CN101300024A - 对于与免疫刺激性治疗抗体治疗有关的小肠结肠炎的TNF-α阻断剂治疗 - Google Patents

对于与免疫刺激性治疗抗体治疗有关的小肠结肠炎的TNF-α阻断剂治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN101300024A
CN101300024A CNA2006800405139A CN200680040513A CN101300024A CN 101300024 A CN101300024 A CN 101300024A CN A2006800405139 A CNA2006800405139 A CN A2006800405139A CN 200680040513 A CN200680040513 A CN 200680040513A CN 101300024 A CN101300024 A CN 101300024A
Authority
CN
China
Prior art keywords
antibody
treatment
tnf
enterocolitis
ctla
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800405139A
Other languages
English (en)
Inventor
S·菲施科夫
I·洛伊
M·耶林
J·C-Y·扬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
US Department of Health and Human Services
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
US Department of Health and Human Services
Medarex LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by US Department of Health and Human Services, Medarex LLC filed Critical US Department of Health and Human Services
Publication of CN101300024A publication Critical patent/CN101300024A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies

Abstract

本发明提供治疗与免疫治疗有关的不良事件的方法。更具体而言，本发明提供治疗与抗－CTLA－4抗体免疫治疗有关的小肠结肠炎的方法。

Description

对于与免疫刺激性治疗抗体治疗有关的小肠结肠炎的TNF-α阻断剂治疗
相关申请
本申请要求于2005年11月8日申请的美国临时申请序列号60/734,963的优先权，该美国临时申请的内容在此引入作为参考。
发明领域
本发明涉及治疗由免疫治疗引起的不良事件的领域。更具体而言，本发明涉及治疗与抗-CTLA-4抗体免疫治疗有关的小肠结肠炎的方法。
发明背景
与免疫相关的不良事件是免疫刺激性抗体治疗的常见后果。这些与免疫相关的不良事件可能是严重的，甚至是危及生命的，包括自身免疫应答，如腹泻、小肠结肠炎、皮炎、垂体炎、全垂体功能减退、疹、瘙痒和白癜风(参见，例如，美国专利公开No.2004/0241169 A1)。
抗-CTLA-4抗体是已知的免疫刺激剂(参见，例如，PCT公开Nos.WO 01/14424和WO 00/37504，它们描述了人序列抗人CTLA-4抗体)。非人CTLA-4抗体已经在各种研究中使用。美国专利No.5,855,887公开了一种通过将T细胞与CTLA-4阻断剂组合来增强哺乳动物T细胞对抗原刺激的应答的方法。美国专利No.5,811,097公开了一种通过施用CTLA-4阻断剂来减缓非T细胞肿瘤生长的方法。美国专利申请Nos.09/644,668和09/948,939公开了人CTLA-4抗体。这些专利和申请均在此引用作为参考。
