KR20080015777A - 테모졸로마이드의 단위 용량형 - Google Patents

테모졸로마이드의 단위 용량형

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KR20080015777A
KR20080015777A KR1020077022177A KR20077022177A KR20080015777A KR 20080015777 A KR20080015777 A KR 20080015777A KR 1020077022177 A KR1020077022177 A KR 1020077022177A KR 20077022177 A KR20077022177 A KR 20077022177A KR 20080015777 A KR20080015777 A KR 20080015777A
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마크 만조
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Abstract

본 발명은 테모졸로마이드의 단위 용량형에 관한 것이다. 당해 단위 용량형은 필 부하를 감소시키고 환자 순응도를 증가시키기에 특히 매우 적합하다. 본 발명은 또한 당해 단위 용량형을 사용하여 환자에서 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 단위 용량형을 포함하는 키트에 관한 것이다.

Description

테모졸로마이드의 단위 용량형{UNIT DOSAGE FORMS OF TEMOZOLOMIDE}
본 발명은 테모졸로마이드의 단위 용량형에 관한 것이다. 당해 단위 용량형은 환제 부하(pill burden)를 감소시키고 환자 순응도를 증가시키는데 특히 매우 적합하다. 본 발명은 또한 이러한 단위 용량형을 사용하여 환자에서 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 단위 용량형을 포함하는 키트(kit)에 관한 것이다.
뇌 종양은 모든 악성 질병의 약 2%를 차지한다[참조: Stupp et al., J. Clin. Onc., 20(5):1375-1382 (2002)]. 17,000 이상의 경우가 매년 미국에서 진단되며, 대략 13,000의 경우가 사망과 관련되어 있다. 악성 신경아교종(glioma)을 치료하기 위한 표준 프로토콜은, 와과적 절개을 통한 세포감소(cytoreduction)이후, 실현가능한 경우, 보조제 화학치료요법을 사용하거나 사용하지 않는 방사선 화학치료요법을 수반하는 것을 포함한다(참조: Stupp et al., 상기 참조).
뇌 종양을 치료하는 것으로 승인된 화학치료제는 테모졸로마이드[미국에서 Temodar®의 상표명으로 및 유럽에서 Temodal®의 상표명으로 쉐링 코포레이션(Schering Corp.)에 의해 시판됨]이다. 테모졸로마이드의 화학명은 3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-as-테트라진-8-카복스아미드(참조: 미국 특허 제5,260,291호)이다. 테모졸로마이드 또는 이의 대사산물인, MTIC (3-메틸-(트리아젠-1-일)이미다졸-4-카복스아미드)의 세포 독성은 주로 DNA의 알킬화에 기인한 것으로 고려되고 있다. 알킬화(메틸화)는 구아닌의 O6 및 N7 위치에서 발생한다.
Temodar® 캅셀제는 현재 미국에서 새로이 진단된 다형성교모세포종 및 불응성 역형성별세포종의 성인 환자, 즉, 니트로소우레아 및 프로카르바진을 함유하는 약물 섭생(regimen)시 질병 진행을 경험한 첫번째 재발 환자의 치료용으로 지적되고 있다. Temodal®은 현재 새로이 진단된 환자 뿐만 아니라 표준 치료요법 후 재발 또는 진행을 나타내는 환자에 대한 다형성교모세포종 또는 역형성별세포종과 같은 악성 아교종 환자의 치료용으로 유럽에서 허가되어 있다.
테모졸로마이드를 섭취한 아교종 환자의 대표적인 섭생은 2상, 동시 상(concomitant phase)에 이은 유지상으로 이루어져 있다. 동시 상에서, 환자는 75　mg/m2(신체 표면적(BSA)이 1.8 내지 1.9m2인 환자에 대해 대략 140　mg)으로 42일 동안 RT와 동시에 경구 투여받는다(참조: 표 1). 동시 상이 완료된 후 4주 째에, 환자는 6주기의 유지 치료를 받는다. 제1 유지 주기에서, 테모졸로마이드는 150　mg/m2(BSA가 1.8 내지 1.9　m2인 환자에 대해 대략 280 mg)으로 5일 동안 1일당 1회 23일까지 치료없이 투여된다. 용량은 각각의 후속 주기의 첫번째 5일 동안 200　mg/m2 (BSA가 1.8 내지 1.9　m2인 환자에 대해 대략 360 mg)으로 점차 확대될 수 있다.
현재, 테모졸로마이드의 캅셀제 제형은 5, 20, 100 또는 250　mg의 테모졸로마이드를 함유한다. 150 mg/mg2의 치료학적 투여량을 제공받는 경우, BSA가 1.8 내지 1.9인 환자는 대략 280 mg의 테모졸로마이드 용량(1　x　250　mg, 1　x　20　mg 및 2　x　5　mg)을 투여받기 위해 하루에 4개의 캅셀제를 소비해야할 필요가 있다. 이러한 높은 환제 부하는 테모졸로마이드를 자가-투여함으로써 약물의 아(sub)-최적 치료학적 이점을 생성하는 것이 요구되는 치료요법을 이용하는 환자의 불량한 순응도(compliance)를 유발하기 쉽다. 적절한 수의 환제를 자가-투여하는 환자의 순응도에 영향을 미칠 수 있는 기타 인자는 뇌 수술 및 RT를 포함하는, 신경아교종에 대한 치료 섭생의 강도이다. 또한, 환자가 수술 또는 RT의 부작용을 완화시키거나 또는 다른 관련되지 않은 상태를 치료하거나 또는 완화시키기 위해 섭취하여야 할 수 있는 다수의 상이한 의약이 또한 이미 높은 환제 부하를 추가로 악화시킨다. 또한, 환자는 강력한 치료 섭생의 결과로서 인지 결핍 및 절충된 신경학적 상태의 위험에 처해 있다.
따라서, 테모졸로마이드의 단위 용량형을 개선시키는 것이 요구되고 있다. 이러한 개선된 용량형은 환제 부하를 감소시키고 환자 순응도를 증가시키게 된다.
체표면적(BSA)에 의한 1일 투여량 계산
전체 BSA(m2) 75 mg/m2(1일 mg) 100 mg/m2(1일 mg)* 150 mg/m2(1일 mg) 200 mg/m2(1일 mg)
1.0 75 100 150 200
1.1 82.5 110 165 220
1.2 90 120 180 240
1.3 97.5 130 195 260
1.4 105 140 210 280
1.5 112.5 150 225 300
1.6 120 160 240 320
1.7 127.5 170 255 340
1.8 135 180 270 360
1.9 142.5 190 285 380
2.0 150 200 300 400
2.1 157.5 210 315 420
2.2 165 220 330 440
2.3 172.5 230 345 460
2.4 180 240 360 480
2.5 187.5 250 375 500
*1일 100 mg/m2은 유지 투여시 환자에 대한 현재의 최소 용량을 나타낸다.
성인에서 1일 투여량을 기준으로 현재 제안된 이용가능한 캅셀제 조합
강도에 의한 1일 캅셀제의 수
총 1일 투여량(mg) 250 100 20 5
75 0 0 3 3
82.5 0 0 4 0
90 0 0 4 2
97.5 0 1 0 0
105 0 1 0 1
112.5 0 1 0 2
120 0 1 1 0
127.5 0 1 1 1
135 0 1 1 3
142.5 0 1 2 0
150 0 1 2 2
157.5 0 1 3 0
165 0 1 3 1
172.5 0 1 3 2
180 0 1 4 0
187.5 0 1 4 1
195 0 1 4 3
200 0 2 0 0
210 0 2 0 2
220 0 2 1 0
225 0 2 1 1
240 0 2 2 0
255 1 0 0 1
260 1 0 0 2
270 1 0 1 0
280 1 0 1 2
285 1 0 1 3
300 0 3 0 0
315 0 3 0 3
320 0 3 1 0
330 1 0 4 0
340 0 3 2 0
345 0 3 2 1
360 0 3 3 0
370 1 1 1 0
380 1 1 1 2
400 0 4 0 0
발명의 요약
본 발명은 약 140 mg의 테모졸로마이드를 포함하는 테모졸로마이드의 개선된 단위 용량형을 제공한다. 본 발명은 또한 약 180 mg의 테모졸로마이드를 포함하는 테모졸로마이드의 개선된 단위 용량형을 제공한다. 이러한 단위 용량형은 환제 부하를 감소시키고 환자 순응도를 증가시킨다.
일부 양태에서, 단위 용량형은 캅셀제의 형태이다. 일부 양태에서, 캅셀제는 색상-암호화되어 있다. 일부 양태에서, 140 mg의 테모졸로마이드 캅셀제는 180 mg의 테모졸로마이드 캅셀제와는 색상에 있어서 상이하다.
