CN101307078B - 半乳糖基硫脲杂环化合物及其合成方法和在抗肿瘤方面的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一组半乳糖基硫脲杂环化合物及其制备方法和生物活性，此类化合物由下列通式表示。通式中B如说明书中所定义。本发明介绍了以全乙酸酯化的半乳糖，溴水，硫氰酸铅，杂环碱基，氯乙酸乙酯，水合肼为原料，以冰醋酸、三氟乙酸、二甲苯、甲苯、乙苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、吡啶、甲醇、乙醇、异内醇、无水甲醇、无水乙醇为溶剂；以氢化钠、无水碳酸钾、甲醇钠为碱性催化剂，经六步合成半乳糖基硫脲杂环化合物的方法。本发明所述化合物对人类肺癌细胞株和人类肝癌细胞株有不同程度的抑制作用。
Description
技术领域：
本发明涉及一组半乳糖基硫脲杂环化合物；本发明还涉及所说所有化合物的合成方法以及在抗肿瘤方面的应用。
背景技术：
糖类化合物在生物体内作为能量的存储载体早已为人们所熟悉，随着分子生物学和细胞生物学的深入发展，糖的其它生物功能也逐渐被人们所揭示，作为信息分子它在体内许多识别过程中起着重要作用，如细菌和病毒感染生物体、信号传导等[Cleophax，J.；Olesker.A.；Rolland，A.；Gero，S.D.Tetrahedron 1977，33，1303.]，糖类的研究已经成为一个热点领域[(a)Spedaliere，C.J.；Ginter，J.M.；Johnston，M.V.；Mueller，E.G.Am.Chem.Soc.2004，126，12758.(b)Chayajarus，K.；Chambers，D.J.；Chughtai，M.J.；Fairbanks，A.J.Org.Lett.2004，3797.(c)Xu，R.；Hanson.S.R.；Zhang，Z.W.；Yang，Y.Y.；Schultz，P.G.；Wong，C.H.J.Am.Chem.Soc.2004，126，15654.(d)Casas-Solvas，J.M.；Vargas-Berenguel，A.；Capitán-Vallvey，L.F.；Santoyo-Gonzfilez，F.Org.Lett.2004，6(21)，3687.]，糖类化合物几乎参与着生命体内所有生物过程，是一种重要的生物活性物质。实验证明，糖的衍生物也有许多生物活性，如5-氟尿嘧啶葡糖氮苷具有抗肿瘤活性[(a)孙吕俊，戚聿新，李爱霞，张华坤，张建国，中国药物化学杂志，1999，9，245.(b)孙吕俊，王义贵，陈再成，薛鹏，胡为峰，徐贝力，赵越然，王美玲，高等学校化学学报，1994，15，1168.]，1，7-二芳基-3，5-庚二醇的葡糖氧苷有杀死细胞毒素的活性[Akihito，Y.；Yoshihiro，M.；Hiroshi，S.；Yutaka，S.J.Nat.Prod.2002，65，283.]，乙酰苯类葡糖苷具有抗发炎活性[Araceli，S.；Maria，C.R.；Rosa Manriá，G.；Salvador，M.；Josó-Luis，R.J.Nat.Prod.2001，64，1360.]，黄酮类葡糖苷具有抗氧化活性[Hou，L.F.；Zhou，B.；Yang，L.；Liu，Z.L.Org.Bioog.Chem.2004，2，1419.]，灵芝多糖、香菇多糖用于防癌抗癌活性，拜糖平(Acarbose)治疗糖尿病活性等[Service，R.F.Science 2001，291，2340.]。
硫脲衍生物以其广泛的生物活性受到人们的关注[Schroeder，D.C.Chem Rev，1995，181.]。但糖基硫脲衍生物的合成及性质研究却鲜有报道[Goodman，I.A dv CarbohydrChem，1958，13：233.]，而作为生物体内的可适性分子的糖类化合物，可以信号分子糖参与了生命体内几乎所有的生物过程[Ajit Varki.Glycobiology，1993，3(2)，97.]，并且氮苷类化合物本身也表现出众多重要的生理活性[Garg，H.G；Jeanloz，R.W.A dv CarbohydrChem Biochem，1985，43，135.]，另外，糖基片断的引入可以显著地改善酰氨基硫脲类化合物的水溶性。因此，合成在同一分子内既含有糖基又含有酰氨基硫脲的化合物无疑是一项十分有意义的工作。目前，这一领域的研究已得到了开展，如于建新等[于建新，刘方明，李燕萍，程亮，范歆，刘育亭.应用化学，1996，16(4)，41.]合成了1-芳酰基-4-(1’-N-β-D-吡喃型木糖基)氨基硫脲化合物，通式为1，此类化合物中主要结构为糖基氨基硫脲，另外一个分子片断为芳基，鉴于此类结构的化合物所具有的优秀生物活性以及良好的理化性质(水溶性好)，合成新的糖基氨基硫脲衍生物已吸引了广大化学及医药科学家们的极大关注。迄今为止，这类化合物中芳基主要为苯的衍生物，包括苯并类杂环碱基，且开展的工作并不很多，而芳基为天然碱基及其衍生物所组建而成的化合物并未见报道。
为研究糖基氨基硫脲杂环化合物、合成方法、及其抗肿瘤活性，本发明合成了半乳糖基氨基硫脲腺嘌呤、半乳糖基氨基硫脲苯并咪唑、半乳糖基氨基硫脲甲氧基苯甲酰氨苯并咪唑，并进行抗肿瘤活性的研究，以期筛选得到新型糖基氨基硫脲杂环类抗肿瘤化合物。
本发明所提供的半乳糖基氨基硫脲腺嘌呤、半乳糖基氨基硫脲苯并咪唑、半乳糖基氨基硫脲甲氧基苯甲酰氨苯并咪唑，迄今均为未见有相关报道的新化合物。
发明内容：
针对现有技术的不足以及本领域研究和应用的需求，本发明的目的是提供一组半乳糖基硫脲化合物；同时本发明还提供了所述所有化合物的合成方法以及在抗肿瘤方面的应用。
本发明是以半乳糖基硫脲为目标化合物的骨架，参照1-芳酰基-4-(1’-N-β-D-吡喃型木糖基)氨基硫脲化合物结构特点，将其中的芳酰基用杂芳环香酰基代替，经多步反应，设计合成了一类新型的半乳糖基氨基硫脲腺嘌呤、半乳糖基氨基硫脲苯并咪唑、半乳糖基氨基硫脲甲氧基苯甲酰氨苯并咪唑，并研究了它们的抗肿瘤活性。
本发明提供的一组糖基硫脲杂环化合物，其结构如式(I)所示：
其中：
B为腺嘌呤、鸟嘌呤、巯基嘌呤、次黄嘌呤、胞嘧啶、脲嘧啶、胸腺嘧啶、三氮唑、苯并咪唑、苯并三氮唑、苯并吡唑(吲唑)、咪唑、吡唑、吡咯、吲哚、咔唑、吡咯并咪唑、噻吩并咪唑、噻唑并咪唑之一。其中上述杂环碱基基团上可被一个或多个选自下列取代基的基团所取代：(1)羟基；(2)卤原子；(3)腈基；(4)硝基；(5)氨基；(6)C1-C5烷基，C2-C5烯基或C2-C5炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子所取代；(7)C1-C5烷氧基，C2-C5链烯氧基或C2-C5链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子所取代；(8)C1-C5烷硫基，C2-C5链烯硫基或C2-C5链炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子所取代；(9)酰氨基；(10)迭氮基；(11)C1-C5酯基。
本发明是以全乙酸酯化的半乳糖，溴水，硫氰酸铅，杂环碱基，氯乙酸乙酯，水合肼为原料，经六步合成，合成路线如下：
Reaction conditions：i)P，Br2；ii)Pb(SCN)2，(CH3)2C6H4；iii)NaH，ClCH2COOC2H5；
iv)H2NNH2·H2O，MeOH/EtOH；v)Ar，DMF；vi)MeONa/MeOH，pH＝8.0.
其中，B与权利要求1中相同。
第一步：1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖的合成
三口瓶中加入红磷和酸性溶剂，用滴液漏斗加入溴水，混合反应液在10～80℃条件下搅拌0.2～10小时，过滤弃去红磷。加入全乙酰化的半乳糖，同样温度下反应，直到薄层层析检测反应物全乙酰化的半乳糖全部消失。减压除去酸性溶剂，残渣用饱和碳酸钠和三氯甲烷萃取，有机萃取液用饱和食盐水洗涤2～5次，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂得白色固体1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖。
本步骤适用于所有上述1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖的合成。
第二步：2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖基异硫氰酸酯的合成
硫氰酸铅、无水苯系溶剂加入三口瓶中，加热回流后用滴液漏斗加入1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖的二甲苯溶液，反应液回流反应0.5～72小时，过滤弃去剩余的硫氰酸铅，减压除去溶剂，残渣用等比例的甲苯和石油醚混合溶剂重结晶，得白色固体结晶2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖基异硫氰酸酯。
本步骤适用于所有上述2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖基异硫氰酸酯的合成。
第三步：杂芳环基乙酸乙酯的合成
杂芳环碱基和无水碱性惰性溶剂加入三口瓶中，冰水浴冷却后分批加入碱性催化剂，室温搅拌2小时，氯乙酸乙酯在0.5～6小时内用滴液漏斗滴加完毕，反应液温度控制在0～50℃下再反应0.5～72小时，真空蒸馏除去溶剂，残渣倒入水中并搅拌，滤出析出的固体，再用醇溶剂重结晶得淡黄色晶体杂芳环基乙酸乙酯。
本步骤适用于所有上述杂芳环基乙酸乙酯的合成。
第四步：杂芳环基乙酰肼的合成
杂芳环基乙酸乙酯溶解在醇溶剂中，加热反应液直到固体完全溶解，加入水合肼，温度控制在10～90℃下搅拌反应，反应液出现固体后继续搅拌反应0.5～72小时。反应液进行抽滤，所得固体用无水醇溶剂洗涤至中性，真空干燥得白色固体杂芳环基乙酰肼。
本步骤适用于所有上述杂芳环基乙酰肼的合成。
第五步：1-杂芳环酰基-4-(1′-N-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-氨基硫脲的合成
杂芳环基乙酰肼和无水碱性惰性溶剂加入三口瓶，搅拌此悬浮液并加热到140℃，继续反应直到变成均相反应液，反应液慢慢冷却到0～70℃，溶解在无水碱性惰性溶剂中的2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖基异硫氰酸酯形成溶液，用滴液漏斗将其加入反应瓶，温度控制在0～70℃下反应0.5～72小时。真空除去溶剂，棕黄色残渣用无水醇溶剂溶解后用硅胶拌样，溶剂蒸发后研成粉末状后柱层析，收集组分，除去溶剂得淡黄色固体粉末1-杂芳环酰基-4-(1′-N-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)氨基硫脲。
本步骤适用于所有上述1-杂芳环酰基-4-(1′-N-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)氨基硫脲的合成。
第六步：1-杂芳环酰基-4-(1′-N-β-D-半乳糖基)氨基硫脲的合成
1-杂芳环酰基-4-(1′-N-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)氨基硫脲溶解在无水醇溶剂中，用溶解在醇溶剂中的碱性催化剂调整PH在7.5～10.5之间，温度控制在0～70℃下反应0.5～18小时，直到薄层层析检测反应物1-杂芳环酰基-4-(1′-N-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)氨基硫脲完全消失。反应液用阳离子交换树脂处理至中性后有絮状物出现，抽滤，所得固体真空干燥，得白色固体粉末1-杂芳环酰基-4-(1′-N-β-D-半乳糖基)氨基硫脲。
本步骤适用于所有上述1-杂芳环酰基-4-(1′-N-β-D-半乳糖基)氨基硫脲的合成。
其中第一步反应中的酸性溶剂为体积百分比是5％～95％的乙酸或三氟乙酸的水溶液；第二步反应中的苯系溶剂为二甲苯、甲苯或乙苯；第三步反应中的碱性惰性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、吡啶；碱性催化剂为氢化钠、无水碳酸钾、甲醇钠；醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、无水甲醇、无水乙醇；第四步反应中的醇溶剂同第三步；第五步反应中的碱性惰性溶剂、醇溶剂同第四步；第六步反应中的醇溶剂、碱性惰性溶剂、碱性催化剂同第三步。基中上述反应中所有杂芳环基B为腺嘌呤、鸟嘌呤、巯基嘌呤、次黄嘌呤、胞嘧啶、脲嘧啶、胸腺嘧啶、三氮唑、苯并咪唑、苯并三氮唑、苯并吡唑(吲唑)、咪唑、吡唑、吡咯、吲哚、咔唑、吡咯并咪唑、噻吩并咪唑、噻唑并咪唑之一。其中上述杂环碱基基团上可被一个或多个选自下列取代基的基团所取代：(1)羟基；(2)卤原子；(3)腈基；(4)硝基；(5)氨基；(6)C1-C5烷基，C2-C5烯基或C2-C5炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子所取代；(7)C1-C5烷氧基，C2-C5链烯氧基或C2-C5链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子所取代；(8)C1-C5烷硫基，C2-C5链烯硫基或C2-C5链炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子所取代；(9)酰氨基；(10)迭氮基；(11)C1-C5酯基。
在上述半乳糖基硫脲杂环化合物的制备方法中，第一步反应中的酸性溶剂优选为体积百分比是5％～95％的乙酸水溶液；第二步反应中的苯系溶剂优选为二甲苯；第三步反应中的碱性惰性溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺；碱性催化剂优选为氢化钠；醇溶剂优选为甲醇；第四步反应中的醇溶剂优选为甲醇；第五步反应中的碱性惰性溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺；醇溶剂优选为甲醇；第六步反应中的醇溶剂优选为甲醇；碱性惰性溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺；碱性催化剂优选为甲醇钠。基中上述反应中所有杂芳环基B优选为腺嘌呤、鸟嘌呤、巯基嘌呤、次黄嘌呤、胞嘧啶、脲嘧啶、胸腺嘧啶、三氮唑、苯并咪唑、苯并三氮唑、苯并吡唑(吲唑)、咪唑、吡唑、吡咯、吲哚、咔唑、吡咯并咪唑、噻吩并咪唑、噻唑并咪唑之一。其中上述杂环碱基基团上可被一个或多个选自下列取代基的基团所取代：(1)羟基；(2)卤原子；(3)腈基；(4)硝基；(5)氨基；(6)C1-C5烷基，C2-C5烯基或C2-C5炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子所取代；
(7)C1-C5烷氧基，C2-C5链烯氧基或C2-C5链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子所取代；(8)C1-C5烷硫基，C2-C5链烯硫基或C2-C5链炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子所取代；(9)酰氨基；
(10)迭氮基；(11)C1-C5酯基。
本发明还提供了所述半乳糖基硫脲杂环化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
以上所述的一种用抗肿瘤作用的药物，其中化合物通式中碱基B为腺嘌呤、鸟嘌呤、巯基嘌呤、次黄嘌呤、胞嘧啶、脲嘧啶、胸腺嘧啶、三氮唑、苯并咪唑、苯并三氮唑、苯并吡唑(吲唑)、咪唑、吡唑、吡咯、吲哚、咔唑、吡咯并咪唑、噻吩并咪唑、噻唑并咪唑之一。其中上述杂环碱基基团上可被一个或多个选自下列取代基的基团所取代：(1)羟基；(2)卤原子；(3)腈基；(4)硝基；(5)氨基；(6)C1-C5烷基，C2-C5烯基或C2-C5炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子所取代；(7)C1-C5烷氧基，C2-C5链烯氧基或C2-C5链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子所取代；(8)C1-C5烷硫基，C2-C5链烯硫基或C2-C5链炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子所取代；(9)酰氨基；(10)迭氮基；(11)C1-C5酯基。
本发明内容中，可为一种药物组合物，其特点在于包含有效量的式(I)化合物，其用途是作为治疗和预防各种良性或恶性肿瘤。其中所述肿瘤包括肺癌、肝癌、前列癌、白血病、皮肤癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、淋巴癌、大肠癌、鼻咽癌、口腔癌，其中特别是指肺癌和肝癌。
所述药物组合物，含有药物活性成分的至少式(I)化合物本身或其与一种或多种可药用的惰性元素赋形剂或载体的混合物。
下面以本发明所述半乳糖基硫脲杂环化合物在抗肿瘤，尤其是对人类肺癌细胞(PG)和人类肝癌细胞(BEL-7402)等方面的实验来进一步阐述其应用。
采用MTT法，测定本发明化合物在体外对人类肺癌细胞株(PG)和人类肝癌细胞株(BEL-7402)的抑制作用。抗肿瘤活性研究中，人类肺癌细胞株(PG)和人类肝癌细胞株(BEL-7402)为目标细胞，细胞培养基为含有10％BCS的1640培养基，对数生长期细胞用胰酶消化后，调节细胞密度为3～5×103个/孔，接种在96孔培养板中，每孔100μl，放入温度为37℃，CO2含量为0.5％的培养箱中培养24小时。将配制好的不同浓度的样品往96孔培养板中添加50μl/孔，不同稀释浓度的阳性对照药齐多夫定(Zidovudine，AZT)药液为阳性对照，放入温度为37℃，CO2含量为0.5％的培养箱中继续培养48小时。取出96孔培养板，每孔加入20μl的5mg/mL的MTT，继续培养4小时。取出培养板，倒出培养基，每孔加入150μlDMSO，37℃振荡6分钟，490nm处测定各孔的光密度值。计算抑制率：(OD阴性对照-OD样品)/OD阴性对照×100％。
本发明的化合物和药物组合物可用于制备肿瘤的药物。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5％-95％的活性成分。
按照前述所说合成路线和方法，能够稳定、可重复性地制备得到本发明化合物；采用本发明方法制备本发明所述化合物，成本低廉、操作简便；多次体外抗病毒活性试验证明，本发明化合物抗病毒和抗肿瘤活性测试结果重现性良好。
本发明化合物的体外抗肿瘤试验结果表明：所有试验化合物对人类肺癌细胞株(PG)和人类肝癌细胞(BEL-7402)均有抑制作用。
具体实施方式：
以下实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。所有化合物的结构经1H-NMR、13C-NMR所确定。
实施例1：1-腺嘌呤基-乙酰基-4-(1′-N-β-D-半乳糖基)-氨基硫脲(化合物编号为a)的合成
(1)1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖的合成
在250mL三口瓶中加入红磷(4.5g，3.63mmol)和60mL冰醋酸，边搅拌边用滴液漏斗加入溴水(12mL，234.10mmol)，反应混合反应液在室温条件下搅拌半小时，过滤弃去红磷。加入全乙酰化的D-半乳糖(39g，100mmol)，同样温度下反应，直到薄层层析检测反应物全乙酰化的D-半乳糖全部消失。减压除去冰醋酸，残渣用饱和碳酸钠和三氯甲烷萃取三次，有机萃取液用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂得白色固体1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖。
(2)2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖基异硫氰酸酯的合成
硫氰酸铅(9.69g，30mmol)和50mL无水二甲苯加入250mL三口瓶中，加热回流后，用滴液漏斗加入1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖(7.9g，20mmol)的10mL无水二甲苯溶液，反应液回流反应3.5～8.5小时，过滤弃去剩余的硫氰酸铅，减压除去溶剂，残渣用等比例的甲苯和石油醚混合溶剂重结晶，得白色固体结晶2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖基异硫氰酸酯。
(3)腺嘌呤基乙酸乙酯的合成
腺嘌呤(5.0g，37mmol)加入盛有100mL无水N，N-二甲基甲酰胺的250mL三口瓶中，搅拌，冰水浴冷却后分批加入氢化钠NaH(6.1g，0.15mol，60％的油分散液)，反应液室温搅拌2小时，氯乙酸乙酯(150mL，140mmol)在2小时内用滴液漏斗滴加完毕，室温条件下再反应2小时，真空蒸馏除去溶剂，残渣倒入250mL水中并搅拌，滤出析出的固体，再用甲醇重结晶得淡黄色晶体腺嘌呤基乙酸乙酯5.56g，产率为70％。
(4)腺嘌呤基乙酰肼的合成
腺嘌呤基乙酸乙酯(5.0g，23mmol)溶解在盛有30mL甲醇的100mL三口瓶中，加热反应液直到固体完全溶解，加入80％水合肼(2.8mL，48mmol)，室温下搅拌反应，在反应液出现固体后继续搅拌反应8小时。反应液进行抽滤，所得固体用无水乙醇洗涤至中性，真空干燥得白色固体腺嘌呤基乙酰肼3.60g，产率81％。
(5)1-腺嘌呤基-乙酰基-4-(1′-N-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-氨基硫脲的合成
腺嘌呤基乙酰肼(248mg，1.2mmol)加入到盛有15mL的100mL三口瓶中，形成的悬浮液加热到140℃，搅拌反应直到变成均相，反应液慢慢冷却到70℃。2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖异硫氰酸酯(373mg，1mmol)溶解在5mL无水无水N，N-二甲基甲酰胺中，用滴液漏斗分批将其加入反应瓶，反应液冷却至室温搅拌反应8小时。真空除去溶剂，棕黄色残渣用无水甲醇溶解后用硅胶拌样，溶剂蒸发后研成粉末状后柱层析，收集组分，除去溶剂得淡黄色固体粉末1-腺嘌呤基-乙酰基-4-(1′-N-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-氨基硫脲441mg，产率76％。IR(KBr，vmax)：3433(NH)，1749，1643(C＝O)，1369(Me)，1231(gly-H)，1081(C＝S)cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.75(1H，s，NH)，9.75(1H，s，NH)，8.73(1H，s，NH)，8.23(1H，s，adenine ring-H)，8.14(1H，s，adenine ring-H)，7.26(2H s，NH2)，4.04-5.32(7H，m，gly-H，CH2)，4.30(2H s，COCH2)，1.91-2.16(12H，m，CH3CO)；元素分析C22H28N8O10S理论值：C，44.29；H，4.73；N，18.78.测量值：C，44.18；H，4.69；N，18.28.ESI-MS：(MH+)597.6.
(6)1-腺嘌呤基-乙酰基-4-(1′-N-β-D-半乳糖基)-氨基硫脲(a)的合成
1-腺嘌呤基-乙酰基-4-(1′-N-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-氨基硫脲(596mg，1mmol)溶解在15mL无水甲醇中，用甲醇钠的甲醇溶液调整PH为8左右，室温下搅拌直到薄层层析检测反应物1-腺嘌呤基-乙酰基-4-(1′-N-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基-β-D-糖基)-氨基硫脲完全消失。反应液用阳离子交换树脂处理至中性后有絮状物析出，抽滤，所得固体真空干燥，得白色固体粉末1-腺嘌呤基-乙酰基-4-(1′-N-β-D-半乳糖基)-氨基硫脲377mg，产率88％。IR(KBr，vmax)：3325(OH)，1649(C＝O)，1255(gly-H)，1082(C＝S)cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.69(1H，s，NH)，8.26(1H，s，NH)，8.14(1H，s，NH)，8.20(1H，s，adenine ring-H)，8.04(1H，s，adenine ring-H)，7.25(s，2H，NH2)，5.59-3.39(11H，m，gly-H，overlapped with H ofOH)，3.53(2H，m，COCH2)；元素分析C14H20N8O6S理论值：C，39.25；H，4.71；N，26.15.测量值：C，39.02；H，4.69；N，25.99.ESI-MS：(MH+)429.4.
实施例2：1-苯并咪唑基-乙酰基-4-(1′-N-β-D-半乳糖基)-氨基硫脲(化合物编号为b)的合成
(1)1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖的合成
采用实施例1中(1)的方法和条件合成。
(2)2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖基异硫氰酸酯的合成
采用实施例1中(2)的方法和条件合成。
(3)苯并咪唑基乙酸乙酯的合成
采用实施例1中(3)的方法和条件合成，只将腺嘌呤改为苯并咪唑。
(4)苯并咪唑基乙酰肼的合成
采用实施例1中(4)的方法和条件合成，只将腺嘌呤基乙酸乙酯改为苯并咪唑基乙酸乙酯。
(5)1-苯并咪唑基-乙酰基-4-(1′-N-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-氨基硫脲的合成
采用实施例1中(5)的方法和条件合成，只将反应物改为苯并咪唑基乙酰肼，得淡黄色固体499mg，产率86％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.25(1H，bs，NH)，9.84(1H，bs，NH)，8.68(1H，bs，NH)，7.16～8.19(5H，m，benzimidazole ring-H)，3.90～5.88(9H，m，gly-H and COCH2)，1.85～2.01(12H，3s，CH3CO)；元素分析C24H29N5O10S理论值：C，49.74；H，5.04；N，12.08.测量值：C，49.86；H，5.08；N，12.01.ESI-MS：(MH+)580.6.
(6)1-苯并咪唑基-乙酰基-4-(1′-N-β-D-半乳糖基)-氨基硫脲(b)的合成
采用实施例2中(6)的方法和条件合成，只将反应物改为1-苯并咪唑基-乙酰基-4-(1′-N-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-氨基硫脲，得白色固体粉末382mg，产率93％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.37(1H，bs，NH)，9.71(1H，bs，NH)，8.68(1H，bs，NH)，7.20～8.49(5H，m，benzimidazole ring-H)，3.15～5.65(13H，m，gly-H and COCH2，were overlapped with H of H-O)；元素分析C16H21N5O6S理论值：C，46.71；H，5.14；N，17.02.测量值：C，46.67；H，5.08；N，17.10.ESI-MS：(MH+)412.4.
以上述同样类似的方法可以合成得到1-[2-(4-甲氧基)]-苯并咪唑基-乙酰基-4-(1′-N-β-D-半乳糖基)-氨基硫脲(化合物编号为c)等。
实施例3：对人类肺癌细胞株(PG)的抑制活性测定
采用MTT法，以人类肺癌细胞株(PG)为目标细胞，细胞培养基为含有10％BCS的1640培养基，对数生长期细胞用胰酶消化后，调节细胞密度为3～5×103个/孔，接种在96孔培养板中，每孔100μl，放入温度为37℃，CO2含量为0.5％的培养箱中培养24小时。将配制好的不同浓度的样品往96孔培养板中添加50μl/孔，不同稀释浓度的阳性对照药药齐多夫定(Zidovudine，AZT)药液为阳性对照，放入温度为37℃，CO2含量为0.5％的培养箱中继续培养48小时。取出96孔培养板，每孔加入20μl的5mg/mL的MTT，继续培养4小时。取出培养板，倒出培养基，每孔加入150μl DMSO，37℃振荡6分钟，490nm处测定各孔的光密度值。计算抑制率：(OD阴性对照-OD样品)/OD阴性对照×100％，并采用Reed & Muench法计算出药物在细胞培养内半数有效浓度(EC50)
实施例4：对人类肝癌细胞株(BEL-7402)的抑制活性测定
以实施例3类似方法测定所述化合物对人类肝癌细胞株(BEL-7402)的抑制活性。
所述各化合物抑制人类肺癌细胞(PG)和人类膀胱癌细胞(T24)的活性数据如表所示：
表1：半乳糖基硫脲杂环化合物抑制肺癌细胞(PG)和肝癌细胞(BEL-7402)的活性数据
| 化合物 | EC50(μM)a | |
| PGb | BEL-7402c | |
| abczidovudine | 94.582.254.90.58 | ≥200＞10022.84.62 |
a半有效浓度。
b人类肺细胞。
cH人类肝细胞
结果表明：本发明所有试验化合物对人类肺癌细胞(PG)和人类肝癌细胞(BEL-7402)均有不同程度的抑制作用，其中三种化合物对人类肺癌细胞(PG)均有较好的抑制作用，EC50在54.9μM～94.5μM；而化合物c对人类肝癌细胞(BEL-7402)有较强的抑制作用，EC50达到了22.8μM，a和b具有较弱的抑制活性，EC50均大于100μM。
Claims (4)
1.一组半乳糖基硫脲杂环化合物，其结构如下式(I)所示：
其中：
B为腺嘌呤基、鸟嘌呤基、巯基嘌呤基、次黄嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基之一，B可以被一个或多个C1-C5烷基取代。
2.权利要求1所述半乳糖基硫脲杂环化合物的制备方法，其特征在于所述目标化合物经六步合成：
第一步：1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖的合成
三口瓶中加入红磷和酸性溶剂，用滴液漏斗加入溴水，混合反应液在10～80℃条件下搅拌0.2～10小时，过滤弃去红磷，加入全乙酰化的半乳糖，同样温度下反应，直到薄层层析检测反应物全乙酰化的半乳糖全部消失，减压除去酸性溶剂，残渣用饱和碳酸钠和三氯甲烷萃取，有机萃取液用饱和食盐水洗涤2～5次，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂得白色固体1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖；
第二步：2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖基异硫氰酸酯的合成
硫氰酸铅、无水苯系溶剂加入三口瓶中，加热回流后用滴液漏斗加入1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖的二甲苯溶液，反应液回流反应0.5～72小时，过滤弃去剩余的硫氰酸铅，减压除去溶剂，残渣用等比例的甲苯和石油醚混合溶剂重结晶，得白色固体结晶2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖基异硫氰酸酯；
第三步：杂芳环基乙酸乙酯的合成
杂芳环碱基和无水碱性惰性溶剂加入三口瓶中，冰水浴冷却后分批加入碱性催化剂，室温搅拌2小时，氯乙酸乙酯在0.5～6小时内用滴液漏斗滴加完毕，反应液温度控制在0～50℃下再反应0.5～72小时，真空蒸馏除去溶剂，残渣倒入水中并搅拌，滤出析出的固体，再用醇溶剂重结晶得淡黄色晶体杂芳环基乙酸乙酯；
第四步：杂芳环基乙酰肼的合成
杂芳环基乙酸乙酯溶解在醇溶剂中，加热反应液直到固体完全溶解，加入水合肼，温度控制在10～90℃下搅拌反应，反应液出现固体后继续搅拌反应0.5～72小时，反应液进行抽滤，所得固体用无水醇溶剂洗涤至中性，真空干燥得白色固体杂芳环基乙酰肼；
第五步：1-杂芳环酰基-4-(1′-N-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-氨基硫脲的合成
杂芳环基乙酰肼和无水碱性惰性溶剂加入三口瓶，搅拌此悬浮液并加热到140℃，继续反应直到变成均相反应液，反应液慢慢冷却到0～70℃，溶解在无水碱性惰性溶剂中的2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖基异硫氰酸酯形成溶液，用滴液漏斗将其加入反应瓶，温度控制在0～70℃下反应0.5～72小时，真空除去溶剂，棕黄色残渣用无水醇溶剂溶解后用硅胶拌样，溶剂蒸发后研成粉末状后柱层析，收集组分，除去溶剂得淡黄色固体粉末1-杂芳环酰基-4-(1′-N-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)氨基硫脲；
第六步：1-杂芳环酰基-4-(1′-N-β-D-半乳糖基)氨基硫脲的合成
1-杂芳环酰基-4-(1′-N-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)氨基硫脲溶解在无水醇溶剂中，用溶解在醇溶剂中的碱性催化剂调整pH在7.5～10.5之间，温度控制在0～70℃下反应0.5～18小时，直到薄层层析检测反应物1-杂芳环酰基-4-(1′-N-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)氨基硫脲完全消失，反应液用阳离子交换树脂处理至中性后有絮状物出现，抽滤，所得固体真空干燥，得白色固体粉末1-杂芳环酰基-4-(1′-N-β-D-半乳糖基)氨基硫脲。
3.权利要求2所述半乳糖基硫脲杂环化合物的制备方法，其特征在于，第一步反应中的酸性溶剂为体积百分比是5％～95％的乙酸水溶液；第二步反应中的苯系溶剂为二甲苯；第三步反应中的碱性惰性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；碱性催化剂为氢化钠；醇溶剂为甲醇；第四步反应中的醇溶剂为甲醇；第五步反应中的碱性惰性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；醇溶剂为甲醇；第六步反应中的醇溶剂为甲醇；碱性催化剂为甲醇钠。
4.权利要求1中所述半乳糖基硫脲杂环化合物用于制备抗肿瘤药物的应用。
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