CN101318886B - 一种邻羟基苯基烷基酮的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种邻羟基苯基烷基酮的合成方法。该方法以廉价的扑热息痛为原料，经酰化、Fries重排、水解去酰基化、重氮化去氨基得到邻羟基苯基烷基酮。该合成方法原料廉价易得，操作简单，生产周期短，反应条件温和，产品的收率较高，有较好的工业化应用前景。

Description

一种邻羟基苯基烷基酮的合成方法

技术领域

本发明涉及一种精细化工中间体的合成方法，具体地说是一种邻羟基苯基烷基酮的合成方法。

背景技术

邻羟基苯基烷基酮是一类重要的化工原料，在医药、农药等精细化工产品的研制和工业生产中具有广泛的用途。如邻羟基苯丙酮，它是一种香料的主要成分，能替代水杨酸甲酯用于口香糖、糖果、漱口水中(WO9,831,242)；邻羟基苯丁酮是一种重要的农用杀菌剂，对蔬菜、果树和其他经济作物等有明显的抑菌、杀菌作用(CN1,294,113)。

关于邻羟基苯基烷基酮的合成，一直以来都有相关的报道。文献FR1,185,999和Bulletin de la Societe Chimique de France，1965，(8)，2192-2197报道了以烷基酸苯酯为原料，通过Fries重排来制备邻位和对位羟基苯基烷基酮，这类方法邻对位产物选择性较差，往往以对羟基苯基烷基酮为主，且收率低。

近来Balaram B.G.(US4,668,826)和Borzatta Valerio(WO0,123,339)分别通过沸石分子筛催化剂来催化合成邻对位羟基苯基烷基酮。虽然该类方法以生成邻羟基苯基烷基酮为主，但所用的催化剂较难制备，且不易表征，又需要较高的反应温度，投资大，不适于工业化应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简便，成本低，安全性好，收率较高，易于工业化生产的合成邻羟基苯基烷基酮的方法。

本发明的合成邻羟基苯基烷基酮的方法，该邻羟基苯基烷基酮的化学结构式如下：

式中：R为C₂-C₉的烷基，其制备包括如下步骤：

1)4-乙酰胺基苯酚烷基酸酯(I)的合成

在反应器中将扑热息痛溶于有机溶剂中，同时加入弱碱，弱碱与扑热息痛的摩尔比为1∶0.5～3，然后加入酰化试剂，酰化试剂的用量为扑热息痛的摩尔数的1-6倍；在0℃至回流温度下反应3-36小时后，蒸除有机溶剂，加入水，抽滤得固体产物I；

2)2-羟基-5-乙酰胺基苯基烷基酮(II)的合成

在反应器中将步骤1)的4-乙酰胺基苯酚烷基酸酯溶于有机溶剂中，同时加入路易斯酸催化剂，其用量为4-乙酰胺基苯酚烷基酸酯的摩尔数的1-10倍，在20-180℃下反应1-18小时，冷却，过滤，重结晶得到产物II；

3)2-羟基-5-氨基苯基烷基酮(III)的合成

将2-羟基-5-乙酰胺基苯基烷基酮和无机酸按摩尔比1∶5～5∶1加入反应器中，于20℃至回流温度下反应10-200分钟，冷却，用弱碱中和，抽滤，重结晶得到固体产物III；

4)邻羟基苯基烷基酮(IV)的合成

将2-羟基-5-氨基苯基烷基酮溶于低级醇中，加入铜盐作为催化剂，于0-100℃下滴加浓硫酸，滴毕，搅拌5-60分钟；再滴入饱和的亚硝酸钠水溶液，于0-100℃下反应0.5-5小时；铜盐∶浓硫酸∶亚硝酸钠∶2-羟基-5-氨基苯基烷基酮的摩尔比为(0.005～0.02)∶(2～3)∶(1～2)∶1；然后进行水蒸气蒸馏，馏分用有机溶剂提取，减压蒸馏得到邻羟基苯基烷基酮。

本发明合成方法中，步骤1)中所说的有机溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯、二氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、环戊烷、环己烷、丙酮或丁酮等。所说的弱碱可以是无水K₂CO₃、Na₂CO₃、KHCO₃、NaHCO₃、三乙胺、三甲胺、吡啶、吗啉、二异丙基甲基胺、二异丙基乙基胺或三正丁基胺等。所说的酰化试剂可以是C₂-C₉的酸酐、酰氯或酰溴等。

本发明合成方法中，步骤2)中所说的有机溶剂可以为硝基苯、氯苯、溴苯、二氯苯或三氯苯等。所说的路易斯酸催化剂可以是无水三氯化铝、无水氯化锌或无水四氯化锡等。重结晶所用的溶剂为无水乙醇、无水甲醇或1，2-二氯乙烷。

本发明合成方法中，在步骤3)中所说的无机酸是质量浓度为1-60％的盐酸或硫酸；所说的弱碱是质量浓度为1-60％的NH₃H₂O，KHCO₃或NaHCO₃。重结晶所用的溶剂为水、乙醇、甲醇和乙酸乙酯中的一种或两种。

本发明合成方法中，在步骤4)中，所说的低级醇为工业甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；所说的铜盐为五水硫酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜或氧化铜。提取馏分用的有机溶剂可以是常用酯类、醚类或卤代烷，所说的酯类选自乙酸乙酯或乙酸丁酯；醚类为乙醚；卤代烷选自二氯甲烷或三氯甲烷。

合成邻羟基苯基烷基酮的反应方程式如下：

本发明与背景技术相比具有的有益效果是：

1)文献报道的合成邻羟基苯基烷基酮一般是以苯酚和烷基酸或烷基酸苯酯为原料，而本发明提供了一种以廉价、易得的扑热息痛(对乙酰胺基苯酚)为原料，经过四步反应，可以方便经济的得到邻羟基苯基烷基酮。

2)采用本发明方法制备邻羟基苯基烷基酮，避免了Fries重排反应的邻对位产物选择性的问题，而只得到邻羟基苯基烷基酮。

3)本发明方法操作简便，生产周期短，反应条件温和，产品收率较高，有较好的工业化应用前景。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明：

实施例1：邻羟基苯丙酮的合成

1)4-乙酰胺基苯酚丙酸酯的制备

将扑热息痛(45.4g，0.3mol)，丙酰氯(38.8g，0.42mol)和无水碳酸钾(41.4g，0.3mol)加到500ml的乙酸乙酯中，搅拌加热，回流反应18小时。常压蒸除、回收溶剂，冷却，加入350ml水，析出固体，抽滤并用水洗涤多次得到白色的固体59.1g，收率95.2％。

2)2-羟基5-乙酰胺基苯丙酮的制备

将4-乙酰胺基苯酚丙酸酯(20.7g，0.1mol)溶于邻二氯苯(150ml)，加入无水三氯化铝(33.3g，0.25mol)，搅拌、缓慢升温，控制温度在140-145℃左右反应3小时，反应完毕，冷却反应物至60℃，过滤除去邻二氯苯，滤饼溶于1，2-二氯乙烷和水的混合溶液，分出有机层，水层用1，2-二氯乙烷(100ml×3)萃取，合并有机层，浓缩至干，用无水乙醇重结晶得固体17.5g，收率84.5％。

3)2-羟基5-氨基苯丙酮的制备

将2-羟基5-乙酰胺基苯丙酮(20.7g，0.1mol)和15％的稀盐酸(28ml，0.12mol)于100ml三口烧瓶中加热，在105-115℃下回流反应30分钟；反应完毕，冷却至室温，用10％的NH₃H₂O调节至PH＝7-8，抽滤，用10％的乙醇水溶液重结晶固体15.4g，收率93.4％。

4)邻羟基苯丙酮的制备

将2-羟基5-氨基苯丙酮(49.5g，0.3mol)溶于95％的工业乙醇(250ml)中，加入五水硫酸铜(0.5g，2mmol)，升温至50℃；将浓硫酸(58.5g，0.6mol)经滴液漏斗在0.5h内加入到乙醇溶液中，温度控制在50-55℃，滴加完毕后，保持50℃搅拌15分钟；将NaNO₂(24.7g，0.36mol)固体溶于水中配成饱和溶液，将该饱和溶液经滴液漏斗，在2小时内滴入到50℃的乙醇溶液中，滴毕，于50℃下搅拌反应1小时。然后升温至回流反应2小时；反应完毕，常压蒸除80％的乙醇，进行水蒸气蒸馏，馏分用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压收集馏分得液体42.2g，收率93.8％。

实验数据如下：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：12.32(s，1H，OH)，7.73-7.75(dd，1H，ArH)，7.42-7.45(m，1H，ArH)，6.97-6.99(d，1H，ArH)，6.88-6.92(t，1H，ArH)，2.66-2.69(m，2H，CH₂CO)，1.22-1.24(t，3H，CH₃)；IR(KBr盐片)cm^-1：3412，3006，2980，2945，1645，1450，1410，1027，946，744，661，620

CI-MS：150(M⁺)

实施例2：邻羟基苯丙酮的合成

1)4-乙酰胺基苯酚丙酸酯的制备

按照实施例1中步骤1)的方法，丙酰氯的投料量为27.8g(0.3mol)，得4-乙酰胺基苯酚丙酸酯56.2g，收率90.5％。

2)2-羟基5-乙酰胺基苯丙酮的制备

按照实施例1中步骤2)的方法，无水三氯化铝的投料量为13.4g(0.1mol)，反应后得2-羟基5-乙酰胺基苯丙酮16.5g，收率79.7％。

3)2-羟基5-氨基苯丙酮的制备

按照实施例1中步骤3)的方法，15％的稀盐酸的投料量为121.6ml(0.5mol)，反应后得2-羟基5-氨基苯丙酮15.5g，收率94.0％。

4)邻羟基苯丙酮的制备

按照实施例1中步骤4)的方法，浓硫酸的投料量为49.0 g(0.5mol)，反应得到邻羟基苯丙酮41.8g，收率92.9％。

实施例3：邻羟基苯丙酮的合成

1)4-乙酰胺基苯酚丙酸酯的制备

按照实施例1中步骤1)的方法，丙酰氯的投料量为166.5g(1.8mol)，得4-乙酰胺基苯酚丙酸酯59.4g，收率95.7％。

2)2-羟基5-乙酰胺基苯丙酮的制备

按照实施例1中步骤2)的方法，无水三氯化铝的投料量为133.5g(1.0mol)，反应后得2-羟基5-乙酰胺基苯丙酮15.4g，收率74.4％。

3)2-羟基5-氨基苯乙酮的制备

按照实施例1中步骤3)的方法，10％的稀盐酸的投料量为7ml(0.02mol)，反应后得2-羟基5-氨基苯丙酮6.7g，收率40.6％。

4)邻羟基苯丙酮的制备

按照实施例1中步骤4)的方法，NaNO₂的投料量为20.7g(0.3mol)，反应后得到邻羟基苯丙酮41.1g，收率91.3％。

实施例4：邻羟基苯丙酮的合成

1)4-乙酰胺基苯酚丙酸酯的制备

同实施例1中步骤1)的投料比例，在50℃下反应3小时，得4-乙酰胺基苯酚丙酸酯22.9g，收率36.9％。

2)2-羟基5-乙酰胺基苯丙酮的制备

同实施例1中步骤2)的投料比例、工艺操作，在110-115℃左右反应3小时，得2-羟基5-乙酰胺基苯丙酮15.6g，收率75.4％。

3)2-羟基5-氨基苯丙酮的制备

同实施例1中步骤3)的投料比例、工艺过程，用10％的NH₃H₂O调节至PH＝5-6，抽滤得2-羟基5-氨基苯丙酮13.6g，收率82.4％。

4)邻羟基苯丙酮的制备

按照实施例1中步骤4)的方法，五水硫酸铜的投料量为15g(0.06mol)，反应得到邻羟基苯丙酮42.3g，收率94.0％。

实施例5：邻羟基苯丙酮的合成

1)4-乙酰胺基苯酚丙酸酯的制备

同实施例1中步骤1)的投料比例，在0℃下反应36小时，得到4-乙酰胺基苯酚丙酸酯29.6g，收率47.7％。

2)2-羟基5-乙酰胺基苯丙酮的制备

同实施例1中步骤2)的投料比例、工艺过程，在175-180℃左右反应2小时，得到2-羟基5-乙酰胺基苯丙酮15.2g，收率73.4％。

3)2-羟基5-氨基苯丙酮的制备

同实施例1中步骤3)的投料比例、工艺过程，用15％的NaHCO₃调节至PH＝10-11，抽滤得2-羟基5-氨基苯丙酮13.9g，收率84.2％。

4)邻羟基苯丙酮的制备

按照实施例1中步骤4)的投料量、工艺过程，以等摩尔的氯化铜代替无水硫酸铜，反应后得邻羟基苯丙酮41.4g，收率92.0％。

实施例6：邻羟基苯丙酮的合成

1)4-乙酰胺基苯酚丙酸酯的制备

以等摩尔的三乙胺代替无水碳酸钾，其余的投料量、工艺过程按实施例1中的步骤1)，得4-乙酰胺基苯酚丙酸酯58.2g，收率为93.7％。

2)2-羟基5-乙酰胺基苯丙酮的制备

以等摩尔的无水氯化锌代替无水三氯化铝，其余投料量、工艺过程均按实施例1中的步骤2)，得2-羟基5-乙酰胺基苯丙酮14.4g，收率69.6％。

3)2-羟基5-氨基苯丙酮的制备

以等摩尔的10％的硫酸代替15％的稀盐酸，其余的投料量、工艺过程同实施例1中的步骤3)，得2-羟基5-氨基苯丙酮15.2g，收率92.1％。

4)邻羟基苯丙酮的制备

同实施例1中步骤4)的投料比例，在75℃下滴加浓硫酸、NaNO₂饱和溶液，得邻羟基苯丙酮40.5g，收率90.0％。

实施例7：邻羟基苯丁酮的合成

1)4-乙酰胺基苯酚丁酸酯的制备

同实施例1中的步骤1)，区别在于以等摩尔的正丁酰氯代替丙酰氯，得4-乙酰胺基苯酚丁酸酯62.6g，收率为94.4％。

2)2-羟基5-乙酰胺基苯丁酮的制备

同实施例1中的步骤2)，区别在于以等摩尔的4-乙酰胺基苯酚丁酸酯代替4-乙酰胺基苯酚丙酸酯，得2-羟基5-乙酰胺基苯丁酮18.3g，收率82.8％。

3)2-羟基5-氨基苯丁酮的制备

同实施例1中的步骤3)，区别在于以等摩尔的2-羟基5-乙酰胺基苯丁酮代替2-羟基5-乙酰胺基苯丙酮，得2-羟基5-氨基苯丁酮16.7g，收率93.8％。

4)邻羟基苯丁酮的制备

同实施例1中的步骤4)，区别在于以等摩尔的2-羟基5-氨基苯丁酮代替2-羟基5-氨基苯丙酮，得邻羟基苯丁酮45.1g，收率92.2％。

实验数据如下：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：12.24(s，1H，OH)，7.72-7.75(dd，1H，ArH)，7.46-7.48(d，1H，ArH)，6.96-6.98(d，1H，ArH)，6.89-6.92(dd，1H，ArH)，2.63-2.66(t，2H，CH₂CO)，1.52-1.57(m，2H，CH₂)，0.96-0.99(t，3H，CH₃)；IR(KBr盐片)cm^-1：3246，3047，2936，2880，1642，1580，1437，1407，1027，902，764，659，620

CI-MS：164(M⁺)

实施例8：邻羟基苯戊酮的合成

1)4-乙酰胺基苯酚戊酸酯的制备

同实施例1中的步骤1)，区别在于以等摩尔的正戊酰氯代替丙酰氯，得4-乙酰胺基苯酚戊酸酯66.1g，收率为93.8％。

2)2-羟基5-乙酰胺基苯戊酮的制备

同实施例1中的步骤2)，区别在于以等摩尔的4-乙酰胺基苯酚戊酸酯代替4-乙酰胺基苯酚丙酸酯，得2-羟基5-乙酰胺基苯戊酮19.7g，收率83.8％。

3)2-羟基5-氨基苯戊酮的制备

同实施例1中的步骤3)，区别在于以等摩尔的2-羟基5-乙酰胺基苯戊酮代替2-羟基5-乙酰胺基苯丙酮，得2-羟基5-氨基苯戊酮17.8g，收率92.2％。

4)邻羟基苯戊酮的制备

同实施例1中的步骤4)，区别在于以等摩尔的2-羟基5-氨基苯戊酮代替2-羟基5-氨基苯丙酮，得邻羟基苯戊酮49.8g，收率93.4％。

实验数据如下：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：12.25(s，1H，OH)，7.73-7.76(dd，1H，ArH)，7.45-7.49(d，1H，ArH)，6.95-6.98(d，1H，ArH)，6.87-6.90(dd，1H，ArH)，2.67-2.69(t，2H，CH₂CO)，1.58-1.60(m，2H，CH₂CH₂CO)，1.33-1.36(t，2H，CH₂)，0.96-0.98(t，3H，CH₃)；IR(KBr盐片)cm^-1：3230，3061，2952，2846，1645，1451，1407，1380，1027，954，796，733，672

CI-MS：178(M⁺)

Claims (5)

1.一种邻羟基苯基烷基酮的合成方法，该邻羟基苯基烷基酮的化学结构式如下：

式中：R为C₂-C₉的烷基，其制备包括如下步骤：

1)4-乙酰胺基苯酚烷基酸酯(I)的合成

在反应器中将扑热息痛溶于有机溶剂中，同时加入弱碱，弱碱与扑热息痛的摩尔比为1∶0.5～3，然后加入酰化试剂，酰化试剂的用量为扑热息痛的摩尔数的1-6倍；在0℃至回流温度下反应3-36小时后，蒸除有机溶剂，加入水，抽滤得固体产物I；所说的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯、二氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、环戊烷、环己烷、丙酮或丁酮；所说的酰化试剂为C₂-C₉的酸酐、酰氯或酰溴；

2)2-羟基-5-乙酰胺基苯基烷基酮(II)的合成

在反应器中将步骤1)的4-乙酰胺基苯酚烷基酸酯溶于有机溶剂中，同时加入路易斯酸催化剂，其用量为4-乙酰胺基苯酚烷基酸酯的摩尔数的1-10倍，在20-180℃下反应1-18小时，冷却，过滤，重结晶得到产物II；所说的有机溶剂为硝基苯、氯苯、溴苯、二氯苯或三氯苯；所说的路易斯酸催化剂为无水三氯化铝、无水氯化锌或无水四氯化锡；重结晶所用的溶剂为无水乙醇、无水甲醇或1，2-二氯乙烷；

3)2-羟基-5-氨基苯基烷基酮(III)的合成

将2-羟基-5-乙酰胺基苯基烷基酮和无机酸按摩尔比1∶5～5∶1加入反应器中，于20℃至回流温度下反应10-200分钟，冷却，用弱碱中和，抽滤，重结晶得到固体产物III；

4)邻羟基苯基烷基酮(IV)的合成

将2-羟基-5-氨基苯基烷基酮溶于低级醇中，加入铜盐作为催化剂，于0-100℃下滴加浓硫酸，滴毕，搅拌5-60分钟；再滴入饱和的亚硝酸钠水溶液，于0-100℃下反应0.5-5小时；铜盐∶浓硫酸∶亚硝酸钠∶2-羟基-5-氨基苯基烷基酮的摩尔比为(0.005～0.02)∶(2～3)∶(1～2)∶1；然后进行水蒸气蒸馏，馏分用有机溶剂提取，减压蒸馏得到邻羟基苯基烷基酮，提取馏分用的有机溶剂是酯类、

醚类或卤代烷，所说的酯类选自乙酸乙酯或乙酸丁酯；醚类为乙醚；卤代烷选自二氯甲烷或三氯甲烷；低级醇为工业甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。

2.根据权利要求1所述的邻羟基苯基烷基酮的合成方法，其特征是步骤1)中所说的弱碱为无水K₂CO₃、Na₂CO₃、KHCO₃、NaHCO₃、三乙胺、三甲胺、吡啶、吗啉、二异丙基甲基胺、二异丙基乙基胺或三正丁基胺。

3.根据权利要求1所述的邻羟基苯基烷基酮的合成方法，其特征是步骤3)中所说的无机酸为质量浓度为10-15％的盐酸或1-60％的硫酸；所说的弱碱为质量浓度为1-60％的NH₃H₂O，KHCO₃或NaHCO₃。

4.根据权利要求1所述的邻羟基苯基烷基酮的合成方法，其特征是步骤3)中重结晶所用的溶剂为水、乙醇、甲醇和乙酸乙酯中的一种或两种。

5.根据权利要求1所述的邻羟基苯基烷基酮的合成方法，其特征是步骤4)中所说的铜盐为五水硫酸铜、氯化铜、溴化铜或碘化铜。