본 발명은 또한 이러한 단위 용량형을 투여함으로써 섭생에 대한 환자 순응도를 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 이러한 단위 용량형을 사용하여 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 증식성 질환은 신경아교종, 흑색종, 폐암, 림프종, 뇌 및 경부 암, 난소암, 직장결장암 및/또는 결장암 또는 식도암, 또는 기타 고형 종양 또는 혈액암 중에서 선택된다.
일부 양태에서, 증식성 질환을 치료하는 방법은 투여 섭생에 따라 단위 용량형을 투여함을 포함한다. 일부 양태에서, 섭생은 환자로 부터 입수한 샘플에서 O6-메틸구아닌-DNA 트랜스퍼라제(MGMT) 유전자의 프로모터 영역의 메틸화 상태를 기준으로 한다. 다른 양태에서, 당해 섭생은 환자로부터 입수한 샘플에서 MGMT 단백질의 존재 또는 부재를 기준으로 한다. 다른 양태에서, 섭생은 환자로부터 입수한 샘플에서 검출된 MGMT 단백질의 수준 또는 효소 활성을 기준으로 한다. 다른 양태에서, 섭생은 환자로 부터 입수한 샘플에서 MGMT의 전령 RNA의 존재(또는 수준)을 기준으로 한다.
본 발명은 이러한 단위 용량형을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 양태에서, 키트는 단위 용량형 둘 다를 포함한다. 일부 양태에서, 키트는 또한 약 5, 20 또는 100 mg의 테모졸로마이드를 포함하는 하나 이상의 단위 용량형을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 키트는 블리스터 팩(blister pack)이다.
본원에 기술된 본 발명을 완전히 이해할 수 있도록 하기 위해, 다음의 상세한 설명이 제공된다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 당해 분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것들과 동일한 의미를 지닌다. 비록 본원에 기술된 것들과 유사하거나 또는 동일한 방법 및 물질들이 본 발명을 실시하거나 또는 시험하는데 사용될 수 있다고 해도, 적합한 방법 및 물질은 하기 기술되어 있다. 물질, 방법 및 실시예는 단지 설명적이며, 제한하는 것은 아니다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 및 기타 문헌들은 이의 전문이 참조로 인용된다.
본 발명을 추가로 정의하기 위해서, 다음 용어들 및 정의들이 본원에서 제공된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 테몰로지미드와 함께 환자에게 투여될 수 있으며 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무-독성 담체 또는 보조제를 말한다.
용어 "색상-암호화된 캅셀제"는, 캅셀제의 특정 일부 또는 모두가 색을 띄고 있고 당해 색상이 특정 의미를 나타내는, 예를 들면, 제공된 캅셀제 색상은 테모졸로마이드의 특정 용량을 나타내는 캅셀제를 말한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 사람과 같은 포유동물에서 세포 증식성 질환의 증상을 완화 또는 감소시키거나, 또는 세포 증식성 질환과 관련된 추정가능한 측정을 개선시킴을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "환자"는 포유동물(예: 사람)을 포함하는 동물을 말한다.
용어 "증식성 질환"은 신생물일 수 있다. 이러한 신생물은 양성 또는 악성이다.
용어 "신생물"은 정상보다 빠르게 재생하는 비정상 세포의 성장 또는 세포의 신규의 비정상적 성장을 말한다. 신생물은 양성 또는 악성일 수 있는 구조화되지 않은 덩어리(종양)을 생성한다.
용어 "양성"은 비암성인 종양, 예를 들면, 이의 세포가 주변 조직을 침입하지 않거나 또는 떨어진 부위에 전이되지 않음을 말한다.
용어 "악성"은 암성이고, 전이성이며, 연속된 조직을 침입하거나 또는 더 이상 정상적인 세포 성장 조절하에 있지 않은 종양을 말한다.
용어 "뇌 종양"은 아교종, 다형성아교모세포종, 뇌실막세포종; 별아교세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 희소돌기아교세포종 및 수막종을 포함한다.
용어 "샘플"은 정상 또는 종양 조직, 뇌 조직, 뇌척수액, 혈액, 혈장, 혈청, 뇨, 변, 타액 림프, 림프절, 비장, 간, 골수, 또는 MGMT 단백질 또는 MGMT 유전자의 핵산을 함유하는 기타 특정의 생물학적 표본으로부터 수득되거나 또는 분리될 수 있는 표본을 말한다.
용어 "MGMT"는 O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제를 말한다. MGMT는 또한 O6-알킬구아닌-DNA-알킬트랜스퍼라제(AGAT)로 공지되어 있다.
용어 "GM-CSF"는 (a) 문헌[참조: Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 82:4360 (1985)]에 기술된 성숙한(즉, 시그날 펩타이드가 결여된) 사람 GM-CSF의 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열, 및 (b) 천연의 GM-CSF에 대해 일반적인 생물학적 활성을 지니는 단백질을 의미한다.
용어 "아미노산 서열의 실질적인 동일성"은, 서열이 생물학적 활성에 실질적으로 손상을 입히지 않는 하나 이상의 아미노산 변형(결실, 첨가, 치환)에 의해 동일하거나 또는 상이함을 의미한다.
용어 "키트"는 본 발명의 단위 용량형을 함유하기 위한 하나 이상의 용기를 말한다.
단일 용량형
본 발명은 약 140 mg의 테모졸로마이드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 테모졸로마이드의 단위 용량형을 제공한다. 본 발명은 또한 약 180 mg의 테모졸로마이드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 테모졸로마이드의 단위 용량형을 제공한다. 일부 양태에서, 단위 용량형은 경구 투여에 적합하다.
본 발명의 단위 용량형에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체는 당해 분야에 잘 공지되어 있다[참조: 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., Mac Publishing Company (1980)]. 이러한 약제학적으로 허용되는 담체는 사람 혈청 알부민 또는 혈장 제제와 같은 다른 의학적 제제, 담체, 유전적 담체, 보조제, 부형제, 불활성 희석제, 윤활제 등을 포함할 수 있다. 고정 오일 및 에틸 올레이트와 같은 비-수성 비히클이 또한 본원에서 유용하다. 희석제의 예는 탄산칼슘, 감자 전분, 알긴산 및 락토즈를 포함한다. 불활성 희석제의 예는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤할제를 포함한다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 담체는 무수 락테이트, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 전분 글리콜레이트, 타르타르산 및 스테아르산이다.
본 발명에 따른 단위 용량형은 정제, 환제, 입제, 분산성 산제 또는 캅셀제의 형태로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 단위 용량형은 캅셀제의 형태이다. 일부 양태에서, 캅셀제는 용이한 식별을 위해 색상-암호화되어 있다. 일부 양태에서, 140 mg의 테모졸로마이드 캅셀제는 180 mg의 테모졸로마이드 캅셀제와는 색상에 있어 상이하다. 일부 양태에서, 각각의 캅셀제 강도는 상이한 색상을 지님으로써 테모졸로마이드의 용량을 나타낸다.
환자 순응도를 증가시키는 방법
본 발명의 단위 용량형은 환제 부하를 감소시킴에 의해 환자 순응도를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명은 환자에게 약 140 mg 또는 180 mg의 테모졸로마이드를 함유하는 하나 이상의 단위 용량형을 투여함으로써 한자 순응도를 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 당해 방법은 또한 약 5 mg, 20 mg 또는 100 mg의 테모졸로마이드를 함유하는 하나 이상의 단위 용량형을 투여함을 추가로 포함한다.
단위 용량형은 투여 섭생 및/또는 투여 스케쥴에 따라 환자에게 투여될 수 있다. 투여 섭생 및 스케쥴의 비-제한적 예는 표 3에 설명되어 있다.
TMZ 투여 섭생 및 투여량 강도
섭생 번호 투여 섭생 투여 스케쥴 총 투여량(mg/m2/4 주) 투여량/주(mg/m2) 투여량 강도
1 5/28 150-200 mg/m2, 5일/28일 주기(200 mg) 1000 250 1
2 고 투여량250 mg/m2 으로 5/28일 동안 250 mg/m2, 5/28, 성장인자와 동시에 1250 312 1.2
3 14/28 100 mg/m2, 14 일/28 일 주기 1400 350 1.4
4 고 투여량300 mg/m2 으로 5/28일 동안 300 mg/m2, 5/28, 성장인자와 동시에 1500 375 1.5
5 21/28 75 mg/m2, 21 일/28일 주기 1575 393.75 1.6
6 42/56 75 mg/m2, 6 주/8 주 주기 3150 393.75 1.6
7 21/28 85 mg/m2, 21 일/28 일 주기 1785 446.25 1.8
8 고 투여량350 mg/m2 으로 5/28일 동안 350 mg/m2, 5/28, 성장 인자와 동시에 1750 437.5 1.8
9 14일 투여/7일 휴식 100 mg/m2, 14 일/21 일 주기 1400* 467 1.9
10 고 투여량400 mg/m2 으로 5/28일 동안 400 mg/m2, 5/28, 성장 인자와 동시에 2000 500 2.0
11 7/7 150 mg/m2, 7 일/14 일 주기 2100 525 2.1
12 21/28 100 mg/m2, 21 일/28 일 주기 2100 525 2.1
13 14/28 150 mg/m2, 14 일/28 일 주기 2100 525 2.1
14 연속 투여 75 mg/m2, 매일 2100 525 2.1
15 고 투여량450 mg/m2 으로 5/28일 동안 450 mg/m2, 5/28, 성장 인자와 동시에 2250 562.5 2.25
16 14일 투여/7일 휴식 150 mg/m2, 14 일/21 일 주기 2100* 700 2.8
17 연속 투여 100 mg/m2, 매일 2800 700 2.8
18 고 투여량250 mg/m2 으로 7/7 동안 250 mg/m2, 7/7, 성장 인자와 동시에 3500 875 3.5
19 고 투여량300 mg/m2 으로 7/7일 동안 300 mg/m2, 7/7, 성장 인자와 동시에 4200 1050 4.2
*는 3주 주기로 제공받은 총 투여량을 나타낸다.
표 3의 투여 섭생은 본 발명의 단위 용량형을 사용함으로써 단순화할 수 있다. 본 발명의 단위 용량형을 사용하는 제안된 캅셀제 조합은 표 4에 나열되어 있다. 표 4에 나열된 29개의 일일 투영량 중 18개에서, 본 발명의 제안된 캅셀제 조합은 현재 유용한 캅셀제 조합보다 낮다(참조: 표 5). 중요하게도, 본 발명의 제안된 캅셀제 조합은 단지 2개의 일일 투여량이다(참조: 표 4와 비교하여 표 2에서 255　mg 및 370　mg). 투여 섭생을 단순화함으로써, 환자의 환제 부하가 현저히 감소된다.
특히, 하루에 195　mg의 테모졸로마이드를 제공받는 환자는 치료학적 용량을 달성하기 위해 현재의 캅셀제 제형 8개를 소비해야할 필요가 있다(즉, 1　x　100 mg, 4　x　20　mg 및 3　x　5　mg)(참조: 표 2 및 5). 그러나, 본 발명의 단위 용량형을 사용하는 경우, 당해 환자는 단지 4개의 단위 용량형만을 소비할 필요가 있다(즉, 1　x　180　mg 및 3　x　5　mg)(참조: 표 4 및 5). 다른 예로서, 하루에 280　mg의 테모졸로마이드를 제공받는 환자는 치료학적 용량을 달성하기 위해 현재의 캅셀제 제형 4개를 소비할 필요가 있다(즉, 1　x　250 mg, 1　x　20　mg and 2　x　5　mg)(참조: 표 2 및 5). 그러나, 본 발명의 단위 용량형을 사용하는 경우, 당해 환자는 단지 2개의 단위 용량형(즉, 2　x　140　mg)을 소모할 필요가 있다(참조: 표 4 및 5). 여전히 다른 예에서, 하루에 380　mg의 테모졸로마이드를 제공받는 환자는 치료학적 용량을 달성하기 위해 현재의 캅셀제 제형 5개를 소비해야할 필요가 있다(즉, 1　x　250 mg, 1　x　100　mg, 1 x 20mg 및 2　x　5　mg)(참조: 표 2 및 5). 대조적으로, 당해 환자는 단지 3개의 단위 용량형만을 소비할 필요가 있다(즉, 2　x　180　mg 및 1　x　20　mg)(참조: 표 4 및 5).
표 6은 또한, 본 발명의 단위 용량형이 환자에서 환제 부하를 감소시키는 방법을 추가로 설명한다. 표 6에 나타낸 바와 같이, 캅셀제의 수는, 환자가 본 발명의 단위 용량형을 제공받는 경우, 45개 섭생중 28개가 낮다(참조: 표 6). 중요하게도, 당해 수는 나머지 17개 섭생중 단지 8개에서만 증가한다.
성인에서 1일 투여량을 기준으로 한 제안된 캅셀제 조합
강도에 의한 1일 캅셀제의 수
총 1일 투여량(mg)* 180 140 100 20 5
135 0 1 0 0 0
142.5 0 1 0 0 0
150 0 1 0 0 2
157.5 0 1 0 1 0
165 0 1 0 1 1
172.5 0 1 0 1 2
180 1 0 0 0 0
187.5 1 0 0 0 1
195 1 0 0 0 3
200 1 0 0 1 0
210 1 0 0 1 2
220 1 0 0 2 0
225 1 0 0 2 1
240 0 1 1 0 0
255 0 1 1 0 3
260 0 1 1 1 0
270 1 0 1 0 0
280 1 0 1 0 0
285 1 0 1 0 1
300 0 0 3 0 0
315 0 2 0 1 3
320 1 1 0 0 0
330 1 1 0 0 2
340 0 1 2 0 0
345 0 1 2 0 1
360 2 0 0 0 0
370 2 0 0 0 2
380 2 0 0 1 0
400 0 0 4 0 0
* 추정된 어림량
캅셀제의 총 수
총 1일 투여량(mg)* 현재 제안된 캅셀제 조합 본 발명의 제안된 캅셀제 조합
135 5 1
142.5 3 1
150 5 3
157.5 4 2
165 5 3
172.5 6 4
180 5 1
187.5 6 2
195 8 4
200 2 2
210 4 4
220 3 3
225 4 4
240 4 2
255 2 5
260 3 3
270 2 2
280 4 2
285 5 3
300 3 3
315 6 6
320 4 2
330 5 4
340 5 3
345 6 4
360 6 2
370 3 4
380 5 3
400 4 4
증식성 질환의 치료 방법
본 발명의 단위 용량형은 환자에서 증식성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 증식성 질환은 뇌 종양, 전립샘, 폐암, 유방암, 난소암, 고환암, 간, 신장, 비장, 방광, 직장결장 및/또는 결장 암, 두부 및 경부 암, 흑색종, 암종, 육종, 림프종, 균상식육종, 및 백혈병 또는 기타 혈액학적 악성 종양과 같은 양성/악성 종양을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 당해 방법은 신경아교종, 흑색종, 폐암, 림프종, 직장결장암 및/또는 결장암, 두부 및 경부 또는 난소 암을 치료하는데 사용된다. 일부 양태에서, 당해 방법은 신경아교종을 치료하는데 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명의 단위 용량형은 표 3 및 4에 제공된 투여 섭생들 중 하나에 따라 투여된다. 일부 양태에서, 투여 섭생은 28일 주기로 5일 동안 1일당(하루에) 150 내지 200 mg/m2이다. 다른 양태에서, 투여 섭생은 21일 주기로 14일 동안 1일당 100　mg/m2이다. 다른 양태에서, 투여 섭생은 14일 주기로 7일 동안 1일당 150　mg/m2이다.
일부 양태에서, 본 발명의 단위 용량형은 신경아교종을 치료하는데 사용된다. 일부 양태에서, 단위 용량형은 표 3 및 4에 제공된 투여 섭생들 중 하나에 따라 신경아교종을 가진 환자에게 투여된다. 일부 양태에서, 투여 섭생은 28일 주기로 5일 동안 1일당 150 내지 200 mg/m2이다. 다른 양태에서, 투여 섭생은 21일 주기로 14일 동안 1일당 100　mg/m2이다. 다른 바람직한 양태에서, 투여 섭생은 14일 주기로 7일 동안 1일당 150　mg/m2이다.
일부 양태에서, 단위 용량형은 성장 인자와 함께 투여된다. 적합한 성장 인자는 GM-CSF, G-CSF, IL-1, IL-3, IL-6, 또는 에리트로포이에틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 비-제한적인 성장 인자는 Epogen(에포에틴 알파), Procrit®(에포에틴 알파), Neupogen(필그라스팀, 사람 G-CSF), Aranesp®(과글리코실화된 재조합 다르베포에틴 알파), Neulasta®(또한 브랜드명 뉴포페그(Neupopeg), 페길화된 재조합 필그라스팀, 페그필그라스팀), AlbupoietinTM(장기간 작용하는 에리트로포이에틴) 및 AlbugraninTM(알부민 G-CSF, 장기간 작용하는 G-CSF)를 포함한다. 일부 양태에서, 성장 인자는 G-CSF이다.
일부 양태에서, 단위 용량형은 조합 치료요법으로 투여된다. 일부 양태에서, 단위 용량형은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP) 억제제와 조합하여 투여된다. PARP 억제제는 본 발명의 단위 용량의 투여 이전에, 동시에, 또는 후에 투여될 수 있다. 적합한 PARP 억제제는CEP-6800 [세팔론; 참조: Miknyoczki et al., Mol Cancer Ther, 2(4):371-382 (2003)에 기술]; 3-아미노벤즈아미드[또한 3-AB로서 공지됨; 이노테크(Inotek) 제조원; Liaudet et al., Br J Pharmacol, 133(8):1424-1430 (2001)에 기술됨; PJ34(이노테크 제조원; Abdelkarim et al., Int J Mol Med, 7(3):255-260 (2001)에 기술됨; 5-요오도-6-아미노-1,2-벤조피론[또한 INH(2)BP로서 공지됨; 이노테크 제조원; Mabley et al., Br J Pharmacol, 133(6):909-919 (2001)에 기술됨], GPI 15427(Tentori et al., Int J Oncol, 26(2):415-422 (2005)에 기술됨]; 1,5-디하이드로이소퀴놀린[또한 DIQ로서 공지됨; Walisser and Thies, Exp Cell Res, 251(2):401-413 (1999)에 기술됨]; 5-아미노이소퀴놀리논(또한 5-AIQ로서 공지됨; Di Paola et al., Eur J Pharmacol, 492(2-3):203-210 (2004)에 기술됨]; AG14361[Bryant and Helleday, Biochem Soc Trans, 32(Pt 6):959-961 (2004); Veuger et al., Cancer Res, 63(18):6008-6015 (2003); 및 Veuger et al., Oncogene, 23(44):7322-7329 (2004)에 기술]; ABT-472[애보트(Abbott) 제조원]; INO-1001(이노테크 제조원); AAI-028 [노바티스(Novartis) 제조원]; KU-59436[쿠도스(KuDOS) 제조원; Farmer et al., "Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy," Nature, 434(7035):917-921 (2005)에 기술됨]; 및 문헌[참조: Jagtap et al., Crit Care Med, 30(5):1071-1082 (2002); Loh et al., Bioorg Med Chem Lett, 15(9):2235-2238 (2005); Ferraris et al., J Med Chem, 46(14):3138-3151 (2003); Ferraris et al., Bioorg Med Chem Lett, 13(15):2513-2518 (2003); Ferraris et al., Bioorg Med Chem, 11(17):3695-3707 (2003); Li and Zhang IDrugs, 4(7):804-812 (2001); Steinhagen et al., Bioorg Med Chem Lett, 12(21):3187-3190 (2002)); WO 02/06284 (Novartis); WO 02/06247 (Bayer)]에 기술된 것들; "10-(4-메틸-피페라진)-1-일메틸)-2H-7-옥사-1,2-디아자벤조[데]안트라센-3-온"으로 지정된 GPI 15427과 같은 "1,11b-디하이드로(1)벤조피라노(4,32-데)이소퀴놀린-3(2H)온"으로 지정된 PARP 억제제를 포함하여 제WO99/11645호(이의 전문이 본원에 참조로 인용됨)에 기술된 PARP 억제제를 포함하는, 엠지아이 파마 인코포레이티드(MGI Pharma Inc.)[이전 회사명: 구일포드 파마슈티칼, 인코포레이티드)에 의해 개발되고 있는 PARP 억제제; "2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5H-벤조[c][1,5]나프티리딘-6-온"으로 지정된 GPI 16539; GPI21016, GPI 16346 및 GPI 18180, GPI 6150, GPI 18078; AG-014699, AG-14361, AG-14073, 및 쿠도스(Kudos)사의 KU59436, KU-0687 등을 포함하는 문헌[참조: 16th NCI-EROTC Symposium New Drugs Cancer Therapy (Amsterdam) 1998 Abs 116; Agouron 91st AACR (San Francisco) 2000, Abs. 5164]에서와 같은 것을 포함하는 아고우론(Agouron)/화이자(Pfizer)에 의해 제WO/09524379호에 기술된 것들을 포함하는 GPI 6000 및 2-페닐 벤즈이미다졸 4-카복스아미드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 단위 용량형은 O6-알킬구아닌-DNA-알킬트랜스퍼라제(Atase) 억제제, 예를 들면, 조혈 독성을 강화시키기 위한 미국 특허 제6,043,228호[캔서 리서치 유케이(Cancer Research UK)]에 기술된 O6-벤질구아닌(O6BG) 또는 로메구아트리브[6-(4-브로모-2-티에닐)메톡시]퓨린-2-아민](a.k.a. PatrinTM 또는 Patrin-2)과 함께 투여된다. O6BG와 같은 아타제 억제제는 본 발명의 단위 용량형의 투여 이전에, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 단위 용량형은 항-구토제와 함께 투여된다. 적합한 항-구토제는 팔로노세트론, 트로피세트론, 온단세트론, 그라니세트론, 베메세트론 또는 이들 2개 이상의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 하나의 용량 단위내 활성 항-구토 물질의 양은 2 내지 10 mg이며, 하나의 용량 단위내 5 내지 8 mg의 양의 활성 물질이 특히 바람직하다. 1일 용량은 일반적으로 활성 물질 2 내지 20 mg의 양을 포함하여, 활성 물질 5 내지 16 mg의 양이 특히 바람직하다. 일부 양태에서, 뉴로키닌-1 길항제(NK-1 길항제), 예를 들어, 아프레피탄트(aprepitant)는 단독으로, 또는 항구토제와 함께 덱사메타손과 같은 스테로이드와 조합하여 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 단위 용량형은 NK-1 효능제 단독 또는 스테로이드와 함께 투여된다. 특정 양태에서, NK-1 길항제는 미국 특허 제7,049,320호에 기술된 하나 이상의 NK-1 길항제 단독 또는 하나 이상의 5HT3 억제제 및 스테로이드와의 조합물이다.
일부 양태에서, 단위 용량형은 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제와 함께 투여된다.
다른 양태에서, 단위 용량형은 다른 항신생물제와 함께 투여된다. 적합한 항신생물제는 우라실 무스타드, 클로르메틴, 사이클로포스프아미드, 이포스프아미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로부스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 겜시타빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 파클리탁셀, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론, 에토포시드, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트로락테이트, 타목시펜, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카펙시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 옥살리플라틴(Eloxatin®), 이레싸(게피니티브, Zd1839), XELODA®(카펙시타빈), Tarceva®(에를로티니브), 아자시티딘(5-아자시티딘; 5-AzaC), 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 단위 용량형은 모두 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,824,346호, 제5,939,098호, 제5,942,247호, 제6,096,757호, 제6,251,886호, 제6,316,462호, 제6,333,333호, 제6,346,524호, 및 제6,703,400호에 기술되어 있는 것과 같은 다른 항암제와 함께 투여될 수 있다,
MGMT 유전자의 메틸화 상태를 평가하는 방법
알킬화제와 같은 테모졸로마이드는 DNA 전사 및 해독을 방지하는 DNAD 나선형 구조를 구조적으로 비트는 DNA에 결합함으로써 세포 사멸을 유발한다. 정상 세포에서, 알킬화제의 손상 작용은 세포형 DNA 보수 효소, 특히, MGMT에 의해 회복될 수 있다. MGMT의 수준은 종양 세포, 심지어 동일한 유형의 종양에서도 변한다. MGMT를 암호화하는 유전자는 일반적으로 돌연변이 또는 결실되지 않는다. 오히려, 종양 세포에서 MGMT의 낮은 수준은 후생유전학적 변형에 기인하며; MGMT 프로모터 영역은 메틸화됨으로써 MGMT 유전자의 전사를 억제하고 MGMT의 발현을 방지한다.
이의 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 공보 제20060100188호는 환자의 MGMT 수준을 기본으로 하여 개선된 투여 섭생 및/또는 스케쥴에 따라 테모졸로마이드를 투여함을 포함하여, 환자에서 암을 치료하는 방법을 기술하고 있다,
일부 양태에서, 투여 섭생은 환자로부터 입수한 샘플내 MGMT 유전자의 메틸화 상태를 기준으로 한다. 일부 양태에서, 메틸화 상태는, MGMT 유전자가 메틸화되어 있는지를 측정함으로서 평가된다. 다른 양태에서, 메틸화 상태는 MGMT 유전자의 메틸화 수준을 정량적으로 측정함으로써 평가한다. 다른 양태에서, 메틸화 상태는, MGMT 단백질이 발현되는지를 측정함으로써 평가한다. 여전히 다른 양태에서, 메틸화 상태는 환자 샘플에서 MGMT의 효소 활성을 측정하거나 또는 발현된 MGMT 단백질의 수준을 측정함으로써 평가한다.
MGMT 유전자가 메틸화되어 있는지에 대한 평가는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 특정의 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 유전자 또는 핵산의 메틸화를 측정하는데 유용한 기술은 문헌[참조: Ahrendt et al., J. Natl. Cancer Inst., 91:332-339 (1999); Belsinky et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 95:11891-11896 (1998), Clark et al., Nucleic Acids Res., 22:2990-2997 (1994); Herman et al., Proc Natl Acad Sci U.S.A., 93:9821-9826 (1996); Xiong and Laird, Nucleic Acids Res., 25:2532-2534 (1997); Eads et al., Nuc. Acids. Res., 28:e32 (2002); Cottrell et al., Nucleic Acids Res., 32:1-8 (2004)]에 기술된 것들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
메틸화-특이적인 PCR (MSP)은 메틸화-민감성 제한 효소의 사용과는 독립적으로, 실질적으로 CpG 섬(island)내 CpG 부위의 어떠한 그룹의 메틸화 상태도 신속하게 평가할 수 있다[참조: MSP; Herman et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA, 93(18):9821-9826 (1996); Esteller et al., Cancer Res., 59:793-797 (1999)]. 또한 이들 각각의 전체 내용이 본원에서 참조로 인용된, 1998년 7월 24일자 허여된 미국 특허 제5,786,146호; 2000년 1월 25일자 허여된 미국 특허 제6,017,704호; 2001년 3월 13일자로 허여된 미국 특허 제6,200,756호; 및 2001년 7월 24일자로 허여된 미국 특허 제6,265,171호; 2004년 8월 10일자로 허여된 미국 특허 제6,773,897호를 참조한다. MSP 검정은 DNA를 나트륨 비설파이트에 의해 초기 개질시키고, 메틸화되지 않은 사이토신을 제외한 모든 메틸화되지 않은 것들을 우라실로 전환시키고, 메틸화되지 않은 DNA에 대해 메틸화된 DNA에 대해 특이적인 프라이머를 사용하여 후속적으로 증폭시킴을 포함한다. MSP는 단지 소량의 DNA를 필요로 하며, 제공된 CpG 섬 위치의 0.1% 메틸화된 대립형질에 대해 민감성이고, 파리핀-매봉된(embedded) 샘플로부터 추출된 DNA상에서 수행될 수 있다. MSP는 메틸화되지 않은 DNA로부터 메틸화된 DNA를 구별하기 위하여 차등적 제한 효소 분해에 의존하는 앞서의 PCR-계 시도에 대해 고유한 거짓 양성 결과를 제거한다. 당해 방법은 매우 간단하며 소량의 조직 또는 약간의 세포상에서 사용될 수 있다. 당해 분야의 숙련가들이 이해하는 바와 같이, MGMT를 암호화하는 유전자가 메틸화되지 않을 경우, MGMT 단백질이 발현되어 본원에서 하기 기술된 바와 같이, 예를 들면, 웨스턴 블롯(Western blot), 면역-조직화학 기술 또는 MGMT 활성에 대한 효소적 검정 등에 의해 검출될 수 있다.
환자 샘플에서 MGMT 단백질의 수준을 측정하기 위한 본 발명의 당해 양태에 유용한 웨스턴 블롯 검정의 설명적 예는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 리(Li) 등의 미국 특허 제5,817,514호에 제공되어 있다. 리 등은 천연의 사람 MGMT 단백질 또는 알킬화된 활성 부위를 갖는 사람 MGMT 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 모노클로날 항체를 기술하였다.
환자 샘플에서 MGMT 단백질의 수준을 측정하기 위한 본 발명의 당해 양태에 유용한 면역조직화학 기술의 설명적 예는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,407,804호에 제공되어 있다. 단일 세포 제제(면역조직화학적 염색 검정) 및 세포-추출물(면역검정)에서 MGMT 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 모노클로날 항체도 기술되어 있다. 세포 영상의 디지탈화와 커플링된 형광성 판독의 사용이 기술되어 있으며 종양 샘검 샘플을 포함하나, 이에 한정되지 않는 환자 및 대조군 샘플에서의 MGMT 수준의 정량적 측정을 허용한다.
MGMT 단백질의 효소적 활성을 측정하는데 유용한 기술은 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Myrnes et al., Carcinogenesis, 5:1061-1064 (1984); Futscher et al., Cancer Comm., 1: 65-73 (1989); Kreklaw et al., J. Pharmacol. Exper. Ther., 297(2):524-530 (2001); 및 Nagel et al., Anal. Biochem., 321(1):38-43 (2003)]에 기술되어 있는 방법을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
환자로부터 입수한 샘플에서 발현된 MGMT 단백질의 수준은 예를 들면, MGMT에 대해 특이적인 항체를 사용하는 웨스턴 블롯에 의해 MGMT 단백질을 측정함으로써 평가할 수 있다(참조: 미국 특허 제5,817,514호). 샘플에서 발현된 MGMT의 수준은 또한 예를 들면, MGMT에 대해 특이적인 표지된 항체를 사용하고 당해 수준을 MGMT를 발현하는 것으로 공지된 동일하게 정의된 수의 정상 림프구에 의해 발현된 것과 비교하여, 정의된 수의 환자 세포에서 면역조직화학적 기술을 사용하여 MGMT 단백질을 측정함으로써 평가할 수 있다[참조: 유용한 정량적 면역조직화학적 검정의 기술에 대한 야로시(Yarosh)의 미국 특허 제5,407,804호]. 달리는, MGMT의 수준은 효소적 검정, 즉, DNA의 O6 또는 N7 구아닌 위치를 메틸화하는 능력에 의해 평가할 수 있다. 각각의 이들 방법에서, 발현된 MGMT 단백질의 측정된 수준은 MGMT를 발현하는 것으로 공지된 정상 림프구에 의해 발현된 것과 비교한다. 환자 MGMT 단백질 수준은 다음과 같이 분류된다: 저: 정상 림프구에 의해 발현된 0 내지 30%의 MGMT; 중간=정상 림프구에 의해 발현된 31 내지 70%의 MGMT; 및 고=정상 림프구에 의해 발현된 71 내지 300% 이상의 MGMT. 환자 MGMT 수준은 다음과 같이 분류딘다:: 저=정상 림프구의 0 내지 30%의 MGMT 효소 활성; 중간=정상 림프구의 31 내지 70%의 MGMT 효소 활성; 및 고=정상 림프구의 71 내지 300% 이상의 MGMT 효소 활성.
MGMT의 특이적 활성은 평가할 수 있으며, 다음과 같이 분류된 MGMT를 발현하는 것으로 공지된 세포주와의 비교를 기준으로 한다: 저= 20 fmol/mg 미만; 중간=20 내지 60 fmol/mg; 또는 고=60 fmol/mg 이상; 여기서, LOX 세포에서 MGMT의 특이적 활성은 6 내지 9 fmol/mg이고, DAOY 세포에서는 60 내지 100 fmol/mg이며, A375 세포에서는 80 내지 150 fmol/mg이다.
MGMT의 메틸화 수준은 MGMT를 암호화하는 유전자의 메틸화의 정량적 측정으로 평가할 수 있다. COBRA로 불리우는 정량적 기술[참조: Xiong et al., Nuc. Acids Res., 25:2532-2534 (1997)]이 당해 측정에서 사용될 수 있다. 문헌[참조: Eads et al., Nuc. Acids Res., 28(8):e32 (2000); 미국 특허 제6,331,393호]의 "메틸 라이트(methyl light)"가 또한 사용될 수 있다. 환자의 세포에서 MGMT를 암호화하는 유전자의 메틸화 수준은 MGMT를 발현하는 것으로 공지된 정상 림프구의 동일한 수의 세포의 것과 비교한다. 당해 분야의 숙련가가 이해하는 바와 같이, MGMT를 발현하는 정상 림프구는 MGMT 유전자의 메틸화 수준이 낮으며; 역으로, MGMT 유전자의 메틸화 수준이 높은 세포는 낮은 수준의 MGMT 단백질을 발현한다[참조: Costello et al., J. Biol. Chem., 269(25):17228-17237 (1994); Qian et al., Carcinogen, 16(6):1385-1390 (1995)]. 환자의 메틸화된 MGMT 유전자 수준은 다음과 같이 분류한다: 저=MGMT 유전자의 프로모터 영역내 CpGs의 0 내지 20%가 메틸화됨; 중간=MGMT 유전자의 프로모터 영역내 CpGs의 21 내지 50%가 메틸화됨; 및 고=MGMT 유전자의 프로모터 영역내 CpGs의 51 내지 100%가 메틸화됨.
COBRA는 소량의 게놈성 DNA내 특이적 유전자 위치에서 DNA 메틸화 수준을 정량적으로 측정하는데 사용될 수 있다. 제한 효소 분해를 사용하여 나트륨 비설파이트-처리된 DNA의 PCR 생성물에서 메틸화-의존적 서열 차이점을 나타낸다. [문헌(참조: Tano et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:686-690 (1990))은 사람 MGMT 유전자의 분리 및 서열을 기술하고 있다]. 원래의 DNA 샘플내 메틸화 수준은 DNA 메틸화 수준의 광범위한 스펙트럼을 가로질러 선형의 정량적 방식으로 분해된 및 분해되지 않은 PCR 생성물의 상대적 양으로 나타낸다. 당해 기술은 현미해부된 파라핀-봉매된 조직 샘플로부터 입수된 DNA에 신뢰할만하게 적용될 수 있다. 따라서, COBRA는 용이한 사용, 정량적 정확성 및 파라핀 단면과의 혼화성의 강력한 특징과 조합한다.
MGMT mRNA의 수준을 평가하는데 유용한 RT-PCR 검정의 설명적 예는 문헌[참조: Watts et al., Mol. Cell. Biol., 17(9):5612-5619 (1997)]에 기술되어 있다. 요약하면, 총 세포 RNA를 구아니디움 이소티오시아네이트 세포 분해에 의해 분리한 후 205,000xg에서 2.5시간 동안 5.7M CsCl 구배를 통한 원심분리로 분리한다. RNA는 260nm에서 흡광도의 측정에 의해 벡크만(Beckman) TL-100 분광광도계에서 정량화한다. 총 세포 RNA는 200 ng의 RNA; 1xPCR 완충액(10 mM 트리스[pH 8.3], 50 mM KCl, 1.5 mM MgCl2); 1 mM 각각의 dATP, dCTP, dGTP, 및 dTTP; 200 pmol의 무작위 헥사머, 40 U의 RNasin, 및 24 U의 아비안 마이엘로블라스토시스 바이러스 역전사효소[미국 인디아노폴리스 소재의 베링거 만하임(Boehringer Mannheim) 제조원]으로 구성된 40㎕의 반응 혼합물을 42℃에서 60분 동안 항온처리함으로써 역전사시킨다. 이후에, 반응은 99℃에서 10분 동안 항온처리하여 정지시킨다. MGMT-특이적인 PCR은 80㎕의 증폭 반응 완충액(1x PCR 완충액, 25 pmol의 MGMT-특이적인 프라이머 및/또는 대조군 서열, 및 2U의 Taq DNA 폴리머라제를 20㎕의 역전사 반응 혼합물에 가한 후 94℃에서 5분 동안 항온처리; 94℃에서 1분 동안, 60℃에서 15초 동안 및 72℃에서 1분 동안의 30 주기; 72℃에서 5분 동안의 최종 연장; 및 4℃로의 급속 냉각으로 정지시킨다. 예를 들면, MGMT 유전자의 엑손 4(뉴클레오타이드 665번 내지 684번)로부터의 상부스트림 프라이머 서열을 사용할 수 있다. 뉴클레오타이드 위치는 cDNA 서열로부터 유도할 수 있다[참조: Tano et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:686-690 (1990)]. 대조군 프라이머 서열은 동일한 cDNA 반응(예를 들면, 히스톤 3.3 유전자에 대한 프라이머)에서 사용될 수 있다. 분석을 위해, 10%의 각각의 PCR 생성물을 3% 아가로즈 겔을 통해 분리하고 에티디움 브로마이드 염색으로 가시화한다.
MGMT 유전자의 메틸화 상태를 기준으로 하여 신경아교종을 가진 환자를 치료하는 방법
본 발명의 단위 용량형은 신경아교종을 가진 환자를 치료하는데 사용된다. 일부 양태에서, 투여 섭생은 샘플에서 메틸화된 MGMT 유전자의 검출을 기준으로 한다. MGMT 유전자의 메틸화를 신경아교종을 가진 환자로부터 입수한 샘플속에서 검출하는 경우, 투여 섭생은 28일 주기로 5일 동안 1일당 150 내지 200 mg/m2이다. 메틸화가 검출되지 않는 경우, 투여 섭생은 (i) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2; (ii) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 또는 (iii) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100 mg/m2이다. 일부 양태에서, 샘플은 종양 생검 샘플이다. 일부 양태에서, MGMT 유전자는 MSP를 사용하여 검출한다.
다른 양태에서, 투여 섭생은 MGMT 단백질의 존재 또는 부재를 기준으로 한다. MGMT 단백질의 존재 또는 부재를 기준으로 하는 당해 양태에서, MGMT 단백질이 신경아교종을 가진 환자로부터 입수한 샘플에서 검출되지 않는 경우, 투여 섭생은 28일 주기로 5일 동안 1일당 150 내지 200 mg/m2 이고; MGMT 단백질이 검출되는 경우, 투여 섭생은 (i) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2; 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 또는 (iii) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100 mg/m2 이다. 일부 양태에서, 샘플은 종양 샘검 샘플이다. 일부 양태에서, MGMT 단백질은 웨스턴 블롯 면역검정, 면역조직화학 기술 또는 MGMT 단백질용 효소 검정을 사용하여 검출한다.
여전히 다른 양태에서, 투여 섭생은 샘플에서 검출된 MGMT 단백질의 수준 또는 활성을 기준으로 한다. 환자로부터 입수한 샘플에서 검출된 MGMT 단백질의 수준 또는 효소 활성이, 정상 림프구의 것과 비교하여, 낮은 경우, 투여 섭생은 (i) 28일 주기로 5일 동안 1일당 150 내지 200 mg/m2; 또는 (ii) 성장 인자와 함께 28일 주기로 5일 동안 1일당 250 mg/m2이다. MGMT 단백질의 수준 또는 효소 활성이 중간인 경우, 투여 섭생은 (i) 28일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2; (ii) 성장 인자와 함께 28일 주기로 5일 동안 1일당 300 mg/m2; (iii) 28일 주기로 21일 동안 1일당 75 mg/m2; 또는 (iv) 56일 주기로 42일 동안 1일당 75 mg/m2이다. 환자로부터 입수한 샘플에서 검출된 MGMT 단백질이 높은 경우, 투여 섭생은 (i) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2; (ii) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 또는 (iii) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100 mg/m2 중에서 선택된다. 일부 양태에서, 샘플은 종양 생검 샘플이다.
MGMT 유전자의 메틸화 상태를 기준으로 한 특정의 증식성 질환을 가진 환자의 치료방법
일부 양태에서, 단위 용량형은 흑색종, 폐암, 림프종, 두부 암, 경부 암, 난소암, 직장결장암, 결장암 및 식도암 중에서 선택된 증식성 질환을 가진 환자를 치료하는데 사용된다. 일부 양태에서, 투여 섭생은 샘플에서 메틸화된 MGMT 유전자의 검출을 기준으로 한다. MGMT 유전자의 메틸화가 환자로부터 입수된 샘플에서 검출되지 않는 경우, 투여 섭생은 (i) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2; (ii) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 또는 (iii) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100　mg/m2이다. 일부 양태에서, 샘플은 종양 생검 샘플이다. 일부 양태에서, MGMT 유전자는 MSP를 사용하여 검출한다.
다른 양태에서, 투여 섭생은 샘플에서 MGMT 단백질의 검출을 기준으로 한다. MGMT 단백질이 검출되지 않는 경우, 투여 섭생은 (i) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2; 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 또는 (iii) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100 mg/m2이다. 일부 양태에서, 샘플은 종양 생검 샘플이다. 일부 양태에서, MGMT 단백질을 웨스턴 블롯 면역검정, 면역조직화학 기술, 또는 MGMT 단백질용 효소(적) 검정을 사용하여 검출한다.
여전히 다른 양태에서, 투여 섭생은 샘플에서 검출된 MGMT 단백질의 수준 또는 활성을 기준으로 한다. 환자로부터 입수한 샘플에서 검출된 MGMT 단백질의 수준 또는 효소 활성이, 정상 림프구의 것과 비교하여, 낮거나 또는 중간인 경우, 투여 섭생은 (i)　21일 주기로 14일 동안 1일당 100　mg/m2; (ii) 14일주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 또는 (iii) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100 mg/m2이다. 일부 양태에서, 샘플은 종양 샘검 샘플이다.
본 발명의 단위 용량형을 포함하는 키트
본 발명의 단위 용량형은 키트속에 포함될 수 있다. 당해 키트는 약제학적으로 허용되는 물질, 예를 들면, 종이 또는 판지 박스(cardboard box), 유리 또는 플라스틱 병 또는 자아(jar), 재-밀봉가능한 백(예를 들면, 상이한 용기내로 위치시키기 위한 정제의 "재충전"을 유지하기 위함), 또는 치료학적 스케쥴에 따라 단위 용량형을 방출하도록 찢어서 개방될 수 있는 사쉐(sachet) 또는 봉투형 용기를 압착시키기 위한 개개 용량을 지닌 블리스터 팩(blister pack)과 같은 금속 또는 플라스틱 호일로 제조된 당해 분야에 공지된 것으로서 특정의 통상적인 유형 또는 형태일 수 있다. 일부 양태에서, 키트는 블리스터 팩이다. 다른 양태에서, 키트는 단일의 용량형을 시판하기 위한 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 캅셀제 또는 정제는 병속에 함유될 수 있으며, 이는 다시 박스 내에 함유된다. 일부 양태에서, 키트는 기밀(air-tight)된다. 일부 양태에서, 키트는 내광성 물질로 제조된다.
일부 양태에서, 키트는 약 5, 20, 100, 140 또는 180 mg의 테모졸로마이드를 포함하는 하나 이상의 단위 용량형을 포함한다. 일부 양태에서, 키트는 블리스터 팩이다. 상이한 용량형은 캅셀제, 정제 또는 환제의 형태로 블리스터 팩내에서 서로의 다음에 위치하는 열(row)로 배열될 수 있다. 의학자에 의해 지시된 시간에, 환자는 각각의 경우 단시간내(특히 5분내)에 각각의 열로부터 캅셀제, 정제 또는 환제를 성공적으로 섭취하게 된다.
일부 양태에서, 키트는 FDA 승인된 키트일 수 있다. 일부 양태에서, 키트는 투여를 위한 지시사항을 동반한다. 키트는 또한 약제의 제조, 사용 또는 판매를 조절하는 정부 기관이 규정한 형태로 용기와 연합된 고시(notice)를 동반할 수 있으며, 이러한 고시는 조성물의 형태 또는 사람 또는 가축 투여의 형태로 정부기관에 의한 승인을 반영한다. 예를 들어, 이러한 고시는 약물 처방을 위한 미국 식품 의약국에 의해 승인된 표지 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 단위 용량형이 또한 적절한 용기 대신에 제조될 수 있으며 지시된 상태의 치료를 위해 표지될 수 있다.
본 발명을 보다 충분히 이해하도록 하기 위해, 다음 실시예가 제공된다. 당해 실시예는 단지 설명할 목적으로 제공되며 어떠한 방식으로든 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
신경아교종을 가진 환자는 테모졸로마이드를 사용한 치료를 제공받은 임상 시험에서 모집되었다. 약물은 표 6의 현재 이용가능한 제안된 캅셀제 조합만을 사용하여 75 mg/m2, 150 mg/m2 또는 200　mg/m2의 용량으로 투여하였다. 1일 용량은 환자의 BSA로 측정하였다. 당해 시험에서 모집된 환자의 대부분은, BSA의 범위가 1.8 내지 2.0(284명중 149명)이었다. 환제 부하에 관한 데이타를 검토한 결과, 본 발명자들은 기대하지 않게, 약 140 및/또는 180 mg의 테모졸로마이드의 단위 용량을 가하는 것이 환자의 환제 부하를 감소시키는 잇점이 있다는 것을 발견하였다(참조: 표 7).
표 7에 나타낸 바와 같이, 환제 부하는 24개의 가능한 투여 섭생중 16개에서 본 발명의 단위 용량형을 제공받은 환자에 대해 감소되었다. 감소된 환제 부하는, BSA가 1.8 내지 2.0인 환자에서 특히 현저하였다. 이들 환자의 경우, 환제 부하는 가능한 8개 섭생중 6개에서 감소되었다.
BSA 환자의 수 투여 섭생의 수
낮음 동일함 보다 높음
1.4 6 -- -- --
1.5 9 1 2 0
1.6 23 2 1 0
1.7 40 1 1 1
1.8 40 1 1 1
1.9 66 3 0 0
2.0 43 2 1 0
2.1 26 3 0 0
2.2 21 3 0 0
2.3 5 -- -- --
2.4 4 -- -- --
2.5 1 -- -- --

Claims (82)

  1. 약 140 mg의 테모졸로마이드와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 테모졸로마이드의 단위 용량형.
  2. 약 180 mg의 테모졸로마이드와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 테모졸로마이드의 단위 용량형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제형이 캅셀제인 단위 용량형.
  4. 제3항에 있어서, 캅셀제가 색상-암호화된 단위 용량형.
  5. 제4항에 있어서, 140 mg의 테모졸로마이드 캅셀이 180mg의 테모졸로마이드 캅셀제와는 색상에 있어서 상이한 단위 용량형.
  6. 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 섭생(regimen)에 대한 환자의 순응도를 증가시키는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형 또는 이의 조합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 신경아교종을 가진 환자를 치료하는 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 흑색종, 폐암, 림프종, 두부암, 경부암, 난소암, 직장결장암, 결장암 및 식도암으로 이루어진 그룹 중 하나 이상으로부터 선택된 증식성 질환을 가진 환자를 치료하는 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을, 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 신경아교종을 가진 환자를 치료하는 방법:
    (a) 28일 주기로 5일 동안 1일당 150 내지 200 mg/m2;
    (b) 성장 인자와 함께 28일 주기로 5일 동안 1일당 250 mg/m2;
    (c) 28일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (d) 성장 인자와 함께 28일 주기로 5일 동안 1일당 300 mg/m2;
    (e) 28일 주기로 21일 동안 1일당 75 mg/m2;
    (f) 56일 주기로 42일 동안 1일당 75 mg/m2;
    (g) 28일 주기로 21일 동안 1일당 85 mg/m2;
    (h) 성장 인자와 함께 28일 주기로 5일 동안 1일당 350 mg/m2;
    (i) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (j) 성장 인자와 함께 28일 주기로 5일 동안 1일당 400 mg/m2;
    (k) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2;
    (l) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (m) 28일 주기로 14일 동안 1일당 150 mg/m2;
    (n) 매일 하루에 75 mg/m2;
    (o) 성장 인자와 함께 28일 주기로 5일 동안 1일당 450 mg/m2;
    (p) 21일 주기로 14일 동안 1일당 150 mg/m2;
    (q) 매일 하루에 100 mg/m2;
    (r) 성장 인자와 함께 14일 주기로 7일 동안 1일당 250 mg/m2; 및
    (s) 성장 인자와 함께 14일 주기로 7일 동안 1일당 300 mg/m2.
  10. 제9항에 있어서, 섭생이
    (a) 28일 주기로 5일 동안 1일당 150 내지 200 mg/m2;
    (b) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2; 및
    (c) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  11. 신경아교종을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 신경아교종을 가진 환자를 치료하는 방법:
    (a) MGMT 유전자의 메틸화가 환자로부터 입수한 샘플에서 검출되는 경우:
    (i) 28일 주기로 5일 동안 1일당 150 내지 200 mg/m2임; 및
    (b) MGMT 유전자의 메틸화가 환자로부터 입수한 샘플에서 검출되지 않는 경우:
    (i) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (ii) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2 또는
    (iii) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100mg/m2임.
  12. 제11항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  13. 제11항에 있어서, MGMT 유전자가 메틸화-특이적인 PCR을 사용하여 검출되는 방법.
  14. 신경아교종을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 신경아교종을 가진 환자를 치료하는 방법:
    (a) MGMT 단백질이 환자로부터 입수한 샘플에서 검출되지 않는 경우:
    (i) 28일 주기로 5일 동안 1일당 150 내지 200 mg/m2임; 및
    (b) MGMT 단백질이 환자로부터 입수한 샘플에서 검출되는 경우:
    (i) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (ii) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2 또는
    (iii) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100mg/m2임.
  15. 제14항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  16. 제14항에 있어서, MGMT 단백질이 웨스턴 블롯 면역검정, 면역조직화학 기술, 또는 MGMT 단백질에 대한 효소 검정을 사용하여 검출되는 방법.
  17. 신경아교종을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 신경아교종을 가진 환자를 치료하는 방법:
    (a) 환자로부터 입수한 샘플에서 검출된 MGMT 단백질의 수준 또는 효소 활성이, 정상 림프구의 것과 비교하여, 낮은 경우:
    (i) 28일 주기로 5일 동안 1일당 150 내지 200 mg/m2이거나; 또는
    (ii) 성장 인자와 함께 28일 주기로 5일 동안 1일당 250 mg/m2임;
    (b) 환자로부터 입수한 샘플에서 검출된 MGMT 단백질의 수준 또는 효소 활성인, 정상 림프구의 것과 비교하여, 중간인 경우:
    (i) 28일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (ii) 성장 인자와 함께 28일 주기로 5일 동안 1일당 300 mg/m2;
    (iii) 28일 주기로 21일 동안 1일당 75 mg/m2; 또는
    (iv) 56일 주기로 42일 동안 75 mg/m2임;
    (b) 환자로부터 입수한 샘플에서 검출된 MGMT 단백질의 수준 또는 효소 활성이, 정상 림프구의 것과 비교하여, 높은 경우:
    (i) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (ii) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 또는
    (iii) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100 mg/m2임.
  18. 제17항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  19. 흑색종을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 흑색종을 가진 환자를 치료하는 방법:
    MGMT 유전자의 메틸화가 환자로 부터 입수한 샘플에서 검출되는 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2 및
    (iii) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100 mg/m2.
  20. 제19항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  21. 제19항에 있어서, MGMT 유전자가 메틸화-특이적인 PCR을 사용하여 검출되는 방법.
  22. 흑색종을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 흑색종을 가진 환자를 치료하는 방법:
    MGMT 단백질이 환자로 부터 입수한 샘플에서 검출되지 않는 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2 및
    (c) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100 mg/m2임.
  23. 제22항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  24. 제22항에 있어서, MGMT 단백질이 웨스턴 블롯 면역검정, 면역조직화학 기술, 또는 MGMT 단백질에 대한 효소 검정을 사용하여 검출되는 방법.
  25. 흑색종을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 흑색종을 가진 환자를 치료하는 방법:
    환자로부터 입수한 샘플에서 검출된 MGMT 단백질의 수준 또는 효소 활성이, 정상 림프구의 것과 비교하여, 낮거나 중간인 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 및
    (c) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100 mg/m2.
  26. 제25항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  27. 폐암을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 폐암을 가진 환자를 치료하는 방법:
    MGMT 유전자의 메틸화가 환자로 부터 입수한 샘플에서 검출되는 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2 및
    (iii) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100 mg/m2임.
  28. 제27항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  29. 제27항에 있어서, MGMT 유전자가 메틸화-특이적인 PCR을 사용하여 검출되는 방법.
  30. 폐암을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 폐암을 가진 환자를 치료하는 방법:
    MGMT 단백질이 환자로부터 수한 샘플에서 검출되지 않는 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2 및
    (c) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100 mg/m2임.
  31. 제30항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  32. 제30항에 있어서, MGMT 단백질이 웨스턴 블롯 면역검정, 면역조직화학 기술, 또는 MGMT 단백질에 대한 효소 검정을 사용하여 검출되는 방법.
  33. 흑색종을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 흑색종을 가진 환자를 치료하는 방법:
    환자로부터 입수한 샘플에서 검출된 MGMT 단백질의 수준 또는 효소 활성이, 정상 림프구의 것과 비교하여, 낮거나 중간인 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 및
    (c) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100 mg/m2임.
  34. 제33항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  35. 림프종을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 림프종을 가진 환자를 치료하는 방법:
    MGMT 유전자의 메틸화가 환자로부터 입수한 샘플에서 검출되는 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2 및
    (iii) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100 mg/m2임.
  36. 제35항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  37. 제35항에 있어서, MGMT 유전자가 메틸화-특이적인 PCR을 사용하여 검출되는 방법.
  38. 림프종을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 림프종을 가진 환자를 치료하는 방법:
    MGMT 단백질이 환자로부터 입수한 샘플에서 검출되는 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 및
    (c) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100mg/m2임.
  39. 제38항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  40. 제38항에 있어서, MGMT 단백질이 웨스턴 블롯 면역검정, 면역조직화학 기술, 또는 MGMT 단백질에 대한 효소 검정을 사용하여 검출되는 방법.
  41. 림프종을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 림프종을 가진 환자를 치료하는 방법:
    환자로부터 입수한 샘플에서 검출된 MGMT 단백질의 수준 또는 효소 활성이, 정상 림프구의 것과 비교하여, 낮거나 중간인 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 및
    (c) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100 mg/m2.
  42. 제41항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  43. 두부암 및 경부암을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 두부암 및 경부암을 가진 환자를 치료하는 방법:
    MGMT 유전자의 메틸화가 환자로부터 입수한 샘플에서 검출되는 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 및
    (iii) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100mg/m2임.
  44. 제43항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  45. 제43항에 있어서, MGMT 유전자가 메틸화-특이적인 PCR을 사용하여 검출되는 방법.
  46. 두부암 및 경부암을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 두부암 및 경부암을 가진 환자를 치료하는 방법:
    MGMT 단백질이 환자로부터 입수한 샘플에서 검출되지 않는 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 및
    (c) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100mg/m2임.
  47. 제46항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  48. 제46항에 있어서, MGMT 단백질이 웨스턴 블롯 면역검정, 면역조직화학 기술, 또는 MGMT 단백질에 대한 효소 검정을 사용하여 검출되는 방법.
  49. 두부암 및 경부암을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 두부암 및 경부암을 가진 환자를 치료하는 방법:
    환자로부터 입수한 샘플에서 검출된 MGMT 단백질의 수준 또는 효소 활성이, 정상 림프구의 것과 비교하여, 낮거나 중간인 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 및
    (c) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100 mg/m2.
  50. 제49항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  51. 난소암을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 난소암을 가진 환자를 치료하는 방법:
    MGMT 유전자의 메틸화가 환자로 부터 입수한 샘플에서 검출되는 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 및
    (iii) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100mg/m2.
  52. 제51항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  53. 제51항에 있어서, MGMT 유전자가 메틸화-특이적 PCR을 사용하여 검출되는 방법.
  54. 난소암을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 난소암을 가진 환자를 치료하는 방법:
    MGMT 단백질이 환자로부터 입수한 샘플에서 검출되지 않는 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 및
    (c) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100mg/m2임.
  55. 제54항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  56. 제54항에 있어서, MGMT 단백질이 웨스턴 블롯 면역검정, 면역조직화학 기술, 또는 MGMT 단백질에 대한 효소 검정을 사용하여 검출되는 방법.
  57. 난소암을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 난소암을 가진 환자를 치료하는 방법:
    환자로부터 입수한 샘플에서 검출된 MGMT 단백질의 수준 또는 효소 활성이, 정상 림프구의 것과 비교하여, 낮거나 중간인 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 및
    (c) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100 mg/m2.
  58. 제57항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  59. 직장결장암 및/또는 결장암을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 직장결장암 및/또는 결장암을 가진 환자를 치료하는 방법:
    MGMT 유전자의 메틸화가 환자로부터 입수한 샘플에서 검출되는 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 및
    (iii) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100 mg/m2임.
  60. 제59항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  61. 제59항에 있어서, MGMT 유전자가 메틸화-특이적 PCR을 사용하여 검출되는 방법.
  62. 직장결장암 및/또는 결장암을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 직장결장암 및/또는 결장암을 가진 환자를 치료하는 방법:
    MGMT 단백질이 환자로 부터 입수한 샘플에서 검출되지 않는 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 및
    (c) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100mg/m2임.
  63. 제62항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  64. 제62항에 있어서, MGMT 단백질이 웨스턴 블롯 면역검정, 면역조직화학 기술, 또는 MGMT 단백질에 대한 효소 검정을 사용하여 검출되는 방법.
  65. 결장직장암 및/또는 결장암을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 결장직장암 및/또는 결장암을 가진 환자를 치료하는 방법:
    환자로부터 입수한 샘플에서 검출된 MGMT 단백질의 수준 또는 효소 활성이, 정상 림프구의 것과 비교하여, 낮거나 중간인 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 및
    (c) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100 mg/m2.
  66. 제65항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  67. 식도암을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 식도암을 가진 환자를 치료하는 방법:
    MGMT 유전자의 메틸화가 환자로부터 입수한 샘플에서 검출되는 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 및
    (iii) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100mg/m2임.
  68. 제67항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  69. 제67항에 있어서, MGMT 유전자가 메틸화-특이적 PCR을 사용하여 검출되는 방법.
  70. 식도암을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 식도암을 가진 환자를 치료하는 방법:
    MGMT 단백질이 환자로 부터 입수한 샘플에서 검출되지 않는 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 및
    (c) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100mg/m2임.
  71. 제70항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  72. 제70항에 있어서, MGMT 단백질이 웨스턴 블롯 면역검정, 면역조직화학 기술, 또는 MGMT 단백질에 대한 효소 검정을 사용하여 검출되는 방법.
  73. 식도암을 가진 환자에게 제1항 또는 제2항에 따른 단위 용량형, 또는 이의 조합물을 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭생으로 투여하는 단계를 포함하여, 식도암을 가진 환자를 치료하는 방법:
    환자로부터 입수한 샘플에서 검출된 MGMT 단백질의 수준 또는 효소 활성이, 정상 림프구의 것과 비교하여, 낮거나 중간인 경우:
    (a) 21일 주기로 14일 동안 1일당 100 mg/m2;
    (b) 14일 주기로 7일 동안 1일당 150 mg/m2; 및
    (c) 28일 주기로 21일 동안 1일당 100 mg/m2임.
  74. 제73항에 있어서, 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
  75. 제1항에 따른 단위 용량형을 포함하는 키트.
  76. 제74항에 있어서, 제2항에 따른 단위 용량형을 추가로 포함하는 키트.
  77. 제2항에 따른 단위 용량형을 포함하는 키트.
  78. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5, 20 또는 100mg의 테모졸로마이드를 포함하는 하나 이상의 단위 용량형을 추가로 포함하는 키트.
  79. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 블리스터 팩(blister pack)인 키트.
  80. 제78항에 있어서, 블리스터 팩인 키트.
  81. 제79항에 있어서, 단위 용량형이 캅셀제인 키트.
  82. 제80항에 있어서, 단위 용량형이 캅셀제인 키트.
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