使用免疫刺激剂如抗-CTLA-4抗体的治疗与特定不良事件有关，这些事件可能是由免疫系统介导的。例如，与MDX-010(参见PCT公开No.WO 01/1424)治疗有关的不良事件可能具有免疫病因，并且可能是MDX-010的内在生物学活性的后果。这些不良事件可能是由于对某些自身抗原的耐受性丧失或者对外来抗原(例如肠细菌)的反应加剧而引起的。尽管皮肤不良事件是最常见的，但是在临床上最有意义的MDX-010治疗后的免疫相关不良事件是继发于小肠结肠炎的腹泻。MDX-010治疗后发现的小肠结肠炎在肉眼观察(例如通过内窥镜检查)和组织学上类似于炎性肠病。溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的肉眼和显微镜特征是众所周知的。参见，例如，Harrison′s Principles of InternalMedicine(15th ed.2001)pp.1681-1685。在大多数情况下，包括静脉补水和高剂量肠胃外类固醇在内的对症治疗能够消退这种与免疫相关的小肠结肠炎。然而，在某些情况下，与免疫刺激性治疗抗体诱发的小肠结肠炎有关的小肠结肠炎用类固醇难以治疗。
令人关注的是，在一项研究中，几乎45％的发生自身免疫样不良事件的患者也发生了临床应答，包括垂体机能减退患者，他们表现持久的完全应答。这些不良事件可能反映了对某些自身抗原的耐受性的丧失，或者对肠或皮肤中存在的细菌抗原的高应答，因此是与机理有关的，并且可能与MDX-010的临床抗肿瘤活性直接相关。
因此，期望提供有效治疗可能伴随着免疫刺激性治疗抗体(例如抗-CTLA-4抗体)治疗疾病或病症而发生的不良事件的方法。特别是，需要治疗免疫刺激性治疗抗体治疗后与免疫相关的小肠结肠炎，而不干扰所期望的免疫增强(例如抗肿瘤免疫)。
发明概述
本发明有利地提供一种通过给患者施用有效量的TNF-α阻断剂而治疗患者的由免疫刺激性治疗抗体诱发的小肠结肠炎的方法。在本发明的一个实施方案中，由免疫刺激性治疗抗体诱发的小肠结肠炎用类固醇难以治疗。在另外一个实施方案中，所述免疫刺激性治疗抗体是抗-CTLA-4抗体。
本发明的方法和组合物提供对免疫刺激性治疗抗体诱发的小肠结肠炎的治疗，这又允许大量的患者能够进行完全的免疫治疗。
在本发明的一个方面，代替全身类固醇，而用TNF-α阻断剂对免疫刺激性治疗抗体诱发的小肠结肠炎患者进行一线治疗，可以避免任何由于类固醇的免疫抑制效应而引起的对抗体抗肿瘤效果的不利影响。
在本发明的另外一个方面，用TNF-α阻断剂对免疫刺激性治疗抗体诱发的类固醇难治性小肠结肠炎的二线治疗可以避免主要的发病(例如大手术)或者甚至死亡。
因此，本发明在一个实施方案中涉及一种治疗患者的由免疫刺激性治疗抗体诱发的小肠结肠炎的方法，该方法包括施用有效量的TNF-α阻断剂。
本发明进一步提供TNF-α阻断剂在制备例如按照上述方法治疗由免疫刺激性治疗抗体诱发的小肠结肠炎的药物中的用途。
本发明的一个具体优点起因于对用免疫刺激性治疗抗体引起的患者胃肠道炎症的治疗方法。在有些情况中，施用治疗抗体可以导致胃肠道炎症，导致腹泻。本发明的方法包括为了治疗患者中由免疫刺激性治疗抗体诱发的小肠结肠炎而给该患者施用有效量的TNF-α阻断剂，以及这种TNF-α阻断剂在制备治疗这种小肠结肠炎的药物中的用途。
在上述方法的一个方案中，抗体是抗-CTLA-4抗体，特别是能够与人CTLA-4结合的人序列抗体。在此处所述的具体实施例中，抗-CTLA-4抗体是抗体10D1(MDX-010)。
本发明的所有方面均涉及免疫刺激性抗体、特别是抗-CTLA-4抗体的任何治疗性给药。在特定实施方案中，施用抗-CTLA-4抗体治疗恶性黑素瘤、前列腺癌或卵巢癌。
附图说明
图1是显示从给患者施用最后一次抗-CTLA-4抗体MDX-010到出现小肠结肠炎症状之间的天数的棒图。
图2是显示在小肠结肠炎发病之前给患者施用抗-CTLA-4抗体MDX-010的次数的棒图
图3显示在来自患者的胃、十二指肠、结肠和直肠的活检组织中发现的三种小肠结肠炎模式：仅有嗜中性粒细胞炎症(图3A)、仅有淋巴细胞炎症(图3B)、和混合的嗜中性粒细胞和淋巴细胞炎症(图3C)。
发明详述
本发明部分基于单独使用MDX-010或与接种组合使用MDX-010治疗的198名转移性黑素瘤(MM)或肾细胞癌(RCC)患者的结果。这些患者的总肿瘤应答率为15％。观察到与MDX-010治疗有关的免疫介导的毒性，包括：皮炎、小肠结肠炎、垂体炎、葡萄膜炎、肝炎和肾炎。小肠结肠炎(根据III/IV级临床表现和/或活检确认来定义)是最常见的主要毒性，发生率为21％。这种小肠结肠炎表现出腹泻，并且显示嗜中性粒细胞和淋巴细胞占优势的组织学。大多数发生小肠结肠炎的患者对高剂量的全身皮质类固醇具有反应。然而，五名患者对类固醇没有反应，而发生结肠穿孔或需要行结肠切除术。四名类固醇难以治疗的小肠结肠炎患者对英利昔单抗(infliximab)的TNF-α阻断快速响应。小肠结肠炎患者的客观肿瘤应答率，对于MM为38％，对于RCC为46％，而与之相比，未发生小肠结肠炎的患者分别为12％和2％(对于MM，p＝0.0063；对于RCC，p＝0.0004)。
