CN101302245A - 黑色素皮质激素受体四肽类激动剂及其制备方法和用途 - Google Patents
黑色素皮质激素受体四肽类激动剂及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101302245A CN101302245A CNA200810096725XA CN200810096725A CN101302245A CN 101302245 A CN101302245 A CN 101302245A CN A200810096725X A CNA200810096725X A CN A200810096725XA CN 200810096725 A CN200810096725 A CN 200810096725A CN 101302245 A CN101302245 A CN 101302245A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tic
- arg
- trp
- tca
- nco
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 title 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 12
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- -1 nitro, carboxy Chemical group 0.000 claims description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 abstract 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 111
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 48
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 35
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 18
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 5
- WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102400000740 Melanocyte-stimulating hormone alpha Human genes 0.000 description 4
- 101710200814 Melanotropin alpha Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001871 ion mobility spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000978431 Homo sapiens Melanocortin receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 102100023726 Melanocortin receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 description 2
- 239000000683 Pro-Opiomelanocortin Substances 0.000 description 2
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 2
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 2
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWHHYOYVRVGJJY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylalanine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N Amide-Phenylacetic acid Natural products NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101000978418 Homo sapiens Melanocortin receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000950 Melanocortin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004378 Melanocortin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100023724 Melanocortin receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- AKRYBBWYDSDZHG-UHFFFAOYSA-N nitrosobis(2-oxopropyl)amine Chemical compound CC(=O)CN(N=O)CC(C)=O AKRYBBWYDSDZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N sodium azide Substances [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及具有MC－Rs受体激动活性的四肽衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们用于制备治疗肥胖及相关疾病以及性功能障碍等的药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及具有MC-Rs激动活性的四肽衍生物，非天然氨基酸的制备方法，含它们的药物组合物及它们用于制备治疗肥胖及相关疾病以及性功能障碍等疾病的药物的用途。
背景技术
随着生活节奏的加快、工作压力的加大，肥胖和性功能障碍都日益凸显出来，严重影响人们的生活质量。其中，肥胖是众所周知的导致动脉硬化、高血压、心脏病以及II型糖尿病等常见疾病的因素之一，而性功能障碍也严重影响到患者的身心健康和家庭幸福。
仅仅是轻微肥胖就会增加患糖尿病、高血压等疾病的几率，然而目前市场上用于治疗肥胖的有效药物只有少数几个，例如西布曲明(Sibutramine)和奥利司他(Orlistat)；治疗性功能障碍的一线药物为西地那非等磷酸二酯酶抑制剂，但此类药物对女性患者无效，而且部分患者报道响应逐渐消失。因此新的治疗肥胖和性功能障碍的药物的研发是必须和当务之急的，具有十分广阔的前景。
α-MSH是一种源于前阿黑皮素(POMC)的线形十三肽。早在20世纪50年代，人们就发现，对狗、猴、猫以及兔子等中枢给予α-MSH后能引起其性兴奋，其作用机理是通过作用于黑皮素受体亚型MC-RS而产生调节性行为效应。研究表明，MC-Rs激动剂在治疗肥胖以及性功能障碍等方面有潜在的应用价值。
α-MSH是一个线状十三肽，C-端含有酰胺结构，N端乙酰化。α-MSH的一级结构如下：
Ac-Ser1-Tyr2-Ser3-Met4-Glu5-His6-Phe7-Arg8-Trp9-Gly10-Lys11-Pro12-V
al13-NH2
后来人们研究发现，α-MSH的最小活性序列为His6-Phe7-Arg8-Trp9。围绕着此核心序列，人们设计合成了一系列此类化合物，包括线性肽和环肽，在治疗肥胖以及性功能障碍方面有一定的效果。其中，PT-141等化合物对男女性功能患者都有较好疗效，甚至对部分西地那非无响应患者也有效，现即将进入三期临床研究阶段；而针对MC-Rs，也有许多用于治疗肥胖的候选药物在研发当中。
本发明的目的是寻找新的MC-RS激动剂。
发明内容
本发明人经研究现已发现，式(I)四肽衍生物：
R-S1-S2-Arg-S4-B 式(I)
