CN101229168A - 一种含硒元素免疫激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种提高免疫功能的含硒元素免疫激动剂，特别涉及一种嘌呤类化合物8一位取代的衍生物。本发明的含硒元素免疫激动剂，为式(1)所示的化合物，本发明的含硒元素免疫激动剂，由于硒元素本身的免疫活性，使这些化合物比上述发明中所述相应化合物类似物(代表性化合物9)具有增强的免疫提高活性，用于抗乙型和丙型肝炎，艾滋病，SARS，人流感和禽流感等病毒性疾病，以及各种癌症的治疗和辅助，均应具有很好的疗效。

Description

一种含硒元素免疫激动剂
(一)技术领域
本发明涉及一种提高免疫功能的含硒元素免疫激动剂，可用于抗病毒药物，包括抗乙型和丙型肝炎，爱滋病，SARS，人流感和禽流感等病毒性疾病，也可用于各种癌症的治疗和辅助治疗；特别涉及一种嘌呤类化合物8-位取代的衍生物。
(二)背景技术
Yoshiakt Isobe等人分别在专利(JP 2004137157)和(WO 2005092893)中公开了6-氨基-9-亚甲基芳基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤类化合物的8-位取代的衍生物(6-Amino-9-benzyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-9H-purin-8-substituents)，包括了8-位羟基，8-位巯基，8-位酰氧基和8-位烷氧酰氧基等取代基。但没有包括8-位硒醇基的化合物及其盐，以及它们医药用途。上述专利的代表性化合物9为：
(三)发明内容
本发明提供了一种含硒元素免疫激动剂，由于硒元素本身的免疫活性，使这些化合物具有增强的免疫提高活性。
本发明是通过以下措施来实现的：
本发明的含硒元素免疫激动剂，为式(1)所示的化合物：
Figure A20071001306500051
其中：
X＝O、NH、S或C
Y＝(CH2)n或(CH2)n-O
n＝1，2，3，4，5，6......
R＝OH、SH、NH2、-(CH2)nNH2、醛基、烷基、羧基、烷氧羰基或烷氧基n＝1，2，3，4，5，6......
Ar＝各种芳基或杂原子芳基，比如苯基，吡啶基等。
本发明的含硒元素免疫激动剂，优选为下述结构式的任一种：
Figure A20071001306500052
化合物1的命名：
6-Amino-9-benzyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-9H-purine-8-selenol
化合物2的命名：
4-[6-Amino-2-(2-methoxy-ethoxy)-8-selanyl-purin-9-ylmethyl]-benzaldehyde
化合物3的命名：
6-Amino-9-(4-aminomethyl-benzyl)-2-(2-methoxy-ethoxy)-9H-purine-8-selenol
化合物4的命名：
6-Amino-2-(2-methoxy-ethoxy)-9-pyridin-3-ylmethyl-9H-purine-8-selenol
化合物5的命名：
5-[6-Amino-2-(2-methoxy-ethoxy)-8-selanyl-purin-9-ylmethyl]-pyridine-2-carbaldehyde
化合物6的命名：
6-Amino-9-(6-aminomethyl-pyridin-3-ylmethyl)-2-(2-methoxy-ethoxy)-9H-purine-8-selenol
本发明的含硒元素免疫激动剂，可以是式(1)化合物的可药用盐或溶剂合物或药学上可接受的载体的结合物或组合物。优选为钠盐或盐酸盐。
本发明的含硒元素免疫激动剂，可以是式(1)代表的任何化合物实体制备的各种药用制剂，比如针剂，片剂，溶液剂等。
本发明的含硒元素免疫激动剂，用于制备提高人体或动物免疫能力的药物。
本发明的含硒元素免疫激动剂，是在嘌呤类化合物的8位上由硒醇基取代，制备成一种新的衍生物。由于硒元素本身的免疫活性，使这些化合物比上述专利中所述相应化合物类似物(代表性化合物9)具有增强的免疫提高活性，用于抗乙型和丙型肝炎，爱滋病，SARS，人流感和禽流感等病毒性疾病，以及各种癌症的治疗和辅助，均应具有很好的疗效。
(四)附图说明
图1为本发明化合物1-3和化合物9的生物测试结果，其中纵坐标IFN-a、IL-6、IL-12分别代表α-干扰素、白介素-6、白介素-12。横坐标为各化合物浓度。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作具体的说明。
典型化合物合成举例：
合成例一：
合成路线：
Figure A20071001306500071