本文使用的“TNF-α阻断剂”是任何抑制由TNF-α与其受体结合导致的活性的分子。在本发明的一个实施方案中，TNF-α阻断剂是抗-TNF-α抗体。本发明的具体TNF-α阻断剂包括，例如，英利昔单抗、依那西普(etanercept)、塞妥珠单抗(certolizumab pegol)(CDP870)、戈利木单抗(golimumab)和阿达木单抗(adalimumab)。
本文使用的“免疫刺激性治疗分子”是为了刺激患者的免疫系统以治疗疾病(例如癌症或传染病)而给患者施用的任何分子(例如小分子、蛋白质、肽、核酸分子或抗体)。本文使用的“免疫刺激性治疗抗体”是免疫刺激性治疗分子的一个亚组，是为了刺激患者的免疫系统以治疗疾病(例如癌症或传染病)而给患者施用的任何抗体。具体而言，本发明涉及抗-CTLA-4抗体。在一个具体实施方案中，抗体对于人CTLA-4是特异性的。在另外一个实施方案中，抗体是人序列抗体，例如PCT公开No.WO 01/14424所述的抗体10D1。
本文使用的“小肠结肠炎”是结肠(即大肠)和/或小肠的炎性病症，可能与诸如腹泻、绞痛、腹痛、胃气胀和/或便秘的症状或者如肠(例如结肠)壁水肿、充血和/或脆弱的指征(例如在内窥镜检查过程中发现的)有关。
本文使用的“免疫刺激性治疗抗体诱发的小肠结肠炎”是指如下的小肠结肠炎：其(1)在施用免疫刺激性治疗抗体的同时或之后不久(即几天或几周后)在患者中第一次发生，且(2)由医生确定为免疫刺激性治疗抗体诱发的小肠结肠炎，或者(3)未由医生确定为其他病因(例如艰难梭菌毒素)引起的小肠结肠炎。
本文使用的术语“用类固醇难以治疗的”和“类固醇难治性小肠结肠炎”是指对类固醇治疗没有反应的由免疫刺激性治疗抗体诱发的小肠结肠炎。
除非另外指出，术语“患者”或“受试者”可以互换使用，是指哺乳动物，如人类患者和非人灵长类动物，以及实验动物如兔、大鼠和小鼠，和其它动物。动物包括所有的脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，如绵羊、狗、牛、鸡、两栖类动物和爬行类动物。通常这些患者正在接受免疫刺激性抗体，例如抗-CTLA-4抗体，以治疗疾病或病症。PCT公开No.WO 01/14424描述了可用抗-CTLA-4抗体治疗的疾病和病症，包括但不限于恶性黑素瘤、前列腺癌和卵巢癌。本说明书中引入PCT公开No.WO 01/14424中涉及疾病治疗的主题作为参考。
本文使用的术语“治疗”涉及施用本发明的TNF-α阻断剂来防止或延迟免疫刺激性治疗抗体诱发的小肠结肠炎的症状、并发症或生物化学指标的发生；减轻症状或阻滞或抑制该小肠结肠炎的进一步发展。治疗可以是预防性地(用于预防或延迟疾病的发作，或防止其临床或亚临床症状的表现)或在发生小肠结肠炎后治疗性地抑制或减轻症状。
术语“细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4”、“CTLA-4”、“CTLA4”、“CTLA-4抗原”和“CD152”(参见，例如，Murata，Am.J.Pathol.1999；155：453-460)可以互换使用，包括人CTLA-4的变体、同工型、物种同源物，和与CTLA-4具有至少一种共同表位的类似物(参见，例如，Balzano(1992)Int.J.Cancer Suppl.7：28-32)。CTLA-4的完整序列可见于GenBank登录号L15006。
短语“免疫细胞应答”是指免疫系统细胞对外来或内部刺激物(例如抗原、细胞因子、趋化因子和其它细胞)的应答，产生免疫细胞的生物化学变化，导致免疫细胞迁移、靶细胞杀伤、吞噬作用、抗体的产生、免疫应答的其他可溶性效应物，等等。
术语“免疫应答”是指淋巴细胞、抗原呈递细胞、吞噬细胞、粒细胞和上述细胞或肝脏产生的可溶性大分子(包括抗体、细胞因子和补体)的协同作用，导致选择性损伤、破坏或从人体中清除侵入的病原体、被病原体感染的细胞或组织、癌细胞、或者(在自身免疫或病理性炎症的情况下)正常的人细胞或组织。
MDX-010治疗
