基、卤素、-CN、芳基、杂芳基、杂环基、-SO3H、-C(O)OH、-C(O)O-C1-4烷基、-OR4、-C(O)R4、-N(R4)(R5)、-C(O)-N(R4)(R5)、-S(O)2-R4、和-S(O)2-N(R4)(R5)，其中R4和R5独立地选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；
X是任选取代的C1-3亚烷基；以及
Y是O、S、S(O)、S(O)2、或N(H)；
或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、前药或可药用盐。
本发明另一方面特征为药物组合物，其包括至少一种式(I)化合物和至少一种可药用载体。
本发明的一个实施方案是在需要的受试者中治疗或改善葡萄糖激酶介导的病况的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物。特别地，本发明实施方案提供了在需要的受试者中治疗或改善选自糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症的病况的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自以下的其它药物：抗糖尿病药、抗肥胖药、血脂障碍/动脉粥样硬化治疗剂、和降血压药，所述的联合施用是以任何顺序。在一个实施方案中，所述的其它药物是葡萄糖激酶变构调节剂。
本发明的另一个实施方案是在需要的受试者中预防或抑制葡萄糖激酶介导的病况发病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自以下的其它药物：抗糖尿病药、降脂药、抗血栓药和降血压药，所述的联合施用是以任何顺序，并且联合的量提供了需要的预防效果。在一个实施方案中所述其它药物也是葡萄糖激酶变构调节剂。
本发明进一步的实施方案提供了制备药物组合物的方法，包括将任何式(I)化合物与可药用载体混合。
本发明的另一个实施方案是治疗或改善葡萄糖激酶介导的疾病的方法，所述疾病例如糖尿病((包括但不限于IDDM、NIDDM、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低))、肥胖症和X综合症(或代谢综合症)。本发明进一步的实施方案是治疗或改善糖尿病、肥胖症和/或X综合症相关的综合症或并发症的方法，所述综合症或并发症包括但不限于高血糖症、血糖水平升高和胰岛素耐受。
本发明的其它实施方案和益处根据以下详细讨论、实施例和权利要求将变得明显。
发明详述
本发明涉及新型的葡萄糖激酶变构调节剂及其组合物，以用于治疗或预防例如糖尿病、肥胖症、和其相关症状和并发症的病况。
本发明一方面的特征是式(I)化合物
其中
R1选自H，C1-2烷基其被任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂环基取代，和C3-6烷基其任选被任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂环基取代；
R2是0-3个独立地选自以下的成员：卤素，-OR4，-SR4，-S(O)2-R4，羧基，硝基，羟基，酰氨基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2-6烯基，任选取代的C2-6炔基，和氨基其任选被以下基团取代：任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或任选取代的C5-8杂环基，其中R4选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；
A是芳基或杂芳基；
B是杂芳基或杂环基，所述杂芳基通过邻近于环氮的环碳原子连接到N(1)，所述杂环基通过双键结合环氮的碳原子连接到N(1)，并且此外所述杂芳基和杂环基具有另外的0-3个选自O、S和N的杂原子，其中在所述杂芳基或杂环基中的一个或多个环氮原子可任选地呈N-氧化物形式，并且所述杂芳基或杂环基进一步任选被1或2个选自以下的成员取代：任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-4烯基、卤素、-CN、芳基、杂芳基、杂环基、-SO3H、-C(O)OH、-C(O)O-C1-4烷基、-OR4、-C(O)R4、-N(R4)(R5)、-C(O)-N(R4)(R5)、-S(O)2-R4、和-S(O)2-N(R4)(R5)，其中R4和R5独立地选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；
X是任选取代的C1-3亚烷基；以及
Y是O、S、S(O)、S(O)2、或N(H)；
或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、前药或可药用盐。
特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中
R1是被任选取代的芳基取代的C1-2烷基或者是被任选取代的C6-或C10-芳基取代的C3-6烷基，
R2是0-2个独立地选自卤素的成员；
A是苯基或萘基；
B是杂芳基或杂环基，所述杂芳基通过邻近于环氮的环碳原子连接到N(1)，所述杂环基通过双键结合环氮的碳原子连接到N(1)，并且此外所述杂芳基和杂环基具有另外的0-2个选自S和N的杂原子，其中在所述杂芳基或杂环基中的一个或多个环氮原子可任选地呈N-氧化物形式，并且所述杂芳基或杂环基进一步任选被1或2个选自以下的成员取代：任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-4烯基、卤素、-CN、任选取代的苯基或萘基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-4烷基、-OR4、-C(O)R4、-C(O)-N(R4)(R5)、-S(O)2-R4、和-S(O)2-N(R4)(R5)，其中R4和R5独立地选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；以及
X是任选取代的C1-3亚烷基；
或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、前药或可药用盐。
特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中R1是C1-6烷基其被任选取代的芳基取代。更特别地，R1是被苯基取代的甲基，所述苯基任选地被卤素、甲氧基、二甲氧基、或吡咯基取代。
特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中R2是0-2个独立地选自F和Cl的成员。
特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中A是苯基。
特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中B是具有1-2个氮原子的杂芳基。特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中B是选自以下的任选取代的杂芳基：
和
更特别地，一个或多个环氮原子可任选地呈N-氧化物形式。具体地，本发明的实施方案是
或
特别地，B被0-2个选自以下的成员取代：卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基、芳基、取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)R4、-C(O)O-C1-4烷基、和-S(O)2-N(R4)(R5)，其中R4和R5定义如上文。特别地，B被0-2个选自以下的成员取代：F、Br、-CH3、-CF3、-CH2-C(O)OH、-C(O)-CH3、-CH2-O-CH2-O-CH3、未取代的苯基、卤素取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-CH3、-C(O)O-CH2-CH3、和-S(O)2-NH2。
特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中X是未取代的C1-3亚烷基。
特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中Y是S。
特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中Y是N(H)。
特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中Y是S(O)或S(O)2。
特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中Y是O。
特别地，B是含N杂芳基，其中在环B中的环氮可任选呈N-氧化物形式。
更特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中
R1是被苯基取代的甲基，所述苯基任选地被卤素、甲氧基、二甲氧基、二甲氨基、或吡咯基取代；
R2是0-2个独立地选自F和Cl的成员；
A是苯基；
B是选自以下的任选取代的成员：
和
以及
X是亚甲基或亚乙基。
一方面，本发明特征为式(I)化合物，其选自：
2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-嘧啶-2-基-乙酰胺；
6-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酰基氨基]-烟酸；
2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基胺)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[2-(4-氯苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡嗪-2-基-乙酰胺；
2-(2-呋喃-2-基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[2-(4-二甲基氨基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
6-[2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酰氨基]-烟酸甲酯；
6-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酰氨基]-烟酸甲酯；
{2-[2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酸；
6-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-乙酰氨基]-烟酸甲酯；
2-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[3-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-{3-氧代-2-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基}-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(3，4-二甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-萘-1-基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-苯并[b]噻吩-5-基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基甲基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[3-氧代-2-(4-吡咯-1-基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[3-氧代-2-(4-吡唑-1-基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
6-{2-[2-(3，4-二甲氧基苄基)-4，7-二氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸；
2-[3-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4，7-二氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(4-二甲基氨基苄基)-7-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(3，4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
6-{2-[2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸；
6-{2-[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸；和
6-{2-[2-(3，4-二甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸。
本发明另一方面特征为药物组合物，其包括至少一种式(I)化合物和至少一种可药用载体。在本发明的另一方面，所述药物组合物进一步包含至少一种另外的剂、药物、医药、抗体和/或抑制剂以治疗改善和/或预防葡萄糖激酶介导的病况。在本发明药物组合物的一个实施方案中，至少一种式(I)化合物选自：
2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-嘧啶-2-基-乙酰胺；
6-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酰基氨基]-烟酸；
2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基胺)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[2-(4-氯苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡嗪-2-基-乙酰胺；
2-(2-呋喃-2-基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[2-(4-二甲基氨基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
6-[2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酰氨基]-烟酸甲酯；
6-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酰氨基]-烟酸甲酯；
{2-[2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酸；
6-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-乙酰氨基]-烟酸甲酯；
2-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[3-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-{3-氧代-2-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基}-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(3，4-二甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-萘-1-基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-苯并[b]噻吩-5-基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基甲基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[3-氧代-2-(4-吡咯-1-基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[3-氧代-2-(4-吡唑-1-基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
6-{2-[2-(3，4-二甲氧基苄基)-4，7-二氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸；
2-[3-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4，7-二氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(4-二甲基氨基苄基)-7-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(3，4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
6-{2-[2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸；
6-{2-[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸；和
6-{2-[2-(3，4-二甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸。
在本发明的另一实施方案中，公开了一种在需要的受试者中治疗、预防或改善葡萄糖激酶介导的病况的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物。本发明的实施方案包括在需要的受试者中治疗、预防或改善葡萄糖激酶变构调节剂介导的选自以下的病况的方法：糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物。
本发明进一步的实施方案是在需要的受试者中治疗、预防或改善葡萄糖激酶变构调节剂介导的选自以下的病况的方法：IDDM、NIDDM、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X综合症(或代谢综合症)、肥胖症、高血糖症、高血葡萄糖水平、和胰岛素耐受，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物。
本发明的一个实施方案是治疗糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症的方法。
此外，葡萄糖激酶变构调节剂可以与不同于葡萄糖激酶变构调节剂的第二药物联合施用；此第二药物可以是，例如，抗糖尿病药、抗肥胖药、血脂障碍/动脉粥样硬化治疗剂、和降血压药。
