CN101309686A - 替莫唑胺的单位剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及替莫唑胺的单位剂型。这些单位剂型尤其适合降低给药量并提高患者顺从性。本发明还涉及使用这些单位剂型治疗患有增殖性病症的患者的方法。本发明还涉及包含这些单位剂型的药盒。

Description

替莫唑胺的单位剂型
技术领域
本发明涉及替莫唑胺的单位剂型。这些单位剂型尤其有利于降低药片的含药量并增强患者的顺从性。本发明还涉及用这些单位剂型治疗患者的增殖性病变的方法。本发明还涉及包含这些单位剂型的药盒。
发明背景
脑瘤占所有恶性疾病的近2％。Stupp等，Clin.Onc.，20(5)：1375-1382(2002)。在美国每年有至少17,000例被诊断出患有脑瘤，而近13,000例随后死亡。治疗神经胶质瘤的标准疗法包括在可行时，通过手术切除进行的癌细胞减灭术，随后进行放射治疗(RT)并伴随或不伴随辅助的化学治疗。Stupp等，同上。
被准许用于治疗脑瘤的一种化学治疗剂是替莫唑胺(Schering Corp.在美国商品名为
Figure A2007800001410012Q1
在欧洲为
Figure A2007800001410012Q2
)。替莫唑胺的化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-as-四嗪-8-甲酰胺(参见U.S.专利No.5,260,291)。替莫唑胺或其代谢产物MTIC(3-甲基-(三氮烯-1-基)咪唑-4-酰胺的细胞毒性，被认为主要由DNA的烷基化产生。烷基化(甲基化)主要发生于鸟嘌呤的O6和N7位上。
目前
Figure A2007800001410012Q3
胶囊在美国用于治疗新近被诊断患有多形性胶质细胞瘤以及难以治愈的变性星形细胞瘤的患者，即，处于第一次复发并且使用包含亚硝脲和甲苄肼的药物疗法时疾病仍难以控制的患者。目前
Figure A2007800001410012Q4
在欧洲被批准用于治疗患有恶性神经胶质瘤的患者，例如新近诊断出患有多型性胶质母细胞瘤或变性星型细胞瘤的患者以及标准疗法后复发或恶化的患者。
用替莫唑胺治疗患有神经胶质瘤患者的典型疗法包含两个阶段，伴随阶段和其后的维持阶段。在伴随阶段中，患者以75mg/m2(体表面积(BSA)为1.8-1.9m2的患者为近140mg)的剂量口服替莫唑胺42天并伴随RT。见表1。伴随阶段结束四周后，患者将进行6周期的维持阶段。在维持阶段的第一期，以150mg/m2(BSA为1.8-1.9m2的患者为约280mg)的剂量每天一次施用替莫唑胺，共5天，之后的23天不进行任何治疗。在之后的每一期的头5天，替莫唑胺的剂量可提高至200mg/m2(BSA为1.8-1.9m2的患者为约360mg)。
目前，替莫唑胺的胶囊制剂包含5、20、100或250mg的替莫唑胺。假设治疗剂量为150mg/m2，BSA为1.8-1.9m2的患者每天需要施用4粒胶囊(1*250mg，1*20mg和2*5mg)达到约280mg替莫唑胺剂量。见表2。如此高的给药量导致患者在需要自己服药替莫唑胺的治疗中顺从性很差，因此不能达到药物最佳的治疗效果。可影响患者自己施用适当数量药丸的顺从性的其它因素有，治疗神经胶质瘤疗法的强度，包括脑手术和RT。此外，患者为了缓解手术或RT的副作用，或治疗/减轻其它不相关病症所不得不施用的其它附加药物的数量会进一步增加本来就高的给药量。此外，由于如此密集的治疗，患者有认知力减退和神经状态缺乏抵抗力的风险。
因此，需要改进替莫唑胺单位剂型。改进了的剂量形式将减少给药量并增加患者的顺从性。
表1
*100mg/m2每日维持阶段的患者的目前最小剂量。
表2
Figure A20078000014100141
发明简述
本发明提供一种包含大约140mg替莫唑胺的替莫唑胺改进单位剂型。本发明还提供一种包含大约180mg替莫唑胺的替莫唑胺改进单位剂型。这些单位剂型减少给药量并增加患者的顺从性。
在一些实施方式中，单位剂型为胶囊。在一些实施方式中，胶囊为用颜色标记的。在一些实施方式中，140mg替莫唑胺胶囊的颜色与180mg替莫唑胺胶囊不同。
本发明还提供通过使用这些单位剂型的疗法增加患者顺从性的方法。
本发明还提供用这些单位剂型治疗增殖性病症的方法。在一些实施方式中，增殖性病症选自神经胶质瘤、黑素瘤、肺癌、淋巴瘤、头颈癌、卵巢癌、直肠和/或结肠癌或食道癌，或其它实体瘤或血液恶性肿瘤。
在一些实施方式中，治疗增殖性病症的方法包括根据给药方案施用单位剂型。在一些实施方式中，给药方案依据从患者获取的样本中的O6-甲基鸟嘌呤-DNA转移酶(MGMT)基因的启动子区的甲基化状况来制定的。在其它实施方式中，给药方案依据从患者获取的样本中是否存在MGMT蛋白来制定。在其它的实施方式中，给药方案依据从患者获取的样本中所检测到的MGMT蛋白的水平或MGMT蛋白的酶活性来制定。在其它的实施方式中，给药方案依据从患者获取的样本中MGMT的信使RNA的存在(或水平)来制定。
本发明还提供包含这些单位剂型的药盒。在一些实施方式中，药盒包含两种单位剂型。在一些实施方式中，药盒进一步包含一种或多种包含约5、20或100mg替莫唑胺的单位剂型。在一些实施方式中，药盒为泡罩包装。
发明详述
为了更好地理解本发明，下文进行详细描述。、
除非另有说明，本文中所有专业和科技术语所具有的含义与本发明所属领域的普通技术人员普遍理解的含义相同。尽管与本发明描述相似或等效的方法和材料可用于实现或测试本发明，但是将在下面描述合适的方法和材料。材料，方法和实施例仅为说明，而不作为对本发明的限制。本文提到的所有出版物、专利和其它文献均全文引入作为参考。
为了进一步定义本发明，提供一下术语和定义。
术语“药学上可接受的载体或辅料”指没有毒性、可与替莫唑胺一起施用于患者，且不会破坏其药理活性的载体或辅料。
术语“颜色标记的胶囊”指胶囊的任意部分或整个胶囊是着色的，并且颜色代表某个特殊含义，例如，某个给定的胶囊颜色代表替莫唑胺的一个具体剂量。
术语“处理”或“治疗”指减轻或缓解哺乳动物，例如人的细胞增殖性病症症状，或改善细胞增殖性病症的可确定手段。
术语“患者”指动物，包括哺乳动物(例如人)。
术语“增殖性病症”可以是肿瘤。该肿瘤是良性的或者恶性的。
术语“肿瘤”指细胞新近的不正常生长，或复制比普通细胞快的不正常细胞的生长。肿瘤形成无组织的肿块(肿瘤)，为良性或恶性的。
术语“良性”指肿瘤是非癌的，例如其细胞不会侵入周围组织或迁移到远的部位。
术语“恶性”指肿瘤是癌性的、转移性的，侵入周围组织或不再受正常细胞生长控制。
术语“脑瘤”包括神经胶质瘤(glioma)、多型性胶质母细胞瘤、室管膜细胞瘤；星型细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤(neuroglioma)、少突神经胶质瘤和脑膜瘤。