临床研究中的人单克隆抗体MDX-010(Medarex，Inc.)对应于单克隆抗体10D1，它在美国专利公开No.2005/0201994、PCT公开No.WO01/14424、美国专利No.6,984,720和美国专利公开No.2002/086014中公开。MDX-010也被称为ipilimumab。MDX-010已经作为单剂量或多剂量，单独地或与疫苗、化学疗法或白介素-2联合，给超过500名诊断为转移性黑素瘤、前列腺癌、淋巴瘤、肾细胞癌、乳腺癌、卵巢癌和HIV的患者给药。
在本发明的方法中可以使用的其它抗-CTLA-4抗体包括，例如，以下文献中公开的那些：WO 98/42752；WO 00/37504；美国专利No.6,682,736；美国专利No.6,207,156；Hurwitz等人，PNAS1998；95(17)：10067-10071；Camacho等人，J Clin Oncology 2004：22(145)：摘要号2505(抗体CP-675206)；和Mokyr等人，Cancer Research1998；58：5301-5304。
在本发明的方法中使用的抗-CTLA-4抗体的剂量和给药方案可以由本领域技术人员确定。例如，抗体的剂量范围可以是从大约0.1mg/kg到大约50mg/kg，一般从大约1mg/kg到大约25mg/kg。在特定实施方案中，抗-CTLA-4抗体的剂量为1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg或25mg/kg。抗体给药的剂量方案可以根据所需治疗的攻击性而不同，由医生决定。剂量和剂量方案在美国专利公开No.20020086014中有述。在一个具体实施方案中，抗-CTLA-4抗体的剂量为10mg/kg。
与抗-CTLA-4抗体治疗有关的小肠结肠炎
在抗-CTLA-4抗体治疗后最常表现出免疫相关不良事件的器官是胃肠道(例如腹泻和结肠炎)和皮肤(例如皮疹和瘙痒)。MDX-010治疗后的腹泻可以从轻度到重度，甚至可能危及生命。MDX-010后腹泻患者的结肠壁活检显示多形性浸润物，包括多种淋巴细胞，与免疫介导的过程引起的结肠炎一致。大多数腹泻和小肠结肠炎病例用对症治疗(例如补液)或皮质类固醇治疗可以缓解。
在食道(食道炎)、十二指肠(十二指肠炎)和回肠(回肠炎)中也发现了非结肠的胃肠免疫相关的不良事件。
TNF-α阻断剂
本发明的TNF-α阻断剂包括，例如，英利昔单抗、依那西普、塞妥珠单抗(CDP870)、戈利木单抗和阿达木单抗。
英利昔单抗(REMICADE
Figure A20068004051300101
)(Centocor，Inc.，Malvern，PA)是一种与人TNF-α特异性结合并且抑制TNF-α与其受体结合的嵌合单克隆抗体。英利昔单抗一般通过静脉输液给药。英利昔单抗一般以大约3mg/kg至大约5mg/kg的剂量给药。英利昔单抗可以以单剂量或多剂量给药。例如，可以在0、2、6周静脉内给予5mg/kg诱导剂量的英利昔单抗，然后每8周给予一次5mg/kg的维持剂量，直到免疫刺激性治疗抗体诱发的小肠结肠炎消退。
依那西普(ENBREL
Figure A20068004051300111
)(Immunex Corp.，Thousand Oaks，CA)是一种二聚体融合蛋白，它与TNF-α结合并且阻断TNF-α与其受体的结合。依那西普一般通过皮下注射给药。依那西普一般以每周大约50mg的剂量给药。依那西普可以以单剂量或多剂量给药。例如，依那西普可以每周两次以50mg的剂量给药，持续3个月，然后每周一次给予50mg的维持剂量，直到免疫刺激性治疗抗体诱发的小肠结肠炎消退。
塞妥珠单抗(CDP870)(CIMZIA
Figure A20068004051300112
)(UCB Pharma，Inc.，Smyrna，GA)是一种人源化抗-TNF-α抗体的PEG化的Fab′片段。塞妥珠单抗一般通过皮下注射给药。塞妥珠单抗可以以单剂量或多剂量给药。
戈利木单抗(CNTO 148)(Centocor，Inc.)是一种人单克隆抗体，它结合并且阻断TNF-α的活性。
阿达木单抗(HUMIRA)是阻断TNF-α与其受体结合的人单克隆抗-TNF-α抗体。阿达木单抗一般通过皮下注射给药。阿达木单抗一般以每隔一周大约40mg的剂量给药。例如，阿达木单抗可以每隔一周以40mg的剂量给药，直到免疫刺激性治疗抗体诱发的小肠结肠炎消退。
剂量
本领域技术人员可以容易地确定在本发明方法中使用的TNF-α阻断剂的有效给药量。通常，本发明的TNF-α阻断剂的有效量是产生疗效，即治疗免疫刺激性治疗抗体诱发的小肠结肠炎所需的最低量。本领域技术人员可以参考TNF-α阻断剂的标签上的给药信息。患者的确切给药量可能因患者的疾病状态和严重程度和身体条件而不同。本发明的TNF-α阻断剂可以以一个每日剂量或以分开的剂量给药。