或其立体异构体或无生理毒性的盐具有良好的MC-Rs激动活性，因此式(I)四肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性的盐可作为药物用于肥胖及相关疾病以及性功能障碍的治疗。
因此，本发明的第一个方面涉及式(I)四肽衍生物，或其立体异构体或无生理毒性的盐：
R-S1-S2-Arg-S4-B 式(I)
其中，
R为H-、R1C(O)-、R1R2NC(O)-、Boc、Fmoc，
R1和R2各自独立地为H，取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷基，取代或未取代的C2-C6直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷硫基，取代或未取代的C2-C6直链或者支链烯基或者炔基氧基，取代或未取代的C2-C6直链或者支链烯硫基或者炔硫基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，C6-C14芳基、C4-C10杂芳基、C3-C8杂环基；
B为-OH或-NR3R4，其中R3、R4各自独立地为H-、R1-、R1C(O)-、R1R2NC(O)-，其中R1和R2的定义同前；
S1为L或D型的His、Pro或Z，
Z为下列结构I、II(Mob)、III(Tca)、IV、V或VI(Mpca)：
R5为R1、-NR1R2、-NHC(O)NR1R2、-C(O)NR1R2、-NH-C(O)R1，其中R1和R2的定义同前；
S2为D型的Z；
S4为L或D型的Z或Trp；
所述“芳基”为6-14元单环或双环芳香基团，如苯基或萘基，其未被取代或被独立地选自卤素、硝基、羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代或三取代；
“杂芳基”为含有1-5个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10元单环或双环芳香基团，如吡咯基、呋喃基、吡啶基等，其未被取代或被独立地选自卤素、硝基、羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代；
“杂环基”为其环结构中含1-5个、优选1-3个独立地选自N、O和s的杂原子的3-8元非芳香环状基团，如吡喃基、哌啶基等，其未被取代或被独立地选自卤素、硝基、羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代或三取代。
本发明的第二个方面涉及制备本发明化合物的方法，包括将化合物B连接到上述式(I)四肽衍生物，或其立体异构体上的步骤。
本发明的第三个方面涉及含有至少一种上述式(I)四肽衍生物，或其立体异构体或无生理毒性的盐以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的第四个方面涉及本发明化合物用于制备治疗肥胖及相关疾病(如高血压)或性功能障碍的药物的用途。
本发明还涉及本发明化合物用于制备MC-Rs激动剂的用途。
本发明所用术语“式(I)四肽衍生物立体异构体”是指其相应的D-或L-立体构型。
根据本发明的一个实施方式，R为Ac-、-CONH2、-CON(CH3)2或No-。
根据本发明的一个实施方式，B为-NH2或-OH。
根据本发明的一个实施方式，S1为L或D型的His或Tic。
根据本发明的一个实施方式，S2为D-Tic、D-Mob、D-Fpa或者D-Upa。
根据本发明的一个实施方式，S4为L型Trp、Tic或Tca。
本发明优选下面的四肽，或其立体异构体或无生理毒性的盐：
(1)Ac-His-D-Tic-Arg-Trp-NH2(MW：697，ESI-MS：697.2)
(2)Ac-His-D-Tic-Arg-Tic-NH2(MW：670，ESI-MS：670.1)
(3)Ac-His-D-Tic-Arg-Tca-NH2(MW：709，ESI-MS：709.4)
(4)Ac-His-D-Mob-Arg-Trp-NH2(MW：729，ESI-MS：729.4)
(5)Ac-His-D-Mob-Arg-Tic-NH2(MW：702，ESI-MS：702.2)
(6)Ac-His-D-Mob-Arg-Tca-NH2(MW：741，ESI-MS：741.3)
(7)Ac-His-D-Fpa-Arg-Trp-NH2(MW：703，ESI-MS：704.1)
(8)Ac-His-D-Fpa-Arg-Tic-NH2(MW：677，ESI-MS：677.3)
(9)Ac-His-D-Fpa-Arg-Tca-NH2(MW：716，ESI-MS：716.4)
(10)Ac-His-D-Upa-Arg-Trp-NH2(MW：743，ESI-MS：743.2)
(11)Ac-His-D-Upa-Arg-Tic-NH2(MW：716，ESI-MS：716.1)
(12)Ac-His-D-Upa-Arg-Tca-NH2(MW：755，ESI-MS：755.7)
(13)Ac-Tic-D-Tic-Arg-Trp-NH2(MW：719，ES I-MS：719.4)
(14)Ac-Tic-D-Tic-Arg-Tic-NH2(MW：692，ES I-MS：692.4)
(15)Ac-Tic-D-Tic-Arg-Tca-NH2(MW：731，ES I-MS：731.1)
(16)Ac-Tic-D-Mob-Arg-Trp-NH2(MW：751，ESI-MS：751.3)
(17)Ac-Tic-D-Mob-Arg-Tic-NH2(MW：724，ESI-MS：724.0)
(18)Ac-Tic-D-Mob-Arg-Tca-NH2(MW：763，ESI-MS：763.5)
(19)Ac-Tic-D-Fpa-Arg-Trp-NH2(MW：725，ESI-MS：725.4)
(20)Ac-Tic-D-Fpa-Arg-Tic-NH2(MW：698，ESI-MS：698.2)
(21)Ac-Tic-D-Fpa-Arg-Tca-NH2(MW：737，ESI-MS：737.2)
(22)Ac-Tic-D-Upa-Arg-Trp-NH2(MW：766，ESI-MS：766.8)
(23)Ac-Tic-D-Upa-Arg-Tic-NH2(MW：738，ESI-MS：738.0)
(24)Ac-Tic-D-Upa-Arg-Tca-NH2(MW：777，ESI-MS：777.1)
(25)Ac-His-D-Tic-Arg-Trp-OH(MW：698，ESI-MS：698.3)
(26)Ac-His-D-Tic-Arg-Tic-OH(MW：671，ESI-MS：671.4)
(27)Ac-His-D-Tic-Arg-Tca-OH(MW：710，ESI-MS：710.9)
(28)Ac-His-D-Mob-Arg-Trp-OH(MW：730，ESI-MS：730.8)
(29)Ac-His-D-Mob-Arg-Tic-OH(MW：703，ESI-MS：703.1)
(30)Ac-His-D-Mob-Arg-Tca-OH(MW：742，ESI-MS：742.9)
(31)Ac-His-D-Fpa-Arg-Trp-OH(MW：704，ESI-MS：704.1)
(32)Ac-His-D-Fpa-Arg-Tic-OH(MW：678，ESI-MS：678.2)
(33)Ac-His-D-Fpa-Arg-Tca-OH(MW：717，ESI-MS：717.5)
(34)Ac-His-D-Upa-Arg-Trp-OH(MW：744，ESI-MS：744.8)
(35)Ac-His-D-Upa-Arg-Tic-OH(MW：717，ESI-MS：717.1)
(36)Ac-His-D-Upa-Arg-Tca-OH(MW：756，ESI-MS：756.3)
(37)Ac-Tic-D-Tic-Arg-Trp-OH(MW：720，ESI-MS：720.4)
(38)Ac-Tic-D-Tic-Arg-Tic-OH(MW：693，ESI-MS：693.4)
(39)Ac-Tic-D-Tic-Arg-Tca-OH(MW：732，ESI-MS：732.0)
(40)Ac-Tic-D-Mob-Arg-Trp-OH(MW：752，ESI-MS：752.3)
(41)Ac-Tic-D-Mob-Arg-Tic-OH(MW：725，ESI-MS：725.1)