术语“样本”指可以从正常或肿瘤组织、脑组织、脑脊液、血液、血浆、血清、尿、粪便、唾液淋巴、淋巴结、脾、肝脏、骨髓或任何其它生物标本中获得或分离出来的，含有MGMT蛋白或MGMT基因的核酸的样品。
术语“MGMT”指O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶。MGMT也称为O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶(AGAT)。
术语“GM-CSF”指这样的蛋白，其(a)具有和Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，82：4360(1985)中描述的成熟(即缺乏信号肽)人GM-CSF的序列基本上相同的氨基酸序列，(b)并且具有与天然GM-CSF相同的生物活性的蛋白。
术语“基本上相同的氨基酸序列”指序列为相同的或区别为基本上不改变生物活性的一个或多个氨基酸变更(缺失、增加、取代)。
术语“药盒”指一个或多个容器装有本发明的单位剂型。
单位剂型
本发明提供一种替莫唑胺的单位剂型，包含约140mg替莫唑胺和药学上可接受的载体。本发明还提供一种替莫唑胺的单位剂型，包含约180mg替莫唑胺和药学上可接受的载体。在一些实施方式中，该单位剂型适合口服。
本发明剂量形式中可用的药学上可接受载体包括本领域熟知的载体(见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，16th Ed.，Mac PublishingCompany(1980))。该药学上可接受的载体可包括其它药用试剂、载体、遗传载体、辅剂、赋形剂、惰性的稀释剂、润滑剂等等，例如人血清白蛋白或血浆制品。非水溶性载体例如确定的油类和油酸乙酯也可用于本发明。稀释剂的例子包括碳酸钙、土豆淀粉、海藻酸和乳糖。惰性稀释剂的例子包括润滑剂，例如硬脂酸镁。优选地，药学上可接受的载体为无水乳糖、胶状二氧化硅、淀粉羟乙酸钠、酒石酸和硬脂酸。
本发明的单位剂型可制备成片剂、药丸、颗粒、可分散粉剂或胶囊。优选地，单位剂型为胶囊。在一些实施方式中，胶囊为了易于辨认而用颜色标记。在一些实施方式中，140mg替莫唑胺胶囊的颜色与180mg替莫唑胺胶囊不同。在一些实施方式中，每个胶囊浓度对应一种颜色，来标明替莫唑胺的剂量。
提高患者顺从性的方法。
本发明的单位剂型通过降低给药量来用于增强患者的顺从性。在一些实施方式中，本发明提供一种通过给患者施用一个或多个包含约140mg或180mg替莫唑胺的单位剂型增强患者顺从性的方法。在一些实施方式中，该方法进一步包含给患者施用一个或多个包含约5mg、20mg或100mg替莫唑胺的单位剂型。
可按照给药方案和/或给药计划表给患者施用单位剂型。给药方案和计划表的非限制性例子见表3。
表3
Figure A20078000014100181
Figure A20078000014100191
*为三星期的周期内接收的总剂量
表3的给药方案方案用本发明的单位剂型简化。使用本发明的单位剂型所建议胶囊组合见表4。在表4列出的29个日剂量中，有18个本发明的建议胶囊组合低于目前可得到的胶囊组合。见表5。尤其是，本发明的建议胶囊组合只在2个日剂量中有所增加(见，表2中的255mg和370mg并与表4相比)。通过简化给药方案法，患者的给药量显著降低。
特别地，一个需要每天施用195mg替莫唑胺的患者需要施用8粒现有胶囊来达到治疗剂量(例如，1×100mg，4×20mg和3×5mg)。见表2和5。然而，使用本发明的单位剂型，患者只需要施用4粒单位剂型(例如，1×180mg和3×5mg)。见表4和5。另一个例子中，一个需要每天施用280mg替莫唑胺的患者需要施用4粒现有胶囊制剂达到治疗剂量(例如，1×250mg，1×20mg和2×5mg)。见表2和5。然而，使用本发明的单位剂型，患者只需要施用2粒单位剂型(例如，2×140mg)。见表4和5。在另一个例子中，一个每天需要施用380mg替莫唑胺的患者需要施用5粒现有胶囊制剂达到治疗剂量(例如，1×250mg，1×100mg，1×20mg和2×5mg)。见表2和5。相反，该患者只需要施用3粒本发明的单位剂型(例如，2×180mg和1×20mg)。见表4和5。
表6进一步描述了本发明的单位剂型是如何降低患者的给药量的。如表6所示，当患者施用本发明的单位剂型时，45个给药方案中的有28个的胶囊数降低了。见表6。尤其是，在其余的17个给药方案中，只有8个增加了胶囊数。
表4
Figure A20078000014100201
Figure A20078000014100211
*假设取整
表5
Figure A20078000014100212
Figure A20078000014100221
表6
Figure A20078000014100222
Figure A20078000014100231
Figure A20078000014100241
Figure A20078000014100251
Figure A20078000014100261
治疗增殖性病症的方法
本发明的单位剂型可用于治疗患有增殖性病症的患者。增殖性病症包括，但不限于，良性/恶性肿瘤例如脑瘤、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肝脏、肾脏、脾、膀胱、直肠结肠和/或结肠癌、头颈癌、黑素瘤、癌、肉瘤、淋巴瘤、真菌瘤以及白血病或其它血液恶性肿瘤。在一些实施方式中，该方法用于治疗神经胶质瘤、黑素瘤、肺癌、淋巴瘤、直肠结肠和/或结肠癌，头部和颈部或卵巢癌。在一些实施方式中，该方法用于治疗神经胶质瘤。
在一些实施方式中，本发明的单位剂型根据表3和4中表示的给药方案给药。在一些实施方式中，给药方案为28天周期中，5天每天施用150-200mg/m2。在另一个实施方式中，给药方案为在21天周期中，14天每天施用100mg/m2。在另一个实施方式中，给药方案为在14天周期中，7天每天施用150mg/m2。
在一些实施方式中，本发明的单位剂型用于治疗神经胶质瘤。在一些实施方式中，根据表3和4中的给药方案让患有神经胶质瘤的患者施用单位剂型。在一些实施方式中，给药方案为28天周期中，5天每天施用150-200mg/m2。在另一个实施方式中，给药方案为在21天周期中，14天每天施用100mg/m2。在另一个优选的实施方式中，给药方案为在14天周期中，7天每天施用150mg/m2。
在一些实施方式中，单位剂型与生长因子联合给药。合适的生长因子包括，但不限于，GM-CSF、G-CSF、IL-1、IL-3、IL-6或红细胞生成素。非限制性生长因子包括
Figure A20078000014100271
(红细胞生成素alfa)、
Figure A20078000014100272
(红细胞生成素alfa)、
Figure A20078000014100273
(filgrastim，人G-CSF)、
Figure A20078000014100274
