CN101309926B - 用于制备官能化的五元杂环的方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明的主题是一种制备官能化CH-酸五元杂环的方法,可根据这种方法获得的五元杂环,及其用于制备药物和植物保护制剂的用途。
Description
本发明的主题是一种用于制备官能化的CH-酸五元杂环(Fünfringheterocyclen)的方法,可根据这种方法获得的五元杂环,及其用于制备药物和植物保护制剂的用途。
许多药物的有效成分和农业化学试剂都含有五元杂环的结构单元。为制备不同五元杂环存在各式各样的合成策略:除了形成环的合成,也就是所谓的“从头合成”,还可以通过借助例如有机金属试剂的转化简单商业地获得官能化五元杂环,也就是说转化成期望的复杂分子。例如,噻吩可以用有机锂化合物(R-Li)在2位上金属化并且接着与环氧乙烷转化为噻吩乙醇:
R=烷基,芳基。
在制备血栓抑制剂如抵克立得或氯吡格雷(塞诺菲)时噻吩乙醇是一种重要的中间产物。
这种合成的缺点在于有机锂化合物的相对成本较高。此外,金属化的中间产物通常是热不稳定的,也就是说其会分解或以非期望的方式与反应体系中的组分反应。这种情况特别在金属化试剂R-Li或其锂化中间体同醚类溶剂反应中出现,所述醚类溶剂例如是环状的醚,如四氢呋喃(THF)或2-甲基四氢呋喃(MTHF)。因此,五元杂芳族化合物的有机金属转变通常必须在低温下进行,也就是说温度低于-10℃,通常甚至低于-40℃。
从经济上改善的显著进步可以是通过锂金属和氢受体的组合替代有机锂化合物实现(DE-C-19849197)。
其中,便宜的锂金属作为锂化试剂,同样添加氢受体,例如开链或环状1,3-二烯烃或1-芳基烯烃,以阻止与氢化作用反向的副反应,例如:
上述方法的缺点在于在醚类溶剂中不能很稳定地获得锂化杂环。
作为中间体的金属化杂环将通过与亲电子试剂反应转化为所得产物,例如硼酸。为了避免不期望的副反应,这种转化在温度十分低时才能实现。例如,2-呋喃硼酸由于-70℃在THF中的2-呋喃基锂和硼酸三异丙酯制备(W.T.Thompson,J.Gaudino,J.Org.Chem.1984,49,5237-5243):
此外,还可以原位提供为去质子化使用的有机锂试剂,例如丁基锂或环己基锂,并且锂化反应以及同亲电子试剂的反应以一锅法法进行(DE-A-10150615)。例如5-甲酰基呋喃硼酸可以用下面的方法制备:
其中,有机锂试剂,这里指环己基锂,在存在金属化底物条件下制备,这里金属化底物指糠醛二乙基缩醛,在同亲电子试剂完全反应后转化,这里亲电子试剂指硼酸三甲酯。这种方法的缺点在于产生了合成副产物氯化锂(LiCl),其对后处理产生干扰。此外,整个合成在约-65℃的低温条件进行,这是相对昂贵的。
此外,公知的是硼酸通过所谓的原位激冷技术(原位激冷:”ISQ”)制备。为此,预先放置底物(例如五元杂环)与亲电子化合物(通常为硼酸酯)和溶剂(例如THF)的混合物,并且添加有机金属的金属化试剂。这样锂化中间体直接与亲电子试剂反应掉,也就是说,不会发生非期望的副反应(W.Li,D.P.Nelson,M.S.Jensen,R.S.Hoerrner,D.Cai,R.D.Larsen,P.J.Reider,J.Org.Chem.2002,67,5394-5397)。
例如,可以这样获得优良纯度的5-甲酰基呋喃硼酸(EP-A-1403271)。
LDA=二异丙基氨基锂
这种方法的缺点是合成尽管在明显高于通常使用的低温下进行,但是通常仍然必须在低于0℃的温度进行。此外,还产生胺作为副产物,在这种情况下二异丙基胺必须被分离和处置掉。
因此,本发明的任务是提供一种用于制备官能化的五元杂环的方法,其可以避免现有技术的缺点。该方法特别允许通过金属化技术用各式各样的方式衍生出CH-酸五元杂环。
其中要求:
●金属化试剂容易获得并且便宜,
●避免对方法不利的反应条件,特别是低温,
●方法直接提供所需的有机衍生产物,也就是说不形成或分离金属化中间产物,
●方法在装置上简单易行,也就是说其应当可以以一锅法实施。
根据本发明,该任务令人惊奇地通过主权利要求的特征实现。优选的实施方案由从属权利要求给出。
其中,根据本发明的任务通过下面的方法实现:其中作为金属化试剂使用由碱金属或者碱土金属混合物(下文总的简称为碱金属成分)和氢受体的组合,且待官能化五元杂环借助亲电子试剂的金属化和衍生化(下文中简称为五元环底物(Fünfringsubstrat))完全或部分在原位激冷条件下实施。与现有技术不同的是,金属化活性物质(由1,3-二烯烃或芳基烯烃和碱金属成分构成的反应中间体)在五元环底物和亲电子试剂存在条件下形成。用这种方式和方法达到特别高的空间/时间产量。
其中,根据本发明,碱金属成分优选选自锂,钠或钾中的一种或多种。
根据本发明,五元环底物优选选自CH-酸五元杂环。
根据本发明,氢受体优选选自开环或环状,非取代或用烷基或乙烯基取代的1,3-二烯烃中的一种或多种,例如,丁二烯,异戊二烯或1,3-环己二烯,或者选自取代或非取代的1-芳基烯烃,例如苯乙烯、甲基苯乙烯或1,1-二苯基乙烯。
根据本发明,所有同碳离子物质反应的化合物都可以作为亲电子试剂。优选使用碳、硼和硅的亲电子试剂。
根据本发明,优选的是,根据本发明的方法在存在一种或多种质子惰性的有机溶剂存在条件下进行。
其中,根据本发明,将氢受体计量添加到碱金属成分中或者反过来。其余反应物,即亲电子试剂和五元环底物在反应开始前同氢受体或碱金属成分混合。同样地,根据本发明还可以将五元环底物和亲电子试剂总量的任意一部分分配到氢受体和碱金属成分上。
根据本发明还可以将亲电子试剂和五元环底物部分量或全部量分开地地,但至少部分同时地和碱金属成分和氢受体的归并物一起加入反应混合物中。
在根据本发明方法的实施方案中,将碱金属成分预先置于质子惰性的溶剂中,并且将氢受体、五元环底物和亲电子试剂分开或以混合物形式计量添加。
在根据本发明方法的另一实施方案中,部分或全部量的五元环底物和/或亲电子试剂同碱金属成分被预先置于溶剂中,并且仅计量添加氢受体以及视需要计量添加不足的部分量的五元环底物和/或亲电子试剂。只有当五元环底物和/或亲电子试剂相对于碱金属足够稳定时,这才是可行的。
当例如在室温下不是这种情况或者不足以是这种情况时,可以将预先放置的碱金属同亲电子试剂和/或五元环底物的混合物冷却到例如0℃或更低。
根据本发明还可以将由五元环底物、亲电子试剂、氢受体和视需要溶剂构成的混合物预先放置并且在搅拌下加入碱金属。
在这种情况是,碱金属成分可以以纯物质的形式,也就是说以干燥固体的形式或熔融的形式计量加入。熔融流动的添加形式尤其适合于低熔点的碱金属,例如铯(熔点:28.5℃)或合金,例如在室温(RT)已经是液态的Na/K合金。
根据本发明的另一计量添加可能性是:将碱金属成分预先混合到惰性溶剂中,视需要以与部分或全部量的五元环底物和/或亲电子试剂的混合物形式,并且优选通过搅拌均匀化的悬浮液同样被计量加入到优选经搅拌的缺少(fehlend)组分的混合物中,也就是说计量加入到氢受体和视需要的亲电子试剂和/或视需要的五元环底物中。
根据本发明的方法以硼酸制备的例子进行阐述,但是并没有将本发明限制在该例子内。在上述情况下,亲电子试剂优选是硼酸酯。
惊奇地发现,碱金属,尤其是锂和钠,相对于例如硼酸酯B(OR)3足够稳定,并没有发生任何非期望的直接反应,例如根据:
同样惊奇地发现,硼酸酯不与可能的由碱金属成分和氢受体得到的中间形成的加合物反应。更确切地说,已经发现,金属化的中间体(这里是金属化的五元环底物)显著地被硼酸酯侵蚀并且高产量地产生了希望的产物(例如呋喃硼酸)。如果金属化试剂使用锂,五元环底物使用甲酰基呋喃基乙缩醛,氢受体使用异戊二烯,反应过程如下面的图解:
作为五元环底物使用根据本发明的化合物,该化合物除了至少一个酸性CH-基团之外还含有作为环成员的最多四种杂元素,选自氧(O)、硫(S)、氮(N)和硒(Se)中的一种或多种。环碳原子可以以未取代的形式存在,也就是说仅与一个或两个氢原子连接,但是它们也可以与其它基团G连接。
对此处、下文还有其它上下文中都适用的是下面论述,除非另有规定:
用R表示的基团(R、R’、R1等)相互独立地选自氢(H)、烷基和/或芳基中的一种或多种,优选烷基。
用G表示的基团(G、G’、G1等)相互独立地选自H、烷基、芳基、卤素、全氟烷基、全氟芳基中的一种或多种。烷基或芳基也可以包含一个或多个含杂原子的基团,其中所述杂原子选自O、N、P、S、Se、Si、Ge或B中的一种或多种。优选含其它的杂原子的基团是含有一个或多个官能团-NR2、-OR、-SiR3的基团。
Hal表示卤素,优选表示氟和/或氯。
所述五元环底物在相对于杂原子的α-位含有至少一个烯属CH-基团。其中,该CH-酸基团的C原子经sp2杂化。
所述五元环底物的CH-酸度为20-40的pKa值。下面表格列出了一些数据。其中选用苯作为对比例:
表1:所选五元环底物的CH-酸度
特别合适的是下面的CH酸五元杂环:
具有一个杂原子的五元杂环,例如:
呋喃 2,3-二氢呋喃 噻吩 吡咯 硒吩
具有两个杂原子的五元杂环,例如:
噻唑 吡唑 异噁唑 噁唑
具有三个杂原子的五元杂环,例如:
1,3,2-二噁唑 1,2,5-噁噻唑 1,2-异噻唑 咪唑
(Oxathiazol)
或具有四个杂原子的五元杂环,例如:
1,2,3,4-噁三唑 四唑
其中基团G1-G6的至少之一是氢,且该氢与sp2杂化的C原子连接。
作为合适的氢受体,根据本发明使用开链或环状,未取代的或者被烷基或者乙烯基取代的1,3-二烯烃,或者取代或未取代的1-芳基烯烃,优选具有下面列出一般结构的化合物:
其中R1、R2=H,烷基、乙烯基(R1,R2为顺式位置或反式位置),
其中n=1-5,且R1、R2、R3、R4=相互独立地H或烷基,
其中R3、R4=H、烷基(R3,R4为顺式位置或反式位置)。
特别优选的是丁二烯、异戊二烯、1,3-环己二烯、苯乙烯、甲基苯乙烯或者1,1-二苯基乙烯。
已经发现,取代或未取代的1-芳基烯烃,例如苯乙烯、甲基苯乙烯或者1,1-二苯基乙烯不是在所有情况下都获得令人满意的结果。使用1-芳基烯烃作为氢受体被限制在相对酸性的五元杂环的金属化上,例如噻唑或其它多次杂取代的五元环。如果1-芳基烯烃用于较低酸性化合物的金属化,例如噻吩或者吲哚,那么产率明显差于使用1,3-二烯烃的情况。
如果所用的碱金属成分不是以熔融流动形式存在,那么根据本发明其优选以细碎形式存在,这意味着具有低于大约0.2mm粒径的粉末。根据本发明,也可以使用较粗形状(Abformung),例如边长为数mm的颗粒材料。因为反应速度取决于供使用的金属表面的大小,使用粗块材料时通常可预计较长的反应时间和/或较差的反应收率。在这种情况下,碱金属成分以显著过量的量使用,这意味着相对于五元环底物的物质量,至少20%-200%过量,优选至少50%-200%过量。
所用的含碱金属的金属化试剂应当含有尽可能纯的金属表面,这意味着尽可能少地出现腐蚀产物层。腐蚀产物例如碱金属氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或者碱金属氮化物抑制所需的反应进程,这是因为它们阻止了氧化态0的碱金属与反应物氢受体、五元环底物和亲电子试剂接触。因此,根据本发明优选的是,所述金属根据现有技术方法活化和/或在使用紧前面转变成对于金属化反应合适的物理形状。
为了金属化例如可以使用金属相转移催化剂,下面称为相转移催化剂(PTC),例如萘、蒽、联苯或二叔丁基联苯。所述多环芳族化合物使得能够向无水极性-质子惰性溶剂中添加碱金属而形成自由基阴离子络合物。由此胀裂金属上的氧化物层和使碱金属转变为高反应性溶解形式。所述催化剂以这样的方式避免了不理想的诱导阶段;此外,导致它们存在于反应混合物中,使得为了达到特定的产物收率只需要较少的氢受体。根据本发明,PTC以相对于所用的碱金属成分0.0001-5摩尔%的浓度添加,优选0.001-2摩尔%,特别优选0.01-0.5摩尔%。
根据本发明,高活性的碱金属成分也可以以如下方式获得:在惰性气体(优选氩气或氮气)条件下将粗块形状在所用的无水溶剂或溶剂混合物中熔融,并借助高速搅拌器以细碎形式分散。在实施本发明方法之前,优选将所述批料冷却到所需的温度,由此使得碱金属成分在低于熔点条件凝固成高反应性粉末。这种工序对于钠(熔点:98℃)和钾(熔点:64℃)是特别合适的。
作为亲电子化合物原则上可以使用本领域技术人员已知的所有这样的化合物,该化合物与碳离子物质反应,特别是使用碳-、硼-和硅-亲电子试剂。作为硼亲电子试剂特别优选使用通式B(OR)3的硼酸酯,或者通式BHal3的卤化硼,特别优选硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯和硼酸三丁酯。
作为硅亲电子试剂使用通式SiA4的化合物,其中取代基A相互独立地表示相同或不同的C1-C6烷氧基、氟、氯、溴、碘、C1-C8烷基或者C6-C20芳基,但是至少一个取代基A选自基团C1-C6烷氧基、氟、氯、溴或碘。特别优选的是二烷基硅卤化物和三烷基硅卤化物。非常特别优选的是三甲基氯硅烷和/或二甲基二氯硅烷。
根据本发明,作为碳亲电子试剂可以使用:
在本发明方法中,每摩尔所用的五元环底物使用至少0.25摩尔和最大10摩尔的碱金属成分以及氢受体和亲电子试剂。通常最理想的是不近乎强烈偏离理论化学计量比,也就是说:
五元环底物: | 1摩尔当量 |
碱金属成分: | 1摩尔当量 |
氢受体: | 0.5至大约1摩尔当量 |
亲电子试剂: | 1摩尔当量 |
然而在特殊情况下同样有意义的是,例如以过量使用五元杂环,也就是说当五元杂环是便宜的,而应当以尽可能高的收率利用其它组分的情况。
在个别情况下有意义的是,氢受体的化学计量学尤其取决于五元环底物的CH-酸度。非常酸性的化合物(pKa<大约30)通常0.5摩尔当量就足以实现完全转化。与此不同的是,对于相对弱酸性的五元环底物(pKa>大约35,例如呋喃、噻吩等),必须使用大约1摩尔当量,在个别情况下还更多。通常优选的是每摩尔五元环底物使用至少0.5和最多2摩尔碱金属成分以及氢受体和亲电子试剂。
作为溶剂,根据本发明使用质子惰性有机化合物例如醚、烃、叔胺或它们的混合物。
作为醚,优选使用开链或者环状的单醚,例如四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MTHF)、四氢吡喃(THP)、乙醚、二丁基醚、甲基叔丁基醚(MTBE)或者聚醚,例如1,2-二甲氧基乙烷(1,2-DME)或者二乙二醇二甲醚,它们以纯物质形式或者以彼此的混合物形式或者以与醚和/或烃的混合物形式使用。
作为烃使用例如戊烷、己烷、环己烷、庚烷、辛烷、甲基环己烷、甲苯、乙基苯或者异丙基苯,它们以纯物质形式或者以彼此的混合物形式或者以与醚和/或叔胺的混合物形式使用。
作为叔胺使用例如三乙胺、三丁胺、四甲基乙二胺(TMEDA)、吡啶等,它们以纯物质形式或者以彼此的混合物形式或者以与醚和/或烃的混合物形式使用。
因为烃通常明显比醚类溶剂更便宜,在溶剂中较高的烃含量意味着更优的根据本发明的方法的经济性。
还已知的是,有机金属化合物的反应性可通过添加强给体溶剂(路易斯碱)显著提高,例如胺或醚。因此,根据本发明方法优选存在强给体溶剂,特别是对于较弱反应性的也即较弱酸性的五元环底物的金属化。
在本发明反应中,五元环底物的至少一个氢原子被碱金属原子置换。在此释放出的氢被氢受体接收。由此形成简单的氢化单体和/或加氢二聚化产物以及以次要程度产生氢化产物的更高低聚物。在使用异戊二烯的情况下形成例如异戊烷以及二甲基辛二烯和此外非常少量的不饱和C15烃。
在本发明的反应过程中,原位形成的五元环底物的碱金属盐(也就是说金属化中间体)与同样存在的亲电子体一起反应掉。由此,五元环底物的碱金属盐在精确反应过程后仅以低浓度或者甚至不可测得的低浓度存在。以这种方式避免了有时非常强反应性的金属化中间体以不合意的方式与反应体系的成分(例如溶剂)反应。
精确的反应过程取决于特定的反应参数,例如金属中间体(也即金属化五元杂环)的反应性,亲电子试剂的亲核性,反应温度和反应过程(也即亲电子试剂的计量添加方式)。如果所述亲电子试剂以化学计量量或者过量存在,那么假定:各种金属化中间体在每一时刻均以不可测得的低浓度存在,因为它们立即与亲电子试剂反应掉。因此,占主导的是所谓ISQ条件。同样可行的是,首先金属化反应以欠量的亲电子试剂进行,所缺量的亲电子试剂以延迟形式或者在金属化反应结束后才添加。在这种情况下必需在比完全ISQ条件的情况下显著更低的温度操作。
在本发明方法范围内,反应混合物中亲电子试剂的浓度在每一时间为到该时间为止计量添加的五元杂环的浓度的10%-500%,优选80%-400%,特别优选100%-200%。
根据本发明,反应温度为-80至100℃,但是优选为-20至50℃。根据本发明,计量添加时间依温度和原料组合为20分钟-20小时,优选为1-10小时。计量添加完成后,接着是后续反应阶段,其根据本发明需要15分钟-2小时。
反应结束后,所述反应混合物以常规方式后处理。通常,与水或者其它质子化合物,例如与醇、酸等,可能存在的碱金属残余物混合,并释放出所需的有机化合物。产物分离例如通过过滤或蒸馏进行。通常,根据现有技术进行一系列的萃取和/或相分离操作。
以这种方式分离的官能化的五元杂环多方面应用于有机化学,特别是制备药物制剂和植物保护制剂。
本发明的主题分别为:
-一种优选在有机溶剂中通过用亲电子试剂、氢受体和碱金属成分转化五元环底物制备官能化五元杂环的方法,其中金属化中间体的形成在存在五元环底物和亲电子试剂的条件下进行;
-一种通过用亲电子试剂、氢受体和碱金属成分转化五元环底物制备官能化五元杂环的方法,其中碱金属成分预先放置在有机溶剂中并且向其中以任意的顺序或同时分别地,或以任意混合物的形式加入五元环底物、亲电子试剂和氢受体;
-一种通过用亲电子试剂、氢受体和碱金属成分转化五元环底物制备官能化五元杂环的方法,其中,五元环底物、亲电子试剂和氢受体以任意的顺序或同时分别地或以任意混合物的形式预先放置,并且加入优选悬浮在有机溶剂中的碱金属成分;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中五元环底物、亲电子试剂和氢受体以混合物的形式或分别但同时地计量添加到在有机溶剂中的碱金属成分悬浮液里;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中氢受体和亲电子试剂以混合物的形式或分别但同时地计量添加到在由有机溶剂和五元环底物构成的混合物中的碱金属成分悬浮液里;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中五元环底物和氢受体以混合物的形式或分别但同时地计量添加到在由有机溶剂和亲电子试剂构成的混合物中的碱金属成分悬浮液里;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中氢受体被计量添加到在由有机溶剂、亲电子试剂以及五元环底物构成的混合物中的碱金属成分悬浮液里;
-一种制备官能化五元杂环的方法,在有机溶剂中的碱金属成分悬浮液被计量添加到由氢受体、亲电子试剂和五元环底物和视需要的有机溶剂构成的混合物中。
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中在有机溶剂以及亲电子试剂和/或五元环底物中的碱金属成分悬浮液被计量添加到由氢受体和/或亲电子试剂和/或五元环底物构成的混合物中;
-一种制备官能化五元杂环的方法,所述五元环底物是CH-酸五元杂环;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中五元环底物在相对于至少一个环杂原子的α位上具有至少一个其碳原子是sp2杂化的CH-酸基团;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中五元环底物选自呋喃、2,3-二氢呋喃、噻吩或吡咯,并且该化合物除了位于相对于环杂原子的α位上的CH-酸基团之外可以被任意取代;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中五元环底物的至少一个CH-酸键具有20至40的pKa值;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中所述氢受体选自开链或环状,非取代或用烷基或乙烯基取代的1,3-二烯烃,或取代或非取代的1-芳基烯烃中的一种或多种;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中氢受体选自丁二烯、异戊二烯、1,3-环己二烯,苯乙烯、甲基苯乙烯或1,1-二苯基乙烯中的一种或多种;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中碱金属成分选自锂、钠、钾中的一种或多种;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中所述碱金属成分以粉末或颗粒形式使用;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中所述碱金属成分在使用前直接分散在所用溶剂中;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中作为亲电子试剂使用与碳离子物质反应的化合物;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中作为亲电子试剂使用碳-、硼-和/或硅的亲电子试剂;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中使用通式为B(OR)3的硼酸酯或通式为BHal3的卤化硼作为硼亲电子试剂,优选硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯和硼酸三丁酯;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中通式为SiA4的化合物作为硅亲电子试剂,优选二和三烷基卤化硅,特别优选的是三甲基氯硅烷和/或二甲基二氯硅烷;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中碳亲电子试剂选自环氧化物、烷基卤化物、芳基卤化物、羰基化合物、烯酮、腈、酰胺和/或羧酸、它们的碱金属盐和/或酯中的一种或多种;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中在反应混合物中亲电子试剂的浓度在任何时间占到该时间为止已计量加入的五元杂环浓度的10%至500%,优选占80%至400%,特别优选占100%至200%;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中作为溶剂使用质子惰性的有机化合物,优选选自碳氢化合物、醚或叔胺,其以纯物质形式或混合物形式使用;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中作为溶剂使用开链或环状单醚或多醚,优选THF、MTHF、THP、乙醚、二丁基醚、MTBE、1,2-DME和/或二乙二醇二甲基醚,其以纯物质的形式或彼此混合物的形式或与碳氢化合物的混合物形式使用;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中作为溶剂使用叔胺,优选三乙基胺、三丁基胺、四甲基乙二胺(TMEDA)、吡啶,它们以纯物质的形式或彼此混合物的形式与醚和/或碳氢化合物的混合物形式使用;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中作为溶剂使用碳氢化合物,优选脂肪族或芳香族化合物,特别优选戊烷、己烷、环己烷、庚烷、辛烷、甲基环己烷、甲苯、乙基苯或异丙基苯,它们以纯物质的形式或彼此混合物的形式或与醚和/或叔胺的混合物形式使用;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中向反应混合物中加入相转移催化剂(PTC);
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中PTC的使用浓度为相对于所用碱金属成分的0.0001%至5摩尔%,优选0.001%至2摩尔%,特别优选0.01%至0.5摩尔%;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中每摩尔五元环底物使用0.25摩尔至10摩尔,优选0.5摩尔至2摩尔的碱金属成分、氢受体和亲电子试剂;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中,所述反应温度为-80至100℃,优选为-20至50℃,特别优选为0至40℃;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中计量添加时间为20分钟至20小时,优选为1-10小时;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中后续反应阶段持续15分钟至2小时;
-一种制备官能化五元杂环的方法,其中所述反应混合物在完全转化后用水/酸水解并且官能化的五元杂环化合物通过过滤、萃取或蒸馏中的一个或多个操作被分离出;
-官能化五元杂环,其可通过根据本发明的方法获得;
-根据本发明的方法制备的官能化五元杂环用于制备药物和植物保护制剂的用途。
本发明根据下面实施例进行阐述,但是本发明不被限制到所述实施例。
实施例1:由2-呋喃甲醛缩乙二醇(2-Furaldehyd-ethylen-acetal)、硼酸三甲酯和在THF中的锂粉末制备2-甲酰基呋喃硼酸
在加热的和用氩气填充的250ml Schlenk烧瓶中预先放置在120g THF中的0.55g(79mmol)锂粉末(粒径<100μm),并在室温下磁性搅拌15分钟。然后借助注射添加器在200分钟内滴入由8.2g(79mmol)硼酸三甲酯、5.1g(75mmol)异戊二烯和10.5g(75mmol)2-呋喃甲醛缩乙二醇组成的混合物。内部温度通过水浴保持在25-30℃。
滴加结束后,继续在大约25℃搅拌35分钟。然后添加50ml水和70g 20%的盐酸。形成了两个液相,在分液漏斗中分离。水相用每次大约200ml的乙醚萃取三次。归并的有机相用50ml水振摇两次,借助硫酸钠干燥并过滤。滤液在旋转蒸发仪中浓缩。得到167g浓缩物。
在浓缩物中通过HPLC证实了6.1重量%的2-甲酰基呋喃硼酸含量。这对应于73mmol的收率或者理论值的97%。
在完全蒸发浓缩和由乙腈/水(2∶1)再结晶固态残留物之后,得到9.2g(66mmol)纯的2-甲酰基呋喃硼酸。
实施例2:由2-呋喃甲醛-二乙缩醛(2-furaldehyd-diethyl-acetal)、硼酸三甲酯和在THF中的锂颗粒制备2-甲酰基呋喃硼酸
在加热的和用氩气填充的250ml Schlenk烧瓶中预先放置在120g THF中的0.87g(125mmol)锂金属颗粒(边长为2-3毫米的颗粒)。添加12mg联苯并在室温下搅拌该批料大约30分钟。这段时间后形成由锂和联苯组成的自由基阴离子络合物,其赋予该悬浮液浅绿色-棕色颜色。
然后在3小时内在22-25℃的内部温度滴加由8.2g硼酸三甲酯、5.1g异戊二烯和12.8g 2-呋喃甲醛二乙缩醛组成的混合物。在水-酸水解和如实施例1中后处理后得到190g含醚溶液,其含5.1%的2-甲酰基呋喃硼酸。这对应于理论值的92%。
实施例3:由2-呋喃甲醛缩乙二醇、硼酸三异丙酯和在THF中的锂粉制备2-甲酰基呋喃硼酸
在惰性化的250ml Schlenk烧瓶中预先放置悬浮在8.5g THF中的0.55g锂粉和12mg联苯,并在室温搅拌。在发生颜色转变到浅绿色-浅棕色后先添加20g甲苯,然后计量添加由8.2g硼酸三甲酯、5.3g异戊二烯和12.8g 2-呋喃甲酸二乙缩醛组成的混合物。在计量开始后,内部温度在10分钟内由23℃提高到大约26℃。然后添加另外的55g甲苯,和继续进行三物质混合物的计量添加。所述混合物在90分钟内滴入。
反应结束后进行酸水解,和如实施例1进行后处理。得到260g浅黄色溶液,其含3.3重量%的2-甲酰基呋喃硼酸。这对应于理论值81%的收率。
实施例4:由2-呋喃甲醛-缩乙二醇、硼酸三异丙酯和在THF中的钠粉制备2-甲酰基呋喃硼酸
在惰性化的250ml Schlenk烧瓶中预先放置1.81g钠粉(粒径<100μm)、12mg联苯和120g THF。在室温搅拌15分钟后,在水冷却到5-10℃的内部温度和2小时内滴入由14.8g硼酸三异丙酯、5.1g异戊二烯和10.5g 2-呋喃甲醛缩乙二醇组成的混合物。
完全计量添加后再在大约25℃搅拌1小时,并将该混合物倒入大约150g搅拌中的和借助冰浴冷却到大约0℃的15%盐酸中。
在例如上述后处理后,得到260g黄色-浅棕色的溶液,其根据HPLC分析含9.8g 2-甲酰基硼酸。这对应于理论值93%的收率。
Claims (41)
1.一种通过用亲电子试剂、氢受体和碱金属成分转化五元环底物制备官能化五元杂环的方法,其特征在于,其中,在存在五元环底物和亲电子试剂的条件下,形成了金属化的中间体;在氢受体与碱金属成分同时存在于批料的所有时间点,所述五元环底物和亲电子试剂同样相对于氢受体以至少化学计算量存在于该批料中,其中所述五元环底物是CH-酸五元杂环,所述亲电子试剂是硼酸酯,其中所述氢受体选自开链或环状、非取代或用烷基或乙烯基取代的1,3-二烯烃,或取代或非取代的1-芳基烯烃中的一种或多种,其中所述碱金属成分由碱金属或者碱金属混合物组成。
2.如权利要求1的方法,其特征在于,五元环底物、亲电子试剂和氢受体以混合物的形式或分别但同时地计量添加到在有机溶剂中的碱金属成分悬浮液里。
3.如权利要求1的方法,其特征在于,所述氢受体和亲电子试剂以混合物的形式,或分别但同时地计量添加到在由有机溶剂和五元环底物构成的混合物中的碱金属成分悬浮液里。
4.如权利要求1的方法,其特征在于,所述五元环底物和氢受体以混合物的形式或分别但同时地计量添加到在由有机溶剂和亲电子试剂构成的混合物中的碱金属成分悬浮液里。
5.如权利要求1的方法,其特征在于,所述氢受体被计量添加到在由有机溶剂.亲电子试剂以及五元环底物构成的混合物中的碱金属成分悬浮液里。
6.如权利要求1的方法,其特征在于,在有机溶剂中的碱金属成分悬浮液被计量添加到由氢受体、亲电子试剂和五元环底物和视需要的有机溶剂构成的混合物中。
7.如权利要求1的方法,其特征在于,在有机溶剂以及亲电子试剂和/或五元环底物中的碱金属成分悬浮液被计量添加到由氢受体和/或亲电子试剂和/或五元环底物构成的混合物中。
8.如权利要求1的方法,其特征在于,五元环底物在相对于至少一个环杂原子的a位上具有至少一个其碳原子是sp2杂化的CH-酸基团。
9.如权利要求1的方法,其特征在于,所述五元环底物选自呋喃、2,3-二氢呋喃、噻吩或吡咯并且该化合物除了位于相对于环杂原子的a位上的CH-酸基团之外可以被任意取代。
10.如权利要求1的方法,其特征在于,五元环底物的至少一个CH-酸键具有20至40的pKa值。
11.如权利要求1的方法,其特征在于,所述氢受体选自丁二烯、异戊二烯、1,3-环己二烯,苯乙烯、甲基苯乙烯或1,1-二苯基乙烯中的一种或多种。
12.如权利要求1的方法,其特征在于,所述碱金属成分选自锂、钠、钾中的一种或多种。
13.如权利要求1的方法,其特征在于,所述碱金属成分以粉末或颗粒形式使用。
14.如权利要求1的方法,其特征在于,所述碱金属成分在使用前即刻分散在所用溶剂中。
15.如权利要求1的方法,其特征在于,使用通式为B(OR)3的硼酸酯作为硼亲电子试剂,其中R相互独立地选自氢、烷基和/或芳基中的一种或多种。
16.如权利要求1的方法,其特征在于,在反应混合物中亲电子试剂的浓度在任何时间占到该时间为止已计量加入的五元杂环浓度的10%至500%。
17.如权利要求1的方法,其特征在于,作为溶剂使用质子惰性的有机化合物,其以纯物质形式或混合物形式使用。
18.如权利要求1的方法,其特征在于,作为溶剂使用开链或环状单醚或多醚,其以纯物质的形式或彼此混合物的形式或与碳氢化合物的混合物形式使用。
19.如权利要求1的方法,其特征在于,作为溶剂使用叔胺,它们以纯物质的形式或彼此混合物的形式与醚和/或碳氢化合物的混合物形式使用。
20.如权利要求1的方法,其特征在于,作为溶剂使用碳氢化合物,它们以纯物质的形式或彼此混合物的形式或与醚和/或叔胺的混合物形式使用。
21.如权利要求1的方法,其特征在于,向反应混合物中加入相转移催化剂(PTC)。
22.如权利要求21的方法,其特征在于,相转移催化剂的使用浓度为相对于所用碱金属成分的0.0001%至5摩尔%。
23.如权利要求1的方法,其特征在于,每摩尔五元环底物使用0.25摩尔至10摩尔的碱金属成分、氢受体和亲电子试剂。
24.如权利要求1的方法,其特征在于,反应温度为-80至100℃。
25.如权利要求2-7中任一项的方法,其特征在于,计量添加时间为20分钟至20小时。
26.如权利要求25的方法,其特征在于,计量添加完成后,接着是后续反应阶段,该后续反应阶段持续15分钟至2小时。
27.如权利要求1的方法,其特征在于,反应混合物在完全转化后用水/酸水解并且官能化的五元杂环化合物通过过滤、萃取或蒸馏中的一个或多个操作被分离出。
28.权利要求1的方法,其特征在于,使用硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯或硼酸三丁酯作为硼亲电子试剂。
29.权利要求1的方法,其特征在于,在反应混合物中亲电子试剂的浓度在任何时间占到该时间为止已计量加入的五元杂环浓度的80%至400%。
30.权利要求1的方法,其特征在于,在反应混合物中亲电子试剂的浓度在任何时间占到该时间为止已计量加入的五元杂环浓度的100%至200%。
31.权利要求1的方法,其特征在于,作为溶剂使用选自碳氢化合物、醚或叔胺中的质子惰 性的有机化合物,其以纯物质形式或混合物形式使用。
32.权利要求1的方法,其特征在于,作为溶剂使用四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、乙醚、二丁基醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷和/或二乙二醇二甲基醚,其以纯物质的形式或彼此混合物的形式或与碳氢化合物的混合物形式使用。
33.权利要求1的方法,其特征在于,作为溶剂使用三乙基胺、三丁基胺、四甲基乙二胺(TMEDA)、吡啶,它们以纯物质的形式或彼此混合物的形式与醚和/或碳氢化合物的混合物形式使用。
34.权利要求1的方法,其特征在于,作为溶剂使用脂肪族或芳香族化合物,它们以纯物质的形式或彼此混合物的形式或与醚和/或叔胺的混合物形式使用。
35.权利要求1的方法,其特征在于,作为溶剂使用戊烷、己烷、环己烷、庚烷、辛烷、甲基环己烷、甲苯、乙基苯或异丙基苯,它们以纯物质的形式或彼此混合物的形式或与醚和/或叔胺的混合物形式使用。
36.权利要求1的方法,其特征在于,每摩尔五元环底物使用0.5摩尔至2摩尔的碱金属成分、氢受体和亲电子试剂。
37.权利要求1的方法,其特征在于,反应温度-20至50℃。
38.权利要求1的方法,其特征在于,反应温度为0至40℃。
39.权利要求2-7中任一项的方法,其特征在于,计量添加时间为1-10小时。
40.权利要求21的方法,其特征在于,相转移催化剂的使用浓度为相对于所用碱金属成分的0.001%至2摩尔%。
41.权利要求21的方法,其特征在于,相转移催化剂的使用浓度为相对于所用碱金属成分的0.01%至0.5摩尔%。
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