(42)Ac-Tic-D-Mob-Arg-Tca-OH(MW：764，ESI-MS：764.2)
(43)Ac-Tic-D-Fpa-Arg-Trp-OH(MW：726，ESI-MS：726.5)
(44)Ac-Tic-D-Fpa-Arg-Tic-OH(MW：699，ESI-MS：699.1)
(45)Ac-Tic-D-Fpa-Arg-Tca-OH(MW：738，ESI-MS：738.2)
(46)Ac-Tic-D-Upa-Arg-Trp-OH(MW：767，ESI-MS：767.8)
(47)Ac-Tic-D-Upa-Arg-Tic-OH(MW：739，ESI-MS：739.0)
(48)Ac-Tic-D-Upa-Arg-Tca-OH(MW：778，ESI-MS：778.3)
(49)NH2CO-His-D-Tic-Arg-Trp-NH2(MW：698，ESI-MS：698.3)
(50)NH2CO-His-D-Tic-Arg-Tic-NH2(MW：671，ESI-MS：671.4)
(51)NH2CO-His-D-Tic-Arg-Tca-NH2(MW：710，ESI-MS：710.9)
(52)NH2CO-His-D-Mob-Arg-Trp-NH2(MW：730，ESI-MS：730.8)
(53)NH2CO-His-D-Mob-Arg-Tic-NH2(MW：703，ESI-MS：703.1)
(54)NH2CO-His-D-Mob-Arg-Tca-NH2(MW：742，ESI-MS：742.9)
(55)NH2CO-His-D-Fpa-Arg-Trp-NH2(MW：704，ESI-MS：704.1)
(56)NH2CO-His-D-Fpa-Arg-Tic-NH2(MW：678，ESI-MS：678.2)
(57)NH2CO-His-D-Fpa-Arg-Tca-NH2(MW：717，ESI-MS：717.5)
(58)NH2CO-His-D-Upa-Arg-Trp-NH2(MW：744，ESI-MS：744.8)
(59)NH2CO-His-D-Upa-Arg-Tic-NH2(MW：717，ESI-MS：717.1)
(60)NH2CO-His-D-Upa-Arg-Tca-NH2(MW：756，ESI-MS：756.3)
(61)NH2CO-Tic-D-Tic-Arg-Trp-NH2(MW：720，ESI-MS：720.4)
(62)NH2CO-Tic-D-Tic-Arg-Tic-NH2(MW：693，ESI-MS：693.4)
(63)NH2CO-Tic-D-Tic-Arg-Tca-NH2(MW：732，ESI-MS：733.0)
(64)NH2CO-Tic-D-Mob-Arg-Trp-NH2(MW：752，ESI-MS：752.3)
(65)NH2CO-Tic-D-Mob-Arg-Tic-NH2(MW：725，ESI-MS：725.1)
(66)NH2CO-Tic-D-Mob-Arg-Tca-NH2(MW：764，ESI-MS：764.2)
(67)NH2CO-Tic-D-Fpa-Arg-Trp-NH2(MW：726，ESI-MS：726.5)
(68)NH2CO-Tic-D-Fpa-Arg-Tic-NH2(MW：699，ESI-MS：699.1)
(69)NH2CO-Tic-D-Fpa-Arg-Tca-NH2(MW：738，ESI-MS：738.2)
(70)NH2CO-Tic-D-Upa-Arg-Trp-NH2(MW：767，ESI-MS：767.8)
(71)NH2CO-Tic-D-Upa-Arg-Tic-NH2(MW：739，ESI-MS：739.0)
(72)NH2CO-Tic-D-Upa-Arg-Tca-NH2(MW：778，ESI-MS：778.3)
(73)NH2CO-His-D-Tic-Arg-Trp-OH(MW：699，ESI-MS：699.1)
(74)NH2CO-His-D-Tic-Arg-Tic-OH(MW：672，ESI-MS：672.5)
(75)NH2CO-His-D-Tic-Arg-Tca-OH(MW：711，ESI-MS：711.6)
(76)NH2CO-His-D-Mob-Arg-Trp-OH(MW：731，ESI-MS：731.8)
(77)NH2CO-His-D-Mob-Arg-Tic-OH(MW：704，ESI-MS：704.0)
(78)NH2CO-His-D-Mob-Arg-Tca-OH(MW：743，ESI-MS：743.5)
(79)NH2CO-His-D-Fpa-Arg-Trp-OH(MW：705，ESI-MS：705.1)
(80)NH2CO-His-D-Fpa-Arg-Tic-OH(MW：679，ESI-MS：679.2)
(81)NH2CO-His-D-Fpa-Arg-Tca-OH(MW：718，ESI-MS：718.4)
(82)NH2CO-His-D-Upa-Arg-Trp-OH(MW：745，ESI-MS：745.2)
(83)NH2CO-His-D-Upa-Arg-Tic-OH(MW：718，ESI-MS：718.1)
(84)NH2CO-His-D-Upa-Arg-Tca-OH(MW：757，ESI-MS：757.2)
(85)NH2CO-Tic-D-Tic-Arg-Trp-OH(MW：721，ESI-MS：721.4)
(86)NH2CO-Tic-D-Tic-Arg-Tic-OH(MW：694，ESI-MS：694.4)
(87)NH2CO-Tic-D-Tic-Arg-Tca-OH(MW：733，ESI-MS：733.2)
(88)NH2CO-Tic-D-Mob-Arg-Trp-OH(MW：753，ESI-MS：753.3)
(89)NH2CO-Tic-D-Mob-Arg-Tic-OH(MW：726，ESI-MS：726.4)
(90)NH2CO-Tic-D-Mob-Arg-Tca-OH(MW：765，ESI-MS：765.8)
(91)NH2CO-Tic-D-Fpa-Arg-Trp-OH(MW：727，ESI-MS：727.1)
(92)NH2CO-Tic-D-Fpa-Arg-Tic-OH(MW：700，ESI-MS：700.8)
(93)NH2CO-Tic-D-Fpa-Arg-Tca-OH(MW：739，ESI-MS：739.2)
(94)NH2CO-Tic-D-Upa-Arg-Trp-OH(MW：768，ESI-MS：768.2)
(95)NH2CO-Tic-D-Upa-Arg-Tic-OH(MW：740，ESI-MS：740.8)
(96)NH2CO-Tic-D-Upa-Arg-Tca-OH(MW：779，ESI-MS：779.3)
(97)(CH3)2NCO-His-D-Tic-Arg-Trp-NH2(MW：726，ESI-MS：726.6)
(98)(CH3)2NCO-His-D-Tic-Arg-Tic-NH2(MW：699，ESI-MS：699.3)
(99)(CH3)2NCO-His-D-Tic-Arg-Tca-NH2(MW：738，ESI：738.4)
(100)(CH3)2NCO-His-D-Mob-Arg-Trp-NH2(MW：758，ESI-MS：758.7)
(101)(CH3)2NCO-His-D-Mob-Arg-Tic-NH2(MW：731，ESI-MS：731.0)
(102)(CH3)2NCO-His-D-Mob-Arg-Tca-NH2(MW：770，ESI-MS：770.5)
(103)(CH3)2NCO-His-D-Fpa-Arg-Trp-NH2(MW：732，ESI-MS：732.1)
(104)(CH3)2NCO-His-D-Fpa-Arg-Tic-NH2(MW：706，ESI-MS：706.2)
(105)(CH3)2NCO-His-D-Fpa-Arg-Tca-NH2
(106)(CH3)2NCO-His-D-Upa-Arg-Trp-NH2
(107)(CH3)2NCO-His-D-Upa-Arg-Tic-NH2
(108)(CH3)2NCO-His-D-Upa-Arg-Tca-NH2
(109)(CH3)2NCO-Tic-D-Tic-Arg-Trp-NH2
(110)(CH3)2NCO-Tic-D-Tic-Arg-Tic-NH2
(111)(CH3)2NCO-Tic-D-Tic-Arg-Tca-NH2
(112)(CH3)2NCO-Tic-D-Mob-Arg-Trp-NH2
(113)(CH3)2NCO-Tic-D-Mob-Arg-Tic-NH2