(过糖基化重组darbepoetin alfa)、
Figure A20078000014100275
(商品名也为Neupopeg，pegylated重组filgrastim，pegfilgrastim)、AlbupoietinTM(长效红细胞生成素)和AlbugraninTM(白蛋白G-CSF，长效G-CSF)。在一些实施方式中，生长因子为G-CSF。
在一些实施方式中，单位剂型结合在治疗中给药。在一些实施方式中，单位剂型与聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂联合给药。PARP抑制剂的给药可以在本发明所述单位剂型的给药之前，同时或之后进行。合适的PARP抑制剂包括但不限于CEP-6800(Cephalon；在Miknyoczki等，Mol CancerTher，2(4)：371-382(2003)中有描述)；3-氨基苯酰胺(也称作3-AB；Inotek；在Liaudet等，Br J Pharmacol，133(8)：1424-1430(2001)中有描述)；PJ34(Inotek；在Abdelkarim等，Int J Mol Med，7(3)：255-260(2001)中有描述)；5-碘-6-氨基-1，2-苯并呲喃酮(也称作INH(2)BP；Inotek；在Mabley等，Br J Pharmacol，133(6)：909-919(2001)中有描述，GPI15427(在Tentori等，Int J Oncol，26(2)：415-422(2005)中有描述)；1，5-二羟基异喹啉(也称作DIQ；在Walisser和Thies，Exp Cell Res，251(2)：401-413(1999)中有描述；5-氨基异喹啉(也称作5-AIQ；在Di Paola等，Eur JPharmacol，492(2-3)：203-210(2004)中有描述；AG14361(在Bryant和Helleday，Biochem Soc Trans，32(Pt 6)：959-961(2004)；Veugaer等，Cancer Res，63(18)：6008-6015(2003)；和Veuger等，Oncogene，23(44)：7322-7329(2004)中有描述)；ABT-472(Abbott)；INO-1001(Inotek)；AAI-028(Novarits)；KU-59436(KuDOS；在Farmer等，“Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeuticstrategy，”Nature，434(7035)：917-921(2005)中有描述)；以及那些描述在Jagtap等，Crit Care Med，30(5)：1071-1082(2002)；Loh等，Bioorg Med Chem Lett，15(9)：2235-2238(2005)；Ferraris等，J Med Chem，46(14)：3138-3151(2003)；Ferraris等，Bioorg Med Chem Lett，13(15)：2513-2518(2003)；Ferraris等，Bioorg Med Chem，11(17)：3695-3707(2003)；Li和Zhang Idrugs，4(7)：804-812(2001)；Steinhagen等，Bioorg Med Chem Lett，12(21)：3187-3190(2002))；WO02/06284(Novartis)；WO02/06247(Bayer)的内容；已经由MGI Phama Inc.(原来的GuildfordPharmaceutical，Inc.)开发的PARP抑制剂包括在WO99/11645(在此全文引入作为参考)中描述的PARP抑制剂，包括结构为“1，11b-二氢(1)苯并呲喃并(4，32-de)异喹啉-3(2H)酮”的PARP抑制剂，例如结构为“10-(4-甲基-哌嗪)-1-基甲基)-2H-7-氧杂-1，2-二氮杂苯并[de]蒽-3-酮”的GPI15427；结构为“2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5H-苯并[c][1，5]二氮杂萘-6-酮”的GPI16539；GPI21016、GPI16346和GPI18180、GPI6150、GPI18078；GPI6000以及2-苯基苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物，包括那些在WO/09524379中由Agouron/Pfizer描述的化合物，包括例如在16thNCI-EROTC Symposium New Drugs Cancer Therapy(Amsterdam)1998 Abs116；Agouron 91st AACR(San Francisco)2000，Abs.5164包括AG-014699、AG-14361、AG14073、以及Kudos’s KU59436、KU-0687等。
在一些实施方式中，单位剂型与O6-烷基鸟嘌呤-DNA-烷基转移酶(Atase)抑制剂例如O6-苄基鸟嘌呤(O6BG)或在美国专利号为6,043,228中描述的Lomeguatrib[6-(4-溴-2-噻吩基)甲氧基]嘌呤-2-胺](a.k.a.PatrinTM或Patrin-2)联合给药，以增强造血毒性。Atase抑制剂例如O6BG可以在本发明单位剂型给药的之前，同时或之后进行给药。
在一些实施方式中，单位剂型与抗呕吐剂联合给药。合适的抗呕吐剂包括，但不限于，帕洛诺司琼(palonosetron)托烷司琼(tropisetron)、昂丹司琼、格拉司琼、贝美司琼或上述至少两种的组合。在一些实施方式中，一个单位剂量中的活性抗呕吐物质的量为2至10mg，特别优选一个单位剂量中具有5至8mg的活性物质。日剂量通常包括活性物质的量为2至20mg，特别优选活性物质的量为5至16mg。在一些实施方式中，神经激肽-1拮抗剂(NK-1拮抗剂)例如aprepitant可以单独给药，或者与类固醇例如地塞米松和抗呕吐剂一起给药。在另一些实施方式中，单位剂型可以单独与NK-1对抗剂或和类固醇一起进行联合给药。在一个实施方式中，美国专利号为7,049,320中描述了一种或更多种NK-1拮抗剂单独给药或与一种或更多种5HT3抑制剂和类固醇联合给药。
在一些实施方式中，单位剂型与法呢基(farnesyl)蛋白转移酶抑制剂联合给药。