将3.78克化合物7和12.3克的硒脲混合溶于150毫升的无水乙醇.加热回流24小时，冷却到10℃静置4小时，过滤，室温干燥得化合物1(3.2克.收率85％).产品熔点283--285℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.38(1H，s)，7.34-7.24(5H，m)，6.44(2H，s)，4.85(2H，s)，4.24(2H，t，J＝4.6Hz)，3.57(2H，t，J＝4.6Hz)，3.20(3H，s)；MS(ESI)m/z 379(MH+)；HRMS calcd forC15H17N5O2Se 378.2910，found 378.2911.
合成例二：
合成路线：
将5毫升的2M浓度的氢化铝锂四氢呋喃溶液冷却到-78℃.将10毫升的1M浓度的N，N′-二甲基乙二胺的无水四氢呋喃溶液冷却下慢慢加入.形成的溶液用于下面反应.
将1.34克的化合物8溶于20毫升的无水四氢呋喃溶液慢慢于0℃下加入上面的混合液中.搅拌1小时后，反应混合物倒入100毫升冰水中，用乙酸乙酯(3X50mL)提取，合并提取液，减压蒸馏，残余物用硅胶柱层析分离(洗脱液：氯仿∶甲醇＝10∶1)得化合物2.(1.01克，收率75％).1H NMR(DMSO-d6)δ11.12(1H，s)，10.38(1H，s)，7.03-7.45(5H，m)，6.43(2H，s)，4.87(2H，s)，4.26(2H，t，J＝4.6Hz)，3.55(2H，t，J＝4.6Hz)，3.24(3H，s)；MS(ESI)m/z 407(MH+)；HRMScalcd for C16H17N5O3Se 406.3011，found 406.3012.
合成例三：
合成路线：
将化合物8(2克)溶于100毫升的无水甲醇中，加入0.5克的活性镍(R-镍)，于室温常压下氢化12小时.过滤，滤液蒸干得固体产品，用少量甲醇洗，抽干得化合物3(1.86克，收率92％).1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(1H，s)，7.63-7.47(5H，m)，6.34(2H，s)，5.56(2H，m)，4.96(2H，s)，4.28(2H，t，J＝4.6Hz)，3.65(2H，t，J＝4.6Hz)，3.44(2H.s)，3.25(3H，s)；MS(ESI)m/z 408(MH+)；HRMS calcd for C16H20N6O2Se 407.3310，found 407.3011。
生物活性测试方法：
方法：ELISA
试剂和条件：
人体外周血单核细胞用重力沉降法离心分离得到。离心机为Ficoll-Hypaque.将分离出的细胞悬浮在RPMI1640媒介中，添加10％的FBS，L-谷氨酸，青霉素/链霉素(RP10，Invitrogen)，植于96井的试板。用本发明中的化合物1-3和化合物9，在浓度0.1——10μM激发细胞，于37℃，5％的CO2环境下，培养24小时。用Luminex仪(Austin，TX)测量α-干扰素和白介素的水平。图1中的所示的结果为平均值。

Claims (6)

1.一种含硒元素免疫激动剂，为式(1)所示的化合物：
Figure A2007100130650002C1
其中：
X＝O、NH、S或C
Y＝(CH2)n或(CH2)n-O
n＝1，2，3，4，5，6......
R＝OH、SH、NH2、-(CH2)nNH2、醛基、烷基、羧基、烷氧羰基或烷氧基n＝1，2，3，4，5，6......
Ar＝芳基或杂原子芳基。
2.根据权利要求1的含硒元素免疫激动剂，代表化合物为下述化学结构式的任一种：
Figure A2007100130650003C1
3.根据权利要求1的含硒元素免疫激动剂，为式(1)化合物的可药用盐或溶剂合物或药学上可接受的载体的结合物或组合物。
4.根据权利要求3的含硒元素免疫激动剂，为式(1)化合物的钠盐或盐酸盐。
5.根据权利要求1的含硒元素免疫激动剂，制成各种药用制剂。
6.一种权利要求1所述的含硒元素免疫激动剂，用于制备提高人体或动物免疫能力的药物。
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Assignor: Jin Guangyi

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Denomination of invention: Immunity excitant containing selenium

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License type: Common License

Open date: 20080730

Record date: 20110907

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