(114)(CH3)2NCO-Tic-D-Mob-Arg-Tca-NH2
(115)(CH3)2NCO-Tic-D-Fpa-Arg-Trp-NH2
(116)(CH3)2NCO-Tic-D-Fpa-Arg-Tic-NH2
(117)(CH3)2NCO-Tic-D-Fpa-Arg-Tca-NH2
(118)(CH3)2NCO-Tic-D-Upa-Arg-Trp-NH2
(119)(CH3)2NCO-Tic-D-Upa-Arg-Tic-NH2
(120)(CH3)2NCO-Tic-D-Upa-Arg-Tca-NH2
(121)(CH3)2NCO-His-D-Tic-Arg-Trp-OH
(122)(CH3)2NCO-His-D-Tic-Arg-Tic-OH
(123)(CH3)2NCO-His-D-Tic-Arg-Tca-OH
(124)(CH3)2NCO-His-D-Mob-Arg-Trp-OH
(125)(CH3)2NCO-His-D-Mob-Arg-Tic-OH
(126)(CH3)2NCO-His-D-Mob-Arg-Tca-OH
(127)(CH3)2NCO-His-D-Fpa-Arg-Trp-OH
(128)(CH3)2NCO-His-D-Fpa-Arg-Tic-OH
(129)(CH3)2NCO-His-D-Fpa-Arg-Tca-OH
(130)(CH3)2NCO-His-D-Upa-Arg-Trp-OH
(131)(CH3)2NCO-His-D-Upa-Arg-Tic-OH
(132)(CH3)2NCO-His-D-Upa-Arg-Tca-OH
(133)(CH3)2NCO-Tic-D-Tic-Arg-Trp-OH
(134)(CH3)2NCO-Tic-D-Tic-Arg-Tic-OH
(135)(CH3)2NCO-Tic-D-Tic-Arg-Tca-OH
(136)(CH3)2NCO-Tic-D-Mob-Arg-Trp-OH
(137)(CH3)2NCO-Tic-D-Mob-Arg-Tic-OH
(138)(CH3)2NCO-Tic-D-Mob-Arg-Tca-OH
(139)(CH3)2NCO-Tic-D-Fpa-Arg-Trp-OH
(140)(CH3)2NCO-Tic-D-Fpa-Arg-Tic-OH
(141)(CH3)2NCO-Tic-D-Fpa-Arg-Tca-OH
(142)(CH3)2NCO-Tic-D-Upa-Arg-Trp-OH
(143)(CH3)2NCO-Tic-D-Upa-Arg-Tic-OH
(144)(CH3)2NCO-Tic-D-Upa-Arg-Tca-OH
(145)Ac-D-Tic-D-Upa-Arg-Trp-NH2(MW：766，ESI-MS：766.7)
(146)Ac-D-Tic-D-Upa-Arg-Trp-OH(MW：767，ESI-MS：767.8)
(147)No-Tic-D-Tic-Arg-Trp-NH2(MW：817，ESI-MS：817.8)
(148)Ac-D-Tic-D-Mob-Arg-Trp-NH2(MW：739，ESI-MS：739.7)。
更优选地，本发明化合物选自化合物3，8，9，12，18，19，22，27，30，33，36，43，45，46，51，54，55，58，76，78，79，82，100，103，106，124，127，130，145，147，148。
本发明化合物的制备可以采用固相合成方法，以MBHA树脂或PAM树脂或Wang树脂为载体，Boc-或Fmoc-保护策略，DCC/HOBT或BOP/DIEA为缩合试剂，HCl/二氧六环或哌啶/DMF为脱保护试剂，反应完后将四肽衍生物从树脂上切割下来。
根据本发明，式(I)四肽衍生物，或其立体异构体或无生理毒性的盐在初步的受体结合活性实验以及小鼠减肥实验中具有较好的活性。
本发明所用术语“无生理毒性的盐”是指可保留母体化合物预期生理活性而不会产生任何意料之外毒副作用的盐，例如：盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐等，以及阳离子盐如钾盐，钠盐、锂盐，锌盐，铜盐，钡盐，铋盐，钙盐，三烷基铵盐等。
本发明式(I)四肽衍生物，或其立体异构体或无生理毒性的盐可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制备。
给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的药物制剂包括胶囊剂和片剂等。本发明组合物也可以配制成用于肠胃外或者给药、透皮给药或者经粘膜给药的形式。或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解，本发明化合物可以采用合适的药物释放系统(DDS)以得到更有利的效果。
本发明式(I)四肽衍生物，或其立体异构体的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重，敏感性及个体反应，所用的具体化合物，给药途径，给药次数以及所希望达到的治疗效果等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三、四个剂量形式给药。单个最大剂量一般不超过10mg/Kg体重，例如0.001-10mg/Kg，优选0.01-5mg/Kg，较佳剂量范围为0.5-2mg/Kg体重。但是，在某些情况下，也可能使用10mg/Kg体重以上或者0.001mg/Kg以下的单个剂量。
附图说明
图1为实验小鼠体重变化曲线
具体实施方式
下面的实例及生物活性实验用来进一步说明本发明，但其并不意味着对本发明的任何限制。
在本发明中使用的缩写具有下面的含义：
Ac 乙酰基
Asp 天冬氨酸残基
Arg 精氨酸残基
Boc 叔丁氧羰基
BOP 苯并三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸
Bu 正丁基
DCC 二环己基碳二亚胺
DIEA 二异丙基乙胺
Fmoc 芴甲氧羰基
Fpa 对氟苯丙氨酸残基
HOBt 1羟基苯并三唑
His 组氨酸残基
Lys 赖氨酸残基
MBHA树脂 苯基氨甲基树脂
Mob- 胡椒基丙氨酸残基
Mpca-(2s)-4-(4-甲基苯甲酰胺)-四氢吡咯-2-羧酸残基
Nle 正亮氨酸残基
No 壬酰基
PAM树脂-羟甲基苯乙酰胺甲基树脂
Phe 苯丙氨酸残基
Pro 脯氨酸残基
RP-HPLC 反相高效液相色谱
Tca 2，3，4，9-四氢-1H-吡啶-[3，4-b]吲哚-3-羧酸残基
Tic 1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸残基
Trp 色氨酸残基
Ureido 脲基
Upa 对脲基苯丙氨酸残基
在本发明中，所有氨基酸构型除注明为D-型外，均为L-型。
实施例所用固相合成载体MBHA树脂、PAM树脂以及Wang树脂为天津南开合成责任有限公司产品；DCC、HOBT、BOP、DIEA以及保护的天然氨基酸由上海吉尔生化公司以及成都凯泰新技术有限责任公司产品，保护的非天然氨基酸除说明外均由本实验室合成提供。
实施例1：PhOCO-Tic-OH的合成。
H-Tic-OH(0.89g，5mmol，按照以下参考文献所述方法合成：Theobald，P.，Porter J.，Rivier C.，et al，J.Med.Chem.，1991，34，2395-2402)置于150mL圆底烧瓶中，加入30mL水，9.8mL 10％的碳酸钠水溶液，使之溶解后加入30mL 1，4-二氧六环。冰浴下加入苯氧羰酰氯(0.63mL，5mmol)。反应1小时后旋去1，4-二氧六环，柠檬酸酸化至酸性。乙酸乙酯萃取，酯层依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩酯层，经柱层析得1.12g白色晶体，产率75.7％。TLC检测：氯仿∶甲醇∶醋酸(20∶1∶0.5)，Rf＝0.55。
实施例2：NH2CO-Tic-OH的合成。
PhOCO-Tic(1.02g.3.45mmol)溶于50mL无水甲醇中，冰浴下通NH3。TLC检测。反应完后，旋转蒸发除去甲醇，所得固体用甲醇-乙醚重结晶，得到0.71g白色固体，产率93.5％。TLC检测：氯仿∶甲醇∶醋酸(20∶1∶0.5)，Rf＝0.26。
实施例3：(CH3)2NCO-Tic-OH的合成。
