具体实施方式
本发明涉及用于静电雾化液体用以进行喷射的方法和装置。具体地说,本发明提供了重复地形成该雾化液体的能力,该雾化液体在所希望的范围内具有基本上均匀的特性,尽管它处于各种环境条件,例如不同的湿度,温度和大气压力,或者在喷射器结构内的制造误差的影响下。本发明的适合的用途例如包括,喷射作物,施加涂料,或者通过吸入器将具有治疗性能的液体输送到病人的肺中。
虽然下面的说明主要集中在实施本发明的一种示例性肺部给药装置(吸入器),但是应当指出,本发明的原理也可以应用于其他用途的喷射器。本发明的其他的适当用途例如包括,喷射作物,涂料,或者通常使用其他液体来覆盖表面区域。该说明还通过治疗液体与从一个采取所谓的泰勒(Taylor)锥形式的喷嘴射出的雾化液体的电流体力学(EHD)雾化教导本发明的其他不同方面。
适合用于通过EHD喷射雾化的液体通常以特定的电和物理特性为特征。例如,在不限制本发明范围的情况下,具有以下电和物理特性的液体借助于本发明的装置和方法允许有最佳性能,以在几秒钟内产生一定的用于可呼吸颗粒的与临床有关的剂量:(1)液体表面张力范围通常在约15-50达因/厘米之间,优先地在约20-35达因/厘米之间,最好在约22-33达因/厘米之间;(2)液体电阻率通常大于约200欧姆-米,优先地大于约250欧姆-米,最好大于约400欧姆-米(例如1200欧姆-米);(3)相对电容率通常小于约65,优先地小于约45;以及(4)液体粘度通常小于约100厘泊,优先地小于约50厘泊(例如1厘泊)。虽然上述特性组合可以具有最佳的性能,但是也可以使用本发明的装置和方法来有效地喷射一个或两个特性在这些标准值以外的液体。例如,某些喷嘴构形(或结构)或者电极放置可以允许电阻较小(导电较好)的液体的喷射。
通常,在乙醇内溶解的治疗剂对于EHD喷射来说是良好的选择对象,因为乙醇基具有较低的表面张力,并且是不导电的。乙醇还是一种抗菌剂,它可以减少在药物配方内和外壳(或覆盖)表面上的微生物的生长。用于治疗剂的其他液体和溶剂与也可以使用本发明的装置和方法来进行输送。这些液体可以包括药物,或在相容的溶剂内的药物的溶液或悬液。
如上所述,EHD装置通过使液体流过一个把净电荷赋予该液体的高电场强度的区域而使该液体雾化。在本发明中,高电场强度的区域有时由在喷嘴内的负控(或带负电荷的)电极提供。负电荷力图保持在液体的表面上,这样当液体从喷嘴离去时,表面电荷的排斥力与液体的表面张力相平衡。作用在液体表面的电力克服了表面张力,产生了液体的细射流。该射流分成许多大体上尺寸均匀的小液滴,这些小液滴共同地形成了一个液雾。在另一个实施例中,当放电电极带正电时(例如以该电压的两倍),该电极被接地,或者喷嘴电极是正的。总之,需要一个强电场。
该装置可构形成能生产可呼吸尺寸的雾化颗粒。该可呼吸的小液滴优选具有小于或等于约6微米的直径,最好该直径在约1-5微米的范围内,以便于肺部深处给药。在用作肺部深处沉积的配方中,最好至少约80%的颗粒具有小于或等于约5微米的直径,以便于治疗剂的肺部深处给药。雾化的小液滴基本上具有相同的尺寸,并且当它们离开该装置时的速度接近为零。
输送到肺系统内的药体积的范围取决于具体的药物配方。标准的体积范围在0.1-100微升之间。理论上,该剂量应当在一次吸气期间输送到病人体内,然而在特定情况下,在两次或更多次吸气期间输送也是可以接受的。为实现此目标,该装置通常必须能够在约1.5-2.0秒的时间内使约0.1-50微升,特别是10-50微升的液体雾化。对于肺部输送装置来说,输送效率也是主要的考虑因素,所以应当使该装置表面上的液体沉积本身最少。最好是,病人可以得到70%或更多的雾化药体积。
在附图中,相同的附图标记在所有附图中都代表相同的部件。图1示出了按照本发明的一个实施例的示例性肺部输送装置10,即吸入器的示意性简图。该装置包括一个外壳(未示出),其尺寸大小应能手持或在桌面上操作。此外,吸入器10最好是无绳的,手提式的,并且能在几天或几周的期间内提供多份一致的日剂量而无需再配药(或再充填)或者用户干预。吸入器10包括一个通过泵和阀机构40与喷嘴30相连接的密闭容器20,该阀机构用来配送盛装在容器20内用于从出口60雾化的某一特定数量的液体50,例如0.1微升至100微升的液体。