根据本发明，免疫刺激性治疗抗体和TNF-α阻断剂可以同时(例如在同一天)给药。或者，根据本发明，TNF-α阻断剂可以在免疫刺激性治疗抗体第一次给药后给药。
给药途径
根据本发明，TNF-α阻断剂可以配制在用于胃肠外或透粘膜例如经口、经鼻或直肠或经皮给药的药物组合物中。优选地，通过静脉输液或注射或皮下注射给药。本发明的其它给药途径包括但不限于微动脉内、肌肉内、真皮内和腹膜内给药。
实施例
本发明也通过下列实施例进行描述。然而，这些或本说明书中的任何其它实施例只是用于说明，绝非限制本发明或任何举例说明的术语的范围和含义。同样，本发明不限于此处所述的任何特别优选的实施方案。实际上，本领域技术人员在阅读了本说明书后可以明白本发明的许多修改和变化，并且可以在不背离其精神和范围的情况下实施。因此，本发明仅由所附权利要求以及权利要求的等同方案的全部范围所限定。
实施例1：用抗-CTLA-4抗体治疗的患者的临床研究
198名IV期黑素瘤或IV期透明细胞肾癌患者用静脉内人抗-CTLA-4单克隆抗体(MDX-010，Medarex，Inc.，Princeton，NJ)治疗。黑素瘤患者用MDX-010和黑素瘤疫苗治疗(56名患者)，或用剂量逐渐加大的MDX-010加疫苗或不加疫苗治疗(81名患者)。肾细胞癌患者用单独的MDX-010治疗(61名患者)。MDX-010每三周静脉给药一次，剂量范围为1mg/kg到9mg/kg。所使用的疫苗包括修饰的gp100：209-217(210M)和gp100：280-288(288V)肽疫苗(由Cancer Therapy EvaluationProgram，NCI提供)，该疫苗用Montanide ISA 51乳化并且每三周在MDX-010给药时皮下注射。
小肠结肠炎的评价在出现这种不良事件的前10名患者中是不同的。另外一名患者送往其他医院，其具有结肠穿孔而没有上述症状。其余30名小肠结肠炎患者在出现腹泻后立即评价。对患者进行NPO，并且静脉内(IV)补水。将大便送样进行标准微生物和寄生虫检查，以排除传染性病因。对41名患者中的40名进行结肠镜检查或可屈性乙状结肠镜检查及活组织检查。多名患者也进行食管胃十二指肠镜检查(EGD)及活组织检查。如果患者的活组织检查结果显示小肠结肠炎或具有突发腹泻的临床情况而未鉴定出其他病因，则认为该患者患有由抗-CTLA-4抗体治疗诱发的小肠结肠炎。
前10名发生小肠结肠炎的患者用多种治疗方案进行治疗。当小肠结肠炎被确定为是由MDX-010毒性引起时，发展了一种标准化的高剂量类固醇方案。几乎全部其余患者都用该方案治疗，该方案包括每6小时4mg地塞米松静脉内给药。高剂量类固醇持续给药接近7天，然后在17天内逐渐减少。4名难治性小肠结肠炎患者用单剂量的5mg/kg英利昔单抗治疗。一名患者接受英利昔单抗治疗作为小肠结肠炎的唯一治疗。
小肠结肠炎：41名患者被诊断为小肠结肠炎，总发病率为21％。各方案的发病率如下：MDX-010和疫苗组(黑素瘤患者)为14％；MDX-010剂量逐渐加大加疫苗或不加疫苗组(黑素瘤患者)为20％；单独MDX-010(剂量没有逐渐加大)组(肾细胞癌患者)为28％。
出现的症状：患者出现包括腹痛、恶心呕吐、发热、肛门痛和腹泻在内的症状。见表1。
表1
  出现的症状   患者数
  腹泻   40
  腹痛   8
  恶心/呕吐   6
  发热   5
  肛门痛   4
  直肠出血   1
  便秘   1
86％的患者在出现症状的7天内接受治疗。对于可以获得数据的39名患者，从最后一次MDX-010给药到出现症状之间的天数的中值为11天(范围为0-59天)。除4名患者以外的所有患者都在最后一次给药21天内出现症状。见图1。患者在小肠结肠炎发作之前接受1至10次MDX-010。见图2。
内窥镜检查结果：40名患者接受了可屈性乙状结肠镜检查或结肠镜检查及活组织检查。36名患者可以获得肉眼观察结果的报告。23名患者肉眼可见结肠炎(红斑、溃疡)。大多数患者(36/40)在组织学上证明为结肠炎，包括全部23名肉眼可见结肠炎的患者。另外一名患者在因结肠穿孔而行结肠切除术后根据手术标本追溯性诊断为结肠炎。18名患者也接受EGD。16名接受EGD的患者可以获得报告，10名显示肉眼阳性的EGD。14名患者经病理学检查在组织学上证明为胃炎或肠炎，包括两名结肠活检阴性患者。两名患者在组织学上未发现小肠结肠炎，而是基于其持续的临床症状进行诊断。
组织病理学：在胃、十二指肠、结肠和直肠活检中发现三种小肠结肠炎模式：只有嗜中性粒细胞炎症，只有淋巴细胞炎症，混合的嗜中性粒细胞和淋巴细胞炎症。见图3。44％的病例仅有嗜中性粒细胞浸润。在大多数病例中，观察到嗜中性粒细胞累及隐窝(隐窝炎)，在33％的病例中出现隐窝脓肿。偶见病例显示嗜酸性细胞作为隐窝炎或隐窝脓肿的主要成分。3个病例中出现肉芽肿。固有层在78％的病例中显示CD4+T细胞增多，在28％的病例中显示CD8+T细胞增多。
15％的病例仅有淋巴细胞炎症。这些病例的特征是隐窝上皮中CD8+T细胞增多，全部在固有层中CD4+T细胞增多。没有急性炎症的迹象(隐窝炎等)。
37％的病例既有嗜中性粒细胞浸润又有淋巴细胞浸润。这些病例具有相对较高的嗜酸性细胞隐窝炎或隐窝脓肿和肉芽肿形成的发生率。
治疗：41名患者中的34名用类固醇治疗。从出现症状到开始类固醇治疗之间的时间中值(31名患者可以获得)为8天(范围：1至66天)。12名用类固醇治疗的患者患有难活性小肠结肠炎。当患者在7天内对类固醇治疗没有应答(5名患者)或在开始时对类固醇有应答随后复发而需要延长的治疗(7名患者)时，诊断为难治性小肠结肠炎。
7名患者由于下列原因而未用类固醇治疗：在建立一致的基于类固醇的治疗方案之前小肠结肠炎进展(1名患者)，在重新评价开始时认为正常的活检后诊断为肠炎(1名患者)，患者在开始时出现肠穿孔(1名患者)，患者具有自发消退的轻度症状(3名患者)，以及单独应用英利昔单抗治疗后小肠结肠炎消退(1名患者)。
4名类固醇难治性小肠结肠炎患者用5mg/kg的单剂量英利昔单抗进行治疗。所有4名患者在预先类固醇治疗10-69天后的症状都显示快速且持续的消退。见表2。
表2
  患者   诊断   MDX-010剂量(mg/kg)   出现症状到类固醇治疗之间的时间(天)   类固醇治疗到英利昔单抗治疗之间的时间(天)   英利昔单抗治疗到小肠结肠炎消退之间的时间(天)
  1   肾细胞癌   3   --   --   1
  2   恶性黑素瘤   5，5   4   69   1
  3   恶性黑素瘤   5，5，9，9，9，9   8   40   2
  4   恶性黑素瘤   5，5，9   8   13   3
  5   恶性黑素瘤   5，9，9   10   10   2
并发症：4名患者发生继发于小肠结肠炎的结肠穿孔，3名患者为肾细胞癌，1名患者为黑素瘤。穿孔者中的三名为类固醇难治性小肠结肠炎患者。穿孔在1、4、6和6次MDX-010给药后发生。2名患者在穿孔后死亡。另外一名肾细胞癌患者由于继发于类固醇难治性小肠结肠炎的持续胃肠出血而需要行结肠切除术。因肾细胞癌而治疗的患者中穿孔或结肠切除术的发生率为6.6％(4/61)，在黑素瘤患者中为0.7％(p＝0.032)。发生小肠结肠炎的患者的死亡率为5％(2/41)。所有治疗的患者的死亡率为1％(2/198)。
其他免疫介导的毒性：尽管小肠结肠炎是MDX-010治疗时最常见的III/IV级免疫介导的毒性，但是患者也发生III/IV级垂体炎(13，7％)、皮炎(8，4％)、关节炎(4，2％)、葡萄膜炎(2，1％)，以及单一病例的肝炎、肾炎和无菌性脑膜炎。在发生小肠结肠炎的患者中，其它的III/IV级毒性为：垂体炎(3)、皮炎(2)和关节炎(1)。
对MDX-010的临床应答：在198名所治疗的患者中，179名患者可以评价客观应答。总客观应答率为15％。在34名可进行评价的小肠结肠炎患者中，客观应答率为41％(14/34)。对于恶性黑素瘤和肾细胞癌患者，小肠结肠炎与客观肿瘤消退之间的相关性具有显著性意义。发生小肠结肠炎的黑素瘤患者的客观应答率为38％，发生小肠结肠炎的肾细胞癌患者的客观应答率为46％，与之相比，未发生小肠结肠炎的患者分别为12％和2％(对于黑素瘤，p＝0.0063；对于RCC，p＝0.0004)。
结论：本研究表明，高剂量的类固醇对于治疗大多数患者的由抗-CTLA-4抗体治疗诱发的小肠结肠炎是有效的。英利昔单抗治疗是对类固醇难治性小肠结肠炎患者的有效治疗。在一名患者中，英利昔单抗治疗是对由抗-CTLA-4抗体治疗诱发的小肠结肠炎的有效的一线治疗。
本发明的范围不限于本文所述的具体实施方案。实际上，基于上述描述和附图，除了本文所述的以外，本发明的各种改变对于本领域技术人员来说将是显而易见的。这些改变预期落在所附的权利要求书的范围之内。
本申请引用的专利、专利申请、出版物、产品说明书和方案为了所有目的而全文引入作为参考。

Claims (23)

1.一种治疗患者中由免疫刺激性治疗抗体诱发的小肠结肠炎的方法，包括给患者施用有效治疗小肠结肠炎的量的TNF-α阻断剂。
2.权利要求1的方法，其中所述免疫刺激性治疗抗体是抗-CTLA-4抗体。
3.权利要求2的方法，其中所述抗-CTLA-4抗体是与人CTLA-4结合的人序列抗体。
4.权利要求3的方法，其中所述抗-CTLA-4抗体是10D1(ipilimumab)。
5.权利要求1的方法，其中所述TNF-α阻断剂选自英利昔单抗、依那西普、塞妥珠单抗(CDP870)、戈利木单抗和阿达木单抗。
6.权利要求5的方法，其中所述TNF-α阻断剂是英利昔单抗。
7.权利要求6的方法，包括以大约5mg/kg的单剂量施用英利昔单抗。
8.权利要求1的方法，其中所述TNF-α阻断剂静脉内给药。
9.权利要求1的方法，其中所述免疫刺激性治疗抗体用于治疗癌症。
10.权利要求9的方法，其中所述癌症是转移性黑素瘤或肾细胞癌。
11.权利要求1的方法，其中所述由免疫刺激性治疗抗体诱发的小肠结肠炎难以用类固醇治疗。
12.权利要求11的方法，其中所述抗体是抗-CTLA-4抗体。
13.权利要求12的方法，其中所述抗-CTLA-4抗体是与人CTLA-4结合的人序列抗体。
14.权利要求13的方法，其中所述抗-CTLA-4抗体是10D1(ipilimumab)。
15.权利要求11的方法，其中所述TNF-α阻断剂选自英利昔单抗、塞妥珠单抗(CDP870)、戈利木单抗、依那西普和阿达木单抗。
16.权利要求15的方法，其中所述TNF-α阻断剂是英利昔单抗。
17.权利要求16的方法，包括以大约5mg/kg的单剂量施用英利昔单抗。
18.权利要求11的方法，其中所述TNF-α阻断剂静脉内给药。
19.权利要求11的方法，其中所述免疫刺激性治疗抗体用于治疗癌症。
20.权利要求19的方法，其中所述癌症是转移性黑素瘤或肾细胞癌。
21.权利要求1的方法，进一步包括给患者施用有效量的肠净化抗生素。
22.TNF-α阻断剂在制备用于治疗由免疫刺激性治疗抗体诱发的小肠结肠炎的药物中的用途。
23.按照权利要求2-21中任一项限定的权利要求22的用途。
CNA2006800405139A 2005-11-08 2006-11-08 对于与免疫刺激性治疗抗体治疗有关的小肠结肠炎的TNF-α阻断剂治疗 Pending CN101300024A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73496305P 2005-11-08 2005-11-08
US60/734,963 2005-11-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101300024A true CN101300024A (zh) 2008-11-05

Family

ID=38023997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800405139A Pending CN101300024A (zh) 2005-11-08 2006-11-08 对于与免疫刺激性治疗抗体治疗有关的小肠结肠炎的TNF-α阻断剂治疗

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7611702B2 (zh)
EP (1) EP1948214A4 (zh)
JP (1) JP2009514977A (zh)
CN (1) CN101300024A (zh)
AU (1) AU2006311475A1 (zh)
CA (1) CA2626859A1 (zh)
IL (1) IL190183A0 (zh)
WO (1) WO2007056540A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113166238A (zh) * 2018-12-07 2021-07-23 蒂洛特斯制药股份有限公司 使用抗体及其片段对免疫检测点抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的局部治疗

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7605238B2 (en) * 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
US7452535B2 (en) * 2002-04-12 2008-11-18 Medarex, Inc. Methods of treatment using CTLA-4 antibodies
US20070041905A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
NZ568016A (en) 2005-12-07 2011-12-22 Medarex Inc CTLA-4 antibody dosage escalation regimens
EP2012586A4 (en) * 2006-04-10 2010-08-18 Abbott Biotech Ltd USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ANKYLOSANTE SPONDYLARTHRITIS
WO2010014784A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
US8475790B2 (en) 2008-10-06 2013-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Combination of CD137 antibody and CTLA-4 antibody for the treatment of proliferative diseases
AU2010315547C1 (en) * 2009-10-26 2015-06-04 Société des Produits Nestlé S.A. Assays for the detection of anti-TNF drugs and autoantibodies
SG10201605516YA (en) 2011-07-06 2016-08-30 Nestec Sa Assays for detecting neutralizing autoantibodies to biologic therapy with tnf alpha
US9382329B2 (en) * 2012-08-14 2016-07-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Disease therapy by inducing immune response to Trop-2 expressing cells
EP3508215A3 (en) 2012-12-03 2019-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Enhancing anti-cancer activity of immunomodulatory fc fusion proteins
WO2015153864A2 (en) * 2014-04-02 2015-10-08 Hopkins Patricia T Methods for treating inflammatory conditions
TWI683667B (zh) 2014-10-21 2020-02-01 開曼群島商賽生製藥國際有限公司 用免疫刺激物治療癌症
WO2016088104A2 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Nestec S.A. Indirect homogeneous mobility shift assays for the detection of biologics in patient samples
WO2017129790A1 (en) * 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancer
EP3596122A1 (en) 2017-02-28 2020-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-ctla-4 antibodies with enhanced adcc to enhance immune response to a vaccine
CN117440967A (zh) 2020-12-09 2024-01-23 怡诺安有限公司 抗OX40L抗体、抗OX40L/抗TNFα双特异性抗体及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5656272A (en) 1991-03-18 1997-08-12 New York University Medical Center Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies
US5855887A (en) 1995-07-25 1999-01-05 The Regents Of The University Of California Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
JP2001523958A (ja) 1997-03-21 2001-11-27 ブライハム アンド ウィミンズ ホスピタル，インコーポレイテッド 免疫療法のｃｔｌａ−４結合ペプチド
KR100849443B1 (ko) 1998-12-23 2008-07-31 화이자 인크. Ｃｔｌａ－４에 대한 인간 단일클론 항체
EE05627B1 (et) 1998-12-23 2013-02-15 Pfizer Inc. CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
EP1212422B1 (en) 1999-08-24 2007-02-21 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
US7465446B2 (en) 2003-05-30 2008-12-16 Medarex, Inc. Surrogate therapeutic endpoint for anti-CTLA4-based immunotherapy of disease

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113166238A (zh) * 2018-12-07 2021-07-23 蒂洛特斯制药股份有限公司 使用抗体及其片段对免疫检测点抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的局部治疗

Also Published As

Publication number Publication date
EP1948214A4 (en) 2009-12-30
US20070248595A1 (en) 2007-10-25
WO2007056540A2 (en) 2007-05-18
CA2626859A1 (en) 2007-05-18
IL190183A0 (en) 2008-11-03
JP2009514977A (ja) 2009-04-09
AU2006311475A1 (en) 2007-05-18
US7611702B2 (en) 2009-11-03
WO2007056540A3 (en) 2007-12-21
EP1948214A2 (en) 2008-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101300024A (zh) 对于与免疫刺激性治疗抗体治疗有关的小肠结肠炎的TNF-α阻断剂治疗
Shepard et al. Developments in therapy with monoclonal antibodies and related proteins
US7744875B2 (en) Surrogate therapeutic endpoint for anti-CTLA-4 based immunotherapy of disease
US20190322760A1 (en) Tumor antigen specific antibodies and tlr3 stimulation to enhance the performance of checkpoint interference therapy of cancer
CN104271156B (zh) 抗基质金属蛋白酶9的抗体
CN103702683B (zh) 联合治疗
CA2481207A1 (en) Methods of treatment using ctla-4 antibodies
CN102174108A (zh) 内在化抗-cd74抗体和使用方法
JP6917681B2 (ja) 腫瘍性疾患のための治療
US11421039B2 (en) Saccharide-based biomarkers and therapeutics
JP7193628B2 (ja) 低ａｄｃｃ／ｃｄｃ機能性モノクローナル抗体、及びその調製方法と使用
CN109689692A (zh) 用于肿瘤治疗的双特异性抗体和抗体偶联物及其应用
US20240052050A1 (en) Multispecific antibodies for the treatment of cancer
CN110859959A (zh) 抗pd-1抗体联合紫杉醇和铂类化合物在制备治疗食管癌的药物中的用途
CN109793892A (zh) 一种抗pd-1抗体在制备治疗食管癌的药物中的用途
US20220119515A1 (en) Topical treatment of immune checkpoint inhibitor induced diarrhoea, colitis or enterocolitis using antibodies and fragments thereof
CN111246881A (zh) Pd-1抗体用于治疗肿瘤的用途
CN110812485A (zh) 抗pd-1抗体联合化学疗法在制备治疗肿瘤的药物中的用途
AU2015271978B2 (en) Treatment for neoplastic diseases
AU2015201228B2 (en) Treatment for neoplastic diseases

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20081105