PhOCO-Tic(1.01g.3.45mmol)溶于45mL乙醇中，加入40％二甲胺/乙醇溶液(6.0mL，53mmol)，室温搅拌15小时后旋转蒸发除去溶剂，加入30mL水，1N盐酸酸化至PH＝2，乙酸乙酯萃取，水洗涤两次，酯层以无水硫酸钠干燥。旋转蒸发除去酯层，所得固体用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色晶体0.68g，产率79.8％。TLC检测：氯仿∶甲醇∶醋酸(20∶1∶0.5)，Rf＝0.41。
实施例4：H-Mpca-OH的合成。
在100ml烧瓶中加入10.6g化合物1和50ml DMF、2.17gNaN3，升温至80℃，反应12h，TLC监测反应原料点基本消失，过滤，减压下旋转蒸发除去DMF，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到6g油状液体2，Rf＝0.5(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)产率82％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：4.34(m，1H)，4.18(m，3H)，3.70(dd，1H，J＝6.12Hz)，3.52(m，1H)，2.32(m，1H)，1.41-1.46(2s，9H)，1.28(t，3H，J＝7Hz)。
在100ml烧瓶中加入50ml THF，6g化合物2和150mg10％的Pd/C，氢化6h，TLC显示原料点基本消失，得产物3，Rf＝0.1(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，Rf＝0.5(氯仿∶甲醇＝10∶1)，过滤旋转蒸发除去溶剂直接用于下步反应。
在冰浴下，向3中加入30ml DCM和5ml吡啶，滴加含有对甲苯甲酰氯3.2g(21mmol)的DCM 20ml，反应4h，得产物4，Rf＝0.64(CH3Cl∶CH3OH∶AcOH)＝10∶1∶0.5，1N HCl萃取一次，干燥，旋转蒸发至干，得到粗品7.0g产率89％，乙酸乙酯中重结晶得到白色晶体4.4g，mp：94～95℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.74-7.72(m，2H，Ph)7.26-7.25(m，2H)5.91-4.89(1H，m，CH)，4.39-4.19(m，3H)，3.69-3.61(m，2H，J)，2.54-2.50(m，1H)，2.39(s，3H)，2.09-2.03(m，1H)，1.44(2s，9H)，1.29-1.27(t，3H)。
取3.7g(9.8mmol)4在无水乙醇中加入6N NaOH 1.7ml，皂化至原料点消失，稀盐酸酸化PH＝3，出现大量白色固体，过滤，水洗涤，真空干燥得到3.0g白色固体(5)，产率86％，mp：235℃以上分解。ESI-MS(m/e)：371.2(100％)(M+Na)
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.71-7.69(m，2H，Ph)7.41(s，1H，NH)7.23-7.21(m，2H)4.64-4.89(1H，m，CH)，4.57-4.55(d，1H，CHα)，3.63-3.60(m，2H，)，2.60-2.57(d，1H，CHβ)，2.38(s，3H)，2.35-2.31(m，1H，CH)，2.09-2.03(m，1H)，1.49-1.44(2s，9H)。
实施例5：化合物(3)的合成。
以100mg MBHA树脂(0.096mmol)为固相载体，BOP/DIEA为缩合剂，根据化合物的氨基酸序列，按标准的Boc固相多肽合成方法(参考文献：黄惟德，陈常庆著，多肽合成，科学出版社，1985)操作合成Ac-His-D-Tic-Arg-Tca-MBHA树脂。
将上述肽树脂放入HF切割仪的反应器中，加入1.0mL苯甲醚，装好后将HF切割仪的体系抽成真空，用液氮冷却反应器，转入约10mL液态HF，于0℃反应40分钟。用油泵抽走HF，取下反应器，加入冷冻无水乙醚沉淀出固体，再将混悬液转移至砂芯漏斗中。用少量冷却的无水乙醚洗涤三次，再用10％的乙酸水溶液冲洗至树脂不再相互粘附，收集洗涤液，冷冻干燥后得62.5mg白色干粉，经RP-HPLC纯化得纯品(纯度大于95％)17.3mg，纯肽收率25.4％。ESI-MS：709.4(理论值709.1)。
实施例6：化合物(8)的合成。
以100mg MBHA树脂(0.096mmol)为固相载体，BOP/DIEA为缩合剂，根据化合物的氨基酸序列，按标准的Boc固相多肽合成方法(参考文献同实施例5)操作合成Ac-His-D-Fpa-Arg-Tic-MBHA树脂。
将上述肽树脂放入HF切割仪的反应器中，加入1.0mL苯甲醚，装好后将HF切割仪的体系抽成真空，用液氮冷却反应器，转入约10mL液态HF，于0℃反应40分钟。用油泵抽走HF，取下反应器，加入冷冻无水乙醚沉淀出固体，再将混悬液转移至砂芯漏斗中。用少量冷却的无水乙醚洗涤三次，再用10％的乙酸水溶液冲洗至树脂不再相互粘附，收集洗涤液，冷冻干燥后得58.7mg白色干粉，经RP-HPLC纯化得纯品(纯度大于95％)15.7mg，纯肽收率24.2％。ESI-MS：677.3(理论值677.2)。
实施例7：化合物(9)的合成。
以100mg MBHA树脂(0.096mmol)为固相载体，BOP/DIEA为缩合剂，根据化合物的氨基酸序列，按标准的Boc固相多肽合成方法(参考文献同实施例5)操作合成Ac-His-D-Fpa-Arg-Tca-MBHA树脂。
将上述肽树脂放入HF切割仪的反应器中，加入1.0mL苯甲醚，装好后将HF切割仪的体系抽成真空，用液氮冷却反应器，转入约10mL液态HF，于0℃反应40分钟。用油泵抽走HF，取下反应器，加入冷冻无水乙醚沉淀出固体，再将混悬液转移至砂芯漏斗中。用少量冷却的无水乙醚洗涤三次，再用10％的乙酸水溶液冲洗至树脂不再相互粘附，收集洗涤液，冷冻干燥后得60.2mg白色干粉，经RP-HPLC纯化得纯品(纯度大于95％)16.3mg，纯肽收率23.7％。ESI-MS：716.4(理论值716.3)。
实施例8：化合物(12)的合成。
以100mg MBHA树脂(0.096mmol)为固相载体，BOP/DIEA为缩合剂，根据化合物的氨基酸序列，按标准的Boc固相多肽合成方法(参考文献同实施例5)操作合成Ac-His-D-Upa-Arg-Tca-MBHA树脂。
将上述肽树脂放入HF切割仪的反应器中，加入1.0mL苯甲醚，装好后将HF切割仪的体系抽成真空，用液氮冷却反应器，转入约10mL液态HF，于0℃反应40分钟。用油泵抽走HF，取下反应器，加入冷冻无水乙醚沉淀出固体，再将混悬液转移至砂芯漏斗中。用少量冷却的无水乙醚洗涤三次，再用10％的乙酸水溶液冲洗至树脂不再相互粘附，收集洗涤液，冷冻干燥后得71.3mg白色干粉，经RP-HPLC纯化得纯品(纯度大于95％)20.4mg，纯肽收率28.1％。ESI-MS：755.7(理论值755.3)。
实施例9：化合物(78)的合成。
以100mg Wang树脂(0.065mmol)为固相载体，BOP/DIEA为缩合剂，根据化合物的氨基酸序列，按标准的Fmoc固相多肽合成方法(参考文献同实施例5)操作合成NH2CO-His-D-Mob-Arg-Tca-Wang树脂。
将上述肽树脂放入裂解反应器中，加入1.0mL苯甲醚、1mL间甲酚和8mL三氟乙酸，于0℃反应40分钟。减压旋走三氟乙酸，取下反应器，加入冷冻无水乙醚沉淀出固体，再将混悬液转移至砂芯漏斗中。用少量冷却的无水乙醚洗涤三次，再用10％的乙酸水溶液冲洗至树脂不再相互粘附，收集洗涤液，冷冻干燥后得46.5mg白色干粉，经RP-HPLC纯化得纯品(纯度大于95％)19.2mg，纯肽收率39.8％。ESI-MS：743.5(理论值743.1)。
实施例10：化合物(147)的合成。
以100mg MBHA树脂(0.096mmol)为固相载体，BOP/DIEA为缩合剂，根据化合物的氨基酸序列，按标准的Boc固相多肽合成方法(参考文献同实施例5)操作合成No-Tic-D-Tic-Arg-Trp-MBHA树脂。