在其他实施方式中，单位剂型与其它抗肿瘤剂联合给药。合适的抗肿瘤剂包括，但不限于，尿嘧啶芥子(mustard)、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、左旋溶肉瘤素、苯丁酸氮芥、溴丙哌嗪、曲他胺、三亚乙基硫代磷酸胺、白消安、卡莫司汀、罗氮芥、链脲霉素、达卡巴嗪、甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖孢苷、6-巯基嘌呤、6-巯鸟嘌呤，氟达拉滨磷酸盐(fludarabine phosphate)、pentostatine、吉西他滨(gemcitabine)、长春花硷、长春新碱、长春地辛、博莱霉素，更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、紫杉醇、光神霉素、喷司他丁(deoxycoformycin)、丝裂霉素-C、L-天门冬酰胺酶、干扰素、依托泊苷、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、强的松、氟羟强的松龙、三对甲氧苯基氯乙烯、孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、甲羟孕酮乙酸酯、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、顺铂、卡铂、羟基脲、安丫啶、甲苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、长春瑞滨(navelbene)、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrazole)、卡培他滨(capecitabine)、雷洛昔芬(reloxafine)、屈洛昔芬(droloxafine)、六甲三聚氰胺、奥沙利铂(oxaliplatin)
Figure A20078000014100291
iressa(gefinitib，Zd1839)、
Figure A20078000014100292
(卡培他滨)、
Figure A20078000014100293
(erlotinib)、阿扎胞苷(5-氮胞苷；5-AzaC)，以及它们的混合物。
在一些实施方式中，单位剂型可以与其它抗癌剂联合给药，这些抗癌剂例如是在美国专利5,824,346、5,939,098、5,924,247、6,096,757、6,251,886、6,316,462、6,333,333、6,346,524和6,703,400中任一所述的抗癌剂，在此整体引用做为参考。
评价MGMT基因甲基化程度的方法
做为一种烷化剂，替莫唑胺通过结合到DNA上，在结构上扭曲DNA的螺旋状结构，阻止DNA复制和翻译，从而导致细胞死亡。在普通细胞中，烷化剂的损害作用可以通过细胞DNA修复酶，尤其是MGMT进行修复。MGMT水平在肿瘤细胞中是不同的，甚至在相同类型的肿瘤细胞中也是不同的。通常基因编码MGMT不会变异或删除。更确定的，肿瘤细胞中MGMT的低水平是由于外遗传的修饰所造成的；MGMT助催化剂的部位是甲基化，从而抑制MGMT基因的转录并阻止MGMT的表达。
美国公布号20060100188，其全文在此引用做作参考，公开了用于治疗患者癌症的方法，包括按照改进的剂量给药方案和基于患者MGMT水平来进行替莫唑胺的给药。
在一些实施方式中，剂量给药方案基于患者样本中的MGMT基因甲基化程度。在一些实施方式中，通过测定MGMT基因是否甲基化来评定甲基化程度。在其它实施方式中，通过定量测定MGMT基因的甲基化水平来评定甲基化程度。在其他实施方式中，通过测定MGMT蛋白是否表达来评定甲基化程度。在另外的实施方式中，通过测定患者样本中MGMT蛋白表达水平或测量MGMT的酶活性来评定甲基化程度。
可以使用本领域技术人员公知的方法评价MGMT是否甲基化。用于测定基因或核酸甲基化的方法包括，但不限于，公开在Ahrendt等，J.Natl.Cancer Inst.，91：332-339(1999)；Belsinky等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，95：11891-11896(1998)，Clark等，Nucleic Acids Res.，22：2990-2997(1994)；Herman等，Proc Natl Acad SciU.S.A.，93：9821-9826(1996)；Xiong和Larid，Nucleic Acids Res.，25：2532-2534(1997)；Eads等，Nuc.Acids.Res.，28：e32(2002)；Cottrell等，NucleicAcids Res.，32：1-8(2004)中所描述的那些方法。
甲基化特异性PCR(MSP)能够迅速评定事实上任何定位在CpG内的CpG的甲基化状态，且不使用感甲基化限制酶。见，MSP；Herman等，Proc Natl.AcadSci.USA，93(18)：9821-9826(1996)；Esteller等，Cancer Res.，59：793-797(1999))，同样见美国专利号5,786,146，公开于Jul.28，1998；美国专利号6,017,704，公开于Jan.25，2000；美国专利号6,200,756，公开于Mar.13，2001；以及美国专利号6,265,171，公开于Jul.24，2001；美国专利号6,773,897，公开于Aug.10，2004；每一篇的全文都在此引用做为参考。MSP测定需要亚硫酸氢钠中DNA的原始变体，转化所有未甲基化，但是不甲基化的胞嘧啶为尿嘧啶，然后接着放大用于对未甲基化DNA进行甲基化的特殊起动。MSP仅需要少量的DNA，可以精确到所给CpG岛位的0.1％的甲基化等位基因，并可以在内含石蜡的样本得到的DNA提取液中进行。MSP消除了之前PCR基方法固有的假阳性结果，之前的PCR基方法依赖于不同的限定酶分裂来区别未甲基化和甲基化的DNA。这种方法非常简单并且能用于少量的组织或细胞。如本领域技术人员所理解的，如果基因编码MGMT没有甲基化，如下所述，则能够表达且测定MGMT蛋白(例如，通过Western印迹、免疫组织化学技术或酶测定MGMT活性，等)。
用于本发明实施方式中以测定患者样本中MGMT蛋白水平的Western印迹测定的一个实施例公开于美国专利号5,817,514，Li等，在此全文引用做为参考。Li等描述了单克隆抗体能够特定的结合在自然人体MGMT蛋白上或具有已经烷化的活性部位的人体MGMT蛋白。
用于本发明实施方式中以测定患者样本中MGMT蛋白水平的免疫组织化学技术的一个实施例公开于美国专利号5,407,804，在此全文引用做为参考。单克隆抗体被公开能够特定的结合在单细胞标本(免疫组织化学染色测定)和细胞提取液(免疫测定)中的MGMT蛋白上。与细胞数字化成像所所结合的可读萤光也被公开，并且允许定量测定患者和对照试样，包括但不限于肿瘤活组织检查试样中的MGMT水平。
可以用于测定MGMT蛋白的酶活性的技术包括但不限于下述方法：Myrnes等，Carcinogenesis，5：1061-1064(1984)；Futscher等，Cancer Comm.，1：65-73(1989)；Kreklaw等，J.Pharmacol.Exper.Ther.，297(2)：524-530(2001)；以及Nagel等，Anal.Biochem.，321(1)：38-43(2003)，这些文献在此全文引用。