可调整电源70与喷嘴30以及放电电极80和82电连接。放电电极80和82定位在喷嘴30附近,以用来建立一个相应的电场,使得从喷嘴30的末端(或顶端)35发出的液体雾化,以便从出口60排出。电源70通过在电极80与82之间相对于喷嘴30产生一个足够的电压差ΔV而建立该电场。电压差ΔV的示例性范围是8千伏至20千伏,优选地是在8千伏至12千伏之间,最好是11千伏。
待雾化的液体50被保持在密闭容器20内,该容器用来储存并且保持治疗液体的完整性。密闭容器20可以采取以单一剂量单位封装药物的容器(或保持装置),多个密封腔,其中每个密封腔保存单一剂量的药物,或者用于封装有散装供应的待雾化的药物的小瓶。除在空气中缺乏稳定性的液体以外,为了经济原因,通常最好是用散装剂量,例如蛋白质基的治疗剂。密闭容器20最好是与包括溶液和悬液的治疗剂物理和化学相容的,并且是液密和气密的。为了赋予其抗微生物性能,可以对密闭容器20进行处理,以保持盛装在密闭容器20内的液体的纯度。适合的密闭容器20在例如美国专利申请0/187,477中有进一步的描述,该专利的内容通过引用结合在本文中。
泵和阀机构40以所希望的压力或体积流速将所希望的数量的液体从容器20提供给喷嘴30。但是,为了完成该功能而选择用来作为泵和阀机构40的具体结构对实施本发明不是关键性的。用于泵和阀机构40的适合的构形(或结构)在美国专利6,368,079和6,827,559中进行了描述,该专利的内容通过引用结合在本文中。用于泵40的其他的泵构形还在美国专利4,634,057中进行了描述,该专利的内容同样通过引用结合在本文中。密闭容器20单独或者与泵和阀机构40组合在一起,提供了用于液体雾化的液体供给器,该液体由密闭容器20保存。
用于喷嘴30的适合的喷嘴构形包括例如在美国专利6,397,838和6,302,331以及美国专利申请2004/0195403中进行了描述,这些专利的内容通过引用结合在本文中。
在图1所示出的本发明的实施例中,喷嘴30以及电极80和82作为由电源70供给动力的电场发生器进行工作。电极80和82相对于喷嘴30在图1中所示出的位置应能使得电场将在喷嘴30的末端35与电极80和82之间产生。但是,也可以将电极80和82交替地定位在喷嘴末端35附近或者在它的后面(沿着离开出口60的方向),以便在喷嘴35处或它的后面产生电场。此外,根据本发明,也可以使用单个电极来代替两个电极80和82。还可以以同样的方式使用数量更多的电极来产生所需要的电场。
图1示出的相对一个导电喷嘴30采用了两个电极80和82,只是为了举例说明的目的。根据本发明,具有足够大的电场,对于排出液体的有效的和高效率的雾化是有利的。为此,也可以使用数量更多的相应的电极或者在导电的喷嘴30附近的环形电极。此外,同样也可以使用在喷嘴30内形成的导电条带或环,以便提供其部分电场发生器构形。根据本发明,另外一些示例性电场发生器构形(或结构)也是有用的,例如在美国专利6,302,331和美国专利申请10/375,957中所描述的构形,这些专利的内容通过引用结合在本文中。
可用于图1中的电源70的一个示例性电路200在图2中示出。电源电路(或供电电路)200包括电源205,例如电池,该电源提供了与电压调整电路210联接(或耦合)的电压V电源,该电路电连接成向电流控制电路280提供了电压Vi,并且向开关电路220提供电压Vs。电压Vs以提供给电压调整电路210的电压V电源为基础。电流控制电路280的输出VR与开关电路220电联接。开关电路220的输出与变压器230相连接,而变压器230又与具有电输出250的高压倍增器级240相连接。输出250与如所示的图1中的电极80和82(和/或导电喷嘴30)电连接。