将上述肽树脂放入HF切割仪的反应器中，加入1.0mL苯甲醚，装好后将HF切割仪的体系抽成真空，用液氮冷却反应器，转入约10mL液态HF，于0℃反应40分钟。用油泵抽走HF，取下反应器，加入冷冻无水乙醚沉淀出固体，再将混悬液转移至砂芯漏斗中。用少量冷却的无水乙醚洗涤三次，再用20％的乙酸水溶液冲洗至树脂不再相互粘附，收集洗涤液，冷冻干燥后得81.6mg白色干粉，经RP-HPLC纯化得纯品(纯度大于95％)18.2mg，纯肽收率23.2％。ESI-MS：817.8(理论值817.5)。
实施例11：受体结合活性评价。
实验方法：cAMP释放实验(I125-cAMP放射免疫分析试剂盒)，复管实验。
细胞株：瞬时表达MC3R/MC4R的HEK293细胞。
实验原理：I125-cAMP与cAMP抗血清结合可产生抗原抗体复合物，经离心去除游离未结合的I125-cAMP后，用γ-射线计数仪可测定沉淀中的同位素计数(B0)。药物作用下细胞释放的cAMP可与I125-cAMP共同竞争与cAMP抗血清的结合，由此使I125-cAMP与cAMP抗血清的结合物减少，因此使同位素计数降低(B)。
计算指标：结合抑制百分率＝1-B/B0×100％
结合抑制百分率越高表示药物作用下cAMP释放越多，对给定受体而言也即激动活性越强。
药物筛选：选择20nM和100nM两个浓度，每个受试样品重复3次。结果见表1及表2。
表1化合物MC3R结合活性评价结果
表2化合物MC4R结合活性评价结果
实施例12：小鼠减肥模型评价
根据放射配体结合实验及cAMP释放实验结果，对筛选出来的化合物(化合物46和145)进行动物药效学实验。选用同性别昆明种小鼠，体重30克左右，分成若干组，每组6只小鼠。于第2天开始经脑室分别注射5uL浓度为1ug/uL的不同化合物，对照组注射5uL生理盐水，连续给药10天，每天观察记录体重变化，对比给药前后体重的变化，并与对照组进行对比。结果见下表3(注：表中数据为6只动物体重均值)以及图1。
表3小鼠给药后体重变化
Claims (10)
1、式(I)化合物，或其立体异构体或无生理毒性的盐，
R-S1-S2-Arg-S4-B 式(I)
其中，
R为H-、R1C(O)-、R1R2NC(O)-、Boc、Fmoc，
R1和R2各自独立地为H，取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷基，取代或未取代的C2-C6直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C1-C6直链或者支链烷硫基，取代或未取代的C2-C6直链或者支链烯基或者炔基氧基，取代或未取代的C2-C6直链或者支链烯硫基或者炔硫基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，C6-C14芳基、C4-C10杂芳基、C3-C8杂环基；
B为-OH或-NR3R4，其中R3、R4各自独立地为H-、R1-、R1C(O)-、R1R2NC(O)-，其中R1和R2的定义同前；
S1为L或D型的His、Pro或Z，
Z为下列结构I、II(Mob)、III(Tca)、IV、V或VI(Mpca)：
R5为R1、-NR1R2、-NHC(O)NR1R2、-C(O)NR1R2、-NH-C(O)R1，其中R1和R2的定义同前；
S2为D型的Z；
S4为L或D型的Z或Trp；
所述“芳基”为6-14元单环或双环芳香基团，如苯基或萘基，其未被取代或被独立地选自卤素、硝基、羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代或三取代；
“杂芳基”为含有1-5个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10元单环或双环芳香基团，如吡咯基、呋喃基、吡啶基等，其未被取代或被独立地选自卤素、硝基、羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代；
“杂环基”为其环结构中含1-5个、优选1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的3-8元非芳香环状基团，如吡喃基、哌啶基等，其未被取代或被独立地选自卤素、硝基、羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代或三取代。
2、根据权利要求1的化合物，其中R为AC-、-CONH2、-CON(CH3)2、No-。
3、根据权利要求1的化合物，其中B为-NH2或-OH。
4、根据权利要求1的化合物，其中S1为L或D型的His或Tic。
5、根据权利要求1的化合物，其中S2为D-Tic、D-Mob、D-Fpa或者D-Upa。
6、根据权利要求1的化合物，其中S4为L型Trp、Tic或Tca。
7、根据权利要求1的化合物，其选自以下四肽衍生物，或其立体异构体或无生理毒性的盐：
(1)Ac-His-D-Tic-Arg-Trp-NH2
(2)Ac-His-D-Tic-Arg-Tic-NH2
(3)Ac-His-D-Tic-Arg-Tca-NH2
(4)Ac-His-D-Mob-Arg-Trp-NH2
(5)Ac-His-D-Mob-Arg-Tic-NH2
(6)Ac-His-D-Mob-Arg-Tca-NH2
(7)Ac-His-D-Fpa-Arg-Trp-NH2
(8)Ac-His-D-Fpa-Arg-Tic-NH2
(9)Ac-His-D-Fpa-Arg-Tca-NH2
(10)Ac-His-D-Upa-Arg-Trp-NH2
(11)Ac-His-D-Upa-Arg-Tic-NH2
(12)Ac-His-D-Upa-Arg-Tca-NH2
(13)Ac-Tic-D-Tic-Arg-Trp-NH2
(14)Ac-Tic-D-Tic-Arg-Tic-NH2
(15)Ac-Tic-D-Tic-Arg-Tca-NH2
(16)Ac-Tic-D-Mob-Arg-Trp-NH2
(17)Ac-Tic-D-Mob-Arg-Tic-NH2
(18)Ac-Tic-D-Mob-Arg-Tca-NH2
(19)Ac-Tic-D-Fpa-Arg-Trp-NH2
(20)Ac-Tic-D-Fpa-Arg-Tic-NH2
(21)Ac-Tic-D-Fpa-Arg-Tca-NH2
(22)Ac-Tic-D-Upa-Arg-Trp-NH2
(23)Ac-Tic-D-Upa-Arg-Tic-NH2
(24)Ac-Tic-D-Upa-Arg-Tca-NH2
(25)Ac-His-D-Tic-Arg-Trp-OH
(26)Ac-His-D-Tic-Arg-Tic-OH
(27)Ac-His-D-Tic-Arg-Tca-OH
(28)Ac-His-D-Mob-Arg-Trp-OH
(29)Ac-His-D-Mob-Arg-Tic-OH
(30)Ac-His-D-Mob-Arg-Tca-OH
(31)Ac-His-D-Fpa-Arg-Trp-OH
(32)Ac-His-D-Fpa-Arg-Tic-OH
(33)Ac-His-D-Fpa-Arg-Tca-OH
(34)Ac-His-D-Upa-Arg-Trp-OH
(35)Ac-His-D-Upa-Arg-Tic-OH
(36)Ac-His-D-Upa-Arg-Tca-OH
(37)Ac-Tic-D-Tic-Arg-Trp-OH
(38)Ac-Tic-D-Tic-Arg-Tic-OH
(39)Ac-Tic-D-Tic-Arg-Tca-OH
(40)Ac-Tic-D-Mob-Arg-Trp-OH
(41)Ac-Tic-D-Mob-Arg-Tic-OH
(42)Ac-Tic-D-Mob-Arg-Tca-OH
(43)Ac-Tic-D-Fpa-Arg-Trp-OH
(44)Ac-Tic-D-Fpa-Arg-Tic-OH
(45)Ac-Tic-D-Fpa-Arg-Tca-OH
(46)Ac-Tic-D-Upa-Arg-Trp-OH
(47)Ac-Tic-D-Upa-Arg-Tic-OH
(48)Ac-Tic-D-Upa-Arg-Tca-OH
(49)NH2CO-His-D-Tic-Arg-Trp-NH2
(50)NH2CO-His-D-Tic-Arg-Tic-NH2
(51)NH2CO-His-D-Tic-Arg-Tca-NH2
(52)NH2CO-His-D-Mob-Arg-Trp-NH2
(53)NH2CO-His-D-Mob-Arg-Tic-NH2
(54)NH2CO-His-D-Mob-Arg-Tca-NH2
(55)NH2CO-His-D-Fpa-Arg-Trp-NH2