特别地，本发明实施方案提供了在需要的受试者中治疗或改善选自糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症的病况的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自以下的其它药物：第二葡萄糖激酶变构调节剂、抗糖尿病药、抗肥胖药、血脂障碍/动脉粥样硬化治疗剂、和降血压药，所述的施用是以任意的顺序。在一个实施方案中，所述另外的药物是第二葡萄糖激酶变构调节剂。在进一步的实施方案中，所述另外的药物是抗糖尿病药。在另一实施方案中，所述另外的药物是血脂障碍/动脉粥样硬化治疗剂。在再另一实施方案中，所述另外的药物是抗血栓药。在还另一实施方案中，所述另外的药物是降血压药。
本发明的另一个实施方案是在需要的受试者中预防或抑制葡萄糖激酶变构调节剂介导的病况发病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物。本发明的另一个实施方案是在需要的受试者中预防或抑制选自糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症的病况发病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自以下的化合物：葡萄糖激酶变构调节剂、抗糖尿病药、抗肥胖药、血脂障碍/动脉粥样硬化治疗剂、和降血压药，所述的联合施用是以任何顺序，并且联合的量提供了需要的预防效果。
本发明进一步的实施方案是在需要的受试者中预防或抑制选自以下的病况发病的方法：糖尿病例如IDDM和NIDDM、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X综合症(或代谢综合症)、高血糖症、高血糖、和胰岛素耐受，包括向所述受试者施用预防有效量的至少一种式(I)化合物。在一个实施方案中，所述另外的药物是葡萄糖激酶变构调节剂。在进一步的实施方案中，所述另外的药物是抗糖尿病药。在另一实施方案中，所述另外的药物是血脂障碍/动脉粥样硬化治疗剂。在再另一实施方案中，所述另外的药物是抗血栓药。在还另一实施方案中，所述另外的药物是降血压药。
本发明进一步的实施方案提供了制备药物组合物的方法，包括将任何式(I)化合物与可药用载体混合。
在本发明进一步的实施方案中，在需要的受试者中治疗或改善葡萄糖激酶变构调节剂介导的病况的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物，其中所述式(I)化合物的治疗有效量是约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天。
在本发明进一步的实施方案中，在需要的受试者中预防或抑制葡萄糖激酶变构调节剂介导的病况发病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物，其中所述式(I)化合物的治疗有效量是约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天。
本发明进一步描述如下。
A)术语
一些术语定义于下文并且它们应用于本公开的整体内容中。
除非另有说明，用于本文的“烷基”，不论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，是指饱和的或不饱和的，分支、直链或环状单价烃基，其通过从母体烷的单个碳原子中除去一个氢原子得到。典型的烷基包括，但不限于，甲基；乙基；丙基类例如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基；丁基类例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基等。在优选的实施方案中，所述烷基是C1-6烷基，C1-3是特别优选的。“烷氧基”基团氧醚类，其从前述直链、分支或环状链烷基形成。在一些实施方案中，所述烷基或烷氧基独立地被1至5个、优选1至3个包括但不限于以下的基团取代：氧代、氨基、烷氧基、羧基、硝基、羟基、和卤素(F、Cl、Br、或I)。
术语“烯基”是指不饱和的具有至少一个碳-碳双键的分支、直链或环状烃基，其通过从母体烯的单个碳原子中除去一个氢原子得到。该基团在双键周围可以是顺式或反式构型。典型的烯基基团包括，但不限于，乙烯基；丙烯基类例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基；丁烯基类例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-2-烯-1-基、环丁-1，3-二烯-1-基等；等等。在一些实施方案中，所述烯基被1至5个、优选1至3个包括但不限于以下的基团取代：氨基、烷氧基、羧基、硝基、羟基、和卤素。
术语“炔基”是指不饱和的具有至少一个碳-碳三键的分支、直链或环状烃基，其通过从母体炔的单个碳原子中除去一个氢原子得到。典型的炔基基团包括，但不限于，乙炔基；丙炔基类例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基类例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。在一些实施方案中，所述炔基被1至5个、优选1至3个包括但不限于以下的基团取代：氨基、烷氧基、羧基、硝基、羟基、和卤素。
术语“亚烷基”是指直链C1-3烷基双自由基。对于C2-3烷基双自由基，所述的原子价位于两个末端。在一些实施方案中，所述亚烷基可以任选被1或2个包括但不限于卤素的基团取代。
术语“氧代”不论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，是指接到碳或硫原子的O＝。例如，酞酰亚胺和糖精是具有氧代取代基的实例。
术语“芳基”，如用于本文的，是指由碳原子组成的包括稳定的6-元单环的、或10-元二环的或14-元三环的芳族环系统的芳族基团。芳基基团的实例包括，但不限于，苯基或萘基。在一些实施方案中，“芳基”被取代。例如，“芳基”可以被，例如，任选取代的以下基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、硝基、羟基、-CN、芳基、杂芳基、杂环基、-SO3H、-C(O)OH、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)NR’R”、-SR’、-OR’、-C(O)R’、-N(R’)(R”)、-S(O)2-R’、和-S(O)2-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地选自H、C1-6-烷基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。
术语“杂芳基”是指一价杂芳族基团，其通过从母体杂芳族环系统的单个原子除去一个氢原子得到。典型的杂芳基包括单环或二环的系统，其中的一个或两个环为杂芳族的。杂芳族环可以含有1-4个选自O、N和S的杂原子。实例包括但不限于，从以下得到的基团：咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、异吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷(pyrrolizine)、喹唑啉、喹嗪、喹噁啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑等。在一些实施方案中，“杂芳基”被取代。例如，“杂芳基”可以被，例如，任选取代的以下基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、硝基、羟基、-CN、芳基、杂芳基、杂环基、-SO3H、-C(O)OH、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)NR’R”-OR′、-SR’-C(O)R′、-N(R′)(R”)、-S(O)2-R′、和-S(O)2-N(R′)(R”)，其中R’和R”独立地选自H、C1-6-烷基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。
术语“杂环基”或“杂环”是3-至8-元饱和的或部分饱和的单或稠合环系统，其由碳原子和1至6个选自O、N和S的杂原子组成。所述杂环基可以连接于任何杂原子或碳原子，致使形成稳定的结构。杂环基基团的实例包括，但不限于，2-咪唑啉、咪唑烷、吗啉、噁唑啉、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡啶酮、嘧啶酮、哌嗪、哌啶、二氢吲哚、四氢呋喃、2-吡唑啉、吲哚满酮、2-吡唑啉、吲哚满酮、喹嗪、呫吨等。如式(I)所示通过双键连接到环氮的环碳原子连接到N(1)的“杂环基”可包括，但不限于4，5-二氢噻唑和2-嘧啶酮。在一些实施方案中，“杂环基”或“杂环”独立地被取代。例如，“杂环基”或“杂环”可以被，例如，任选取代的以下基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、硝基、羟基、-CN、芳基、杂芳基、杂环基、-SO3H、-C(O)OH、-C(O)O-C1-4烷基、C(O)NR’R”、-OR’、-SR’、-C(O)R’、-N(R’)(R”)、-S(O)2-R’、和-S(O)2-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地选自H、C1-6-烷基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。
术语”取代的”是指一个基团，在其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基取代。
提及取代基，术语“独立地”表示当一个以上的这种取代基是可能的时，这些取代基可以相互相同或不同。
术语“组合物”欲指包括：一种产品，其中包含特定量的特定组分；以及任何产品，其直接或间接地从特定量的特定组分的组合得到。
术语“受试者”如用于本文的，是指动物，优选哺乳动物，最优选人，他是治疗、观察或试验的对象。
可以预期，在分子特定位置的任何取代基或变量的定义不依赖于此分子其它位置的定义。应当理解，在本发明化合物上的取代基和取代型式可以通过本领域技术人员选择，得到化学上稳定并且通过本领域技术人员以及本文所述方法容易合成的化合物。
术语“变构调节剂”如用于本文的，是指一种分子，其通过结合到蛋白质上远离催化位点的位置，使葡萄糖激酶蛋白的构象或形式稳定。这一作用可通过蛋白质催化性质的改变来证实。根据实验，对于在所述变构调节剂存在下经葡萄糖激酶的葡萄糖磷酸化，该作用可以通过测定活化的程度、或通过推算Km或Vmax观测。或者，变构调节剂的作用可以通过葡萄糖激酶在细胞系统或动物中对调节机制的稳定化来证实。
糖尿病、肥胖症、以及相关综合症或并发病包括例如以下的病况：IDDM、NIDDM、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X综合症(或代谢综合症)、高血糖症、高血葡萄糖水平、和胰岛素耐受。IGT和IFG还称为“糖尿病前期”。
对于所公开的药物组合物或所公开的药物联合，不论是否配制在同一组合中，对于确定治疗和预防目的的有效剂量而言，其方法是本领域已知的。对于治疗性的目的，术语“治疗有效量”如用于本文的，表示各活性化合物或药物单独或组合的量，该量在由研究者、兽医、医学博士或其它临床医生研究的组织系统、动物或人中引发生物或医学应答，该应答包括所治疗的疾病或障碍的症状的减轻。对于预防性的目的(即，抑制障碍的发病或发展)，术语“治疗有效量”是指各活性化合物或药物单独或组合的量，该量在受试者中治疗或抑制由研究者、兽医、医学博士或其它临床医生所研究的障碍的发病或发展。这样，本发明提供了两种或多种药物的组合，其中，例如，(a)各药物是以独立地治疗或预防有效量施用；(b)在该组合中至少一种药物是以这样的量施用，即如果单独施用则为亚-治疗性或亚-预防性的，但在与本发明的第二种或另外的药物组合施用时是治疗性或预防性的；或者(c)两种(或多种)药物是以这样的量施用，即如果单独施用则为亚-治疗性或亚-预防性的，但在一起施用时则是治疗性或预防性的。
术语“可药用盐”是指非毒性的可药用盐(参见：International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。当然，本领域技术人员公知的其它盐可用于制备本发明化合物或其可药用盐。代表性的有机或无机酸包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、巴莫酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有机或无机碱包括，但不限于，碱式或阳离子的盐，例如苄星青霉素(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺(ethylenediamine)、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
术语“保护基团”是指本领域已知的那些部分，其用于掩蔽官能基团；保护基团可以在后续的合成转化期间被除去，或通过代谢性的或其它体内处理条件而被除去。在制备本发明化合物的任何过程中，可以必要的和/或需要的保护在任何关注的分子上的敏感或反应基团。这可以通过常规的例如以下所述的那些保护基团的方式实现：T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，JohnWiley&Sons，1999。该保护基团可以在方便的后续阶段使用本领域已知的方法除去。
B)化合物
本发明代表性的化合物和通过它合成的中间体提供于下文实施例部分。
C)合成
本发明提供了根据传统有机合成方法以及矩阵(matrix)或组合合成方法来制备所公开的化合物的方法。
流程1a、1b、2和3描述的建议的合成途径，而化合物5、7和10的一般合成已由Pascal Pigeon和Bernard Decroix在SyntheticCommunications，1997，27(8)，1423-1431中描述。对于本发明给定的化合物，使用这些流程、出版物、下文的引导和实施例，本领域技术人员可以开发出类似的或相似的方法。这些方法是合成流程的典型，但是不应理解为限制本发明。
本发明包括本发明化合物范围内的前药。通常，这些前药是所述化合物的官能性衍生物，其在体内容易转变为需要的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应包括用具体公开的化合物或未具体公开但在施用于受试者后在体内转化为特定化合物的化合物治疗各种所述的障碍。对于适宜的前药衍生物的选择和制备的常规操作描述于例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们可以相应地以对映体存在。当本发明化合物具有两个或多个手性中心时，它们可以另外地以非对映体存在。当制备本发明化合物的操作产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术例如制备色谱法来分离。这些化合物可以以外消旋形式或以单一对映体或非对映体通过立体选择性合成或通过拆分法来制备。这些化合物可以，例如，通过标准技术被拆分成其组分对映体或非对映体，该标准技术例如通过与旋光碱形成盐来形成立体异构对，接着通过分步结晶和游离酸再生。这些化合物也可以通过形成立体异构酯或酰胺、接着色谱分离并除去手性助剂来拆分。或者，这些化合物可以使用手性HPLC柱来拆分。应当理解，其所有的立体异构体、外消旋混合物、非对映体、对映体均被包括在本发明范围内。
此外，对于这些化合物，一些结晶形式可以以多晶形存在，并且这些也包括在本发明范围内。此外，一些化合物可以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，并且这些溶剂合物也包括在本发明范围内。
所述的合成途径的实例包括实施例1至51和流程I-IV。类似于这些实施例目标化合物的化合物可以根据类似途径制备。所公开的化合物可用作下一部分所述的制药剂。
本文使用的缩写或首字母缩略词包括：
AIBN(2，2′-偶氮二异丁腈)
Boc(氨基甲酸叔丁酯)
BOP(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯)
BuLi(丁基锂)
DIBAL-H(氢化二异丁基铝)
DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)
DME (乙二醇二甲醚)
DMF(二甲基甲酰胺)
DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)
DMSO(二甲亚砜)
EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺)
EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)
EtOAc(乙酸乙酯)
HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯)
HMPA(六甲基磷酸酰胺)
HOBt(1-羟基苯并三唑一水合物)
LCMS(高压液相色谱法质普法)
LDA(二异丙基酰胺锂)
LHMDS(六甲基二硅化锂)
MOM(甲氧基甲基)
NaHMDS(六甲基二硅化钠)
NaOtBu(叔丁醇钠)
NBS(N-溴琥珀酰亚胺)
NMP(N-甲基吡咯烷酮)
Pd(Ph3)4(四(三苯膦)钯(0))
SPE (固相萃取)
TBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯)
TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，游离基)
TFA(三氟乙酸)；
THF(四氢呋喃)
TLC(薄层色谱法)
一般性指导
流程1a
通式3化合物可以通过流程1a所述方法合成，其中A、R1和R2如上文所述。在室温至回流温度范围内，通过用例如胺如正丁基胺、苄胺、2-噻吩甲胺在溶剂例如甲苯、二甲苯中处理，通式1化合物可以转化为通式2化合物。在0℃至室温范围内，通过用硼氢化钠醇性溶剂例如甲醇和乙醇中处理，通式2化合物可以被还原为相应的通式3的醇。
流程1b
通过流程1b所述方法，通式3化合物可以被转化为通式IA化合物，其中R3是C1-4烷基，并且A、B、R1和R2如上文所述。在0℃至室温范围内，通过用例如巯基乙酸甲酯或巯基乙酸乙酯和酸性催化剂例如对甲苯磺酸、樟脑磺酸在溶剂例如二氯甲烷或二氯乙烷中处理，通式3化合物可以被转化为通式4化合物。在室温至回流温度范围内，通过用例如碱如碳酸钾、碳酸钠3N氢氧化钠在溶剂例如甲醇水溶液、乙醇水溶液、甲醇-四氢呋喃中处理，通式4化合物可以被水解为相应的通式5的酸。或者，在室温至回流温度范围内，通过用巯基乙酸在酸性溶剂例如乙酸中处理，通式3化合物可以被转化为通式5化合物。在0℃至室温范围内，通过用例如草酰氯在催化量的二甲基甲酰胺存在下在溶剂例如二氯甲烷或二氯乙烷中处理，接着用胺例如2-氨基噻唑、2-氨基吡啶、2-氨基-嘧啶和碱例如吡啶、三乙胺在溶剂例如四氢呋喃中处理，通式5化合物可以被转化为通式IA化合物。或者，在室温至110℃范围内，通过用三甲基铝或甲氧基镁和胺例如2-氨基噻唑在溶剂例如甲苯、甲醇中处理，通式4化合物可以被转化为通式IA化合物。此外，在0℃至室温范围内，通过用氧化剂例如间氯过苯甲酸、高碘酸钠在溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷中处理，通式1A化合物可以被转化为通式1B化合物。
流程2
通过流程2所述方法，通式3化合物可以被转化为通式IC化合物其中R3是C1-4烷基，并且A、B、R1和R2如上文所述。在0℃至室温范围内，通过用例如烷基化试剂例如溴乙酸甲酯或溴乙酸乙酯和碱例如氢化钠、氢化钾在溶剂例如二甲基甲酰胺中处理，通式3化合物可以被烷基化为通式6化合物。在室温至回流温度范围内，通过用例如碳酸钾或碳酸钠在醇水溶液例如甲醇水溶液、乙醇水溶液中处理，通式6化合物可以被水解得到相应的通式7的酸。或者，在室温至回流温度范围内，通过用例如烷基化试剂例如溴乙酸或氯乙酸和碱例如氢化钠或氢化钾在溶剂例如四氢呋喃中处理，通式3化合物可以被转化为通式7化合物。在0℃至室温范围内，通过用例如偶合试剂例如HATU、TBTU、BOP、EDC，例如在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺和胺例如2-氨基噻唑，2-氨基吡啶，2-氨基嘧啶存在下在溶剂例如四氢呋喃中处理，通式7化合物可以被转化为通式IC化合物。
流程3
通过流程3所述方法，通式3化合物可以被转化为通式ID化合物，其中R3是C1-4烷基，并且A、B、R1和R2如上文所述。在0℃至室温范围内，通过用亚硫酰氯接着用氢氧化铵在溶剂例如二氯甲烷或二氯乙烷中处理，通式3化合物可以被转化为通式8化合物。在室温至回流温度范围内，通过用例如烷基化试剂例如溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯和碱例如碳酸钾或碳酸钠在溶剂例如二甲基甲酰胺或二噁烷中处理，通式8化合物可以被转化为通式9化合物。在室温至回流温度范围内，通过用例如碳酸钾或碳酸钠在醇水溶液例如甲醇水溶液、乙醇水溶液中处理，通式9化合物可以被水解得到相应的通式10的酸。在0℃至室温范围内，通过用例如偶合试剂例如HATU、TBTU、EDC、BOP在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺和胺例如2-氨基噻唑、2-氨基吡啶、2-氨基嘧啶存在下在溶剂例如四氢呋喃中处理，通式10化合物可以被转化为通式ID化合物。
实施例
实施例1
2-噻吩-2-基甲基-异吲哚-1，3-二酮(11)
向商业获得的酞酐1(500mg，3.38mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中在室温下加入噻吩-2-甲基胺(463mg，4.1mmol)，再使产生的反应混合物在回流下搅拌2小时。将反应混合物倾入到1N HCl中，再用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。The合并的乙酸乙酯萃取物用无水硫酸钠干燥，再在真空下浓缩，得到750mg的11为淡黄色固体(812mg理论量，91％产率)。
实施例2
3-羟基-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(12)
在0℃下向11(700mg，2.88mmol)在甲醇(15mL)中的混悬液中加入硼氢化钠(164mg，4.32mmol)，再使产生的反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩除去甲醇，再将残余物置于乙酸乙酯中，倾入到1N HCl中，再用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用无水硫酸钠干燥，再在真空下浓缩，得到612mg的12为黄色固体(706mg理论量，87％产率)。
实施例3
(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酸甲酯(13)
在室温下向12(500mg，2.04mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入巯基乙酸甲酯(204μL，2.24mmol)，再将产生的反应混合物在室温下在密封管中搅拌18小时。将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠中，再用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用无水硫酸钠干燥，再在真空中浓缩。色谱层析(SiO2，5％EtOAc-己烷洗脱液)得到650mg的13为白色固体(679mg理论量，96％产率)。
实施例4
2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(14)
在室温下向化合物13(93mg，0.28mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中加入三甲基铝(56mg，0.56mmol)，再使该产生的反应混合物在微波中在110℃下搅拌20分钟。将反应混合物倾入到0.5N HCl中，再用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用无水硫酸钠干燥，再在真空中浓缩。色谱层析(SiO2，EtOAc洗脱)得到40mg的14为灰白色固体(112mg理论量，36％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ11.96(s，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.59(d，J＝4Hz，2H)，7.42(m，3H)，7.19(d，J＝3Hz，1H)，7.09(d，J＝3Hz，1H)，6.97(dd，J＝5Hz，4Hz，1H)，5.76(s，1H)，5.11(d，J＝16Hz，1H)，4.63(d，J＝16Hz，1H)，3.09(d，J＝15Hz，1H)，2.96(d，J＝15Hz，1H).MS：m/z(MH+)402。
实施例5
(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酸(15)
在室温下向化合物12(5.45g，22.2mmol)在乙酸(50mL)中的溶液中加入巯基乙酸(1.85mL，26.7mmol)，再使产生的反应混合物在回流下搅拌18小时。将反应混合物在真空下浓缩，再与乙醚研磨得到5.9gm的15为白色固体(7.08g理论量，83％产率)。
实施例6
2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-嘧啶-2-基-乙酰胺(16)
在0℃下向化合物15(200mg，0.63mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混悬液中加入草酰氯(0.35mL的2M二氯甲烷溶液，0.69mmol)和催化的DMF(5滴)，再使该产生的反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌20分钟。随后将2-氨基嘧啶(132mg，1.39mmol)在吡啶(0.11mL，1.39mmol)在THF(2mL)中的混合物加至反应混合物中，再使之在室温下搅拌4小时。将反应混合物倾入到1NHCl中，再用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用无水硫酸钠干燥，再在真空下干燥，色谱层析(SiO2，20至70％EtOAc-己烷洗脱液)得到70mg的16为白色固体。(170mg理论量，41％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ10.55(br s，1H)，8.5(d，J＝3Hz，2H)，7.75-7.6(m，3H)，7.5(m，1H)，7.4(m，1H)，7.2-7.05(m，2H)，7.0-6.9(m，1H)，5.75(s，1H0，5.15(d，J＝15Hz，1H0，4.65(d，J＝15Hz，1H)，3.3(d，J＝15Hz，1H)，3.1(d，J＝15Hz，1H).MS：m/z(MH+)397。
实施例7
(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酸乙酸(17)
化合物17是使用类似于商业获得的酞酐转化为化合物13所述的方法，在第一步中使用苄胺代替噻吩-2-甲基胺而制备的。
实施例8
(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酸(18)
在室温下向化合物17(8gm，24.5mmol)在甲醇(64mL)和水(16mL)中的溶液中加入碳酸钾(5.7gm，41.6mmol)，再使产生的反应混合物在回流下搅拌3小时。将反应混合物倾入到1NHCl中，再用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的二氯甲烷萃取物过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，再在真空下浓缩，得到3.2gm的18为淡粉红色固体(7.8gm，41％产率)。
实施例9
6-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酰基氨基]-烟酸(19)
在0℃下向化合物18(200mg，0.64mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混悬液中加入草酰氯(0.35mL的2M溶液，在二氯甲烷中，0.69mmol)和催化剂DMF(5滴)，再使该产生的反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌20分钟。此后将6-氨基-烟酸(195mg，1.41mmol)和吡啶(0.07mL，0.83mmol)在THF(2mL)中的混合物加至反应混合物中，再使之在室温下搅拌4小时。将反应混合物倾入到1N HCl中，再用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用无水硫酸钠干燥，再在真空下干燥，得到212mg的19为棕色固体(277mg理论量，77％产率)。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ10.75(s，1H)，8.77(d，J＝2Hz，1H)，8.22(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.98(d，J＝9Hz，1H)，7.72(d，J＝7Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.48(m，1H)，7.28(m，5H)，5.72(s，1H)，5.04(d，J＝15Hz，1H)，4.43(d，J＝15Hz，1H)，3.09(d，J＝15Hz，1H)，2.96(d，J＝15Hz，1H).MS：m/z(MH+)434。
实施例10
2-苄基-3-羟基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(20)
化合物20是使用类似于商业获得的酞酐1到化合物12的转化所述方法的合成次序制备的，在第一步骤中使用苄胺代替噻吩-2-甲基胺。
实施例11
(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-乙酸乙酸(21)
在室温下向化合物20(2.0g，8.4mmol)在DMF(28mL)中的混悬液中加入氢化钠(235mg，8.8mmol)和溴乙酸乙酯(1.03mL，9.2mmol)，再使产生的反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倾入到水中，再用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用无水硫酸钠干燥，再在真空下浓缩，得到2g的21为澄清油(2.73g理论量，73％产率)。
实施例12
(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-乙酸(22)
向化合物21(2.0g，6.15mmol)在甲醇(20mL)和水(5mL)中的混悬液中加入碳酸钾(1.3g，9.4mmol)，再使产生的反应混合物在回流下搅拌2小时。将反应混合物倾入到1NHCl，再用二氯甲烷(3×100mL)萃取，再将合并的二氯甲烷萃取物用无水硫酸钠干燥，再在真空下浓缩，得到1.7g的22为白色固体(1.83g理论量，93％产率)。
实施例13
(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-乙酸(22)
在室温下向氢化钠(1.1g，38.5mmol)在THF(30mL)中的混悬液中加入化合物20(2.0g，8.37mmol)在THF(15mL)中的溶液，再使产生的反应混合物在室温下搅拌1小时。此后滴加溴乙酸(2.68g，19.25mmol)在THF(5mL)中的溶液，再将产生的反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倾入到水中，再用乙醚(3×100mL)萃取，再将合并的乙醚萃取物用无水硫酸钠干燥，再在真空中浓缩。色谱层析(SiO2，20至70％EtOAc-己烷洗脱液)得到1.0g的22为澄清油(2.48g，理论量，40％产率)。
实施例14
2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(23)
在室温下向化合物22(100mg，0.34mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入HATU(141mg，0.37mmol)和TEA(0.07mL，0.48mmol)，再将产生的反应混合物在室温下搅拌10分钟。此后，将2-氨基吡啶(35mg，0.37mmol)加至反应混合物中，再将产生的反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物倾入到饱和氯化铵中，再用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用无水硫酸钠干燥，再在真空中浓缩。色谱层析(SiO2，20％EtOAc-己烷洗脱液)得到80mg的23为澄清油。(126mg理论量，63％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(br s，1H)，8.35(m，1H)，8.15(m，1H)，7.95(m，1H)，7.7(m，1H)，7.65-7.45(m，2H)，7.45(m，2H)，7.3-7.2(m，4H)，7.1-7.0(m，1H)，5.95(s，1H)，5.05(d，J＝15Hz，1H)，4.45(d，J＝15Hz，1H)，3.65(d，J＝17Hz，1H)，3.45(d，J＝17Hz，1H).MS(ES)m/z(MH+)373
实施例15
3-氨基-2-苄基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(24)
在室温下向醇20(500mg，2.1mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入亚硫酰氯(0.25mL，3.14mmol)，再将产生的反应混合物在室温下搅拌半小时。此后，加入浓氢氧化铵(10mL)，再将产生的反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾入到1N HCl中，再用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用无水硫酸钠干燥，再在真空中浓缩。色谱层析(SiO2，35％EtOAc-己烷洗脱液)得到310mg的24为白色固体(500mg理论量，62％产率)。
实施例16
(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基胺)-乙酸乙酸(25)
向化合物24(400mg，1.68mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(695mg，5.04mmol)和溴乙酸乙酯(0.56mL，5.04mmol)，再将产生的反应混合物在回流下搅拌18小时。将反应混合物倾入到水中，再用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用无水硫酸钠干燥，再在真空中浓缩。色谱层析(SiO2，40％EtOAc-己烷洗脱液)得到300mg的25为黄色油(546mg理论量，55％产率)。
实施例17
(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基胺)-乙酸(26)
向化合物25(300mg，0.92mmol)在水(2mL)和甲醇(4mL)中的溶液中加入碳酸钾(509mg，3.7mmol)，再使产生的反应混合物在回流下搅拌2小时。将反应混合物倾入到3N HCl中，再用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将二氯甲烷萃取物用无水硫酸钠干燥，再在真空下浓缩，得到110mg的26为白色固体(272mg理论量，40％产率)。
实施例18
2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基胺)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(27)
在室温下向化合物26(200mg，0.68mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入BOP(450mg，1.02mmol)，再将产生的反应混合物在室温下搅拌5分钟。此后，将TEA(180μL，1.36mmol)和2-氨基吡啶(70mg，0.74mmol)加至反应混合物中，再将产生的反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倾入到水中，再用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用无水硫酸钠干燥，再在真空中浓缩。色谱层析(SiO2，20％EtOAc-己烷洗脱液)得到27为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.28(br s，1H)，8.0(m，1H)，7.8-5.65(m，3H)，7.55-7.45(m，2H)，7.4-7.15(m，7H)，5.5(s，1H)，5.0(d，J＝15Hz，1H)，4.5(d，J＝15Hz，1H)，3.0(d，J＝17Hz，1H)，2.7(d，J＝17Hz，1H).MS(ES)m/z(MH+)373
实施例19
2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(28)
化合物28是使用类似于化合物20至化合物23的转化和流程2所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ11.92(s，1H)，7.67(m，4H)，7.46(d，J＝4Hz，2H)，7.25(m，5H)，5.98(s，1H)，4.90(d，J＝15Hz，1H)，4.49(d，J＝15Hz，1H)，3.99(d，J＝15Hz，1H)，3.90(d，J＝15Hz，1H).MS：m/z(MNa+)402。
实施例20
2-[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(29)
化合物29是使用类似于化合物12至化合物的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ11.95(s，1H)，7.72(d，J＝7Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.43(m，3H)，7.19(m，3H)，6.86(d，J＝8Hz，2H)，5.67(s，1H)，4.97(d，J＝15Hz，1H)，4.32(d，J＝15Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.07(d，J＝15Hz，1H)，2.94(d，J＝15Hz，1H).MS：m/z(MH+)426。
实施例21
2-[2-(4-氯苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(30)
化合物30是使用类似于化合物12至化合物14的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ11.94(s，1H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.48(m，1H)，7.42(d，J＝3Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.19(d，J＝3Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.96(d，J＝15Hz，1H)，4.44(d，J＝15Hz，1H)，3.07(d，J＝15Hz，1H)，2.95(d，J＝15Hz，1H).MS：m/z(MH+)430。
实施例22
2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡嗪-2-基-乙酰胺(31)
化合物31是使用类似于化合物12至化合物14的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ10.65(s，1H)，9.12(s，1H)，8.34(s，2H)，7.70(d，J＝7Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.43(m，2H)，7.09(m，1H)，6.97(m，1H)，5.77(s，1H)，5.13(d，J＝15Hz，1H)，4.66(d，J＝16Hz，1H)，3.10(d，J＝15Hz，1H)，2.98(d，J＝15Hz，1H)。
实施例24
2-(2-呋喃-2-基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(32)
化合物32是使用类似于化合物12至化合物14的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ11.96(s，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.59(m，4H)，7.48(m，2H)，7.42(d，J＝4Hz，1H)，7.19(d，J＝4Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.97(d，J＝16Hz，1H)，4.44(d，J＝16Hz，1H)，3.09(d，J＝15Hz，1H)，2.95(d，J＝15Hz，1H).MS：m/z(MH+)386。
实施例25
2-[2-(4-二甲基氨基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(33)
化合物33是使用类似于化合物17至化合物19的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ11.98(s，1H)，7.71(d，J＝7Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.46(m，2H)，7.19(m，1H)，7.10(d，J＝2Hz，2H)，6.64(d，J＝8Hz，2H)，5.59(s，1H)，4.95(d，J＝15Hz，1H)，4.32(d，J＝15Hz，1H)，3.07(d，J＝15Hz，1H)，2.96(d，J＝15Hz，1H)，2.83(s，3H).MS：m/z(MH+)456。
实施例26
6-[2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酰氨基]-烟酸甲酯(34)
化合物34是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ10.80(s，1H)，8.80(dd，J＝3z，1Hz，1H)，8.26(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，8.01(d，J＝9Hz，1H)，7.70(d，J＝7Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.44(m，2H)，7.09(m，1H)，6.96(dd，J＝5Hz，3Hz，，1H)，5.76(s，1H)，5.13(d，J＝16Hz，1H)，4.65(d，J＝16Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.11(d，J＝15Hz，1H)，2.97(d，J＝15Hz，1H).MS：m/z(MH+)454。
实施例27
6-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酰氨基]-烟酸甲酯(35)
化合物35是使用类似于化合物17至化合物19的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ10.80(s，1H)，8.80(dd，J＝2Hz，1Hz，1H)，8.26(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，8.00(d，J＝9Hz，1H)，7.71(d，J＝7Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.45(m，1H)，7.28(m，5H)，5.72(s，1H)，5.04(d，J＝15Hz，1H)，4.43(d，J＝15Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.09(d，J＝15Hz，1H)，2.96(d，J＝15Hz，1H).MS：m/z(MH+)448。
实施例28
{2-[2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酸(36)
化合物36是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ12.04(s，1H)，7.71(d，J＝7Hz，1H)，7.58(d，J＝4Hz，2H)，7.48(m，2H)，7.08(m，2H)，6.96(m，2Hz，1H)，5.76(s，1H)，5.09(d，J＝15Hz，1H)，4.62(d，J＝15Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.07(d，J＝15Hz，1H)，2.93(d，J＝15Hz，1H)，1.18(t，J＝7Hz，3H).MS：m/z(MH+)488。
实施例29
6-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-乙酰氨基]-烟酸甲酯(37)
化合物37是使用类似于化合物20至化合物23的转化和流程2所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ10.53(s，1H)，8.83(d，J＝2Hz，1H)，8.28(d，J＝2Hz，1H)，8.15(d，J＝9Hz，1H)，7.72(m，4H)，7.34(m，5H)，6.00(s，1H)，4.90(d，J＝15Hz，1H)，4.52(d，J＝15Hz，1H)，3.95(m，2H)，3.86(s，3H).MS：m/z(MH+)432。
实施例31
2-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺(38)
化合物38是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.37(br s，1H)，8.25(d，J＝4Hz，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.65(m，1H)，7.41(m，2H)，7.04(m，1H)，6.80(m，3H)，5.42(s，1H)，5.25(d，J＝15Hz，1H)，4.21(m，5H)，2.87(d，J＝16Hz，1H)，2.78(d，J＝16Hz，1H).MS：m/z(MH+)448。
实施例32
2-[3-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺(39)
化合物39是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.37(br s，1H)，8.24(d，J＝4Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.86(m，1H)，7.66(t，J＝8Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.43(m，2H)，7.04(m，1H)，6.58(s，2H)，5.43(s，1H)，5.30(d，J＝15Hz，1H)，4.25(d，J＝15Hz，1H)，3.83(重叠单峰，9H)2.85(m，2H).MS：m/z(MH+)480。
实施例33
2-{3-氧代-2-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基}-N-吡啶-2-基-乙酰胺(40)
化合物40是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.36(br s，1H)，8.25(d，J＝4Hz，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.65(m，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.5-7.3(m，6H)，7.04(m，1H)，5.39(s，1H)，5.31(d，J＝15Hz，1H)，4.35(d，J＝15Hz，1H)，3.82(d，J＝7Hz，1H)，2.85(d，J＝16Hz，1H)，2.78(d，J＝16Hz，1H)，2.59(t，J＝8Hz，2H)，2.14(quint，J＝8Hz，2H).MS：m/z(MH+)473。
实施例34
2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(41)
化合物41是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(br s，1H)，8.20(m，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.55(m，1H)，7.40(m，2H)，7.02(m，1H)，6.82(m，3H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)，5.91(d，J＝3Hz，2H)，5.41(s，1H)，5.25(d，J＝15Hz，1H)，4.27(d，J＝15Hz，1H)，2.85(m，2H).MS：m/z(MH+)434。
实施例35
2-[2-(3，4-二甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺(42)
化合物42是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.36(br s，1H)，8.26(m，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.86(m，1H)，7.66(m，1H)，7.55(m，1H)，7.42(m，2H)，7.04(m，1H)，6.89(m，2H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.41(s，1H)，5.29(d，J＝15Hz，1H)，4.29(d，J＝15Hz，1H)，3.84(重叠单峰，6H)2.87(d，J＝16Hz，1H)，2.79(d，J＝16Hz，1H).MS：m/z(MH+)450。
实施例36
2-(2-萘-1-基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(43)
化合物43是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.50(br s，1H)，8.24(m，2H)，7.98(d，J＝8Hz，1H)，7.83(m，3H)，7.64(m，2H)，7.46(m，6H)，7.04(m，1H)，5.89(d，J＝15Hz，1H)，5.21(s，1H)，4.73(d，J＝15Hz，1H)，2.87(m，2H).MS：m/z(MH+)440。
实施例37
2-(2-苯并[b]噻吩-5-基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(44)
化合物44是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.47(br s，1H)，8.22(m，1H)，7.95(m，1H)，7.81(m，3H)，7.66(m，1H)，7.4-7.2(m，5H)，7.03(m，1H)，5.48(d，J＝15Hz，1H)，5.41(s，1H)，4.48(d，J＝15Hz，1H)，2.86(m，2H).MS：m/z(MH+)446。
实施例38
2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基甲基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺(45)
化合物45是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.64(br s，1H)，8.20(m，1H)，7.95(m，2H)，7.84(m，1H)，7.63(m，1H)，7.44(m，2H)，7.36(m，2H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.03(m，2H)，5.48(d，J＝14Hz，1H)，5.36(s，1H)，4.39(d，J＝14Hz，1H)，2.88(d，J＝16Hz，1H)，2.81(d，J＝16Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.17(s，3H).MS：m/z(MH+)457。
实施例39
2-[3-氧代-2-(4-吡咯-1-基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺(46)
化合物46是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.31(br s，1H)，8.25(m，1H)，7.95(m，1H)，7.88(m，1H)，7.66(m，1H)，7.57(m，1H)，7.42(m，4H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)，7.04(m，3H)，6.32(m，2H)，5.45(s，1H)，5.33(d，J＝15Hz，1H)，4.42(d，J＝15Hz，1H)，2.87(d，J＝16Hz，1H)，2.80(d，J＝16Hz，1H).MS：m/z(MH+)455。
实施例40
2-[3-氧代-2-(4-吡唑-1-基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺(47)
化合物47是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.35(br s，1H)，8.24(m，1H)，7.88(m，3H)，7.66(m，5H)，7.43(m，4H)，7.04(m，1H)，6.45(m，1H)，5.43(s，1H)，5.35(d，J＝15Hz，1H)，4.43(d，J＝15Hz，1H)，2.85(m，2H).MS：m/z(MH+)455。
实施例41
2-[3-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺(48)
化合物48是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.43(br s，1H)，8.22(m，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.86(m，1H)，7.66(m，1H)，7.57(m，1H)，7.37(m，4H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)，7.03(m，1H)，5.41(s，1H)，5.32(d，J＝15Hz，1H)，4.41(d，J＝15Hz，1H)，2.84(s，2H).MS：m/z(MH+)474。
实施例42
2-[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺(49)
化合物49是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.46(br s，1H)，8.22(d，J＝4Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.66(t，J＝7Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.41(m，2H)，7.27(d，J＝9Hz，2H)，7.03(m，1H)，6.83(d，J＝8Hz，2H)，5.39(s，1H)，5.28(d，J＝15Hz，1H)，4.31(d，J＝15Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.87(d，J＝16Hz，1H)，2.80(d，J＝16Hz，1H).MS：m/z(MH+)420。
实施例43
2-[2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4，7-二氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺(50)
化合物50是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.79(br s，1H)，8.21(m，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.65(m，1H)，6.94(m，5H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，5.43(s，1H)，5.36(d，J＝14Hz，1H)，5.27(d，J＝14Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.10(m，2H).MS：m/z(MH+)486。
实施例44
2-[2-(4-二甲基氨基苄基)-7-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺(51)
化合物51是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55(br s，1H)，8.28(m，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.21(d，J＝9Hz，2H)，7.04(m，1H)，6.96(t，J＝9Hz，1H)，6.65(d，J＝9Hz，2H)，5.46(s，1H)，5.26(d，J＝14Hz，1H)，4.23(d，J＝14Hz，1H)，3.01(d，J＝16Hz，1H)，2.92(m，7H).MS：m/z(MH+)451。
实施例45
2-[2-(3，4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺(52)
化合物52是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.68(br s，1H)，8.26(m，1H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.66(d，J＝7Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.39(m，1H)，7.00(m，2H)，6.88(m，2H)，6.80(d，J＝8Hz，2H)，5.48(s，1H)，5.28(d，J＝14Hz，1H)，4.29(d，J＝14Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.00(d，J＝16Hz，1H)，2.92(d，J＝16Hz，1H).MS：m/z(MH+)468。
实施例46
2-(2-丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(53)
化合物53是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.56(s，1H)，7.76(d，J＝7Hz，1H)，7.60(d，J＝7Hz，1H)，7.44(t，J＝7Hz，1H)，7.36(t，J＝7Hz，1H)，7.07(d，J＝3Hz，1H)，6.93(d，J＝3Hz，1H)，5.63(s，1H)，3.93(m，1H)，3.37(m，1H)，2.97(s，2H)，1.60(m，2H)，1.36(m，2H)，0.93(t，J＝7Hz，3H).MS：m/z(MH+)362。
实施例47
6-{2-[2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸(54)
化合物54是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.74(s，1H)，8.77(d，J＝2Hz，1H)，8.22(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.98(d，J＝9Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.45(m，1H)，7.32(m，2H)，7.13(t，J＝9Hz，2H)，5.76(s，1H)，4.98(d，J＝15Hz，1H)，4.45(d，J＝15Hz，1H)，3.08(d，J＝15Hz，1H)，2.95(d，J＝15Hz，1H).MS：m/z(MH+)452。
实施例48
6-{2-[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸(55)
化合物55是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ13.13(br s，1H)，10.75(s，1H)，8.77(m，1H)，8.22(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.99(d，J＝9Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.45(m，1H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，6.86(t，J＝8Hz，1H)，5.66(s，1H)，4.99(d，J＝15Hz，1H)，4.34(d，J＝15Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.09(d，J＝15Hz，1H)，2.96(d，J＝15Hz，1H).MS：m/z(MH+)464。
实施例49
6-{2-[2-(3，4-二甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸(56)
化合物56是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.76(s，1H)，8.79(s，1H)，8.32(m，2H)，7.73(d，J＝7Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.45(t，J＝7Hz，1H)，7.28(m，1H)，6.90(m，2H)，6.79(t，J＝8Hz，1H)，5.37(s，1H)，5.26(d，J＝15Hz，1H)，4.36(d，J＝15Hz，1H)，3.83(重叠单峰，6H)，2.98(br s，2H).MS：m/z(MH+)494。
实施例50
6-{2-[2-(3，4-二甲氧基苄基)-4，7-二氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸(57)
化合物57是使用类似于化合物12至化合物16的转化和流程1b所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ10.79(s，1H)，8.78(d，J＝2Hz，1H)，8.22(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.94(d，J＝9Hz，1H)，7.39-7.28(m，2H)，6.89(m，3H)，5.84(s，1H)，4.89(d，J＝15Hz，1H)，4.31(d，J＝15Hz，1H)，3.71(重叠单峰，6H)，3.13(m，2H).MS：m/z(MH+)530。
实施例51
2-(2-苄基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-N-吡嗪-2-基-乙酰胺(58)
化合物58是使用类似于化合物20至化合物23的转化和流程2所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.5(s，1H)，8.7(br s，1H)，8.4(s，1H)，8.3(m，1H)，7.8(m，1H)，7.4-7.1(m，1H)，5.9(s，1H)，5.0(d，J＝15Hz，1H)，4.45(d，J＝15Hz，1H)，3.65(d，J＝115Hz，1H)，3.45(d，J＝15Hz，1H)，2.4(s，3H).MS：m/z(MNa+)411。
实施例52
苄基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-乙酰氨基]-烟酸甲酯(59)
化合物59是使用类似于化合物21至化合物23的转化和流程2所述方法的合成次序制备的。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.0(s，1H)，8.3(m，1H)，8.2(m，1H)，7.75(m，1H)，7.4-7.1(m，7H)，5.9(s，1H)，5.0(d，J＝15Hz，1H)，4.45(d，J＝15Hz，1H)，3.9(s，3H)，3.6(d，J＝15Hz，1H)，3.5(d，J＝15Hz，1H)，2.4(s，3H).MS：m/z(MNa+)468。
实施例53
2-(2-苄基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(60)
化合物60是使用类似于化合物21至化合物23的转化和流程2所述方法的合成次序制备的。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.8(br s，1H)，7.8(d，J＝7Hz，1H)，7.5(m，1H)，7.4-7.1(m，8H)，7.0(s，1H)，5.9(s，1H)，5.0(d，J＝15Hz，1H)，4.45(d，J＝15Hz，1H)，3.7(d，J＝16Hz，1H)，3.5(d，J＝16Hz，1H)，2.4(s，3H).MS：m/z(MNa+)416。
实施例54
2-(2-苄基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(61)
化合物61是使用类似于化合物21至化合物23的转化和流程2所述方法的合成次序制备的。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.8(br s，1H)，8.45(m，1H)，8.1(m，1H)，7.75(m，2H)，7.4-7.2(m，7H)，7.05(m，1H)，5.9(s，1H)，5.0(d，J＝15Hz，1H)，4.4(d，J＝15Hz，1H)，3.65(d，J＝19Hz，1H)，3.5(d，J＝19Hz，1H)，2.4(s，3H).MS：m/z(MNa+)410。
D)一般施用、配方和剂量
本化合物是葡萄糖激酶变构调节剂，并且因此可用于治疗、预防或抑制葡萄糖激酶介导的病况的发展，该病况例如包括糖尿病的代谢障碍、糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症。特别地，葡萄糖激酶介导的病况可以选自，例如，糖尿病例如IDDM和NIDDM、肥胖症、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X综合症(或代谢综合症)、和胰岛素耐受。
本发明特征为治疗患有葡萄糖激酶介导的疾病的患者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物。本发明还提供了在受试者中治疗或抑制糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物。
可药用盐包括治疗活性的所公开化合物的无毒性盐。后者可通过用适宜的酸处理碱型式而方便地获得。适宜的酸包括，例如，无机酸例如氢卤互类，如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸和类似的酸；或者有机酸例如，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、巴莫酸(palmoic)和类似的酸。术语“盐”还包括所公开化合物的溶剂合物，并且也能形成其盐。此类溶剂合物例如水合物、醇合物等。相反，该盐形式可以通过用碱处理而转化为游离碱形式。
立体异构体形式定义为本发明化合物可具有的全部可能的异构形式。除非另有提及或指明，化合物的化学命名是指全部可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有所述基本分子结构的全部非对映体和对映体。更特别地，立体中心可具有(R)-或(S)-构象；在二价环状饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构象。本发明包括所公开化合物的立体化学异构形式(其包括非对映异构体)，以及其以任意比例的混合物。所公开化合物也可以其互变异构形式存在。此类形式尽管未明确地显示于上文和下文的结构中，但仍被包括在本发明的范围内。
下一部分包括与所公开化合物和组合物相关的详细信息。
E)用法
本发明化合物为药学活性物，例如，作为葡萄糖激酶变构调节剂。葡萄糖激酶介导的疾病的实例包括糖尿病(例如IDDM和NIDDM)、肥胖症、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X综合症(或代谢综合症)、高血糖症、高血葡萄糖水平、和胰岛素耐受。
根据本发明的一方面，所公开化合物和组合物可用于改善与以下病况和疾病相关的症状、治疗以下病况和疾病、和预防以下病况和疾病：糖尿病例如IDDM和NIDDM、肥胖症、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X综合症(或代谢综合症)、高血糖症、高血葡萄糖水平、和胰岛素耐受。
根据本发明的一方面，所公开化合物可用于治疗或抑制葡萄糖激酶介导的病况和任选另外的葡萄糖激酶介导的病况的发展的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用药学有效量的本发明组合物。
本发明的一方面是应用方法，其中所述的葡萄糖激酶介导的病况是IDDM、NIDDM、肥胖症、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X综合症(或代谢综合症)、高血糖症、高血葡萄糖水平、和胰岛素耐受。
本发明还具有的特征为药物组合物，其包括，非限制性地，一种或多种所公开化合物，以及可药用载体或赋形剂。
1、剂量
治疗由葡萄糖激酶介导的障碍或病况领域的技术人员可以根据下文提供的试验结果和其它信息容易确定有效日剂量。确切的施用剂量和频率取决于发明所用的具体化合物、所治疗的具体病况、所治疗病况的严重度、年龄、体重和具体患者一般身体条件以及患者服用的其它医药，这是本领域技术人员已知的。此外，明显的是，所述有效日剂量可以根据所治疗患者的应答和/或开具本发明化合物的医生的评价来降低或增加。因此本文提及的有效的日用量范围仅是实施本发明的指导。
药物组合物在此将包含单一剂量单元，例如，片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、匙剂(teaspoonful)等，活性成分的量需要投递如上所述的有效剂量。药物组合物在此将包含约0.01mg/kg至约300mg/kg(优选约0.01mg/kg至约100mg/kg；以及更优选地，约0.01mg/kg至约30mg/kg)的单一剂量单元，例如，片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、匙剂(teaspoonful)等，并且可以以约0.01mg/kg/天至约300mg/kg/天(优选约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天，更优选约0.01mg/kg/天至约30mg/kg/天，以及甚至更优选约0.01mg/kg/天至约10mg/kg/天)的剂量给予。优选地，使用本文定义的化合物治疗本发明所述代谢障碍的方法，所述剂型将含有可药用载体，其中含有化合物约0.01mg至约100mg；以及更优选地，约5mg至约50mg，并且可以构成适合所选施用方式的任何形式。然而，剂量可以根据受试者的需要、所治疗病况的严重度和所用化合物而变化。可以采用每日施用或隔一定周期后给药的用法。
优选地，这些组合物呈单位剂量形式例如片剂、丸剂、胶囊剂、复溶用或吸入用干粉剂、颗粒剂、锭剂、无菌注射用溶液或混悬液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂以用于通过以下方式施用：口服、鼻内、舌下、眼内、经皮、胃肠外、直肠、阴道、干粉吸入或其它吸入或吹入。或者，所述组合物可以以每周一次或每月一次施用的形式呈现出；例如，活性化合物的不溶性盐如癸酸盐可以适合于提供用于肌内注射的贮库型制剂。
对于制备固体药物组合物例如片剂，将基本活性组分与药学载体混合，该药学载体例如常规压片组分，其例如稀释剂、粘合剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘剂和助流剂(gildants)。适合的稀释剂包括，但不限于，淀粉(即玉米、小麦或土豆淀粉，其可以被水解)、乳糖(颗粒化的、喷雾干燥的或无水的)、蔗糖、蔗糖基稀释剂(糖果用糖(confectioner’ssugar)、蔗糖加约7-10wt％转化糖、蔗糖加约3wt％改性糊精；蔗糖加约转化糖，约4wt％转化糖、约0.1-0.2wt％玉米淀粉和硬脂酸镁)、右旋糖、纤维醇(肌醇)、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素(即AVICELTM微晶纤维素，其得自FMC Corp.)、磷酸二钙、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物等。适合的粘合剂和胶粘剂包括，但不限于阿拉伯胶、瓜尔胶、黄蓍胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维质类物质(即甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等)、水溶或分散粘合剂(即海藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟乙基纤维素[即TYLOSE TM，其得自Hoechst Celanese]、聚乙二醇、多糖酸类、膨润土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预胶凝淀粉)等。适合的崩解剂包括，但不限于，淀粉(玉米、土豆等)、淀粉乙醇酸钠、预胶凝淀粉、粘土(硅酸镁铝)、纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)、藻朊酸盐、预胶凝淀粉(即玉米淀粉等)、胶类(即琼脂、瓜尔胶、槐豆胶(locust bean)、梧桐胶、果胶和黄蓍胶)、交联聚乙烯吡咯烷酮等。适合的润滑剂或抗粘剂包括，但不限于，硬脂酸盐(镁、钙和钠)、硬脂酸、滑石蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、月桂硫酸钠、月桂硫酸镁等。适合的助流剂(gildants)包括，但不限于，滑石、玉米淀粉、二氧化硅(即CAB-O-SILTM二氧化硅，其得自Cabot；SYLOIDTM二氧化硅，其得自W.R.Grace/Davison；和AEROSILTM二氧化硅，其得自Degussa)等。可将甜味剂和芳香剂加至咀嚼固体剂型中以改善固体剂型的适口性。此外，可将着色剂和包衣剂加至或应用至固体剂型中以使辨认药物容易或用于美学目的。这些载体与药学活性物配制以提供具有一定治疗释放模式的准确的、适宜的活性物的剂量。
通常，将这些载体与药学活性物混合形成固体预配方组合物，其含有本发明药学活性形式或其可药用盐的均质混合物。通常，该预配方将通过以下三种方法之一形成：(a)湿法制粒、(b)干法制粒和(c)干法混合。当提及这些预配方组合物为均质物时，其表示活性成分均匀地分散到整个组合物中，从而该组合物可以容易地细分为相等的有效剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预配方组合物细分成上文所述类型的单位剂量形式，其中含有约0.1mg至约500mg的本发明活性组分。含有该新型组合物的片剂或丸剂还可以配制成多层片剂或丸剂以提供缓释的或提供双释放的产品。例如，双释放片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量组成，后者呈包裹前者的形式。两组成可以通过肠溶层分隔开，该肠溶层可用于抵抗胃内崩解并容许内部组成完整地进入十二指肠或者延缓释放。多种物质可用于此类肠溶层或包衣层，此类物质包括许多聚合物质例如虫胶、乙酸纤维素(即乙酸纤维素酞酸酯、乙酸纤维素trimetllitate)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、甲基丙烯酸和乙基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸和甲基甲基丙烯酸共聚物等。缓释片剂也可以通过以下方法制备：使用在溶液中微溶或不溶物质的薄膜包衣或湿法制粒(对于湿法制粒，该溶液作为粘合剂)或低熔点固体熔融形式(在湿法制粒中可掺入活性成分)。这些物质包括天然或合成的聚合物蜡类、氢化油、脂肪酸和醇类(即蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡醇、鲸蜡基硬脂醇等)、脂肪酸金属皂的酯，以及可用于制粒、包衣、包埋(entrap)或其它限制活性成分溶解以达到延长或延缓释放产品的其它可接受的物质。
液体剂型(在其中，本发明新型组合物可以被掺入以用于口服或通过注射施用)包括，但不限于水性溶液、适合的香味糖浆剂、水性或油性混悬液、和具有食用油的香味乳剂(该食用油例如棉子油、麻油、椰子油或花生油)，以及酏剂和类似的医药介质。用于水性混悬液的适合的混悬剂包括合成和天然的胶类例如阿拉伯胶、琼脂、藻酸盐(即藻酸羟丙酯、海藻酸钠等)、瓜尔胶、梧桐胶、槐豆胶、果胶、西黄蓍胶和黄胞胶，纤维素类例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素及其组合物，合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧聚乙烯(carboxypolymethylene))和聚乙二醇；粘土类例如膨润土、锂蒙脱石、活性白土或海泡石；以及其它可药用混悬剂例如磷脂、明胶等。适合的表面活性剂包括但不限于多库酯钠、月桂硫酸钠、聚山梨酯、辛苯聚醇-9、壬苯醇醚-10、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、泊洛沙姆235及其组合物。适合的反絮凝或分散剂包括药用级磷脂。适合的絮凝剂包括但不限于单一的中性电解质(即钠化钠、氯化钾等)、高荷电不溶性聚合物和聚电解质类、水性性二价或三价离子(即钙盐、铝盐类或硫酸盐类、枸橼酸类和磷酸盐类)(其可共同用于配方中作为pH缓冲剂和絮凝剂)。适合的防腐剂包括但不限于尼泊金类(即甲基、乙基、正丙基和正丁基)、山梨酸、硫柳汞、季铵盐、苯甲醇、苯甲酸、葡萄糖酸洗必太、苯基乙醇等。有许多液体介质可用于液体药剂中，然而，用于特定剂型液体介质必需与混悬剂相容。例如，非极性液体介质例如脂肪酯和油类液体介质是与混悬剂使用最佳的，该混悬剂例如例如低HLB(亲水亲油平衡值)表面活性剂、stearalkonium锂蒙脱石、水不溶性树脂、形成聚合物的水不溶性膜等。相反，极性液体例如水、醇类、多元醇类和乙二醇类是与混悬剂使用最佳的，该混悬剂例如高HLB表面活性剂、粘土硅酸盐、胶类、水溶性纤维素类、水溶性聚合物等。对于胃肠外施用，无菌混悬液和溶液是期望的。用于胃肠外施用的液体剂型包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。当期望静脉施用时使用等渗制剂(其通常含有适合的防腐剂)。
此外，本发明化合物可以以鼻内剂型通过局部使用适合的鼻内介质或通过经皮贴片施用，该组合物是本领域技术人员公知的。要以经皮投递系统的形式施用，治疗剂量的施用在整个给药方案中当然地为连续施用而不会间断。
本发明化合物也可以脂质体投递系统的形式施用，例如小单层囊泡、大多层囊泡、多层囊泡等。脂质体可由各种磷脂类形成，该磷脂类例如胆固醇、硬脂酰胺、磷脂酰胆碱等。
当需要的受试者要求治疗葡萄糖激酶介导的障碍时，本发明化合物可以以任何前述组合物和剂量方案施用，或者通过本领域已确立的组合物和剂量方案的方式施用。
本发明药物组合物的日剂量可以在每一成年人每天约0.7mg至约500mg的宽泛范围内变化；优选地，该剂量为每一成年人每天约0.7mg至约100mg；最优选地，该剂量为每一成年人每天约0.7mg至约50mg。对于口服施用，该组合物优选以片剂的形式提供，该片剂含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500mg的活性成分，以根据所治疗受试者症状调节剂量。有效量的药物通常以约0.01mg/kg至约300mg/kg体重/天的剂量水平供应。有益的是，本发明化合物可以以单次日剂量施用，或者将总的日剂量可以分为每天2、3或4次施用。
施用的理想剂量可通过本领域技术人员容易地确定，并且可随所用的具体化合物、施用方式、制剂浓度和疾病状态的进展而改变。此外，与所治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间)会导致调节剂量到适宜治疗水平的需要。
2.配方
对于制备本发明药物组合物，根据常规制药配制技术，作为活性成分的一种或多种式(I)化合物或其盐被紧密地与药用载体混合，该载体可采用广泛变化的形式，这取决于需要施用(即口服或胃肠外)的制剂型。适合的可药用载体是本领域公知的。此类可药用载体的一些说明可在The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到，该书由美国药学会和英国药学会出版。
本发明化合物可以针对施用目的而配制在多种剂型中。配制药物组合物的方法描述于许多工作出版物中，例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Second Edition，Revised and Expanded，1-3卷，Lieberman等编著；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，1-2卷，Avis等编著；以及Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，1-2卷，Lieberman等编著；由Marcel Dekker，Inc.出版。
3.联合治疗
本发明化合物可用于与一种或多种药学活性药物联用。这些药物包括其它葡萄糖激酶变构调节剂(包括本发明化合物)、抗糖尿病药、抗肥胖药、血脂障碍/动脉粥样硬化治疗剂、和降血压药。每一治疗类型的实例列举于下文。
其它葡萄糖激酶变构调节剂包括：
Ro-28-1675
Banyu/Merck葡萄糖激酶激活剂
Novo Nordisk IV
Astra Zeneca葡萄糖激酶激活剂
抗糖尿病药包括：
(1)格列美脲，Amaryl
Amarel
Amaril
HOE 490，Roname
(2)Insuman
Isuhuman
重组人胰岛素，HR 1799，胰岛素HPR
(3)赖脯胰岛素，Humalog
Humalog Mix25，Humalog25，LiprologBio-Lysprol，Lispro，LY-275585
(4)门冬胰岛素，NovoLog
NovoMix
NovoRapid
胰岛素X14，INA-X14，B28-Asp-胰岛素，Asp-B28，NN 1185
(5)门冬胰岛素，双相，Novolog Mix
70/30，NovoMix 30，NovoMix 30FlexPen
(6)地特胰岛素，Levemir
NN 304，Lys-十四烷酰des-(B30)胰岛素
(7)甘精胰岛素，Lantus
HOE 71GT15，HOE 71GT80，HOE 901
(8)胰岛素glulisine，Apidra
1964，HMR 1964
(9)胰岛素，单组份，Actraphane，Actrapid，Actrapid HM，ActrapidPenfill，Monotard HM，Novolin，Protaphane，Ultratard
(10)胰岛素，Wockhardt，Wosulin
(11)二甲双胍XR，ADX 155，FORTAMET
二甲双胍XT(控制释放)
(12)二甲双胍，GLUCOPHAGEGLUCOPHAGE XR
RIOMET
GLUCOPHAGE SR
LA-6023，BMS-207150
(13)二甲双胍+格列吡嗪，Metaglip
(14)二甲双胍+格列本脲，Glucovance
(15)米格列醇，Glyset
Diastabol
Miglibay
Plumarol
BAY1099，BAY M 1099，SK 983
(16)米格列奈，Glufast
S-21403，KAD 1229
(17)那格列奈，Starlix
Starsis
Fastic
Glinate
A 4166，AY 4166，SDZ DJN 608，色那列奈，YM 026
(18)Orlistat，Xenical
ZenicalOrlipastat，R 212，RO 180647，tetrahydrolipstatin
(19)普兰林肽，AC 0137，tripro-amylin，Symlin
Normylin
(20)瑞格列奈，Prandin
NovoNorm
GlucoNorm
Regan
AGEE 623，AGEE 623ZW，NN 623
(21)吡格列酮，ACTOSGLUSTIN
ZACTOS
PIOGLAR
AD 4833，U 72107，U 72107A，U 72107E
(22)罗格列酮，AVANDIA
NyractaVenvia
BRL 49653，BRL 49653c，SB 210232
(23)罗格列酮+二甲双胍，AVANDAMET
AVANDAMET XR
(24)V 411，DIAB II
Glucanin
Sucanon
(25)伏格列波糖，Basen
A 71100，AO 128，GlustatVoglistat
(26)Avandaryl
格列美脲+罗格列酮
(27)Exenatide，Byetta，AC 2993，exendin 4，LY2148568
(28)Exubera
胰岛素吸入剂-Pfizer/Nektar Therapeutics，HMR4006，吸入PEG化胰岛素
(29)二甲双胍GR，Glumetza
二甲双胍胃滞留，二甲双胍XR，每日一次二甲双胍
(30)门冬胰岛素，双相-″highmix″，NovoMix 70，NovoMix 50
(31)二甲双胍+吡格列酮，ACTOPLUS MET
(32)Muraglitazar，BMS-298585
(33)CKD-401，重组胰岛素(Chong Kun Dang Pharmaceuticals)
(34)盐酸考来维仑，GT 31-104HB，GT 31-104，CHOLESTAGEL
WELCHOL
(35)DiamydTM GAD65，rhGAD65
(36)非诺贝特/二甲双胍，LF 23-0121，GLUCOLIP
DUALTIS
(37)吸入胰岛素；AERx，AERxiDMS
NN 1998(Aradigm/NovoNordisk)
(38)胰岛素吸入剂(Technosphere)
(39)Vildagliptin，LAF-237，NVP LAF 237
(40)MK-431，MK-0431，ONO 5435(Merck and Ono)
(41)那格列奈+缬沙坦(Novartis)
(42)Shulin
口服胰岛素
(43)Tesaglitazar，GalidaTM 
ARH 039242，AZ 242
(44)胰岛素透皮贴片(Dongshin Pharmaceutical)
(45)823093(GlaxoSmithKline)
(46)677954(GlaxoSmithKline)
(47)869682，KGT-1251(Kissei/GlaxoSmithKline)
(48)AVE 0847(sanofi-aventis)
(49)AVE 2268(sanofi-aventis)
(50)AVE 5688(sanofi-aventis)
(51)AVE-8134(sanofi-aventis)
(52)Basulin
NN 1215，LABI
(53)BLX-1002，BLX-1015(活性代谢物)(BEXEL Biotechnology)
(54)BN 51077，BIM 51077，R 1583，hGLP-1(7-36)NH2(Biomeasure/Roche/Teijin)
(55)c-3347(Merck)
(56)CJC-1131，DAC：GLP-1，高血糖素样肽1(ConjuChem)
(57)DBI-5012(Diabetogen Biosciences)
(58)DiaPep 277，hsp60，Peptide p277，(AVE-0277)
(59)Exenatide LAR，(控制释放；Medisorb)，AC-2993LAR
(60)FK-614(Astellas Pharmaceuticals)
(61)Gluconoct(Metcon Medicin)
(62)INGAP肽，岛再生基因相关蛋白(GMP Endotherapeutics/Proctor and Gamble)
(63)吸入胰岛素，KI-02-212(Kos Pharmaceuticals)
(64)胰岛素吸入剂(AIR)(Alkermes/Eli Lilly)
(65)透皮胰岛素(TransDermics)
(66)Insulin，鼻内用(Bentley Pharmaceuticals)
(67)INT(糖尿病)，岛再生治疗(Transition Therapeutics)
(68)ISIS-113715，反义治疗，PTP-1B抑制剂(ISIS Pharmaceuticals)
(69)K 111，BM 170744(Roche/Boehringer Mannheim)
(70)Liraglutide，NN 2211，NNC 90-1170
(71)美卡舍明rinfabate，SomatoKine
Somatomedin-1结合蛋白-3，IGF-BP3/IGF-1复合物
(72)美卡舍明，Increlex
FK 780，Insulin-like growth factor-1(rhIGF-1)，Somatomedin-1，Somazon
(73)Metaglidasen，MBX 102，(-)卤芬酯(Metabolix)
(74)二甲双胍XL，微泵递送技术(Flamel Technologies)
(75)美曲普汀，r-metHuLeptin，A 100
(76)N-5984(Nishin Kyorin Pharmamaceuticals)
(77)Naveglitazar，LY 519818，LY-818
(78)NBI 6024，APL(Applied Peptide Ligand)，胰岛素B9-23肽类似物(Neurocrine Biosciences/Taisho Pharmaceuticals)
(79)Netoglitazone，Isaglitazone，MCC 555，RWJ 241947
(80)口服胰岛素-Nobex，NIN 058，HIM2，己基胰岛素单结合物2(Nobex)
(81)口服胰岛素；eligen，口服胰岛素，CADDYS(EmisphereTechnologies)
(82)Oralin
Oralgen
Oral-lynGluco Spray
口服胰岛素(口腔，RapidMist TM递送技术)(Generex Biotechnology)
(83)Muraglitazar(back-up)
(84)Peliglitazar(pINN)，BMS 426707-01
(85)PSN-9301，P 93/01(Probiodrug)
(86)QC-BT16，BT16(Quark Biotech)
(87)R 483，Ro-205，Ro-205-2349(Chugai Pharmaceutical/Roche)
(88)Rivoglitazone，R 119702，CI 1037，CS 011
(89)Saxagliptin，BMS-477118
(90)Solabegron，427353，GW 427353B
(91)SPP 200(Speedel)
(92)SYR-322(Syrxx)
(93)T-131，T-093131(Tularik)
(94)TAK-654，TAK-559的后续品(Takeda Chemical Industries)
(95)TA 6666，以前也称为GSK-815541(Tanabe Seiyaku)
(96)TRX 4，抗-CD3mAb(Tolerx)
(97)YM 178(Astellas Pharmaceuticals)
(98)ZP 10，AVE 0010(Zealand Pharmaceuticals/sanofi-aventis)
(99)TH-9507，GRF1-44，缓释，，ThGRF1-44(控制释放)，截肢生长释素(控制释放)(Valeant Pharmaceuticals/Sakai Chemical Industries)
(100)Imiglitazar(pINN)，TAK-559
(101)Balaglitazone，NN 2344，DRF 2593，NNC 612344
(102)CS 917，MB 6322，GP-3034，R-132917(Metabasis Therapeutics/Sankyo)
(103)Dexlipotam
(104)AC-2592，Betatropin，rGLP-1，Amylin(Restoragen/AmylinPharmaceuticals)
(105)Daclizumab，Ro-34-7375，Zenepax
Zenapax达昔单抗，SMART抗-Tac MAb，PDL，Humanised抗-IL-2-受体单克降抗体
(106)Denileukin diftitox(pINN)，IL-2白喉毒素，DAB 389-IL-2，LY 335348，ONTAK
ONZAR
抗肥胖剂包括：
(1)盐酸西布曲明，REDUCTIL，MERIDIA，BTS 54524，KES 524
(2)Orlistat，Xenical
Zenical
Orlipastat，R 212，RO 180647，Tetrahydrolipstatin
(3)KES 524，西布曲明(Eisai)
(4)舍曲林(pINN)，CP 51974，CP 51974-01，ZOLOFT
(5)利莫那班(Rimonabant)，AcompliaTM，SR-141716，A-281
(6)Axokine，CNTF-AX 15，RG228(Regeneron Pharmaceuticals/Procter&Gamble)
(7)Bupropion SR，安非他酮，Quomem
Wellbutrin XL
Zyban
(8)APD-356，AR-10A，18F GPCR调节剂(Arena Pharmaceuticals/Taisho)
(9)普兰林肽，AC-0137，Symlin
Normylin
tripro-amylin
(10)P-57，CP-644673(Council for Scientific and Industrial ResearchSouth Afr Phytopharm plc)
(11)L 796568(Merck)
(12)N-5984(Nisshin Kyorin Pharmaceutical)
(13)Solabegron(pINN)，GW 427353
(14)YM 178(Yamanouchi)
(15)BTG-511(BTG)
(16)唑尼沙胺，Excegran
Zonegran
(17)CP 945,598(Pfizer)
(18)SR 147778(sanofi-aventis)
(19)1426，HMR-1426(sanofi-aventis)
(20)1954(sanofi-aventis)
(21)AOD-9604，高级肥胖症药9604(Monash University/MetabolicPharmaceuticals/BresaGen)
(22)美曲普汀，r-metHuLeptin，A 100
(23)聚乙二醇化重组人来普汀(Roche)
(24)ATL-962，cetilistat，AZM-119(Alizyme/Accelrys/TakedaChemical Industries)
(25)Ibrolipim，NO-1886，OPF-009(Otsuka/Takeda/Abbott)
(26)c 2624(Merck)
(27)c 5093(Merck)
(28)c-2735(Merck)
(29)SLV-319(Solvay/Bristol-Myers Squibb)
(30)结合亚油酸(Nonindustrial source)
(31)radafaxine盐酸盐，GW-353162，GW-353162A(GlaxoSmithKline)
(32)181771(GlaxoSmithKline)
(33)Leptin，第二代，美曲普汀，A-200(Amgen/INSERM)
(34)R 212(Roche/Chugai)
(35)(R)-西布曲明，代谢物，(+)-DDMS，(+)-二脱甲基西布曲明，(R)-二脱甲基西布曲明(Sepracor)
血脂障碍/动脉粥样硬化治疗剂包括：
(1)氨氯地平+阿托伐他汀，Caduet
(2)阿托伐他汀+依泽替米贝，EZEVAS(Micro Labs India)
(3)阿托伐他汀，Lipitor
Atorlip
Prevencor
Sortis
Storvas
TahorXarator 10
CardylZarator
CI 981，YM 548
(4)氯吡格雷，Plavix
Iscover
DV-7314，SR-25990c
(5)考来维仑，Welchol
Cholestagel
GT 31-104
(6)Colestimide，cholestilan，cholestimide，Cholebine，MCI-196
(7)Ethyl e二十碳五烯酸aenoate，ethyl二十碳五烯酸ate，EPA-E，LAX 101，MND 21，EPADEL，MIRAXION
(8)依泽替米贝，Zetia
Ezetrol
Ezedoc
SCH 58235
(9)依泽替米贝/辛伐他汀，VytorinTM 
InegyTM 
ZetiaTM+Zocor
ZintrepidTM 
(10)非诺贝特，TRICOR
LIPANTHYLLIPANTIL
LIPIDIL
LIPSIN
NORMALIP
BISTEROLNORMOLIPPROMERAL
LIPCORfenofibrato，procetofene，LF 178
(11)氟伐他汀，Lescol XL
Lescol
Canef
CranocDigaril
Fractal
Hovalin
Lipaxan
LocholLymetel
Primesin
Vastin
SRI 62320
(12)缓释洛伐他汀，ALTOPREV
ADX-159，洛伐他汀XL
(13)洛伐他汀，MevacorHipovastin
Lipivas
Lovacor
Lovakor
LovalipMevinacor
mevinolin
MevlorMexet
MK-803，monacolin-K，MSD-803
(14)烟酸(缓释制剂)，Niacin，Niaspan(Kos Pharmaceuticals/MerckKgaA/Oryx/takeda Pharmaceuticals)
(15)烟酸/洛伐他汀，延释，Advicor
NLStatin
Nicostatin
(16)ω-3-酸乙酯，OMACOR
Pronova
ω-3脂肪酸，K 85，二十二碳六烯酸+二十碳五烯酸
(17)吡格列酮，Actos
AD-4833，U-72107A
(18)普伐他汀，PRAVACHOL
LIPOSTATMEVALOTINSELECTIN
LIPREVIL
PREVACOL
PRAVASINeptastatin，epastatin，CS 514，SQ 31000，RMS 431
(19)罗格列酮，Avandia
Nyracta
Venvia
BRL-48482，BRL-49653，BRL-49653c
(20)罗苏伐他汀，CrestorTM 
Rosuvas
S 4522，ZD 4522
(21)辛伐他汀，ZOCOR
Zocord
Belmalip
Colemin
Denan
LipexLiponorm
Lipovas
Lodales
Medipo
Pantok
Sinvacor
Sivastin
MK-733，L-644128-000U
(22)非诺贝特-IDD(微粒)药物释放技术(SkyePharma/FirstHorizon)
(23)非诺贝特，药物释放系统，Cipher，CIP-非诺贝特(Galephar/Cipher/Reliant)
(24)Muraglitazar，BMS-298585
(25)AGI 1067，AGI-H1，AGI-H15(AtheroGenics)
(26)非诺贝特+二甲双胍，LF 23-0121，GLUCOLIP
DUALTIS
(27)非诺贝特，MeltDose，LCP-Feno(LifeCycle Pharma)
(28)Lasofoxifine(Ligand Pharmaceuticals/Pfizer)
(29)Niaspan+辛伐他汀，KS-01-019(Kos Pharmaceutical)
(30)Ospemifene，Fc-1271a，FC-1271(Hormos Medical Corp)
(31)Pactimibe，CS-505，OS-505，R-106578(Sankyo/Kyoto)
(32)匹伐他汀，伊伐他汀，Livalo
Nisvastatin，NK 104，NKS 104，P 872441
(33)Tesaglitazar，GalidaTM 
ARH 039242，AZ 242
(34)Torcetrapib+阿托伐他汀，CP-529414+阿托伐他汀(Pfizer)
(35)480848(Human Genome Sciences/GlaxoSmithKline)
(36)493838，GW 493838(GlaxoSmithKline)
(37)Aspalatone，BK-111(Bukwang Pharmaceutical)
(38)AVE 0847(sanofi-aventis)
(39)AVE 8134(sanofi-aventis)
(40)BARI 1741(sanofi-aventis)
(41)BARI-1453(sanofi-aventis)
(42)BO-653(Chugai Pharmaceutical/Roche)
(43)BSSL(Arexis)
(44)BTG 511，DMP-504(BTG)
(45)c-1602(Merck)
(46)c-8834(Merck)
(47)塞来考昔，Celebrex
Algitrat X
CelabrexCelebra
CelecoxNiflam，Onsenal，SC-58635，YM-177
(48)CETi-1，疫苗(CETP)，胆固醇脂转移蛋白疫苗(AVANTImmunotherapeutics/T Cell Sciences)
(49)CP-532623(Pfizer)
(50)D 003(National Center for Scientific Research)
(51)DRF-4832(Dr Reddys Research Foundation)
(52)Eflueimibe，(F 12511L 0081)(Pierre Fabre/Eli Lilly)
(53)EG-001，EG-004，Trinam，VEGF-165gene therarpy(Valentis/Ark Therapeutics)
(54)EG-005(Ark Therapeutics)
(55)ETC-216，AIM，apoA-IM，9-apoAIM，ESP-24217，apoA-I，载脂蛋白AI，rApoA-1M/磷脂复合物(Universita degli Studi di Milano/Esperion Therapeutics/Pfizer)
(56)ETC-588，LUV，单层大泡脂质体(INEX Pharmaceutical/Esperion Therapeutics/Pfizer)
(57)Fluasterone，HE-2500，DHEA类似物(Fels Institute for CancerResearch and Molecular Biology at the Temple University/AesonTherapeutics/Research Corporation Technologies/NCI)
(58)FM VP4(Forbes Medi-Tech)
(59)Gemcabene，PD-72953，CI-1027
(60)GSK-677954，677954(GlaxoSmithKline)
(61)GW 501516，GW 516(Ligand Pharmaceutical/GlaxoSmithKline)
(62)GW 590735，590735(Ligand Pharmaceutical/GlaxoSmithKline)
(63)HE 2200，androstenetriol，ReversionexTM(VirginiaCommonwealth University/Hollis-Eden Pharmaceutical)
(64)英普他派(Implitapide)，BAY 13-9952(Bayer/PPDDevelopment)
(65)INCB-003284，INCB-3284(Incyte)
(66)Iroxanadine，BRX-235，氯吡哌醇衍生物(Biorex Research andDevelopment/CytRx)
(67)JTT 705，R-1658，JTP-25203(Japan Tobacco/Roche)
(68)JTT-130(Japan Tobacco)
(69)KRP 101(Kyorin Pharmaceutical)
(70)脂质代谢障碍治疗剂，Arexis(Arexis)
(71)Metaglidasen，MBX 102，(-)卤芬酯(Metabolex)
(72)Naveglitazar，LY 519818，LY-818(Ligand Pharmaceuticals/EliLilly)
(73)NM-702，NT-702(Nissan Chemical Industries/Mitsubishi/Taisho/Catalyst Pharmaceutical Partners)
(74)P-1106，糖尿病/高脂血症治疗剂(Yissum Research Dev.Co ofthe Hebrew U.of Jerusalem)
(75)普拉睾酮，脱氢表雄酮，DHEA，Mylis(University of CaliforniaSystem)
(76)QC-BT 16，BT 16(Quark Biotech/Sanwa Kagaku)
(77)雷洛昔芬，Celvista
Evista
Keoxifene，LY 139481，LY156758，Optruma
Sevista
(78)雷索司特，IRFI-005，IRFI-016(Biomedica Foscama IndustriaChimico-Farmaceutic SpA)
(79)Rivoglitazone，CS-011，CI-1037，R-119702
(80)S 8921(Shionogi)
(81)TAK 475，T 91485(Takeda)
(82)Torcetrapib，CP-529414
(83)熊去氧胆酸，Actigall
Delursan
URSO Forte
URSO 500，Urso DS
UrsoUrsobilane
Ursochol
Ursodiol，UrsoliteUrsolvan
Ursosan
(84)Ibrolipim，OPF-009，NO-1886
(85)TH-9507，GRF1-44，缓释，ThGRF1-44(控制释放)，截肢生长释素(控制释放)(Valeant Pharmaceuticals/Sakai Chemical Industry/Theratechnologies)
降血压药的实例包括抗高血压药，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(Accupril、Altace、Captopril、Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec和Zestril)，肾上腺素能神经阻断药(例如Cardura、Dibenzyline、Hylorel、Hytrin、Minipress和Minizide)，α/β肾上腺素能神经阻断药(例如Coreg、Normodyne和Trandate)，钙通道阻滞剂(例如Adalat、Calan、Cardene、Cardizem、Covera-HS、Dilacor、DynaCirc、Isoptin、Nimotop、Norvace、Plendil、Procardia、Procardia XL、Sula、Tiazac、Vascor和Verelan)，利尿剂，血管紧张素II受体拮抗剂(例如Atacand、Avapro、Cozaar和Diovan)，β肾上腺素能神经阻断药(例如Betapace、Blocadren、Brevibloc、Cartrol、Inderal、Kerlone、Lavatol、Lopressor、Sectral、Tenormin、Toprol-XL和Zebeta)，血管扩张剂(例如Deponit、Dilatrate、SR、Imdur、Ismo、Isordil、Isordil Titradose、Monoket、Nitro-Bid、Nitro-Dur、Nitrolingual Spray、Nitrostat和Sorbitrate)，以及它们的组合(例如Lexxel、Lotrel、Tarka、Teczem、Lotensin HCT、Prinzide、Uniretic、Vaseretic、Zestoretic)。
此外，如以上B)部分所述的，第二葡萄糖激酶变构调节剂也可用作第三抗糖尿病药，只要它不同于所述的第一葡萄糖激酶变构调节剂。
F)生物学实施例
葡萄糖激酶酶测定
用纯化的重组人肝/胰腺酶，使用酶的葡萄糖激酶(GK)测定来评价潜在的小分子调节剂的作用。
在此测定中，在ATP存在下GK催化葡萄糖磷酸化。然后将此反应的产物葡萄糖-6-磷酸酯通过过量的葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶氧化，产生葡萄糖酸-6-磷酸酯，同时还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。还原的嘌呤二核苷酸(NADH)的产生导致荧光增加，该荧光用于监测GK活性。将人GK(肝/胰腺)表达到大肠埃希杆菌作为(His)6-标记的融合蛋白，再通过金属螯合亲和色谱纯化。该测定是在80μl最终培养体积中、在96-孔澄明的低UV吸收板中进行的。该培养混合物由以下组分组成：25mMHEPES、2mM MgSO4、1mM二硫苏糖醇(dithiothreotol，DTT)、1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)、1mM ATP、1mM NAD和12mM葡萄糖、10单位/mL葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶，以及+/-300ng/mL GK。对于亲和力(Km)和Vmax的测定，将0.5mM至40mM范围内的不同浓度的葡萄糖用于该测定；参见Grimsby，J.，Sarabu，R.；Grippo，J.F.；et.al.Science 2003，301，370-373。在340nm处、在96-孔板读数器(Envision model#2101Multilabel Plate reader)中，随吸收度的变化测定产生的还原的NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)。计算％激活@50μM，作为50μM化合物的有效浓度超过介质对照的GK活性的增加百分数。计算EC50％(μM)，作为化合物产生超过介质对照的50％激活的有效浓度，并EC100％(μM)，作为化合物产生超过介质对照的100％激活的有效浓度。
在以上测定中，测试了以下表II和III所列化合物：
表II、肝GK数据
| 化合物# | ％激活@50μM | EC50％(μM) | EC100％(μM) |
| 14 | 129，150 | 5 | 19.4 |
| 16 | 13 | - | - |
| 19 | 146 | 3.2 | - |
| 23 | 164 | 1.76 | 8.71 |
| 27 | 228 | 1.8，0.9 | 4.5，2.6 |
| 28 | 73 | 11.3 | - |
| 29 | 156，147 | 4.4 | 17.6 |
| 30 | 102 | 9.5 | - |
| 31 | 199，189 | 4 | 12 |
| 32 | 113 | 9.2 | - |
| 33 | 229 | 2.6 | - |
| 34 | 180 | 1 | 4.1 |
| 35 | 171 | 0.4，0.9 | 2.9，3.0 |
| 36 | 143 | 9 | - |
| 37 | 256 | 0.57 | 1.57 |
| 53 | 101，87 | 18.3 | ＞50 |
| 59 | 92 | 5.8 | |
| 60 | 102，81 | 11.8 | |
| 61 | 33 |
表III、胰腺GK数据
| 化合物# | ％激活@50μM | EC50％(μM) | EC100％(μM) |
| 27 | 170 | 2.3 | 9 |
| 37 | 345，114 | 1.7，3.4 | 8.3，1.4 |
| 38 | 201 | 1 | 3.8 |
| 39 | 193 | 1.4 | 5.3 |
| 40 | 109 | 2.1 | |
| 41 | 152 | 2.8 | 10 |
| 42 | 283，222 | 0.54，0.78 | 1.6，2.4 |
| 43 | 112 | 4 | 7.1 |
| 44 | 116 | 0.89 | |
| 45 | 171 | 0.5 | 2.2 |
| 46 | 138 | 0.38 | 2 |
| 47 | 106 | 0.8 | 4.8 |
| 48 | 174 | 1.6 | 6.9 |
| 49 | 250 | 0.21 | 0.86 |
| 50 | 255，283 | 0.0086，0.025 | 0.644，0.119 |
| 51 | 161 | 0.36 | 1.7 |
| 52 | 329，294 | 0.0017，0.0128 | 0.056，0.066 |
| 54 | 358 | 1.1 | 6.1 |
| 55 | 246 | 1.35 | 3.4 |
| 56 | 219 | 0.85 | 2.7 |
| 57 | 258 | 0.13 | 0.4 |
| 58 | 70 | 27 | - |
| 59 | 127 | 3.3 | 20.58 |
| 60 | 102 | 7.6 | - |
| 61 | 8.4 | 25.96 | - |
虽然以上说明书用提供用于说明目的的实施例教导了本发明的基本原理，应当理解，本发明的实施包括全部的常规变化、改编和/或修饰，其落入所附权利要求及其同等物的范围内。
Claims (37)
1.式(I)化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、前药或可药用盐：
其中
R1选自H，C1-2烷基其被任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂环基取代，和C3-6烷基其任选被任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂环基取代；
R2是0-3个独立地选自以下的成员：卤素，-OR4，-SR4，-S(O)2-R4，羧基，硝基，羟基，酰氨基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2-6烯基，任选取代的C2-6炔基，和氨基其任选被以下基团取代：任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或任选取代的C5-8杂环基，其中R4选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；
A是芳基或杂芳基；
B是杂芳基或杂环基，所述杂芳基通过邻近于环氮的环碳原子连接到N(1)，所述杂环基通过双键结合环氮的碳原子连接到N(1)，并且此外所述杂芳基和杂环基具有另外的0-3个选自O、S和N的杂原子，其中在所述杂芳基或杂环基中的一个或多个环氮原子可任选地呈N-氧化物形式，并且所述杂芳基或杂环基进一步任选被1或2个选自以下的成员取代：任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-4烯基、卤素、-CN、芳基、杂芳基、杂环基、-SO3H、-C(O)OH、-C(O)O-C1-4烷基、-OR4、-C(O)R4、-N(R4)(R5)、-C(O)-N(R4)(R5)、-S(O)2-R4、和-S(O)2-N(R4)(R5)，其中R4和R5独立地选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；
X是任选取代的C1-3亚烷基；以及
Y是O、S、S(O)、S(O)2、或N(H)。
2.权利要求1所述的化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、前药或可药用盐，其中
R1是被任选取代的芳基取代的C1-2烷基或者是任选被任选取代的苯基或萘基取代的C1-6烷基，
R2是0-2个独立地选自卤素的成员；
A是苯基或萘基；
B是杂芳基或杂环基，所述杂芳基通过邻近于环氮的环碳原子连接到N(1)，所述杂环基通过双键结合环氮的碳原子连接到N(1)，并且此外所述杂芳基和杂环基具有另外的0-2个选自S和N的杂原子，其中在所述杂芳基或杂环基中的一个或多个环氮原子可任选地呈N-氧化物形式，并且所述杂芳基或杂环基进一步任选被1或2个选自以下的成员取代：任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-4烯基、卤素、-CN、任选取代的苯基、任选取代的萘基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-4烷基、-OR4、-SR4、-C(O)R4、-C(O)-N(R4)(R5)、-S(O)2-R4、和-S(O)2-N(R4)(R5)，其中R4和R5独立地选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；以及
X是任选取代的C1-3亚烷基。
3.权利要求2所述的化合物，其中R1是被苯基取代的甲基，所述苯基任选地被卤素、甲氧基、二甲氧基、或吡咯基取代。
4.权利要求1所述的化合物，其中R2是0-2个独立地选自F和Cl的成员。
5.权利要求1所述的化合物，其中A是苯基。
6.权利要求1所述的化合物，其中B是选自以下的任选取代的成员：
7.权利要求6所述的化合物，其中B被0-2个选自以下的成员取代：卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基、芳基、取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)R4、-C(O)O-C1-4烷基、和-S(O)2-N(R4)(R5)。
8.权利要求6所述的化合物，其中B被0-2个选自以下的成员取代：F、Br、-CH3、-CF3、-CH2-C(O)OH、-C(O)-CH3、-CH2-O-CH2-O-CH3、未取代的苯基、卤素取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-CH3、-C(O)O-CH2-CH3、和-S(O)2-NH2。
9.权利要求1所述的化合物，其中X是未取代的C1-3亚烷基。
10.权利要求9所述的化合物，其中X是亚甲基或亚乙基。
11.权利要求1所述的化合物，其中Y是S。
12.权利要求1所述的化合物，其中Y是S(O)或S(O)2。
13.权利要求1所述的化合物，其中Y是N(H)。
14.权利要求1所述的化合物，其中Y是O。
15.权利要求1所述的化合物，其选自
2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-嘧啶-2-基-乙酰胺；
6-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酰基氨基]-烟酸；
2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基胺)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[2-(4-氯苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡嗪-2-基-乙酰胺；
2-(2-呋喃-2-基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[2-(4-二甲基氨基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
6-[2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酰氨基]-烟酸甲酯；
6-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酰氨基]-烟酸甲酯；
{2-[2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酸；
6-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-乙酰氨基]-烟酸甲酯；
2-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[3-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-{3-氧代-2-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基}-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(3，4-二甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-萘-1-基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-苯并[b]噻吩-5-基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基甲基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[3-氧代-2-(4-吡咯-1-基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[3-氧代-2-(4-吡唑-1-基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
6-{2-[2-(3，4-二甲氧基苄基)-4，7-二氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸；
2-[3-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4，7-二氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(4-二甲基氨基苄基)-7-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(3，4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
6-{2-[2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸；
6-{2-[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸；和
6-{2-[2-(3，4-二甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸。
16.权利要求1所述的化合物，其中B是含N杂芳基，其中在环B中的环氮可任选呈N-氧化物形式。
17.权利要求16所述的化合物，其中B是
18.权利要求1所述的化合物，其中
R1是被苯基取代的甲基，所述苯基任选地被卤素、甲氧基、二甲氨基、或吡咯基取代；
R2是0-2个独立地选自F和Cl的成员；
A是苯基；
B是选自以下的任选取代的成员：
以及
X是亚甲基或亚乙基。
19.权利要求18所述的化合物，其中B被0-2个选自以下的成员取代：卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基、芳基、取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)R4、-C(O)O-C1-4烷基、和-S(O)2-N(R4)(R5)。
20.权利要求19所述的化合物，其中B被0-2个选自以下的成员取代：F、Br、-CH3、-CF3、-CH2-C(O)OH、-C(O)-CH3、-CH2-O-CH2-O-CH3、未取代的苯基、卤素取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-CH3、-C(O)O-CH2-CH3、和-S(O)2-NH2。
21.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物和至少一种可药用载体。
22.权利要求21的药物组合物，进一步包含至少一种另外的药剂、药物、药品、抗体和/或抑制剂，以治疗、改善或预防葡萄糖激酶介导的疾病。
23 权利要求21所述的药物组合物，其包含至少一种选自以下的化合物：
2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-嘧啶-2-基-乙酰胺；
6-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酰基氨基]-烟酸；
2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基胺)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[2-(4-氯苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡嗪-2-基-乙酰胺；
2-(2-呋喃-2-基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[2-(4-二甲基氨基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
6-[2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酰氨基]-烟酸甲酯；
6-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酰氨基]-烟酸甲酯；
{2-[2-(3-氧代-2-噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-乙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酸；
6-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-乙酰氨基]-烟酸甲酯；
2-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[3-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-{3-氧代-2-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基}-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(3，4-二甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-萘-1-基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-苯并[b]噻吩-5-基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基甲基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[3-氧代-2-(4-吡咯-1-基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[3-氧代-2-(4-吡唑-1-基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
6-{2-[2-(3，4-二甲氧基苄基)-4，7-二氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸；
2-[3-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(3，4-二甲氧基-苄基)-4，7-二氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(4-二甲基氨基苄基)-7-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[2-(3，4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-(2-丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
6-{2-[2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸；
6-{2-[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸；和
6-{2-[2-(3，4-二甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸。
24.权利要求21所述的药物组合物，包含至少一种式(I)化合物，在该化合物中Y是S。
25.一种在需要的受试者中治疗或改善葡萄糖激酶介导的病症的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
26.权利要求25所述的方法，其中所述葡萄糖激酶介导的病况选自糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症。
27.权利要求25所述的方法，其中所述葡萄糖激酶介导的病况选自肥胖症、IDDM、NIDDM、IGT、IFG、X综合症、高血糖症、高血葡萄糖水平、和胰岛素耐受。
28.权利要求26或27所述的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的(a)至少一种权利要求1的化合物；和(b)至少一种选自以下的另外的药物：葡萄糖激酶变构调节剂、抗糖尿病药、肮肥胖药、血脂障碍/动脉粥样硬化治疗剂、和降血压药，所述的施用是以任何顺序。
29.权利要求28所述的方法，其中所述另外的药物是葡萄糖激酶变构调节剂。
30.一种在需要的受试者中预防或抑制葡萄糖激酶介导的病症发病的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
31.权利要求30所述的方法，其中所述葡萄糖激酶介导的病况选自糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症。
32.权利要求30所述的方法，其中所述葡萄糖激酶介导的病况选自肥胖症、IDDM、NIDDM、IGT、IFG、X综合症、高血糖症、高血葡萄糖水平、和胰岛素耐受。
33.权利要求31或32所述的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的(a)至少一种权利要求1的化合物；和(b)至少一种选自以下的另外的药物：葡萄糖激酶变构调节剂、抗糖尿病药、肮肥胖药、血脂障碍/动脉粥样硬化治疗剂、和降血压药，所述的联合施用是以任何顺序，并且联合的量提供了需要的预防效果。
34.权利要求33所述的方法，其中所述另外的药物是葡萄糖激酶变构调节剂。
35.制备药物组合物的方法，包括将权利要求1的任意化合物和可药用载体混合。
36.权利要求25所述的方法，其中所述权利要求1的化合物的治疗有效量是约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天。
37.权利要求30所述的方法，其中所述权利要求1的化合物的治疗有效量是约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天。
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