患者样本中的MGMT蛋白表达水平可以通过测定MGMT蛋白进行评定，例如通过使用了MGMT特定抗体的Western印迹，例如见，美国专利号5817514。样本中MGMT表达水平也可以通过在定量的患者细胞上使用免疫组织化学技术测定MGMT蛋白进行评定，例如使用一种特用于标记MGMT的抗体，并与通过已知的用于表达MGMT的正常淋巴细胞的相同定量进行表达的水平相比较(例如见，美国专利号5,407,804，Yarosh著，对于所用的定量免疫组织化学技术测定的描述)。可选地，MGMT的水平可通过酶测定确定，例如，对DNA鸟嘌呤位置的O6或N7甲基化的能力。在这些方法中，MGMT蛋白表达的测得水平都将与已知表达MGMT的正常淋巴细胞相比。患者的MGMT蛋白水平分级如下：低度＝正常淋巴细胞表达的MGMT的0-30％；中度＝正常淋巴细胞表达的MGMT的31-70％；以及高度＝正常淋巴细胞表达的MGMT才71-300％或更高。患者的MGMT水平分级如下：低度＝正常淋巴细胞MGMT酶活性的0-30％；中度＝正常淋巴细胞MGMT酶活性的31-70％；以及高度＝正常淋巴细胞MGMT酶活性的71-300％或更高。
MGMT的特定活性可基于与已知表达MGMT的细胞系相对照进行评价，分级如下：低度＝小于20fmol/mg；中度＝20-60fmol/mg；或高度＝大于60fmol/mg；其中MGMT在LOX细胞中的特定活性为6-9fmol/mg，在DAOY细胞中60-100fmol/mg，在A375细胞中为80-150fmol/mg。
MGMT的甲基化程度可通过对编码MGMT的基因甲基化的定量测定进行评价。称为COBRA(Xiong等，Nuc.Acids Res.，25：2532-2534(1997))定量技术可用于该测定。也可使用Eads等，Nuc.Acids Res.，28(8)：e32(2000)；U.S.Pat.No.6,331,393中记载的“methyl light”技术。将患者细胞中编码MGMT的基因甲基化程度与已知表达MGMT的等量正常淋巴细胞进行比较。本领域技术人员应当理解，表达MGMT的正常淋巴细胞具有低度的MGMT基因的甲基化水平；相反，MGMT基因甲基化程度高的细胞表达MGMT蛋白的水平低(参见例如，Costello等，J.Biol.Chem.，269(25)：17228-17237(1994)；Qian等，Carcinogen，16(6)：1385-1390(1995))。患者MGMT基因甲基化的程度分级如下：低度＝0-20％的MGMT基因启动子区中的CpGs被甲基化；中度＝21-50％的MGMT基因启动子区中的CpGs被甲基化；高度＝51-100％的MGMT基因启动子区中的CpGs被甲基化。
COBRA可用于测定少量基因组的DNA中特定基因部位的DNA甲基化定量程度。限制性酶的消化作用可用于显示用重亚硫酸钠处理的DNA中的PCR产品的依赖性甲基化序列差别。(Tano等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87：686-690(1990)描述了人MGMT基因的分离和序列)。原始DNA样本中的甲基化程度可通过横跨广谱DNA甲基化程度的，表现为线性定量形式的消化和未消化PCR产品的相对值进行表达。该技术能可靠地运用于从嵌入石蜡的显微解剖的组织样品中获得的DNA。COBRA因此可以将强大的应用特征，定量精确，以及兼容性与石腊切片结合起来。
Watts等，Mol.Cell.Biol.，17(9)：5612-5619(1997)描述了一个用于测定MGMT mRNA水平的RT-PCR测定方法的解释性范例。简单地说，使用guanidium异硫氰酸盐细胞溶解作用分离总细胞RNA，之后在205,000×g下用5.7M CsCl梯度离心2.5小时。RNA用Beckman TL-100分光光度计在260nm吸收处定量。在42℃下培养40μl反应混合物60min实现逆转录总细胞RNA，该混合物由200ngRNA；1×PCR缓冲(10mM Tris[pH8.3]，50mM KCl，1.5mMMgCl2)；dATP、dCTP、dGTP和dTTP各1mM；200pmol无规六聚物，40U Rnasin和24U鸟成髓细胞白血病病毒逆转录酶(Boehringer Mannheim，Indianapolis，Ind.)组成。然后该反应在99℃下培养10min停止。向20μl逆转录反应混合物中加入80μl扩增反应缓冲(1xPCR缓冲，25pmolMGMT特异性引物和/或控制序列，和2UTaq DNA聚合酶)，然后在94℃下培养5分钟完成MGMT特异性PCR；94℃下1min，60℃下15s，72℃下1min，循环30次；最后在72℃下反应5min；快速冷却到4℃。例如，可使用MGMT基因的外显子4(nt665至684)的逆流引物序列。核苷酸的位置可由cDNA序列衍生(Tano等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87：686-690(1990))。对照引物序列可用于相同的cDNA反应(例如，组蛋白3.3基因的引物)。为了分析的目的，用3％琼脂糖凝胶分离10％各自的PCR产品，并用菲啶溴红染色。
基于MGMT基因甲基化状态治疗患有神经胶质瘤的患者的方法
本发明的单位剂型用于治疗患有神经胶质瘤的患者。在一些实施方式中，给药方案根据样品中MGMT基因甲基化的检测状况制定。当从患有神经胶质瘤的患者取得的样品中检测到MGMT基因的甲基化时，给药方案为在28天周期中，5天每天施用150-200mg/m2。当没有检测到甲基化时，给药方案为：(i)在21天周期中，14天每天100mg/m2；(ii)在14天周期中，7天每天150mg/m2；或(iii)在28天周期中，21天每天100mg/m2。在一些实施方式中，样本为肿瘤的活组织检查样本。在一些实施方式中，使用MSP检测MGMT基因。
在其它的实施方式中，给药方案根据MGMT蛋白是否存在而制定。在那些基于MGMT蛋白是否存在的实施方式中，当从患有神经胶质瘤的患者获取的样本中没有检测到MGMT蛋白时，给药方案为在28天周期中，5天每天150-200mg/m2；当检测到MGMT蛋白时，给药方案选自(i)在21天周期中，14天每天100mg/m2；(ii)在14天周期中，7天每天150mg/m2；或(iii)在28天周期中，21天每天100mg/m2。在一些实施方式中，样本为肿瘤的活组织检查样本。在一些实施方式中，使用Western印迹免疫测定、免疫组织化学技术或MGMT蛋白的酶测定来检测MGMT蛋白。
在其它实施方式中，给药方案根据样本中检测到的MGMT蛋白的水平或活性来制定。当从患者获取的样本中检测到的MGMT蛋白的水平或酶活性与正常淋巴细胞相比为低度时，给药方案为(i)在28天周期中，5天每天150-200mg/m2；或(ii)在28天周期中，5天每天250mg/m2，并联合施用生长因子。当MGMT蛋白的水平或酶活性为中度时，给药方案为(i)在28天周期中，14天每天100mg/m2；(ii)在28天周期中，5天每天300mg/m2，并联合施用生长因子；(iii)在28天周期中，21天每天75mg/m2；或(iv)在56天周期中，42天每天75mg/m2。当从患者获取的样本中检测到的MGMT蛋白的水平或酶活性与正常淋巴细胞相比为高度时，给药方案选自(i)在21天周期中，14天每天100mg/m2；(ii)在14天周期中，7天每天150mg/m2；或(iii)在28天周期中，21天每天100mg/m2。在一些实施方式中，样本为肿瘤的活组织检查样本。
基于MGMT基因甲基化状态治疗患有某种增殖性病症的患者的方法
在一些实施方式中，单位剂型可用于治疗选自黑素瘤、肺癌、淋巴瘤、头部癌、颈部癌、卵巢癌、直肠结肠癌、结肠癌和食道癌的增殖性病症。在一些实施方式中，给药方案根据样本中MGMT基因甲基化的检测状况而制定。当从患者获取的样本中没有检测到MGMT基因的甲基化时，给药方案为：(i)在21天周期中，14天每天100mg/m2；(ii)在14天周期中，7天每天150mg/m2；或(iii)在28天周期中，21天每天100mg/m2。在一些实施方式中，样本为肿瘤的活组织检查样本。在一些实施方式中，使用MSP检测MGMT基因。
在其他实施方式中，给药方案根据样本MGMT蛋白检测状况而制定。当没有检测到MGMT蛋白时，给药方案选自(i)在21天周期中，14天每天100mg/m2；(ii)在14天周期中，7天每天150mg/m2；或(iii)在28天周期中，21天每天100mg/m2。在一些实施方式中，样本为肿瘤的活组织检查样本。在一些实施方式中，使用Western印迹免疫测定、免疫组织化学技术或MGMT蛋白的酶测定来检测MGMT蛋白。
在其它实施方式中，给药方案根据样本中检测到的MGMT蛋白的水平或活性而制定。当从患者获取的样本中检测到MGMT蛋白的水平或酶活性与正常淋巴细胞相比为低度或中度时，给药方案选自(i)在21天周期中，14天每天100mg/m2；(ii)在14天周期中，7天每天150mg/m2；或(iii)在28天周期中，21天每天100mg/m2。在一些实施方式中，样本为肿瘤的活组织检查样本。
包含本发明单位剂型的药盒
本发明单位剂型可包含于药盒中。药盒可以是任何本领域已知的常规形状或形式，用药学上可接受的材料制成，例如纸或纸板盒，玻璃或塑料的瓶子或罐子，可重复密封的袋子(例如，装有“补充装”药片可放入其它容器)，或金属或塑料薄片，例如可将单个剂量按压出包装或小囊的泡罩包装，或像信封一样的容器，可撕开按照治疗计划取出单位剂型。在一些实施方式中，药盒为泡罩包装。在其他实施方式中，药盒可包含不止一个容器以用于装载单个剂量形式。例如，胶囊或片剂可装在瓶子里，而瓶子是装在盒子里的。在一些实施方式中，药盒是密封的。在一些实施方式中，药盒用不透光材料制成。
在一些实施方式中，药盒包含一种或多种包含约5、20、100、140或180mg替莫唑胺的单位剂型。在一些实施方式中，药盒为泡罩包装。可将不同的剂量形式以胶囊、片剂或药丸的顺序依次排列在泡罩包装里。当医师作出指示时，患者可成功地在短时间内(尤其在5分钟内)从各列中取出胶囊、片剂或药丸。
在一些实施方式中，药盒可为FDA批准的药盒。在一些实施方式中药盒中带有服药说明。药盒还可包含装在容器中的须知文书，该须知为政府机构建议的对制造、使用和贩卖药品规定的形式，该须知由机构批准组合物产生以及向人类或在兽医学上给药。该须知，例如，可标记被美国食品药品监督管理局批准为处方药或批准的产品说明书。单位剂型也可制备、放置合适的容器中，并标记适应症。
为了更好地理解本发明，下面记载实施例。该实施例仅为了说明，不能认为是对本发明的任何方式的限定。
实施例
患有神经胶质瘤的患者加入临床试验并接受替莫唑胺治疗。以75mg/m2，150mg/m2或200mg/m2的剂量给药，只使用表6中目前可得到的建议胶囊组合，例如5、20和100mg胶囊。日剂量按照患者的BSA计算。加入试验的患者BSA大多在1.8至2.0(284中的149人)之间。考察关于给药量的数据时，本发明的发明人意外发现增加了约40和/或180mg替莫唑胺单位剂量将有助于降低患者给药量。见表7。
如表7所示，24个可能给药方案中的16个中，施用本发明单位剂型的患者的给药量有所降低。在BSA为1.8-2.0的患者中，给药量尤其显著降低。对于这些患者，8个可能给药方案中的6个可降低给药量。
表7
Figure A20078000014100361

Claims (82)

1.一种替莫唑胺的单位剂型，所述剂型包含约140mg替莫唑胺和药学上可接受载体。
2.一种替莫唑胺的单位剂型，所述剂型包含约180mg替莫唑胺和药学上可接受载体。
3.如权利要求1或2所述的单位剂型，其中制剂为胶囊。
4.如权利要求3所述的单位剂型，其中胶囊是用颜色标记的。
5.如权利要求4所述的单位剂型，其中140mg替莫唑胺胶囊的颜色与180mg替莫唑胺胶囊不同。
6.应用一种给药方案增加患者顺从性的方法，所述方法包括给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤。
7.一种治疗患有神经胶质瘤的患者的方法，所述方法包括给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤。
8.一种治疗患有增殖性病症的患者的方法，其中所述增殖性病症选自至少一种黑素瘤、肺癌、淋巴瘤、头部癌、颈部癌、卵巢癌、直肠结肠癌、结肠癌和食道癌，所述方法包括给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤。
9.一种治疗患有神经胶质瘤的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在28天周期中，5天每天150-200mg/m2；
(b)在28天周期中，5天每天250mg/m2，并联合施用生长因子；
(c)在28天周期中，14天每天100mg/m2；
(d)在28天周期中，5天每天300mg/m2，并联合施用生长因子；
(e)在28天周期中，21天每天75mg/m2；
(f)在56天周期中，42天每天75mg/m2；
(g)在28天周期中，21天每天85mg/m2；
(h)在28天周期中，5天每天350mg/m2，并联合施用生长因子；
(i)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(j)在28天周期中，5天每天400mg/m2，并联合施用生长因子；
(k)在14天周期中，7天每天150mg/m2；
(l)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
(m)在28天周期中，14天每天150mg/m2；
(n)每天75mg/m2；
(o)在28天周期中，5天每天450mg/m2，并联合施用生长因子；
(p)在21天周期中，14天每天150mg/m2；
(q)每天100mg/m2；
(r)在14天周期中，7天每天250mg/m2，并联合施用生长因子；以及
(s)在14天周期中，7天每天300mg/m2，并联合施用生长因子。
10.如权利要求9所述的方法，其中给药方案选自以下：
(a)在28天周期中，5天每天150-200mg/m2；
(b)在21天周期中，14天每天100mg/m2；以及
(c)在14天周期中，7天每天150mg/m2。
11.一种治疗患有神经胶质瘤的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)当从患者获取的样本中检测到MGMT基因的甲基化时：
(i)在28天周期中，5天每天150-200mg/m2；以及
(b)当从患者获取的样本中没有检测到MGMT基因的甲基化时：
(i)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(ii)在14天周期中，7天每天150mg/m2；或
(iii)在28天周期中，21天每天100mg/m2。
12.如权利要求11所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
13.如权利要求11所述的方法，其中使用甲基化特异性PCR检测MGMT基因。
14.一种治疗患有神经胶质瘤的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)当从患者获取的样本中没有检测到MGMT蛋白时：
(i)在28天周期中，5天每天150-200mg/m2；以及
(b)当从患者获取的样本中检测到MGMT蛋白时：
(i)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(ii)在14天周期中，7天每天150mg/m2；或
(ii)在28天周期中，21天每天100mg/m2。
15.如权利要求14所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
16.如权利要求14所述的方法，其中使用Western印迹免疫测定、免疫组织化学技术或MGMT蛋白的酶测定来检测MGMT蛋白。
17.一种治疗患有神经胶质瘤的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)当从患者获取的样本中检测到MGMT蛋白的水平或酶活性与正常淋巴细胞相比为低度时：
(i)在28天周期中，5天每天150-200mg/m2；或
(ii)在28天周期中，5天每天250mg/m2，并联合施用生长因子；
(b)当从患者获取的样本中检测到MGMT蛋白的水平或酶活性与正常淋巴细胞相比为中度时：
(i)在28天周期中，14天每天100mg/m2；
(ii)在28天周期中，5天每天300mg/m2，并联合施用生长因子；
(iii)在28天周期中，21天每天75mg/m2；或
(iv)在56天周期中，42天每天75mg/m2；以及
(c)当从患者获取的样本中检测到MGMT蛋白的水平或酶活性与正常淋巴细胞相比为高度时：
(i)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(ii)在14天周期中，7天每天150mg/m2；或
(iii)在28天周期中，21天每天100mg/m2。
18.如权利要求17所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
19.一种治疗患有黑素瘤的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中检测到MGMT基因的甲基化时。
20.如权利要求19所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
21.如权利要求19所述的方法，其中使用甲基化特异性PCR检测MGMT基因。
22.一种治疗患有黑素瘤的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中没有检测到MGMT蛋白时。
23.如权利要求22所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
24.如权利要求22所述的方法，其中使用Western印迹免疫测定、免疫组织化学技术或MGMT蛋白的酶测定来检测MGMT蛋白。
25.一种治疗患有黑素瘤的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中检测到MGMT蛋白的水平或酶活性与正常淋巴细胞相比为低度或中度时。
26.如权利要求25所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
27.一种治疗患有肺癌的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中检测到MGMT基因的甲基化时。
28.如权利要求27所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
29.如权利要求27所述的方法，其中使用甲基化特异性PCR检测MGMT基因。
30.一种治疗患有肺癌的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中没有检测到MGMT蛋白时。
31.如权利要求30所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
32.如权利要求30所述的方法，其中使用Western印迹免疫测定、免疫组织化学技术或MGMT蛋白的酶测定来检测MGMT蛋白。
33.一种治疗患有肺癌的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中检测到MGMT蛋白的水平或酶活性与正常淋巴细胞相比为低度或中度时。
34.如权利要求33所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
35.一种治疗患有淋巴瘤的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中检测到MGMT基因的甲基化时。
36.如权利要求35所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
37.如权利要求35所述的方法，其中使用甲基化特异性PCR检测MGMT基因。
38.一种治疗患有淋巴瘤的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中没有检测到MGMT蛋白时。
39.如权利要求38所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
40.如权利要求38所述的方法，其中使用Western印迹免疫测定、免疫组织化学技术或MGMT蛋白的酶测定来检测MGMT蛋白。
41.一种治疗患有淋巴瘤的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中检测到MGMT蛋白的水平或酶活性与正常淋巴细胞相比为低度或中度时。
42.如权利要求41所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
43.一种治疗患有头颈癌的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中检测到MGMT基因的甲基化时。
44.如权利要求43所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
45.如权利要求43所述的方法，其中使用甲基化特异性PCR检测MGMT基因。
46.一种治疗患有头颈癌的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中没有检测到MGMT蛋白时。
47.如权利要求46所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
48.如权利要求46所述的方法，其中使用Western印迹免疫测定、免疫组织化学技术或MGMT蛋白的酶测定来检测MGMT蛋白。
49.一种治疗患有头颈癌的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中检测到MGMT蛋白的水平或酶活性与正常淋巴细胞相比为低度或中度时。
50.如权利要求49所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
51.一种治疗患有卵巢癌的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中检测到MGMT基因的甲基化时。
52.如权利要求51所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
53.如权利要求51所述的方法，其中使用甲基化特异性PCR检测MGMT基因。
54.一种治疗患有卵巢癌的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中没有检测到MGMT蛋白时。
55.如权利要求54所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
56.如权利要求54所述的方法，其中使用Western印迹免疫测定、免疫组织化学技术或MGMT蛋白的酶测定来检测MGMT蛋白。
57.一种治疗患有卵巢癌的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中检测到MGMT蛋白的水平或酶活性与正常淋巴细胞相比为低度或中度时。
58.如权利要求57所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
59.一种治疗患有直肠结肠癌和/或结肠癌的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中检测到MGMT基因的甲基化时。
60.如权利要求59所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
61.如权利要求59所述的方法，其中使用甲基化特异性PCR检测MGMT基因。
62.一种治疗患有直肠结肠癌和/或结肠癌的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中没有检测到MGMT蛋白时。
63.如权利要求62所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
64.如权利要求62所述的方法，其中使用Western印迹免疫测定、免疫组织化学技术或MGMT蛋白的酶测定来检测MGMT蛋白。
65.一种治疗患有直肠结肠癌和/或结肠癌的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中检测到MGMT蛋白的水平或酶活性与正常淋巴细胞相比为低度或中度时。
66.如权利要求65所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
67.一种治疗患有食道癌的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中检测到MGMT基因的甲基化时。
68.如权利要求67所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
69.如权利要求67所述的方法，其中使用甲基化特异性PCR检测MGMT基因。
70.一种治疗患有食道癌的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中没有检测到MGMT蛋白时。
71.如权利要求70所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
72.如权利要求70所述的方法，其中使用Western印迹免疫测定、免疫组织化学技术或MGMT蛋白的酶测定来检测MGMT蛋白。
73.一种治疗患有食道癌的患者的方法，所述方法包括在给药方案中给患者施用根据权利要求1或2的单位剂型或其组合的步骤，其中给药方案选自以下：
(a)在21天周期中，14天每天100mg/m2；
(b)在14天周期中，7天每天150mg/m2；和
(c)在28天周期中，21天每天100mg/m2；
当从患者获取的样本中检测到MGMT蛋白的水平或酶活性与正常淋巴细胞相比为低度或中度时。
74.如权利要求73所述的方法，其中样本为肿瘤的活组织检查样本。
75.一种包含权利要求1所述的单位剂型的药盒。
76.如权利要求74所述的药盒，其中所述药盒还包括权利要求2的单位剂型。
77.一种包含权利要求2所述的单位剂型的药盒。
78.如权利要求75-77任一项所述的药盒，其中药盒还包括一种或多种包含约5、20或100mg替莫唑胺的单位剂型。
79.如权利要求75-77任一项所述的药盒，其中药盒为泡罩包装。
80.如权利要求78所述的药盒，其中药盒为泡罩包装。
81.如权利要求79所述的药盒，其中单位剂型为胶囊。
82.如权利要求80所述的药盒，其中单位剂型为胶囊。
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