(56)NH2CO-His-D-Fpa-Arg-Tic-NH2
(57)NH2CO-His-D-Fpa-Arg-Tca-NH2
(58)NH2CO-His-D-Upa-Arg-Trp-NH2
(59)NH2CO-His-D-Upa-Arg-Tic-NH2
(60)NH2CO-His-D-Upa-Arg-Tca-NH2
(61)NH2CO-Tic-D-Tic-Arg-Trp-NH2
(62)NH2CO-Tic-D-Tic-Arg-Tic-NH2
(63)NH2CO-Tic-D-Tic-Arg-Tca-NH2
(64)NH2CO-Tic-D-Mob-Arg-Trp-NH2
(65)NH2CO-Tic-D-Mob-Arg-Tic-NH2
(66)NH2CO-Tic-D-Mob-Arg-Tca-NH2
(67)NH2CO-Tic-D-Fpa-Arg-Trp-NH2
(68)NH2CO-Tic-D-Fpa-Arg-Tic-NH2
(69)NH2CO-Tic-D-Fpa-Arg-Tca-NH2
(70)NH2CO-Tic-D-Upa-Arg-Trp-NH2
(71)NH2CO-Tic-D-Upa-Arg-Tic-NH2
(72)NH2CO-Tic-D-Upa-Arg-Tca-NH2
(73)NH2CO-His-D-Tic-Arg-Trp-OH
(74)NH2CO-His-D-Tic-Arg-Tic-OH
(75)NH2CO-His-D-Tic-Arg-Tca-OH
(76)NH2CO-His-D-Mob-Arg-Trp-OH
(77)NH2CO-His-D-Mob-Arg-Tic-OH
(78)NH2CO-His-D-Mob-Arg-Tca-OH
(79)NH2CO-His-D-Fpa-Arg-Trp-OH
(80)NH2CO-His-D-Fpa-Arg-Tic-OH
(81)NH2CO-His-D-Fpa-Arg-Tca-OH
(82)NH2CO-His-D-Upa-Arg-Trp-OH
(83)NH2CO-His-D-Upa-Arg-Tic-OH
(84)NH2CO-His-D-Upa-Arg-Tca-OH
(85)NH2CO-Tic-D-Tic-Arg-Trp-OH
(86)NH2CO-Tic-D-Tic-Arg-Tic-OH
(87)NH2CO-Tic-D-Tic-Arg-Tca-OH
(88)NH2CO-Tic-D-Mob-Arg-Trp-OH
(89)NH2CO-Tic-D-Mob-Arg-Tic-OH
(90)NH2CO-Tic-D-Mob-Arg-Tca-OH
(91)NH2CO-Tic-D-Fpa-Arg-Trp-OH
(92)NH2CO-Tic-D-Fpa-Arg-Tic-OH
(93)NH2CO-Tic-D-Fpa-Arg-Tca-OH
(94)NH2CO-Tic-D-Upa-Arg-Trp-OH
(95)NH2CO-Tic-D-Upa-Arg-Tic-OH
(96)NH2CO-Tic-D-Upa-Arg-Tca-OH
(97)(CH3)2NCO-His-D-Tic-Arg-Trp-NH2
(98)(CH3)2NCO-His-D-Tic-Arg-Tic-NH2
(99)(CH3)2NCO-His-D-Tic-Arg-Tca-NH2
(100)(CH3)2NCO-His-D-Mob-Arg-Trp-NH2
(101)(CH3)2NCO-His-D-Mob-Arg-Tic-NH2
(102)(CH3)2NCO-His-D-Mob-Arg-Tca-NH2
(103)(CH3)2NCO-His-D-Fpa-Arg-Trp-NH2
(104)(CH3)2NCO-His-D-Fpa-Arg-Tic-NH2
(105)(CH3)2NCO-His-D-Fpa-Arg-Tca-NH2
(106)(CH3)2NCO-His-D-Upa-Arg-Trp-NH2
(107)(CH3)2NCO-His-D-Upa-Arg-Tic-NH2
(108)(CH3)2NCO-His-D-Upa-Arg-Tca-NH2
(109)(CH3)2NCO-Tic-D-Tic-Arg-Trp-NH2
(110)(CH3)2NCO-Tic-D-Tic-Arg-Tic-NH2
(111)(CH3)2NCO-Tic-D-Tic-Arg-Tca-NH2
(112)(CH3)2NCO-Tic-D-Mob-Arg-Trp-NH2
(113)(CH3)2NCO-Tic-D-Mob-Arg-Tic-NH2
(114)(CH3)2NCO-Tic-D-Mob-Arg-Tca-NH2
(115)(CH3)2NCO-Tic-D-Fpa-Arg-Trp-NH2
(116)(CH3)2NCO-Tic-D-Fpa-Arg-Tic-NH2
(117)(CH3)2NCO-Tic-D-Fpa-Arg-Tca-NH2
(118)(CH3)2NCO-Tic-D-Upa-Arg-Trp-NH2
(119)(CH3)2NCO-Tic-D-Upa-Arg-Tic-NH2
(120)(CH3)2NCO-Tic-D-Upa-Arg-Tca-NH2
(121)(CH3)2NCO-His-D-Tic-Arg-Trp-OH
(122)(CH3)2NCO-His-D-Tic-Arg-Tic-OH
(123)(CH3)2NCO-His-D-Tic-Arg-Tca-OH
(124)(CH3)2NCO-His-D-Mob-Arg-Trp-OH
(125)(CH3)2NCO-His-D-Mob-Arg-Tic-OH
(126)(CH3)2NCO-His-D-Mob-Arg-Tca-OH
(127)(CH3)2NCO-His-D-Fpa-Arg-Trp-OH
(128)(CH3)2NCO-His-D-Fpa-Arg-Tic-OH
(129)(CH3)2NCO-His-D-Fpa-Arg-Tca-OH
(130)(CH3)2NCO-His-D-Upa-Arg-Trp-OH
(131)(CH3)2NCO-His-D-Upa-Arg-Tic-OH
(132)(CH3)2NCO-His-D-Upa-Arg-Tca-OH
(133)(CH3)2NCO-Tic-D-Tic-Arg-Trp-OH
(134)(CH3)2NCO-Tic-D-Tic-Arg-Tic-OH
(135)(CH3)2NCO-Tic-D-Tic-Arg-Tca-OH
(136)(CH3)2NCO-Tic-D-Mob-Arg-Trp-OH
(137)(CH3)2NCO-Tic-D-Mob-Arg-Tic-OH
(138)(CH3)2NCO-Tic-D-Mob-Arg-Tca-OH
(139)(CH3)2NCO-Tic-D-Fpa-Arg-Trp-OH
(140)(CH3)2NCO-Tic-D-Fpa-Arg-Tic-OH
(141)(CH3)2NCO-Tic-D-Fpa-Arg-Tca-OH
(142)(CH3)2NCO-Tic-D-Upa-Arg-Trp-OH
(143)(CH3)2NCO-Tic-D-Upa-Arg-Tic-OH
(144)(CH3)2NCO-Tic-D-Upa-Arg-Tca-OH
(145)Ac-D-Tic-D-Upa-Arg-Trp-NH2
(146)Ac-D-Tic-D-Upa-Arg-Trp-OH
(147)No-Tic-D-Tic-Arg-Trp-NH2
(148)Ac-D-Tic-D-Mob-Arg-Trp-NH2。
8、药物组合物，其含有至少一种权利要求1-7任一项的化合物以及可药用载体或赋形剂。
9、权利要求1-7任一项的化合物用于制备治疗肥胖及相关疾病(如高血压)或性功能障碍的药物的用途。
10、权利要求1-7任一项的化合物用于制备MC-Rs激动剂的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200810096725XA CN101302245B (zh) | 2007-05-09 | 2008-05-09 | 黑色素皮质激素受体四肽类激动剂及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200710107189.4 | 2007-05-09 | ||
| CN200710107189 | 2007-05-09 | ||