再参看图2,高压倍增器级240进一步在输出250处分别产生指示电压VO和电流IO的反馈信号VF和IF。将信号VF和IF提供给控制器260,该控制器产生用来控制电流调整电路280的工作的电压控制信号C1。此外,信号VF还被向后提供给电压调整电路210。可以方便地使用现成的高压发生器部件来作为相应的部件210,220,230和240,例如可以从加利福尼亚州(California)的HiTek Power Cop of Santee公司买到的那些部件。并且,本技术领域技术人员应当容易地理解,控制器260可以作为模拟控制器电路或者数字电路来实施,例如,数字信号处理器(DSP)或者混合模拟和数字电路,以便提供所希望的控制器功能。
工作时,例如,控制器260使电流调整电路280以第一或第二模式工作,这取决于所接收到的反馈信号VF和IF的大小。在第一模式,或者称为电压控制模式中,控制器260产生控制信号C1,该信号的大小可以使电流调整电路280以很小的衰减或没有衰减通过由电压调整电路所产生的电压VR而直接输送到开关电路220。在第二模式或者称为电流控制模式中,控制器260产生控制信号C1,该信号的大小可以引起电流调整。在该模式中,电流调整电路280经过阻抗Z通过由电压调整电路210所产生的电压VR输送到开关电路220,即,相对于当电流调整器280在其第一模式工作时所提供的电压向开关电路提供了一个相应减少的电压。
在相对于第一模式的这个模式中VR变化的适合数值是,例如电压VR下降通常在0%与约25%之间的范围内。为这个模式选定的VR的具体变化将取决于例如喷嘴几何形状,配方特性和环境条件。在工作期间,控制器260监测反馈电流信号IF。如果信号IF具有的数值低于一个极限值,控制信号C1就将产生,使得开关电路220在其电压控制模式下进行工作。如果监测到的反馈电流信号IF达到或超过该极限值,控制信号C1就将产生,使得开关电路220在其具有信号VR的衰减增加的电流控制模式下进行工作,该衰减取决于控制器260的传递函数。该传递函数可以由经验数据确定。可用于本发明的适合的传递函数例如包括,恒定电流,恒定功率,或者非线性特性曲线或其某些组合。
假定电压调整电路210向电流调整电路280,并且随后又向开关电路220以及相应地向变压器230提供了一个基本上恒定的电压,就可以把第一工作模式称为恒定的电压模式。在另一个实施例中,在提供给变压器230的功率,即VR 2/Z,基本上恒定的情况下,如果电压调整电路210向开关电路220提供了基本上恒定的电压,就可以把第二工作模式称为基本上恒定的功率模式,在该第二工作模式中电流调整电路280限定了电压信号VR。在另外一些实施例中,可以有多种工作模式或一种工作模式,在该模式下产生的控制信号C1可用来调整或调节电压信号VR。
开关电路220提供了取决于电压信号VR的所希望的修正电压信号。在某些情况下,该修正电压信号与方波相类似。开关电路220以这样一种方式向变压器230提供“开-关”型信号,使得该开和关的“时间-平均”等效于电压信号VR,并且当受到控制器260和电流调整电路280的控制时,电压信号VR就直接与高压输出VO相联系。希望的是,使电流调整电路280将任何给定的电压的脉动减少到最小,从而使VR(以及最后VO)保持在公差范围内。
在图2所示的实施例中,不再由控制器260来调整反馈电压信号VF。作为替代,信号VF直接提供给电压调整电路210,以便以最小的变化保持其输出相对恒定,例如在电压调整电路210的输出电压Vi变化约为5%。希望的是,将电压调整电路210的输出电压保持在该公差范围内,因为它直接影响所希望的目标,例如小液滴的公差。
在图2中,控制器260还可以接收来自任选的一个或多个环境传感器270的环境信息。这些传感器可以测量例如温度,湿度和/或压力。由控制器260接收的相应的环境信息可以有利地被用作向由控制器260保持的传递函数的输入。
工作时,图2的示例性电源电路200根据图3所示出的示例性电压-电流函数曲线来调整在输出250处所提供的电压VO和电流IO。曲线图300中的曲线310是电压-电流函数,该函数可以由经验确定,作为工作条件的相对理想的或可使用的近似值,以便获得所希望的EHD性能。一旦所希望的工作条件达到在曲线300中的已知值,就可以建立控制函数的曲线图并且确定该传递函数。因此,如果曲线310是根据经验确定的,那么用于传递函数的实际工作曲线可以设定为图示的曲线320。要注意,所希望的是,曲线320与曲线310相叠合或重叠。但是,为了便于图示和说明,图中的曲线310和320没有示出重叠或叠合的情况。
因此,在先前描述过的图2的示例性实施例中,有利的是,传递函数将控制信号C1的数值大小保持在能使该电路在其电压控制模式下工作,直到当反馈电流信号IF与图3中的数值I1相等为止,然后控制信号C1将在数值I1与I2之间线性地增加,或者直到输出电压VO等于0为止。
下面将根据图3的输出电压和电流曲线图300对图2的电源电路200进行描述。电压调整电路210产生一个提供给开关电路220的基本上恒定的数量级为例如2V的电压VR。对于一个给定的装置设计(或结构)和液体配方,曲线310已经利用经验确定。它的基础是试图使EHD效率,即小液滴的尺寸最佳化。如果所产生的小液滴太大,那么它们可以不在所希望的路径中流动,而是受到惯性力,例如重力的显著影响。如果所产生的小液滴太小,它们也不能达到其目标。
因此,输出电压VO的数值大小对于EHD性能是至关关重要的。如果输出电压VO低于极限值,雾化将不会发生。但是,如果输出电压VO高于极限值,但还不足够高,产生的小液滴将会太大。同样,如果输出电压VO大大高于极限值,所产生的小液滴仍将太大。而在其他的电压区,小液滴可能会太小。
一种用来确定适合的电压-电流函数曲线的方法,该曲线可用于借助在不同的工作条件下其物理特性可保持在所希望的范围内的电场雾化液体,该方法是在带有不同电压,电流,和频率的液体雾化期间,用实验方法通过在不同的工作条件范围内,试验和监测其物理性能而确定该函数的。在适合的电压-电流(和/或频率)函数曲线被确定以后,就可以配置相应的调整电源,以便近似或者精确地形成该用来产生电场的已确定的电压-电流函数。
再参看图2,最初,控制器260使用控制信号C1来控制电流调整电路280,以在其第一工作模式下工作,使得电压VR作用在开关电路220上,该开关电路随后将一个相对应的电压施加到变压器230上,该变压器随后又将一个相对应的加强了的电压提供给高压倍增器级240,该高压倍增器级在其输出端产生一个更高的电压VO。如图3的函数区310中所示出的那样,所产生的输出电压VO将是电压V1。电压V1的适合的电压值例如约为10千伏至12千伏,而耗电量则小于电流I1,以便产生用于雾化液体的电场。电流I1可以例如约为10微安的量级。
由高压级电路240产生的带有输出电压和电流VO和IO的相对应的指示值的反馈电压和电流信号VF和IF分别提供给电压调整电路210和控制器260。该控制(或提取)输出电流IO取决于排出液体的有效阻抗与环境条件的结合,例如,相对湿度,温度,在电极之间的最近距离,流过电场的液体体积等,它还受到喷嘴末端直径变化的影响。如果控制器260检测的控制输出电流IO大于电流I1,如图3中所示出的,那么控制器就通过控制信号C1控制图2中的电流调整电路280使它转换到其第二工作模式,并且使它输到开关电路220并随后又输到变压器230的输出电压和最佳电压减少,该变压器同样也使其输出电压减少,并且向高压倍增器级240提供对于输出电压VO具有相同的对应作用的基本上恒定的功率。该减少的输出电压VO作为曲线320的线性倾斜部分340示出。
如前面已经说明过的那样,电压VO的这种降低考虑到高输出电流IO具有保持雾化的液体的物理特性的作用,例如,用于治疗液体的小液滴尺寸将均匀地处于例如0.1至6微米的范围内。在本发明的示例性实施例中,电流IO在±3至±4微安的范围内变化是有利的。
尽管只是为了讨论和图示方便,图3示出了把根据经验确定的电压-电流函数曲线310和传递函数的电压-电流函数曲线320当作不同的曲线。但是应当很容易地理解,根据本发明,在电源电路中对于根据经验确定的电压-电流函数和传递函数的电压-电流函数可以使用相同的曲线是可能的。
为了更好地预测预期(或所希望)的输出电压VO,还可以使用任选的环境传感器270。为了图示方便,图2中示出了示例性电源配置(或构形)200,应当很容易地理解,许多其他配置也可以用于可以本发明,用来提供在图3中所示出的可调节的输出电压和电流函数,以便在广泛的环境条件范围内产生具有基本上一致的所希望的物理特性的雾化的液体。
图4示出了输出电压电流曲线400,该曲线示出的电路性能可以用来在比图3的电压和电流曲线所描述的更加广泛的环境条件范围内扩大图1的装置10的工作。图4示出了根据经验确定的电压-电流函数曲线410和用来确定电路传递函数的相应的实际的电压-电流函数曲线420,该电路传递函数比图3中所示的电路传递函数更加复杂。在本发明的一个实施例中,根据曲线420,可以对图2的电流调整电路280增加另外的电路,以便提供比图3所述模式更多的一个任选的第三工作模式。本技术领域内的专业人员应当很容易地理解,有许多不同的模拟或数字电路配置可以用来作为电流调整电路280,以便提供该第三模式函数。在供选择的替代方案中,可以使用不带有任何附加电路的电流调整电路280,只要控制器280能够调整该电流调整电路产生所希望的第三模式函数的操作就行。
用来实行这个第三工作模式的电路应当提供充分的非线性响应,以便当该控制电流大于电流I2时,使输出电压VO在区域430内跟踪在图4中示出的电压-电流函数曲线。电流I2的适合的数值例如约为15微安。
具有两个或任选的第三个模式的图2的示例性电源电路200的设计和配置接近于图3和4的预期的电压-电流函数曲线。或者,也可以在电源调整电路中采用增加工作模式的数量,以便更精确地跟踪预期的电压-电流函数曲线。此外,也可以使用数字电源和控制单元来提供这种工作模式,或者使用能够精确地跟踪所希望的电压-电流函数曲线的单个模式。可以用于此目的的示例性数字电源调整电路500在图5中示出。数字电源调整电路使实现多个传递函数或者模拟不同的电路成为可能。例如,在电流调整电路中不是阻抗基电路,而是当电流反馈信号IF变化时,使用一组不同的电阻接入该电路。
图5中的电源电路500与图2中的电源电路200相类似,它使用了同样的变压器230和高压倍增器级240以及任选的环境传感器270。然而,图2的电压调整电路210和电流调整电路280已经由在图5的电路500中的数字电压源510所取代。在另一个实施例中,开关电路可以是该数字电压源的一部分。图5中的控制器520以同样的方式取代了图2的控制器260。
图5的电源电路500在工作时,例如可以是一个或更多数字信号处理器的控制器520提供用来调整来自电压源510的电压的控制信号VC,该电压源通过变压器230和高压倍增器级240放大,以便根据预期的电压电流函数来产生所希望的数值大小的输出电压VO和电流IO,以便对不同的环境条件进行补偿。
在图2和5中所示出的电源电路200和500的配置只是为了说明的目的,应当很容易理解,许多不同的电路配置都可以用来产生与本发明相一致的预期的输出电压和电流VO和IO关系。例如,变压器230和/或高压倍增器级240都可以取消,而仅仅使用电压调整电路210和数字电压源510,或者与其他部件相结合来提供所需要的高压,以便产生雾化电场。另一个办法是,可以使用压电变压器来产生所需要的电压。
本发明上面就图2至5所描述的实施例,使用了确定的传递函数根据工作条件的变化来调整输出电压VO,该变化可以通过仅仅监测输出电流IO的数值大小,或者通过与在图2和5中的环境传感器270的测量相结合而得到。但是,根据本发明的另一个示例性实施例,也可以使用在图2和5中的控制器260和520仅仅根据来自环境传感器270的测量来调整输出电压VO。另一个办法是,也可以在这些实施例中取消作为向图2和5中的控制器260和520的输入的反馈电流信号IF。
应当指出,尽管本发明的液体喷射实施例在本文中是就吸入装置示出和描述的,但是本发明的实施例适合用于喷射作物,涂料,或者用来覆盖表面的液体。例如,只是为了便于讨论,已经对作为单电压的EHD装置的本发明进行了描述,也就是说,该装置带有一个或更多电极,例如喷嘴电极保持接地,而其他电极则被充电到所希望的电压。本发明还适用于其他EHD装置,这些装置使用了充电到两个或更多不同电压的几个电极。在该情况下,可以使用两个或更多与本发明相一致的相应的控制电路。对于在本技术领域技术人员来说十分显然的是,只要不脱离由所附的权利要求书及其等同物的全部范围内所规定的本发明的精神和范围,可以对本文中所描述的电源电路配置或电场发生器做出许多其他的改变和替代。