| CN200810096725XA CN101302245B (zh) | 2007-05-09 | 2008-05-09 | 黑色素皮质激素受体四肽类激动剂及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101302245A true CN101302245A (zh) | 2008-11-12 |
| CN101302245B CN101302245B (zh) | 2011-11-16 |
Family
ID=40112359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200810096725XA Expired - Fee Related CN101302245B (zh) | 2007-05-09 | 2008-05-09 | 黑色素皮质激素受体四肽类激动剂及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101302245B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009151708A2 (en) * | 2008-05-27 | 2009-12-17 | Genzyme Corporation | Peptide analogs of alpha-melanocyte stimulating hormone |
| JP2015503594A (ja) * | 2012-01-09 | 2015-02-02 | エックス−アールエックス，インコーポレーテッド | キナーゼ阻害活性を有するトリプトリン誘導体及びその使用 |
-
2008
- 2008-05-09 CN CN200810096725XA patent/CN101302245B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009151708A2 (en) * | 2008-05-27 | 2009-12-17 | Genzyme Corporation | Peptide analogs of alpha-melanocyte stimulating hormone |
| WO2009151708A3 (en) * | 2008-05-27 | 2010-11-18 | Genzyme Corporation | Peptide analogs of alpha-melanocyte stimulating hormone |
| US8440793B2 (en) | 2008-05-27 | 2013-05-14 | Genzyme Corporation | Peptide analogs of alpha-melanocyte stimulating hormone |
| US9115174B2 (en) | 2008-05-27 | 2015-08-25 | Genzyme Corporation | Peptide analogs of alpha-melanocyte stimulating hormone |
| US9738698B2 (en) | 2008-05-27 | 2017-08-22 | Genzyme Corporation | Peptide analogs of alpha-melanocyte stimulating hormone |
| US10385108B2 (en) | 2008-05-27 | 2019-08-20 | Genzyme Corporation | Peptide analogs of alpha-melanocyte stimulating hormone |
| JP2015503594A (ja) * | 2012-01-09 | 2015-02-02 | エックス−アールエックス，インコーポレーテッド | キナーゼ阻害活性を有するトリプトリン誘導体及びその使用 |
| JP2018058863A (ja) * | 2012-01-09 | 2018-04-12 | エックス−アールエックス，インコーポレーテッド | キナーゼ阻害活性を有するトリプトリン誘導体及びその使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101302245B (zh) | 2011-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1165613B1 (en) | Melanocortin receptor ligands | |
| FI56676C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya amidderivat av nonapeptid som befraemjar loesgoerandet av aeggceller | |
| JPH06263797A (ja) | 生物活性環化ポリペプチド | |
| HU224350B1 (hu) | Gyógyhatású peptidszármazékok | |
| JP2000501382A (ja) | 新規アミノ酸誘導体、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物 | |
| JPH07503485A (ja) | オピオイドペプチド | |
| CN103180338A (zh) | 糖依赖性胰岛素释放肽类似物 | |
| CN104822702A (zh) | α-MSH和γ-MSH类似物 | |
| JPS6340199B2 (zh) | ||
| EP1257576B1 (en) | Vasoactive intestinal peptide analogs | |
| WO2023214576A1 (ja) | Ｈｒａｓおよびｎｒａｓに対して選択的なｋｒａｓ阻害作用を有する環状化合物 | |
| US5811400A (en) | Peptide derivatives with δ opioid receptor antagonist or mixed μ agδ antagonist effects | |
| RU2362579C1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе пептида, обладающего противоопухолевым действием | |
| CN101302246B (zh) | 黑色素皮质激素受体七肽类激动剂及其制备方法和用途 | |
| EP1422240A2 (en) | Analogs of nociceptin | |
| KR940007743B1 (ko) | 스퍼구알린(Spergualin) 관련 유도체 | |
| CN101302245B (zh) | 黑色素皮质激素受体四肽类激动剂及其制备方法和用途 | |
| CN102276698B (zh) | 一种mc4-r环肽类激动剂及其用途 | |
| CN102174084B (zh) | 胸腺素α1活性片段环肽类似物及其聚乙二醇化衍生物 | |
| WO2022188628A1 (zh) | 一类阿片/神经肽ff受体多靶点环肽分子及其制备和应用 | |
| EP0755942B1 (en) | N-amidino dermorphin derivative | |
| CA2405724C (en) | Substance p analogs for the treatment of cancer | |
| US6596692B1 (en) | Substance P analogs for the treatment of cancer | |
| Dahiya et al. | Synthesis and anthelmintic potential of a novel series of 2-mercaptobenzimidazolopeptides | |
| US10167326B2 (en) | Alpha-fetoprotein “ring and tail” peptides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111116 Termination date: 20150509 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |